KV7通道激活剂组合物和使用方法与流程

背景技术：

技术实现思路

1、存在于大多数细胞类型质膜上的钾(k+)通道是所有离子通道中种类最多的一类，并且与多种生理功能(包括对可兴奋细胞的电学特性的调节)相关。将这些高选择性阳离子通道的主要孔形成(α)亚基根据跨膜(tm)区和孔(p)区的数量分为三个主要结构类别：目前已知有6tm/1p、2tm/1p和4tm/2p k+通道。国际药理学联合会(iuphar)将kv7基因(最初称为kcnq，由hugo基因命名委员会(hgnc)指定的名称)指定为电压门控k+通道的亚家族。kv7亚家族由五个同源的孔形成α亚基kv7.1-7.5组成，它们具有典型的电压门控k+通道结构：具有6个tm区(s1-s6)(两侧是细胞内n-末端和c-末端结构域)、位于由交替带正电荷的残基组成的s4中的典型电压传感器结构域、以及每个亚基的s5和s6之间的单个p区域。这些通道形成为主要α亚基的四聚体，呈同四聚体或异四聚体。已知神经元表达由kv7.2-7.5α亚基组成的kv7通道。这些基因产物中的一些可能仅分布于神经元，而其他基因产物(例如kv7.4和kv7.5)可以在其他组织(如平滑肌和骨骼肌)中找到。

2、天然m通道和相应的宏观m电流首先在两栖类交感神经元中表征。值得注意的是m通道，因为它们在神经元的静息膜电位处或附近在膜电位下激活，呈现慢激活和非失活，而毒蕈碱胆碱能激动剂使m电流减少，这证明g-蛋白偶联受体(gpcr)和生理k+电流之间存在直接性和抑制性联系。直到克隆该基因亚家族，才确定了kv7.2/7.3(可能还有kv7.5/7.3)异多聚体和难以捉摸的‘m’通道之间的药理学和生物物理学特性，为它们在神经元调节中的重要性提供了新的重大证据。

3、这些通道的分布(在区域方面和发育方面)及其生物物理学特征支持它们在提供对去极化兴奋性影响的持久抗性中的作用。在生理条件下，如天然m通道所证明的，它们可以非常有效地调节某些神经元群体的亚阈值兴奋性，并在调节多种类型神经元的动作电位放电频率和最终调节其模式中起到重要作用。它们在神经元调节中的重要性由神经元kv7突变会导致良性家族性新生儿惊厥(bfnc)的这一发现而突显，该发现指示减少或消除kv7.2和kv7.3通道的影响可以极大地改变神经元兴奋性。突变分析证明它们参与bfnc，并表明了它们可作为抗癫痫药(aed)的靶标。

4、与已确定gpcr药理学术语不同，k+通道调节剂(特别是激活通道的化合物)的作用模式仍在改进中。将电压钳技术用于离子通道药理学研究能够实现对全细胞电流或单个通道进行详细的生物物理学研究，从而允许对化合物-通道相互作用的性质进行某些表征，但不能防止围绕术语的持续混淆。术语开放剂或激活剂通常用于整个文献中，但并未充分描述所有这些“正向调节剂”化合物的作用模式。通常，期望开放剂或激活剂会增加通道的打开概率或增加宏观电流振幅，但是这种命名法确实过于简单。例如，第一个公开披露的kv7开放剂瑞替加滨(retigabine)具有复杂且引人关注的特征，因为它在较高的膜电位下具有抑制活性。神经元kv7通道开放剂可以在“正常”激活电压范围内与通道活动协同工作，并在不显著影响激活阈值的情况下增强电流，而其他的会显著改变激活阈值。另外，一些开放剂似乎完全消除了激活的电压依赖性。目前尚不清楚这些作用是否代表某种连续统，因为这些作用通常是浓度依赖性的。显然，可以增加通道电流的化合物的相互作用模式是复杂的且在大多数情况下还没有被充分理解，并且这些特征对神经元反应性和系统生理学的意义也不清楚。瑞替加滨的效力适度且不具有高度特异性，但它是kv7.2，kv7.5和异多聚体kv7通道的非常有效的开放剂，其作用的特征在于在窄电压范围内显著增加通道电流。如上所述，在较高的正电压下，开放剂不太有效，并且在一些条件下，相对于控制电流，通道电流在较高的正电压下会显著降低(开放剂作用的这种“交叉”电压依赖性是许多神经元kv7通道开放剂的特征)。这种作用也是浓度依赖性的，并且在较高浓度下更明显。

5、本文提供的化合物对kv7.2/7.3异多聚体可能是有效的和/或至少相对于kv7.4同多聚体有偏倚性。与瑞替加滨相比，这些化合物可能具有减少的不良副作用。

技术特征：

1.一种化合物，其选自：

2.一种化合物，其选自：

3.一种化合物，其选自：

4.一种化合物，其选自：

5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物。

6.一种药物组合物，其包含根据权利要求2所述的化合物。

7.一种药物组合物，其包含根据权利要求3所述的化合物。

8.一种药物组合物，其包含根据权利要求4所述的化合物。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：

10.一种药物组合物，其包含根据权利要求9所述的化合物。

技术总结本文提供了任选取代的苯并咪唑‑1,2‑基酰胺、包含治疗有效量的此类化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物、以及用此类化合物和药物组合物治疗Kv7相关疾病的方法，这些疾病是例如癫痫、肌萎缩侧索硬化、各种类型的疼痛、过度兴奋、运动障碍、肌张力障碍、躁狂症和耳鸣。技术研发人员：M·E·博兹克,S·S·哈里德,L·雷斯尼克,G·T·托帕洛夫,J·K·柏拉底,C·A·弗伦特格,D·A·马里斯卡,J·S·黑尔受保护的技术使用者：诺普生物科学有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/11/18