一种盐酸达泊西汀的工艺改进方法与流程

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀的工艺改进方法。

背景技术：

1、达泊西汀( dapoxetine) 化学名为(+) -( s) -n,n-二甲基-3-(萘基-1-氧基) -苯丙氨基盐酸盐，cas 登记号为119356-77-3，mp. 175～178 ℃。它是一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂( ssｒis)，其结构类似于氟西汀，同样具有抗抑郁作用，临床上使用的是其盐酸盐。该药早期用于治疗抑郁症和相关的情感障碍疾病，后来被用于治疗男性早泄。研究显示，该药可以快速地抑制血液中复合胺类的再摄取，对神经元受体没有直接作用并且半衰期短，可以有效地控制多发于年轻男性的早泄症状。达泊西汀与其他ssｒis相比，作用更迅速、半衰期更短、不良反应发生率更低。

2、有关达泊西汀的合成已有大量文献报道，主要归纳为两类：第一类为外消旋体拆分法；第二类为不对称合成法。外消旋体拆分法，以手性拆分试剂对外消旋的中间体或最终产物进行拆分反应，得到需要的非对映异构体，再分离拆分剂和单一异构体，最终制得拥有较高光学纯度的目标手性化合物。不对称合成，即是将潜在手性单元转化为手性单元，让其生成不等量的立体异构体产物。该方法最大的优点就是在于无需进行拆分反应，就可以直接合成具有光学纯度的目标产物，这样既降低原料损耗，也符合原子经济学以及绿色化学的要求。

3、wheeler 等（journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals,1992, 31(4): 305-315）研究发现，把二甲胺和肉桂酸甲酯作为起始反应原料，首先进行michael加成反应生成中间体3-n, n-二甲基铵-3-苯基丙酸甲酯，接着用还原剂 lialh4对其进行还原反应生成中间体 3-n, n-二甲基铵-3-苯基丙醇，然后再用 1-氟萘与其进行醚化反应生成达泊西汀消旋体化合物，最后使用手性拆分试剂 l-(+)-酒石酸对其进行拆分反应，最终得到目标产物 s-达泊西汀，反应式如下所示：

4、。

5、陈芳军等（cn20121026520.5）把苯乙酮作为起始反应原料和乙腈进行缩合反应，在羧基化反应之后生成中间体 3-苯甲酰丙酸，再先后对其进行酯化反应，羟亚胺化反应，还原反应生成中间体 3-氨基-3-苯基丙醇，接着使用 boc 来保护中间体 3-氨基-3-苯基丙醇上的氨基，再接着进行醚化反应，胺甲基化反应，最终使用拆分剂酒石酸进行拆分反应制得目标产物s-达泊西汀，反应式如下所示：

6、。

7、尹玲丽（中国药物化学志, 2011, 1(1): 37-39）等以3-苯基-1-丙醇作为起始反应原料，首先与1-氟萘进行williamson反应生成中间体3-苯基-1-(萘氧基)-丙烷，接着使用nbs对中间体 3-苯基-1-(萘氧基)-丙烷苯环苄位上的氢进行取代，即溴代制成中间体3-苯基-3-溴-1-(萘氧基)-丙烷，然后再使用中间体 3-苯基-3-溴-1-(萘氧基)-丙烷和二甲胺反应生成达泊西汀的消旋体，最后使用手性拆分试剂 l-(+)-酒石酸对达泊西汀的消旋体进行拆分反应，最终得到目标产物 s-达泊西汀，反应式如下所示：

8、。

9、张德荣等（生物加工过程, 2010, 8(2): 13-17）通过固定化青霉素ｇ酰化酶（pga）对 （±）-ｎ-苯乙酰基-3-氨基-3-苯基丙酸进行酶法拆分，得到合成达泊西汀的中间体（ｓ）-3-氨基-3-苯基丙酸，（ｓ）-3-氨基-3-苯基丙酸经过还原、甲基化、缩合等多步化学合成得到最终产物达泊西汀，其反应式如下：

10、。

11、使用手性试剂拆分外消旋体能得到较高ee值的目标化合物，但是这种拆分过程通常需要多次重结晶，而且在反应的最后阶段进行拆分，会浪费大量的原料。使用不对称合成法的方法有效避免了拆分，能够有效提高ee值，但是合成手性中间体的路线相对繁琐复杂，在合手成过程中使用昂贵的手性催化剂以及有毒或者易爆的试剂。因此，开发一种适合于工业化的盐酸达泊西汀的工艺具有重要的经济价值。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种盐酸达泊西汀的工艺改进方法。本发明的方法反应步骤简单，无需使用昂贵的手性催化剂，且可以减少原料损失，更适合工业化生产。

2、本发明提供了一种盐酸达泊西汀的工艺改进方法，包括如下步骤：

3、1）将3-氨基-3-苯基丙酸经还原反应，得到3-氨基-3-苯基丙醇；

4、2）将3-氨基-3-苯基丙醇经结晶诱导不对称转换反应，得到(s)-3-氨基-3-苯基丙醇；

5、3）将(s)-3-氨基-3-苯基丙醇进行胺甲基化反应，得到(s)-3-二甲胺基-3-苯基丙醇；

6、4）将(s)-3-二甲胺基-3-苯基丙醇与1-卤代萘成醚，得到达泊西汀；

7、5）将s-达泊西汀与hcl发生成盐反应，制得盐酸达泊西汀；

8、其反应路线如下：

9、；

10、其中：x为卤素；

11、步骤2）的结晶诱导不对称转换反应在消旋化催化剂、手性有机酸助剂和溶剂存在下进行，所述消旋化催化剂为3-硝基-5-三氟甲基水杨醛。

12、优选地，步骤1）的还原反应的还原剂选自nabh4-i2，kbh4-i2，lialh4或bh3。

13、优选地，步骤2）的手性有机酸助剂为光学纯的形式，选自：酒石酸、扁桃酸、二苯甲酰酒石酸、对甲基二苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸中的一种或多种，更优选为d-(-)-酒石酸。

14、优选地，步骤2）的溶剂选自异丙醇，甲醇，乙醇，异丁醇。

15、优选地，步骤2）中手性有机酸助剂与3-氨基-3-苯基丙醇的摩尔比为（1-2）：1。

16、优选地，步骤2）的反应温度为40℃～80℃，更优选为70℃～75℃。

17、优选地，步骤3）的胺甲基化反应在甲醛和甲酸存在下进行。

18、优选地，步骤4）的1-卤代萘为1-氟萘。

19、优选地，步骤4）在碱性条件下进行，所述碱选自有机碱或无机碱。

20、优选地，步骤5）的成盐反应在溶剂存在下进行。

21、优选地，步骤5）的反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。

22、通过结晶作用进行旋光拆分是一个分离对映异构体的经典方法，它简便而且行之有效, 广泛地应用于实验室和工业生产。现有技术中合成盐酸达泊西汀，通常是在成盐反应之前，通过酒石酸等拆分试剂，对外消旋体进行拆分。然而简单地对异构体进行拆分, 理论上能达到的最大收率仅50%, 造成了巨大的浪费。结晶诱导不对称转化(crystallization-induced asymmetric transformation，ciat) 的应用恰恰克服了这一缺陷。ciat 是原位外消旋作用（或者差向异构化作用）和选择性结晶的耦合。成功的ciat过程需要满足下面几点要求: (1)找到使外消旋作用(或者差向异构化作用)顺利进行的环境; (2)找到在消旋过程中稳定而且高效的拆分方法(加入手性催化剂、手性助剂或者酶),使得异构体smr和sms之间的转化速率vri≠ vsi, 而转化速率常数kri与ksi可以相等; (3)过程中至少要有一种异构体结晶出来; (4)在不会被分解或者降解的环境下分离和操作, 而且对映异构体smr和sms之间不能发生共结晶的现象。通常情况下第二点是最关键而且最困难的部分。

23、通过亚胺形式进行的外消旋作用（差向异构化作用）用于氨基酸的手性拆分已有较多的报道，其原理如下：

24、。

25、然而将氨基醇通过亚胺形式的外消旋作用，进而实现手性拆分尚未见文献报道。本发明人在经过大量的创造性劳动，筛选出本发明的外消旋催化剂3-硝基-5-三氟甲基水杨醛，发现其能够以较高收率实现(s)-3-氨基-3-苯基丙醇的结晶诱导不对称转化，且产物ee值也较高。

26、与现有技术相比，本发明具有如下优点：

27、1）本发明的合成工艺以3-硝基-5-三氟甲基水杨醛作为消旋化催化剂，能够实现结晶诱导不对称转化，相对于现有技术采用简单地对异构体进行拆分（理论上能达到的最大收率仅50%），产物纯度高，收率高，节约成本。

28、2）本发明的合成工艺，操作简单，易于实现工业化。