一种噻吩醌并杂环衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及一种噻吩醌并芳杂环衍生物及其制备方法和在治疗肿瘤和银屑病上的应用，属于化学医药领域。

背景技术：

1、银屑病是一种常见的免疫介导的慢性炎症性皮肤病，全世界发病率为2-3％。临床表现为寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和关节病型银屑病，其中90％以上为寻常型银屑病。银屑病为一种慢性复发性皮肤病，病程较长，严重影响患者的身心健康和生活质量。目前，对于银屑病的治疗，常使用甲氨蝶呤、维a酸、免疫抑制剂和抗生素等，虽有一定疗效，但都存在肝脏损伤等一些严重不良反应。因此，研发一种特异性针对银屑病发病机制中的信号通路的新药对银屑病的治疗有重要意义。

2、银屑病的病因复杂，可能与免疫t细胞分化、角质形成细胞异常增殖等有关。同时，遗传、感染、代谢失调、神经精神因素等也可能会诱导银屑病的发生。calautti等人分析并总结了银屑病发病机制的主要细胞类型，产生的细胞因子/趋化因子及其靶细胞。银屑病的发病机制主要与cd4+淋巴细胞(th17)的异常增多及相关细胞因子的分泌有关。皮肤创伤或感染释放的表皮抗原激活真皮内的树突状细胞，进而释放il-6、il-23、ifn等细胞因子。il-6促进初发t淋巴细胞分化成th17细胞。th17细胞产生il-17a、il-17f、il-21、il-22、tnf等细胞因子，进而激活stat3等信号分子，刺激角质形成细胞增殖、异常分化，导致一系列以il-36为主的促炎基因上调。il-36又进一步刺激il-6、il-23的产生，促进th17分泌il-17，形成一种前馈循环，最终导致银屑病斑块的形成和维持。th17产生的il-17、il-22通过诱导角质形成细胞产生和释放趋化因子，刺激白自爆亚群聚集到炎症性银屑病中，引起表皮层的微脓肿。

3、信号传导及转录激活因子3(stat3)是一种转录因子，参与增殖、生存和迁移等多种生理活动中，在皮肤炎症性疾病和正常角质形成细胞功能中起主要作用。2005年，sano等人在银屑病皮损中发现一些细胞因子和生长因子水平增加，如il-6和il-20家族，这均与stat3激活有关。stat3c转基因小鼠(k5.stat3c)，在角质形成细胞中过表达构成活性的stat3，在创伤或tpa治疗后发生银屑病样皮肤病变。许多证据表明stat3参与了th17的分化及大多数细胞因子(il-6、il-17、il-22等)的信号转导过程。因此，stat3异常活化与银屑病的发生密切相关，靶向stat3可能是治疗银屑病的一种有效方法。

4、天然萘醌类化合物广泛分布于自然界，具有多种重要的生物作用。萘琨类化合物分为α(1,4)、β(1,2)及amphi(2,6)三种类型。但天然存在的大多为α-萘琨类衍生物，它们多为橙色或橙红色结晶，少数呈紫色。

5、

6、具有α-萘琨基本母核的胡桃醌具有抗菌、抗癌及中枢神经镇静作用；蓝雪醌具有抗菌、止咳及祛痰作用；拉帕醌具有抗癌作用。β-拉帕醌(β-lapachone)是从lapacho心材中分离得到一种天然1,2-萘醌类化合物。β-lapachone能有效抑制人角质形成细胞系(hacat)的体外增殖水平，ic50为0.8μm。napabucasin(bbi608)是从tabebuia cassinoides茎皮中分离得到的一种天然1,4-萘醌类化合物，研究表明bbi608能显著下调stat3磷酸化水平，对hacat表现出明显的增殖抑制活性，ic50为0.5μm。但距离这些化合物的临床应用尚且有较远的距离。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了提供一种噻吩醌并芳杂环衍生物及其制备方法和在治疗肿瘤和银屑病上的应用。

2、为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

3、一种噻吩醌并芳杂环衍生物，其为通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

4、

5、其中，a环为异噁唑环、取代的异噁唑环、异噻唑环、取代的异噻唑环、三氮唑环或取代的三氮唑环，所述取代的异噁唑环、取代的异噻唑环和取代的三氮唑环上的取代基独立的选自卤素、氨基、胺取代烷基、硝基、羟基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、氰基、芳基、取代芳基、芳杂环、取代芳杂环、甲酰基、卤代烷基、烯基、c1-c8直链或支链炔基、c1-c8直链或支链烷基、c1-c8直链或支链烷氧基、c3-c8环烷基；

6、取代芳杂环、取代芳基上的取代基的个数为1-5个，任意的取代在1-5位，各取代基独立的选自h、c1-c8直链或支链烷基、c1-c8直链或支链烷氧基、卤素、氨基、胺基、羟基、胺取代烷基、硝基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、氰基、-o(ch2)nnr7r8、-o(ch2)mr9；

7、n、m独立的选自1-12的正整数；

8、r7、r8独立的选自h、c1-c8直链或支链烷基、c1-c8直链或支链烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；

9、r9选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基-噁唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3’-联呋喃基、咪唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、四氮唑、哒嗪、异喹啉或异喹啉基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；

10、r1和r2独立为氢、卤素、硝基、胺基、c1-c8直链或支链烷基、酯基、c1-c8直链或支链烷氧基、氰基、磺酰胺基、酰胺基，烷酰基、芳酰基。

11、在其中一个优选的实施例中，所述芳基选自：苯、萘、蒽。

12、在其中一个优选的实施例中，取代芳杂环、取代芳基上的取代基的个数为1-5个，任意的取代在1-5位，各取代基独立的选自取代基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、特丁基、戊基、异戊基、特戊基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代2-丙基、卤代正丁基、卤代异丁基、卤代特丁基、卤代戊基、卤代异戊基、卤代特戊基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸丙酯基、甲酸丁酯基、甲酸戊酯基、甲酸己酯基、卤素、氨基、胺基、羟基、胺取代烷基、硝基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、氰基。

13、在其中一个优选的实施例中，n独立的选自1-5的正整数。

14、在其中一个优选的实施例中，r7、r8独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、特丁基、戊基、异戊基、特戊基。

15、在其中一个优选的实施例中，所述噻吩醌并芳杂环衍生物，其为通式(ⅱ)或(ⅲ)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

16、

17、其中，r1、r2、r4和r5独立为氢、卤素、硝基、胺基、1-3烷基、酯基、烷氧基、氰基、磺酰胺基、酰胺基，烷酰基、芳酰基；r3选自胺取代烷基、芳基、取代芳基、芳杂环、取代芳杂环、c1-c8直链或支链烷基、c3-c8环烷基；r6选自卤素、氨基、胺基、胺取代烷基、硝基、羟基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、氰基、芳基、取代芳基、芳杂环、取代芳杂环、c1-c8直链或支链炔基、c1-c8直链或支链烷基、c1-c8直链或支链烷氧基、c3-c8环烷基；

18、取代芳杂环、取代芳基上的取代基的个数为1-5个，任意的取代在1-5位，各取代基独立的选自h、c1-c8直链或支链烷基、c1-c8直链或支链烷氧基、卤素、氨基、羟基、胺取代烷基、硝基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、氰基、-o(ch2)nnr7r8、-o(ch2)mr9；

19、n、m独立的选自1-12的正整数；

20、r7、r8独立的选自h、c1-c8直链或支链烷基。

21、r9选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基-噁唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3’-联呋喃基、咪唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、四氮唑、哒嗪、异喹啉或异喹啉基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。

22、在其中一个优选的实施例中，所述噻吩醌并芳杂环衍生物，其为通式(ⅱ)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

23、

24、其中，r1、r2独立为氢、卤素、硝基、胺基、1-3烷基、酯基、烷氧基、氰基、磺酰胺基、酰胺基，烷酰基、芳酰基；

25、r3选自胺取代烷基、芳基、取代芳基、芳杂环、取代芳杂环、c1-c8直链或支链烷基、c1-c8直链或支链烷氧基、c3-c8环烷基；

26、取代芳杂环、取代芳基上的取代基的个数为1-5个，任意的取代在1-5位，各取代基独立的选自取代基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、特丁基、戊基、异戊基、特戊基、卤代甲基、卤代乙基、、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸丙酯基、甲酸丁酯基、甲酸戊酯基、甲酸己酯基、-o(ch2)nnr7r8、-o(ch2)mr9；

27、n、m独立的选自1-12的正整数；

28、r7、r8独立的选自h、c1-c8直链或支链烷基、；r9选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基-噁唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3’-联呋喃基、咪唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、四氮唑、哒嗪、异喹啉、异喹啉基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。

29、r9选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基-噁唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3’-联呋喃基、咪唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、四氮唑、哒嗪、异喹啉或异喹啉基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。

30、在其中一个优选的实施例中，n独立的选自1-5的正整数。

31、在其中一个优选的实施例中，r7、r8独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、特丁基、戊基、异戊基、特戊基。

32、在其中一个优选的实施例中，所述噻吩醌并芳杂环衍生物，其为通式(ⅲ)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

33、

34、其中，r4和r5独立为氢、卤素、硝基、胺基、1-3烷基、酯基、烷氧基、氰基、磺酰胺基、酰胺基，烷酰基、芳酰基；r6选自卤素、氨基、胺取代烷基、硝基、羟基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、氰基、芳基、取代芳基、芳杂环、取代芳杂环、甲酰基、卤代烷基、烯基、c1-c8直链或支链炔基、羟基、c1-c8直链或支链烷基、c1-c8直链或支链烷氧基、c3-c8环烷基；

35、取代芳杂环、取代芳基上的取代基的个数为1-5个，任意的取代在1-5位，各取代基独立的选自取代基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、特丁基、戊基、异戊基、特戊基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代2-丙基、卤代正丁基、卤代异丁基、卤代特丁基、卤代戊基、卤代异戊基、卤代特戊基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸丙酯基、甲酸丁酯基、甲酸戊酯基、甲酸己酯基、-o(ch2)nnr7r8、-o(ch2)mr9；

36、n、m独立的选自1-12的正整数；

37、r7、r8独立的选自h、c1-c8直链或支链烷基、c1-c8直链或支链烷氧基、卤素、氨基、硝基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、氰基；

38、r9选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基-噁唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3’-联呋喃基、咪唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、四氮唑、哒嗪、异喹啉或异喹啉基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。

39、在其中一个优选的实施例中，n独立的选自1-5的正整数。

40、在其中一个优选的实施例中，r7、r8独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、特丁基、戊基、异戊基、特戊基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代2-丙基；或nr7r8组合选自四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。

41、在其中一个优选的实施例中，所述噻吩醌并芳杂环衍生物，其为以下结构所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

42、

43、

44、本发明还要求保护所述噻吩醌并芳杂环衍生物的制备方法，当所述噻吩醌并芳杂环衍生物为通式(ⅱ)所示的化合物，包括以下步骤：

45、s1、原料1和丙二酸单酯钾盐在n,n'-羰基二咪唑(cdi)和三乙胺作用下发生反应，生成中间体1；

46、s2、中间体1和草酰氯在三氯化铝作用下，以硝基甲烷为溶剂，发生闭环反应，进一步在碱性溶液中发生水解、脱羧反应，得到中间体2；

47、s3、原料2与亚硝酸钠、叠氮化钠在冰浴条件下发生取代反应，得到中间体3；

48、s4、中间体2与中间体3发生闭环反应，得到所述噻吩醌并芳杂环衍生物；

49、原料和中间体的结构式如下：

50、

51、本发明还要求保护所述噻吩醌并芳杂环衍生物的制备方法，当所述噻吩醌并芳杂环衍生物为通式(ⅲ)所示的化合物，包括以下步骤：

52、s1、原料1和丙二酸单酯钾盐在n,n'-羰基二咪唑(cdi)和三乙胺作用下发生反应，生成中间体1；

53、s2、中间体1和草酰氯在三氯化铝作用下，以硝基甲烷为溶剂，发生闭环反应，进一步在碱性溶液中发生水解、脱羧反应，得到中间体2；

54、s3、原料3和盐酸羟胺在碳酸钠作用下，以甲醇为溶剂，得到中间体4；

55、s4、中间体2与中间体4发生闭环反应，得到所述噻吩醌并芳杂环衍生物；

56、原料和中间体的结构式如下：

57、

58、本发明还要求保护所述噻吩醌并芳杂环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

59、在其中一个优选的实施例中，所述肿瘤包括腺癌、三阴性乳腺癌、肝癌或结肠癌。

60、本发明还要求保护所述噻吩醌并芳杂环衍生物在制备银屑病药物中的应用。

61、本发明的所述噻吩醌并芳杂环衍生物具有显著的hacat增殖抑制活性，部分化合物的细胞活性比阳性对照品高10倍以上，ic50甚至达到纳摩级别。且能显著下调p-stat3水平，呈剂量依赖性抑制stat3的活化过程，抑制能力优于对照品sta21。