用于治疗甲状腺眼疾病的组合物和方法与流程

背景技术：

1、甲状腺相关眼病(tao)(也称为甲状腺眼病(ted)、格雷夫斯眼病或眶病(go)、甲状腺毒性突眼、甲状腺功能障碍眼病和若干其他术语)是与甲状腺功能异常相关的眶病。tao分为两种类型。通常持续1-3年的活动性tao的特征在于眼眶软组织中的持续性自身免疫/炎性反应。活动性tao引起眼部软组织的扩张和重塑。活动性tao的自身免疫/炎性反应自发地消退并且病状转变为非活动性tao。非活动性tao是用来描述活动性tao的长期/永久性后遗症的术语。tao的病因未知。tao通常与格雷夫斯甲状腺功能亢进相关，但也可作为其他影响甲状腺并在眼眶和眶周组织中并且罕见地在胫前皮肤(胫前粘液性水肿)或手指(甲状腺杵状指)中产生病理的自身免疫性病状的部分出现。tao是自身免疫性眶病，其中眼眶和眼周软组织主要受到影响，其次对眼球和视力造成影响。在tao中，由于眼眶软组织(主要为眼肌和脂肪)的炎症和扩张，迫使眼球向前(鼓起)离开其眼窝-称为眼球突出(proptosis)或突眼(exophthalmos)的现象。尽管tao的大多数情况不会引起视力丧失，但此病状可引起危及视力的暴露性角膜病变、棘手的复视(diplopia/double vision)和压迫性甲状腺功能障碍视神经病变。tao可在甲状腺功能障碍的全身性并发症之前、与其同步或在其之后出现。tao的眼部临床表现包括上眼睑退缩、眼睑滞后、肿胀、发红(红斑)、结膜炎和鼓起的眼睛(突眼或眼球突出)、球结膜水肿、眶周水肿和改变的眼部运动，具有显著的功能、社会和美容后果。tao的许多体征和症状(包括眼球突出和眼部充血)是由眼眶脂肪组织和眼周肌肉的扩张所引起的。脂肪组织体积增加的部分原因是眼眶脂肪内新的脂肪细胞发育(脂肪生成)。亲水性糖胺聚糖(主要为透明质酸(hyaluronic acid))在眼眶脂肪组织和眼外肌纤维之间的肌周结缔组织内的积聚进一步使脂肪隔室扩张并增大眼外肌体。透明质酸是由滞留在眼眶脂肪和眼外肌内的成纤维细胞产生，并且其体外合成受到若干细胞因子和生长因子(包括il-1β、干扰素-γ、血小板衍生生长因子、促甲状腺激素(tsh)和类胰岛素生长因子i(igf-i))刺激。

2、还检测到了活化类胰岛素生长因子i受体(igf-ir)的抗体并且其牵涉到活动性tao。在不受任何理论束缚的情况下，据信tshr和igf-ir在眼眶成纤维细胞中形成生理和功能性复合物，阻断igf-ir似乎会减弱igf-1和tsh-依赖性信号传导。已表明，使用抗体拮抗剂阻断igf-ir可降低tshr与igf-i依赖性信号传导，并因此中断充当任一受体的激动剂的自身抗体的病理性活动。

3、igf-ir是广泛表达的涉及许多细胞类型的增殖和代谢功能调节的异四聚体蛋白质。其为包含两个亚基的酪氨酸激酶受体。igf-irα含有配体结合结构域，而igf-irβ参与信号传导并含有酪氨酸磷酸化位点。

4、针对由格雷夫斯病引起的甲状腺功能亢进的当前疗法并不完美，因为缺乏靶向疾病的特定潜在病原性自身免疫机制的疗法。甚至更复杂的是中度至重度活动性tao的治疗。尽管近年来已证明对其发病机制有了更深入的理解，但tao仍是一个治疗挑战和难题。尚无批准用于治疗活动性tao的药物。静脉内糖皮质激素(ivgc)和口服糖皮质激素用以治疗患有中度至重度活动性tao的患者，但结果很少令人满意。部分反应频繁，停药之后常见复发(反弹)。发生不良事件并且许多患者最终需要在其病状已转变为非活动性tao时进行康复手术。因此，仍需要提供tao和其相关症状的替代疗法。

技术实现思路

1、本文提供了抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自由seq id no:138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169和170组成的组的重链互补决定区序列；以及选自由seq id no:171、172、173、174、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197和198组成的组的轻链cdr序列。

2、在一些实施方案中，本文提供抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含选自由seq id no:1、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64和65组成的组的重链可变区(vh)序列；以及选自由seq id no:2、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53和54组成的组的轻链可变区(vl)序列。

3、在一些实施方案中，本文提供的任何抗体或其抗原结合片段与胰岛素样生长因子i受体(igf-1r)结合。在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，抗体为scfv抗体。

4、在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含vh肽，所述vh肽包含如seqid no:1、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65所示的氨基酸序列或其任何变体。

5、在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含vl肽，所述vl肽包含如seqid no:2、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53或54所示的氨基酸序列或其任何变体。

6、在一些实施方案中，提供抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链可变区，所述重链可变区包含hcdrl、hcdr2和hcdr3序列，其中所述hcdr1序列具有seq id no:138、139、140、141、142、143、144、145、146或147的氨基酸序列；所述hcdr2具有seq id no:148、149、150、151、152、153或154的氨基酸序列；并且所述hcdr3序列具有seqid no:155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170的氨基酸序列；或前述中的任一者的变体；以及(ii)轻链可变区，所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中所述lcdr1序列具有氨基酸序列seq id no:171、172、173、174、176、177、178、179、180或181；所述lcdr2序列具有seq id no:182、183、184、185、186、187、188、189或190的氨基酸序列；并且所述lcdr3序列具有seq id no:191、192、193、194、195、196、197或198的氨基酸序列；或前述中的任一者的变体。

7、在一些实施方案中，提供抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含vh和vl对，所述vh和vl对包含seq id no:66-137的氨基酸序列，或其变体。

8、在一些实施方案中，提供一种治疗甲状腺相关眼病(tao)或其症状或者减轻甲状腺相关眼病(tao)或其症状的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

9、在一些实施方案中，提供一种减少患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的眼睛的眼球突出的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

10、在一些实施方案中，提供一种治疗受试者的甲状腺眼病的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

11、在一些实施方案中，提供降低受试者的甲状腺相关眼病(tao)的临床活动性评分(cas)的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

12、在一些实施方案中，提供一种a)使患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的眼球突出减少至少2mm并且b)降低所述受试者的临床活动性评分(cas)的方法，所述方法包括向受试者施用向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

13、在一些实施方案中，提供一种治疗患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的复视或者减轻患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的复视的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

14、在一些实施方案中，提供增加细胞上的igf-1r内化的方法，所述方法包括使所述细胞与本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物接触。

15、在一些实施方案中，提供抑制细胞上的igf-1刺激的受体磷酸化的方法，所述方法包括使所述细胞与本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物接触。

16、在一些实施方案中，提供治疗受试者的甲状腺眼病的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物，其中在施用之后至少1、2或3周，所述抗体在所述受试者中的血清浓度为至少或约70μg/ml、75μg/ml、80μg/ml、85μg/ml、90μg/ml、95μg/ml、100μg/ml，或105μg/ml。