专利名称：脯氨酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的脯氨酸衍生物。更具体地说，本发明涉及具有蛋白酶抑制活性的脯氨酸衍生物及其药学上可接受的盐以及含有它们作为活性成分的蛋白酶抑制剂。
人们知道，活体内存在各种蛋白酶，例如人们已知道丝氨酸蛋白酶类如凝血酶、因子Xa、因子IXa、因子VIIa、胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、激肽释放酶、补体系统中的C3/C5转化酶，类胰蛋白酶等。此外，人们还知道，当这些蛋白酶由于某种原因被异常激活时，它们会引起各种疾病。因此，抑制所述蛋白酶活性的物质可用作临床药物。例如抗凝血剂、抗因子Xa剂和抗因子VIIa剂可用来治疗血栓形成，抗胰蛋白酶剂可用来治疗胰腺炎，抗血纤维蛋白溶酶剂可用作止血药。抗过敏药和消炎药。抗激肽释放酶剂可用作药物用来治疗炎症和溃疡，抗补体剂可用作治疗肾炎和类风湿性关节炎的药物。迄今为止已开发出了具有这些作用的蛋白酶抑制剂，但是从蛋白酶抑制活性、在活体中的稳定性等方面来看，对于实际应用，它们并不一定足够。例如由精氨酸衍生物组成的三肽衍生物被称为蛋白酶抑制剂。即，D-苯丙氨酰基-L-脯氨酰基-L-精氨醛(arginal)被称为凝血酶抑制剂(例如，Folia Haematol.，10922(1982))，但它在活体内很不稳定(J.Med.Chem.33，1729(1990))。还有，精氨醛衍生物(日本专利公开说明书第4-89498)或脒基苯丙氨酸衍生物(Thromb、Res.17，425(1980))被报导为蛋白酶抑制剂，但它们的抑制活性很低。
在这种情况下，本发明人已为开发出在体内具有酶抑制活性和稳定性并可充分应用的结构新颖的药物进行了研究，结果发现，某些脯氨酰胺衍生物可达到期望的目标，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供式(I)代表的脯氨酰胺衍生物及其盐和药用用途 式中A是碳原子或氮原子；n是0-2的整数；虚线代表不存在或单键；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基，OR6(R6是氢原子、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-SR7(R7是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-SOR8(R8取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-SO2R9(R9是取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-COR10(R10是羟基，C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-NHR11(R11是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-NHCOR12(R12是C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷氧基)，-NHSO2R13(R13是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C7-C12芳烷基、取代或未取代的5至10元杂环基团)，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的5至10元杂环基团或者SiR14R15R16(R14、R15、和R16独立地代表C1-C6烷基)；R5是-OR17(R17是氢原子、-SiR22R23R24(R22、R23和R24立地代表C1-C6烷基)，C1-C6烷基或者取代或未取代的5至10元杂环基团)，-OCOR18(R18是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基或者C2-C7烯氨基)，-NHR19(R19是氢原子、C1-C6烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-NHCOR20(R20是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、C2-C7羧基烷氧基、C2-C7烯氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基、C2-C12二烷基氨基或者取代或未取代的C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7羧基烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、C3-C9烷氧羰基烷基或者代取或未取代的C7-C12芳烷基)；m是0或1}；R2是氢原子或C1-C6烷基；R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氧羰基氧基、羟基或C2-C7羟基烷基羰基氧基)，-NH-C(＝NR25)NH2(R25的定义同上)或者-NHR26(R26是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7烷氧羰基或者5-C1-C3烷基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基；前提条件是当A是氮原子时，R3是-C(＝NR25)NH2。
本发明的脯氨酰胺衍生物用上式(I)来代表。上文定义的支化或非支化的的C1-C6亚烷基的实例包括-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH(CH3)2-，-C(CH3)2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-C(CH3)2CH2-，-CH2C(CH3)2-，-CH(CH3)CH(CH3)2-等。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。C1-C3烷基的实例包括上面举例列出的基团中那些具有不超过3个碳原子的基团。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。C2-C7烷氧羰基的实例包括甲基羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基等。C3-C8环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。C6-C10芳基的实例包括苯基、甲苯基、萘基等。C7-C12芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。C6-C10芳氧基的实例包括苯氧基、萘氧基等。C7-C12芳烷氧基的实例包括苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基等。杂环基团的实例包括那些含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且成环原子的总数为5-10的杂环基团，具体地说，是下列环所对应的基团呋喃环，四氢呋喃环、吡喃环、苯并呋喃环、苯并二氢吡喃环、噻吩环、苯并噻吩环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、三唑环、吡啶环、哌啶环、吡嗪环、哌嗪环、嘧啶环、吲哚环、苯并咪唑环、嘌呤环、喹啉环、2，3-二氮杂萘环、喹唑啉环、噌啉环、噁唑环、噻唑环、吗啉环等。C1-C6卤代烷基的实例包括氯甲基、溴甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等。C-C羧基烷基的实例包括羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基等。C2-C7羧基烷氧基的实例包括羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、5-羧基戊氧基、6-羧基己氧基等。C2-C7烯氧基的实例包括乙烯氧基、芳氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、3-丁烯氧基、4-戊烯氧基、5-己烯基等。C3-C7烯氨基的实例包括乙烯氨基、芳氨基、 2-丙烯氨基、异丙烯氨基、3-丁烯氨基、4-戊烯氨基、5-己烯氨基等。C1-C6烷基氨基的实例包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基等。C2-C12二烷基氨基的实例包括二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二正丙氨基等。C2-C7酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基等。C2-C7酰氧基的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基等。C2-C7烷氧羰基氧基的实例包括甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、正丙氧羰基氧基、正丁氧羰基氧基、正戊氧羰基氧基、正己氧羰基氧基等。C2-C7羟基烷基羰基氧基的实例包括羟甲基羰基氧基、2-羟乙基羰基氧基、3-羟丙基羰基氧基、4-羟丁基羰基氧基、5-羟戊基羰基氧基、6-羟己基羰基氧基等。C3-C9烷氧羰基烷氧基的实例包括甲氧羰基甲氧基、乙氧羰基甲氧基、丙氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、乙氧羰基乙氧基、丙氧羰基乙氧基等。C3-C9烷氧羰基烷基的实例包括甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、丙氧羰基乙基等。
上文定义中“取代的(带有取代基)”所指的取代基的实例包括上述C1-C6烷基；上述C1-C6卤代烷基，上述C1-C6烷氧基；羟基；羧基；上述C2-C7羧基烷基；上述C2-C7羧基烷氧基；上述C2-C7酰基；上述C2-C7酰氧基；上述C2-C7烷氧羰基；上述C2-C7烷氧基羰基氧基；C8-C13芳烷氧羰基如苄氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、萘甲氧羰基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子等。
在上式(I)所代表的化合物中，该5-6元环最好含1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且成环原子的总数为5-10。而且；相应基团的取代基优选C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、C2-C7羧基烷基、C2-C7羧基烷氧基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氧羰基氧基、C8-C13芳烷氧羰基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和卤原子。
在本发明的上述式(I)所代表的化合物中，A优选碳原子。
优选的本发明化合物的实例包括式中取代基定义如下的式(I)化合物A是碳原子；n是1或2；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C1-C6烷基；C6-C10芳基，该芳基可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；或者C7-C12芳烷基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基)；-SR7(R7是C1-C6烷基；C6-C10芳基，该芳基可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；或者C7-C12芳烷基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基)；-COOH；C6-C10芳基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C2-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；C3-C8环烷氧；或者-SiR14R15R16(R14、R15和R16独立地代表C1-C6烷基)；R5是-OH，-OCOR18(R18是C1-C6烷氧基或C2-C7烯氨基)，-NH2，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基、C2-C12二烷基氨基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基、C2-C7羧基烷基、C6-C10芳基、C3-C9烷氧羰基烷基或C7-C12芳烷基)；m是0或1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子、C2-C7烷氧羰基或羟基)、-NH-C(＝NR25)NH2(R25定义如上)或-NHR26(R26是氢原子、C2-C7烷氧羰基或5-C1-C3烷基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)。
较优选的本发明化合物为式中取代基有如下定义的式(I)化合物A是碳原子；n是1；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；
R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C6-C10芳基或C7-C12芳烷基，它们可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、囟原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基)；-SR7(R7是C1-C6烷基)；C6-C10芳基，它可被至少一个选自C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基的基团取代；或者R4是C3-C6环烷基；R5是-OH，-NH2，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基或C6-C10芳基)；且n是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或NH2。
较优选的本发明化合物为式中取代基有如下定义的式(I)化合物A是碳原子；n是1；R1是 {式中D是单键，E是单键或者C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C6-C10芳基或C7-C12芳烷基，它们可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基)；-SR7(R7是C1-C6烷基)；C6-C10芳基，它可被至少一个选自C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基的基团取代；或者R4是C3-C6环烷基；R5是-NH2，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基或C6-C10芳基)；且n是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或-NH2。
更优选的本发明化合物为式中取代基有如下定义的式(I)化合物A是碳原子；n是1；R1是 {式中D是单键；E是单键或C1-C3亚烷基；R4是C3-C6烷基、-OR6(R6是C1-C6烷基)，苯基或C3-C6环烷基；R5是-OH，-NHR19(R19是氢原子)，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C3烷基)；且m是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或-NH2。
特别优选的本发明化合物为式中取代基有如下定义的式(I)化合物A是碳原子；n是；R1是 {式中D是单键；E是单键或C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；R5是-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基)；且m是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)。
最优选的本发明化合物有反-4-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(ca-rboxamidoxime)(实施例33，表1中第461号化合物)。
上述式(I)代表的腈氨酰胺衍生物可以有多种立体异构体。例如，关于不对称碳原子的绝对构型可以是D构型、L构型或DL构型并且其所有类型均被包括在本发明化合物之中。
可以由本发明的上述式(I)化合物生成的盐的例子包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐如琥珀盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乙二醇酸盐、甲碳酸盐、甲苯碳酸盐等。此外，含有游离羧基的上述式(I)腈氨酸衍生物也可与药学上可接受的碱生成盐。
所述盐的例子包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、烷基铵盐等。
此外，上述式(I)腈氨酰胺衍生物及其盐也可形成水合物。
下面将描述本发明化合物的实施例。
表1 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 袭1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续)(tinued) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续)
下面将描述本发明化合物的制备方法。
本发明化合物可通过适用于目标化合物的任何反应组合来制备。下面将示出典型的反应路线，但是它们不应被理解为对本发明范围的限定。
反应路线I 反应路线II 反应路线III 其中R1，R2，R25，n和虚线定义如上，Q是氨基保护基如苄氧羰基、叔丁氧羰基等，Z是离去基团如囟原子、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙酰氧基等；R27，R28和R29代表R25和R26包含的特定取代基；R27是C1-C6烷基、C2-C7酰基或C2-C7烷氧羰基；R28是C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7烷氧碳基或C2-C7羟基烷基羰基；R29是C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7烷氧羰基或5-C1-C3烷基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基。
在上述反应路线中，可以使用已知的合成酰胺的方法来合成化合物(IV)、(VI)、(XII)、(XIV)、(XIX)和(XXI)。有多种常规方法，例如，使用脱水剂如二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳化二亚胺、碳酰二咪唑等的方法，叠氮化物法，酰囟法，酸酐法，活性酯法等。(例如参见“JIKKEN KAGAKU KOAZ，22，YUK1-GOSEI IV”，pp.259-(1992)，日本化学会编辑，第4版，Maruzen出版)。该反应是在冷却或加热(或在室温)下用惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等以常规方法进行的。上述路线中，化合物(V)、(XIII)、(XV)和(XX)可按照肽化学中已知的方法通过去保护来合成(例如参见“The Principle and ExperimentalProcedures of Peptide Synthes is”Nobuo IZUMIYA等人著，Maru-zen出版)。
此外，化合物(VII)是通过先使化合物(VI)与醇和无机酸如盐酸反应得到酰亚胺化物(imidule)，然后再使酰亚胺化物与氨或铵盐反应而合成的；或者是这样合成的使化合物(VI)与硫化氢在有机碱如三乙胺、吡啶等的存在下反应得到硫代酰胺化合物，再使该硫化酰胺化合物与低级烷基囟化合物如甲基碘等反应，然后使所得硫代酰亚胺化物与氨或铵盐反应。此外，化合物(IX)是通过化合物(VI)与羟胺或其酸加成物在适当的溶剂如水、乙醇、四氢呋喃等中在室温或加热条件下反应而合成的。
此外，化合物(VII)、(X)和(XVII)是通过使化合物(VII)、(IX)和(XV)分别与R27-Z、R28-Z或R29-Z在惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中在有机或无机械碱存在下，在冷却或加热(或在室温)条件下反应而合成的。
此外，化合物(XVI)是通过使化合物(XV)与胍化试剂如2-烷基异硫脲衍生物或其酸加成物在适宜的溶剂如水、乙醇、四氢呋喃等中，在室温或加热条件下反应而合成的。
如此获得的各化合物可通过常规的化学方法如提取、结晶、重结晶、各种色谱等方法分离和纯化。
当本发明化合物用于临床时，治疗活性成分与载体成分的比例在1-90％(重量)的范围内变动。例如，本发明化合物可以以颗粒剂、细颗粒剂、粉剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液剂等剂型口服，或者以注射剂的形式经静脉内、肌内或皮下给药。此外，它们也可以栓剂的形式使用。也可将们制成使用前可将其转化为溶液等供注射用的粉剂。为备本发明药物，可以使用适于口服、肠或肠道外用的药用有机或无机固体或液体载体或稀释剂。例如，就用来制备固体制剂的赋形剂而言，可以使用乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、葡萄糖、高岭土、碳酸钙等。口服用液体制剂，即乳剂、糖浆剂、混悬剂、溶液剂等，含有常用的惰性稀释剂如水、植物油等。除了含有惰性稀释剂外，该制剂还可含有诸如湿润剂、助悬剂、增甜剂、芳香剂、着色剂、防腐剂之类的辅料。所得液体制剂可以装到可吸收性物质如明胶的囊中。就用来制备肠道外给药的制剂(即注射剂、栓剂等)的溶剂或悬浮剂而言，例如可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂等。就用来制备栓剂的基质而言，例如，可以使用可可脂、乳化可可脂、月桂酸动物脂(laurin ta-llow)、witepsol等。可以用常规方法制备制剂。
临床制量可根据年龄、病理学、病情等变化。例如，在给成年患者口服时，本发明化合物给药日剂量通常为约0.01-1000mg，优选10-1000mg。本发明的药用组合物可按照上述日剂量分1-3次每日给药或间歇给药。
当用作注射剂时，将本发明化合物以0.001-100mg的单剂量连续或间歇地给予成年患者有利。
本发明的脯氨酰胺衍生物或其盐对蛋白酶如凝血酶、胰蛋白酶等有很强的抑制活性。本发明化合物还具有优异的口服吸收作用，因此可用作口服抗凝血酶剂即口服抗凝血剂或口服抗胰蛋白酶剂即用于胰腺疾病如胰腺炎的药物。
下述实施例和实验例进一步详述本发明，但不应理解为对其范围的限定。
实施例中所用的常规缩写如下THF四氢呋喃，DMFN，N-二甲基甲酰胺，DMSO二甲亚砚，CDI碳酰二咪唑，DPPA二苯基磷酰叠氮，Z苄氧羰基，Boc叔丁氧羰基。
此外，在物理性质中NMR代表核磁共振谱，数字是δ值(ppm)，它通常用来表示化学位移。TMS(四甲基硅烷)用作内标。此外，跟在δ值后面的括号中的数字是氢原子数，符号S代表单峰，d代表双峰，t代表三重峰，q代表四重峰，m代表多重峰，br代表宽吸收峰。
IR代表红外光谱，除非特别指明，它是用溴化钾片测定的。数字是波数(cm-1)，只示出主要吸收峰。此外，mp是指以℃为单位的未校正熔点。实施例14-脒基-[(S)-N-((R))-2-甲磺酰氨基环己基乙酰基)腈氨酰基]氨基甲基苯(表1中第105号化合物)盐酸盐的合成(a)N-4-氰基苄基邻苯二甲酰亚胺向邻苯二甲酰亚胺钾(76g，410mmol)的DMF(250ml)溶液中加入4-氰基苄基溴(73g，373mmol)的THF(250ml)溶液，于250℃搅拌3小时。
将水(500ml)加到混合物中，收集沉淀的晶体。然后用水洗涤，干燥得96g标题化合物(99％)。mp189-191℃。
(b)4-氰基-[(S)-脯氨酰基]氨基甲基苯盐酸盐向(a)项得到的化合物(39g，150mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入水合肼(9ml)，回流6小时。蒸发溶剂后，残余物中加入40％氢氧化钠水溶液(300ml)并加以搅拌。
用甲苯提取反应混合物，有机层依次用水和饱和盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，所得粗产物(15g，73％)用于下一步。
在0℃下，将CDI(17.8 g，110mmol)加到(S)-N-Boc-脯氨酸(23.7g，110mmol)的THF(250ml)溶液中。
将反应溶液搅拌2小时后，加入上面反应得到的粗产物的THF(150ml)溶液。搅拌6小时后蒸发溶剂，向残余物中加入水(300ml)。用氯仿提取混合物，有机层先用水洗三次，再用饱和盐水洗一次。用硫酸钠干燥后，蒸发溶液，残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。
将所得油状产物溶剂解在乙酸乙酯(100ml)中，加入4 N氯化氢的乙酸乙酯溶液(69ml)，将混合物于0℃搅拌3小时。收集沉淀的白色固体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥得25.9g标题化合物(89％)。NMR(DMSO-d6)1.80-1.96(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，3.21(br，2H)，4.26(br，1H)，4.44(d，2H)，7.49(d，2H)，7.82(d，2H)，8.59(br，1H)，9.39(t，1H)，10.07(br，1H)(c)4-氰基-[(S)-N-((R)-2-叔丁氧羰基氨基环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯在0℃下，向(b)项得到的产物(21g，79mmol)和(R)-N-叔丁氧羰基环己基甘氨酸(20.4g，79mmol)的DMF(200ml)溶液中加入三乙胺(22ml，159mmol)和DPPA(22g，79mmol)的DMF(50ml)溶液。将混合物于室温静置，然后搅拌12小时。将水(400ml)加到反应混合物中，用甲苯/乙酸乙酯(1∶2)提取。有机层先用水洗三次，再用饱和盐水洗一次，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，残余物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)纯化，得26.7g标题化合物(72％)。NMR(CDCl3)1.01-1.43(m，15H)，1.65-2.38(m，9H)，3.57(q，1H)，3.96-4.06(m，2H)，4.47(dq，2H)，4.69(d，1H)，5.12(d，1H)，7.35(d，2H)，7.59(d，2H)，7.73(t，1H)(d)4-氰基-[(S)-N-((R)-2-甲碳酰基氨基环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯在0℃下，向(c)项得到的化合物(26.7g，57mmol)的氯仿(50ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(30ml)。将混合物搅拌3小时，然后蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(250ml)中，加入三乙胺(19ml)。然后，在0℃下加入甲磺酰氯(7.9g，68mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，将混合物搅拌3小时。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水各洗涤一次。然后用硫酸钠干燥。所得残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得18，6g标题化合物(73％)。NMR(CDCl3)0.9-1.29(m，5H)，1.60-1.85(m，5H)，2.0-2.4(m，5H)，2.89(s，3H)，3.55(q，1H)，3.80-3.88(m，2H)，4.43(d，2H)，4.61(d，2H)，5.60(d，2H)，7.31(t，1H)，7.37(d，2H)，7.60(d，2H)(e)氯化4-脒基-[(S)-N-((R)-2-甲磺酰氨基环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯在0℃下，向(d)项得到的化合物(18.6g，42mmol)的氯仿(100ml)溶液中加入37％氯化氢的乙醇溶液(100ml)将混合物于0℃静置48小时，然后蒸发溶剂。将所得残余溶于甲醇(100ml)中，于0℃加入碳酸铵(16g，166mmol)。搅拌6小时后，蒸发溶剂，所得残余物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到5.2g标题化合物(73％)NMR(DMSO-d6)9.39(br，4H)，8.66(t，1H)，7.81(d，2H)，7.48(d，2H)，7.40(m，1H)，4.47-4.14(m，3H)，3.90(m，1H)，3.71(m，1H)，3.59(m，1H)，2.79(s，3H)，2.13(m，1H)，1.88(m，3H)，1.69-1.53(m，5H)，1.14(m，6H)IR3366，2930，2855，1636，1541，1489，1451，1152按照与上面相同的方法，合成了下列实施例中的化合物。实施例24-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第104号化合物)甲磺酸盐NMR(DMSO-d6)9.31(br，2H)，9.11(br，2H)，8.60(t，1H)，7.76(d，2H)，7.47(d，2H)，7.42(d，2H)，4.50-4.06(m，4H)，3.49(m，1H)，3.71(m，1H)，2.71(s，3H)，2.40(s，3H)，2.13(m，1H)，1.98(m，2H)，1.84(m，1H)，1.48(d，2H)，0.98(s，9H)IR3274，2957，1640，1208，1150，1049实施例34-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-3-环己基丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第106号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.41(br，2H)，9.20(br，2H)，8.68(t，1H)，7.78(d，2H)，7.47(d，2H)，7.41(d，2H)，4.49-4.23(m，3H)，4 .13(m，1H)，3.69(m，1H)，3.48(m，1H)，2.72(s，3H)，2.12(m，1H)，1.97(m，1H)，1.83(m，2H)，1.64(m，5H)，1.40(m，2H)，1.19(m，4H)，0.94(m，2H)IR3366，2924，1640，1543，1489，1449，1422实施例44-脒基-[(S)-N-[(R)-N-甲磺酰苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第108号化合物)甲磺酸盐NMR(DMSO-d6)9.31(br，2H)，9.08(br，2H)，8.57(t，1H)，7.75(d，2H)，7.71(d，1H)，7.47(d，2H)，7.29(m，5H)，4.52-4.21(m，3H)，3.54(m，2H)，3.28(m，2H)，3.04(m，1H)，2.90(m，2H)，2.71(s，3H)，2.50(s，3H)，1.88(m，2H)IR3375，1663，1630，1454，1327，1225，1154，1046实施例54-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰甲硫氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第110号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.45(br，2H)，9.26(br，2H)，8.68(t，1H)，7.80(d，2H)，7.55(d，2H)，7.48(d，2H)，4.44-4.17(m，4H)，3.70(m，1H)，3.59(m，1H)，2.87(s，3H)，2.56(m，3H)，2.13(m，1H)，2.08(s，3H)，1.97-1.63(m，4H)IR3368，1638，1543，1489，1426，1314，1150实施例64-脒基-[(S)-N-((R)-N′-甲酰基苯丙氨酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯(表I中第94号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.56(br，2H)，9.36(br，2H)，8.97(t，1H)，8.70-8.60(m，1H)，7.86(d，1H)，7.83(d，2H)，7.46(d，2H)，7.37-7.17(m，5H)，4.36-4.16(m，4H)，3.60-2.70(m，4H)，2.40-1.20(m，4H)IR3370，1647，1541，1489，1454，1404，704实施例74-脒基-[(S)-N-((R)-2-甲磺酰氨基己酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第109号化合物)甲磺酸盐NMR(DMSO-d6)9.32(br，2H)，9.11(br，2H)，8.58(t，1H)，7.76(d，2H)，7.48(d，2H)，7.42(d，1H)，4.47-4.23(m，2H)，4.20-3.90(m，3H)，3.54-3.45(m，1H)，3.80-3.66(m，1H)，2.74(s，3H)，2.43(s，3H)，2.20-0.79(m，13H)IR3272，1638，1543，1424，1316，1206，1155，1047实施例84-脒基-[(S)-N-((R)-2-甲磺酰氨基-4-(4′-甲氧羰基苯基)丁酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第127号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.35-9.23(m，4H)，8.59(t，1H)，7.90(d，2H)，7.77(d，2H)，7.61(d，1H)，7.47(d，2H)，7.40(d，2H)，4.44-4.21(m，3H)，4.07(m，1H)，3.84(s，3H)，3.48(m，2H)，2.92-2.63(m，3H)，2.77(s，3H)，2.12(m，1H)，1.84(m，4H)IR3370，1638，1541，1489，1437，1287，1150实施例94-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-3-(3′-羧基苯氧基)丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第103号化合物)盐酸盐9.35(br，4H)，8.64(t，1H)，7.78(d，2H)，7.71(d，1H)，7.58-7.40(m，5H)，7.20(m，1H)，4.62(m，1H)，4.36(m，3H)，4.22(m，2H)，3.72(m，2H)，2.89(s，3H)，2.12(m，1H)，1.94(m，3H)IR3856，1644，1543，1489，1449，1316，1256，1154实施例104-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-3-(2′-苄氧羰基苯氧基)丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第123号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.24(br，4H)，8.60(t，1H)，7.77(d，2H)，7.71(m，1H)，7.57(m，1H)，7.49-7.35(m，8H)，7.16(d，1H)，7.07(t，1H)，5.29(s，2H)，4.62(t，1H)，4.37(m，3H)，4.28(m，1H)，4.17(t，1H)，3.67(m，2H)，2.91(s，3H)，2.15(m，1H)，1.88(m，3H)IR3366，1642，1491，1451，1314，1248，1082实施例114-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-3-甲硫基丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第98号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.89(br，2H)，8.66(br，2H)，7.77(d，2H)，7.33(d，2H)，6.27(d，1H)，4.65(m，1H)，4.46(d，1H)，4.37(m，2H)，3.97-3.72(m，4H)，2.62(m，1H)，2.15(br，3H)，2.04(s，3H)，1.40(s，3H)，1.36(s，3H)，1.05(t，3H)IR3323，2926，1635，1535，1439，1242，1055实施例124-脒基-[(S)-N-[(R)-2-羧基甲基磺酰基氨基庚酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第152号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.80(br，2H)，9.23(br，2H)，8.80(t，1H)，7.69(d，2H)，7.42(d，2H)，7.23(d，1H)，4.51-4.17(m，5H)，3.70(m，H)，2.11(m，1H)，1.92(m，3H)，1.57-1.28(m，8H)，0.87(m，3H)IR3366，2957，1636，1543，1489，1416，1318，1136实施例134-脒基-[(S)-N-(4-苯基丁酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第3号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.39(br，2H)，9.22(br，2H)，8.55(t，1H)，7.80(d，2H)，7.48(d，2H)，7.31-7.13(m，5H)，4.37-4.30(m，3H)，3.60-3.30(m，2H)，2.60(t，2H)，2.34-1.75(m，8H)IR3264，1618，1541，1491，1451，702实施例144-脒基-[(S)-N-(2-苄氧基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第55号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.41(br，2H)，9.23(br，2H)，8.66(t，1H)，7.80(d，2H)，7.49(d，2H)，7.42-7.27(m，5H)，4.61-4.08(m，7H)，3.56-3.40(m，2H)，2.20-1.78(m，4H)IR3262，1645，1539，1489，1454，740实施例15反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4，4，-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第263号化合物)盐酸盐(a)反-4-N-苄氧羰基氨基甲基环己基甲腈在0℃下，向反-4-氨基甲基环乙烷羧酸(25g，159mmol)和碳酸钠(20g，191mmol)的水(300ml)溶液中加入苄氧羰基氯(27ml，190mmol)。搅拌6小时后，加入IN盐酸直至反应混合物的pH值为2，收集沉淀的白色固体，水洗、干燥。将所得白色固体溶于THF(300ml)中，于0℃中加入CDI(21g，130mmol)。搅拌3小时，将反应混合物于0℃滴加到33％氨的水(50ml)与THF(150ml)的混合物液中。搅拌5小时后，蒸发溶剂，加入水(500ml)，收集沉淀的白色固体，水洗，干燥。
向所得化合物的1，2-二氯乙烷(500ml)溶液中加入亚硫酰氯(19ml，260mmol)，加热至内温达70℃。搅拌5小时后，将反应混合物倒入冰水中，用IN氢氧化钠水溶液中和。用氯仿提取后，有机层先用水洗两次，再用饱和盐水洗一次。然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将所得粗产物重结晶(己烷/乙酸乙酯)得22.8g标题化合物(53％)，mp90-92℃。
(b)反-4-(S)-脯氨酰氨基甲基环己基甲腈将(a)项得到的化合物溶于乙醇(250ml)中，在室温和大气压下，在钯黑(1g)存在下进地催化加氢。反应完成后，滤除催化剂，蒸发溶剂。
在0℃下，将CDI(13.5g，83mmol)加到(S)-N-苄氧羰基脯氨酸(20，7g，83mmol)的THF(150ml)溶液中。搅拌3小时后，在0℃下加入上述反应所得化合物的THF(200ml)溶液。搅拌12小时后，蒸发溶剂，向残余物中加入氯仿(400ml)。有机层先用水洗三次，再用饱和盐水洗一次，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)纯化。
将所得化合物溶于乙醇(250ml)中，在室温和大气压下，在钯黑(1g)存在下进行催化加氢，反应完成后，滤除催化剂，蒸发溶剂，得1 8.8g标题化合物(95％)。NMR(DMSO-d6)0.88-1.06(m，2H)，1.38-1.52(m，3H)，1.68-2.03(m，7H)，2.20-2.40(m，1H)，2.52-2.67(m，1H)，2.80-3.20(m，4H)，4.03-4.10(m，1H)，7.53(br，1H)，8.65-8.70(m，1H)(c)反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)腈氨酰基]氨基甲基环己烷盐酸盐按照与实施例1的(c)-(e)项所述相同的方法，可以从(b)项所得化合物和(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酸合成标题化合物。NMR(DMSO-d6)8.95(br，2H)，8.69(br，2H)，7.60(br，1H)，6.32(br，1H)，4.56(m，1H)，4.39(m，1H)，4.18(q，2H)，4.10(m，1H)，3.52(m，1H)，3.19(m，1H)，2.89(m，1H)，2.69(m，1H)，2.14-1.59(m，12H)，1.26(t，3H)，0.98(s，9H)，0.98-0.89(m，2H)IR3314，2954，1686，1639，1543，1449，1250，1059按照相同的方法，合成了下述实施例的化合物。实施例16反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-环己基丙酰基)脯氨酰基]氨基乙基环己烷(表1中第227号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.93(br，2H)，8.81(br，2H)，7.53(br，1H)，7.38(t，1H)，4.50-4.15(m，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.73-3.17(m，2H)，3.05-2.80(m，3H)，2.39(br，1H)，2.00-0.68(m，29H)IR3297，2926，2853，1684，1543，1449，1262，1053实施例17反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-异丙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)腈氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第265号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.91(br，2H)，8.78(br，2H)，7.55(br，1H)，7.28(t，1H)，4.78-4.70(m，1H)，4.30-3.92(m，1H)，3.80-3.20(m，3H)，3.0-2.75(m，2H)，2.50-1.37(m，14H)，1.18-1.00(m，6H)，1.0-0.81(m，1H)IR3285，2953，2870，1684，1541，1449，1250，1111实施例18反-4-脒基-[(S)-N-((R)-N′-甲磺酰苯丙氨酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第250号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.88(br，2H)，8.75(br，2H)，7.85(t，1H)，7.65(d，1H)，4.27(m，1H)，4.16(m，1H)，3.51-3.41(m，4H)，2.99-2.70(m，4H)，2.78(s，3H)，2.38(t，1H)，1.90-1.40(m，9H)，1.08-0.87(m，2H)IR3375，2930，1637，1452，1309，1149，1097，983实施例19反-4-脒基-[(S)-N-((R)-N′-甲磺酰基亮氨酰基)脯氨酸基]氨基甲基环己烷(表1中第269号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.89(br，2H)，8.85(br，2H)，6.56(d，1H)，4.53(m，1H)，4.1 7(m，1H)，3.86(m，1H)，3.47(m，1H)，3.07(m，2H)，2.97(s，3H)，2.13-1.80(m，10H)，1.63-1.54(m，4H)，1.33(m，1H)，0.98-0.87(m，2H)，0.97(d，6H)IR3261，，932，，639，，450，，313，，143，，087，985实施例20反-4-脒基-[(S)-N-((R)-2-甲磺酰氨基-3-环己基丙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第230号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.95(br，2H)，8.53(br，2H)，7.27(m，1H)，6.51(d，1H)，4.51(m，1H)，4.19(m，1H)，3.83(m，1H)，3.66(m，1H)，3.41(m，2H)，3.04(m，2H)，3.04(m，2H)，2.95(s，3H)，2.46(t，1H)，2.12-0.92(m，24H)IR3265，2926，1639，1545，1448，1315，1143，985实施例21
反-4-脒基-[(S)-N-((R)-2-异丙氧羰基氨基-2-环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第228号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.91(br，2H)，8.69(br，2H)，7.36(br，1H)，5.99(d，1H)，4.84-4.79(m，1H)，4.58(br，2H)，4.53-4.50(m，2H)，4.10-3.90(m，2H)，3.60-3.40(m，1H)，2.50-0.97(m，30H)IR3297，2980，2930，2855，1684，1539，1451，1258实施例22反-4-脒基-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基-4-乙基己酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第264号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.91(br，2H)，8.70(br，2H)，7.54(m，1H)，6.34(m，1H)，4.56(m，1H)，4.38(m，1H)，4.11(m，3H)，3.48(m，1H)，3.21(m，1H)，2.88(m，1H)，2.68(m，1H)，2.30-1.19(m，18H)，1.26(t，3H)，0.96(m，2H)，0.86(t，6H)IR3279，2962，1685，1639，1541，1448，1257，1059，752实施例23反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第266号化合物)乙二醇酸盐NMR(DMSO-d6)9.54(br，2H)，8.72(br，2H)，7.54(br，1H)，7.01(t，1H)，4.60-4.00(m，4H)，3.40(m，2H)，3.10-2.75(m，3H)，2.35(br，1H)，2.00-1.20(m，24H)，0.91(s，9H)IR3316，2953，1686，1543，1449，1368，1167实施例244-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第396号化合物)向实施例1的(c)项所得化合物(0.94g，2mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入碳酸钠(0.17g，1.6mmol)在水(3ml)和盐酸胲(0.22g，3.2mmol)中的溶液。将反应混合物加热回流8小时后，蒸发溶剂，残余用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得0.84g标题化合物(84％)。NMR(CDCl3)1.0-1.49(m，14H)，1.5-2.4(m，10H)，3.56(br，1H)，3.97(br，1H)，4.09(t，1H)，4.41(dq，2H)，4.67(d，1H)，4.94(br，2H)，5.41(d，1H)，7.20(d，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.50(d，2H)，7.75(br，1H)IR3345，2978，2930，2855，1640，1528，1449，1167按照相同的方法，合成了下列实施例的化合物。实施例254-[(S)-N-苯乙酰基脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第374号化合物)NMR(CDCl3)8.11(t，1H)，7.37(d，2H)，7.28-7.23(m，5H)，7.08(d，2H)，4.88(s，2H)，4.68(d，1H)，4.51(m，1H)，4.21(m，1H)，3.71(s，2H)，3.63-3.51(m，2H)，2.40-2.01(m，4H)IR3315，2968，1637，1543，1244，1155，927，709实施例264-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第387号化合物)NMR(CDCl3)7.54(d，2H)，7.27-7.19(m，7H)，6.31(d，1H)，5.05(br，2H)，4.65-4.42(m，3H)，4.24-4.10(m，1H)，3.80-3.40(m，3H)，3.10-2.95(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.14(br，1H)，1.95-1.50(m，3H)，0.99(t，3H)IR3339，1641，1539，1451，1260，752，702实施例274-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-环己基丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第397号化合物)NMR(CDCl3)7.75(br，1H)，7.50(d，2H)，7.21(d，2H)，5.40(d，1H)，4.94(br，2H)，4.64(br，1H)，4.40-4.25(m，3H)，3.95(br，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.0-0.80(m，26H)IR3337，2978，2924，2851，1642，1536，1449，1167实施例284-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-3-甲硫基丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第419号化合物)NMR(CDCl3)7.66(t，1H)，7.53(d，2H)，7.23 (d，2H)，5.64(d，1H)，4.91(s，2H)，4.68(d，1H)，4.58-4.30(m，3H)，3.90(m，1H)，3.87-3.76(m，2H)，3.62(m，1H)，2.37(m，1H)，2.09-2.00(m，3H)，2.06(s，3H)，1.41(s，3H)，1.39(s，3H)，1.09(t，3H)IR3339，2978，1641，1535，1439，1249，1057，929，754实施例294-[(S)-N-[(R)-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第390号化合物)二盐酸盐NMR(DMSO-d6)11.24(br，1H)，9.02(br，2H)，8.91(t，1H)，8.80(br，3H)，7.66(d，2H)，7.44(d，2H)，7.35-7.22(m，5H)，4.30-4.16(m，4H)，3.57-2.95(m，3H)，2.45-2.30(m，1H)，1.90-1.20(m，4H)IR3059，1649，1539，1491，1454实施例30反-4-[(S)-N-((R)-2-异丙氧羰基氨基-2-环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第430号化合物)NMR(CDCl3)7.14(br，1H)，5.70(d，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.70-4.50(m，3H)，4.17-4.08(m，2H)，3.96(br，1H)，3.54(q，1H)，3.05(t，2H)，2.40-2.20(m，1H)，2.09-0.88(m，30H)IR3342，2978，2928，2855，1653，1449，1256，1111实施例31反-4-[(S)-N-((R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-环己基丙酰基)脯氨酰基]氨基甲环己烷甲偕胺肟(表1中第435号化合物)NMR(CDCl3)7.14(br，1H)，5.40(d，1H)，4.60-4.33(m，5H)，3.88(br，1H)，3.43(q，1H)，3.20-3.11(m，1H)，3.0-2.96(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.0-0.84(m，35H)IR3356，2926，2853，1649，1537，1448，1167实施例32反-4-[(S)-N-((R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第433号化合物)NMR(CDCl3)7.15(br，1H)，5.28(d，1H)，4.58(br，4H)，4.09(t，1H)，3.92(br，1H)，3.53(q，1H)，3.20-2.90(m，2H)，2.40(br，1H)，2.10-0.91(m，33H)IR3347，2930，2855，1649，1541，1451，1169实施例33反-4-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第461号化合物)NMR(CDCl3)7.06(t，1H)，5.56(d，1H)，4.57-4.39(m，4H)，4.11(q，2H)，3.98(m，1H)，3.47(m，1H)，3.05(m，2H)，2.39(m，1H)，2.04-1.78(m，10H)，1.57(d，2H)，1.56-1.12(m，2H)，1.24(t，3H)，0.99(s，9H)，0.99-0.89(m，2H)IR3356，2934，1649，1541，1446，1249，1059，927实施例34反-4-[(S)-N-[(R)-2-甲氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第458号化合物)NMR(CDCl3)7.04(t，1H)，5.53(d，1H)，4.68(s，2H)，4.56(d，1H)，4.43(m，1H)，3.98(m，1H)，3.66(s，3H)，3.47(m，1H)，3.07(m，2H)，2.39(m，1H)，2.19-1.77(m，8H)，1.57(d，2H)，1.55-1.25(m，4H)，0.99(s，9H)，0.93(m，2H)IR3344，2949，1712，1649，1548，1448，1249，1059实施例35反-4-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第467号化合物)NMR(CDCl3)7.12(t，1H)，5.14(d，1H)，4.58(d，1H)，4.53(s，2H)，4.37(m，1H)，3.92(m，1H)，3.45(m，1H)，3.19(m，1H)，2.95(m，1H)，2.42(m，1H)，2.06-1.79(m，8H)，1.53(d，2H)，1.52-1.34(m，4H)，1.43(s，9H)，0.99(s，9H)，1.00-0.89(m，2H)IR3358，2930，1649，1535，1448，1367，1249，1168实施例36反-4-[(S)-N-[(R)-2-苄氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第469号化合物)NMR(CDCl3)7.36-7.27(m，5H)，7.04(t，1H)，5.63(d，1H)，5.16-5.00(m，2H)，4.58-4.46(m，4H)，3.97(m，1H)，3.47(m，1H)，3.06-2.92(m，2H)，2.43-2.38(m，1H)，2.01-1.72(m，8H)，1.58(d，2H)，1.50-1.23(m，4H)，0.98(s，9H)，0.98-0.88(m，2H)IR3356，2928，1649，1541，1448，1249，1053 929实施例37反-4-[(S)-N-[(R)-2-异丙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第464号化合物)NMR(CDCl3)7.11(t，1H)，5.49(d，1H)，4.83(m，1H)，4.56(m，3H)，4.42(ddd，1H)，3.98(m，1H)，3.47(dd，1H)，3.04(m，2H)，2.40(m，1H)，2.01(m，2H)，1.92(m，3H)，1.80(m，3H)，1.57(d，2H)，1.39(m，4H)，1.21(m，6H)，0.99(s，9H)，0.94(m，2H)IR3343，1649，1541，1449，1275实施例38反-4-[(S)-N-[(R)-2-异丙氧羰基氨基-2-环戊基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第464号化合物)NMR(CDCl3)7.14(t，1H)，5.42(d，1H)，4.83(m，1H)，4.60(d，1H)，4.52(s，2H)，4.13(m，1H)，3.98(m，1H)，3.56(m，1H)，3.04(m，2H)，2.35(m，1H)，2.24(m，1H)，2.10-1.30(m，20H)，1.23(dd，6H)，1.01-0.93(m，2H)IR3344，2934，1649，1541，1448，1275，1111， 754实施例39反-4-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-环戊基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第432号化合物)NMR(CDCl3)7.16(t，1H)，5.16(d，1H)，4.60(d，1H)，4.51(s，2H)，4.14(t，1H)，3.94(m，1H)，3.52(m，1H)， 3.01(m，2H)，2.38(m，1H)，2.23-1.39(m，21H)，1.43(s，9H)，1.17-0.90(m，2H)IR3350，2932，1649，1541，1448，1367，1251，1167，929实施例40
反-4-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-环己基丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第428号化合物)NMR(CDCl3)7.08(br，1H)，5.53(d，1H)，4.80-4.40(m，4H)，4.10-3.85(m，4H)，3.44(q，1H)，3.06(t，3H)，2.15-0.90(m，29H)IR3343，2926，2853，1649，1541，1449，1260，1053实施例41反-4-[(S)-N-[(R)-2-异丙氧羰基氨基-3-环己基丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第431号化合物)NMR(CDCl3)7.12(br，1H)，5.51(d，1H)，4.85-4.70(m，1H)，4.60-4.30(m，4H)，4.0-3.85(m，1H)，3.44(q，1H)，3.10-2.95(m，3H)，2.45-2.35(m，1H)，2.05-0.80(m，32H)IR3347，2978，2926，2853，1649，1539，1449，1261，1111实施例42反-4-[(S)-N-((R)-2-异丙氧羰基氨基-4-乙基己酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第463号化合物)NMR(CDCl3)7.11(t，1H)，5.41(d，1H)，4.83(m，1H)，4.56(m，3H)，4.39(m，1H)，3.94(m，1H)，3.46(m，1H)，3.02(m，2H)，2.39(m，1H)，2.10-1.20(m，20H)，1.22(dd，6H)，1.02-0.84(m，2H)，0.86(t，6H)IR33346，2962，2930，1653，1541，1448，1271，1113实施例43反-4-[(S)-N-((R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-乙基己酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第466号化合物)NMR(CDCl3)7.19(t，1H)，5.14(d，1H)，4.60(d，1H)，4.50(s，2H)，4.33(m，1H)，3.89(m，1H)，3.43(m，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.40(m，1H)，2.10-1.19(m，20H)，1.43(s，9H)，1.04-0.89(m，2H)，0.86(t，6H)IR3346，2964，2930，1649，1541，1448，1367，1280，1251，1168，929实施例44反-4-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基庚酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第459号化合物)NMR(CDCl3)7.08(t，1H)，5.60(d，1H)，4.58(m，3H)，4.35(m，1H)，4.07(m，2H)，3.92(m，1H)，3.48(m，1H)，3.06(m，2H)，2.40(m，1H)，2.04-1.32(m，20H)，1.24(t，3H)，0.89(t，3H)，0.98(m，2H)IR3346，2928，1649，1541，1448，1255，1055，927实施例45反-4-[(S)-N-((R)-N′-叔丁氧羰基氨基甲硫氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第468号化合物)NMR(CDCl3)7.07(m，1H)，5.31(d，1H)，4.55(m，4H)，3.56(m，1H)，3.10(m，2H)，2.57(t，2H)，2.37(m，1H)，2.11(s，3H)，2.06-1.29(m，14H)，1.43(s，9H)，1.00(m，2H)IR3354，2928，1647，1541，1448，1367，1251，1167实施例46反-4-[(S)-N-((R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第454号化合物)NMR(CDCl3)7.19(t，1H)，4.68(s，2H)，4.50(d，1H)，4，36(t，1H)，3.64(t，1H)，3.39(m，1H)，3.06(m，2H)，2.35(m，2H)，2.16-1.79(m，9H)，1.44(d，2H)，1.43-1.25(m，3H)，1.00-0.95(m，2H)，1.02(s，9H)IR3337，2944，1653，1620，1566，1448，1386，1248，1087实施例47反-4-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基-4-乙基己酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第460号化合物)
7 162-163597.07(t，1H)，5.53(d，1H)，4.56(m，3H)，4.40(m，1H)，4.11(q，2H)，3.96(m，1H)，3.45(m，1H)，3.05(m，2H)，2.36(m，1H)，2.09-1.77(m，10H)，1.61-1.21(m，8H)，1.24(t，3H)，1.02-0.83(m，2H)，0.86(t，6H)IR3342，2962，2930，1649，1541，1448，1379，1269，1059，929NMR(CDCl3)实施例48反-4-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第531号化合物)在0℃下，向实施例33所得化合物(4.2g，8.9nmmol)和三乙胺(1.9ml，1.33mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(1.0g，10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。搅拌4小时，将有机层依次用碳酸氢钠饱和水溶液、水和饱和盐水各洗涤一次。用硫酸钠干燥后，蒸发溶液，残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，2.9g标题化合物(62％)。NMR(CDCl3)0.89-1.07(m，11H)，1.21-1.60(m，8H)，1.79-2.40(m，9H)，3.0-3.10(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.84(s，3H)，3.84-4.20(m，3H)，4.35-4.40(m，1H)，4.55(d，1H)，4.81(br，2H)，5.19(d，1H)，7.12(t，1H)IR3345，2953，1763，1699，1645，1541，1443，1256按照相同的方法，合成了下列实施例的化合物。实施例494-[(S)-N-((R)-2-羟基-2-环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯甲酰胺0-乙氧羰基肟(表1中第543号化合物)NMR(CDCl3)7.56(d，2H)，7.47(t，1H)，7.22(d，2H)，5.35(s，2H)，4.53(m，2H)，4.37(d，2H)，4.30(q，2H)，4.07(m，1H)，3.64(m，1H)，3.47(m，1H)，3.39(m，1H)，2.35-1.17(m，15H)，1.35(t，3H)IR3368，2928，1772，1628，1554，1452，1404，1228，1087，856实施例50反-4-[(S)-N-((R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第534号化合物)NMR(CDCl3)7.07(t，1H)，4.77(s，2H)，4.52(d，1H)，4.34(m，1H)，3.85(s，3H)，3.58(t，1H)，3.37(m，1H)，3.22(d，1H)，3.12-3.05(m，2H)，2.26-2.21(m，1H)，1.97-1.37(m，13H)，1.03(s，9H)，1.09-0.95(m，2H)IR3346，2953，1763，1643，1442，1257，1089，879实施例51反-4-[(S)-N-((R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基烷己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第556号化合物)NMR(CDCl3)7.05(t，1H)，4.73(s，2H)，4.52(d，1H)，4.34(t，1H)，4.27(q，2H)，3.58(m，1H)，3.45(m，1H)，3.08(m，2H)，2.44(m，1H)，2.30-1.30(m，13H)，1.32(t，3H)，1.03(s，9H)，1.07-0.92(m，2H)IR3373，2953，1759，1641，1450，1369，1248，1093实施例52反-4-氨基-[(S)-N-[(R)-N′-甲碳酰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第776号化合物)L-酒石酸盐。
(a)反-4-叔丁氧羰基氨基-苄氧羰基氨基甲基环己烷在0℃下，向反-4-氨基甲基环己烷羧酸(15.7g，100mmol)和氢氧化钠(4.0g，100mmol)的水(30ml)溶液中同时滴加苄氧羰基氯(15.6ml，110mmol)和氢氧化钠(4.4g，110mmol)的水(30ml)溶液。搅拌4小时后，混合物用乙醚提取一次，向水层中加入1N盐酸直至混合物pH值为2。然后，收集沉淀的白色固体，干燥之。
向所得化合物(12.8g，50mmol)的叔丁醇(150ml)；溶液中加入三乙胺(8.3ml，60mmol)和DPPA(13.7g，50mmol)，加热回流8小时。蒸发溶剂后，向残余物中加入水，混合物用氯仿提取。有机层先用碳酸钠水溶液(5％)洗涤一次，再用硫酸氢钾水溶液(5％)洗涤一次，再用水洗涤两次，再用饱和盐水洗涤一次。然后用硫酸钠干燥。蒸发溶液剂，残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得8.6g标题化合物(47％)。NMR(CDCl3)0.85-1.37(m，14H)，1.60-1.85(m，4H)，2.84(t，1H)，3.12(br，1H)，5.00(s，2H)，6.62(d，1H)，7.23-7.39(m，6H)(b)反-4-叔丁氧羰基氨基-[(S)-N-苄氧羰基脯氨酰基]氨基甲基环己烷将(c)项所得化合物(4.4g，12mmol)溶于甲醇(200ml)中，在室温和大气压下，在钯黑(0.4g)的存在下进行催化加氢。反应完成后，滤除催化剂，蒸发溶剂。
在0℃下，将CDI(2.0 g，12mmol)加到(S)-Z-脯氨酸(3.0g，12mmol)的THF(30ml)溶液中。搅拌3小时后，于0℃加入上面反应所得化合物的THF(150ml)溶液。搅拌6小时后，蒸发溶剂，将水(50ml)加到残余物中。混合物用氯仿提取，有机层先用水洗涤3次，于用饱和盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)纯化，得4.2g标题化合物(77％)。NMR(CDCl3)0.85-1.06(m，4H)，1.44(s，9H)，1.60-2.35(m，9H)，2.94-3.20(m，2H)，3.20-3.55(m，3H)，4.31(br，1H)，4.47(br，1H)，5.14(s，2H)，6.90(br，1H)，7.15-7.40(m，5H)(c)反-4-叔丁羰基氨基-[(S)-N-[(R)-N′-苄氧羰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷将(b)项所得化合物(3.6g，7.9mmol)溶于甲醇(50ml)中，在室温和大气压下，在钯黑(0.3g)的存在下进行催化加氢。反应完成后，滤除催化剂，蒸发溶剂。
在0℃下，将CDI(1.3g，7.9mmol)加到(R)-Z-苯丙氨酸(2.4g，7.9mmol)的THF(30ml)溶液中。搅拌4小时后，加入上面反应所得化合物的THF7(60ml)溶液。搅拌8小时后，蒸发溶剂，将水加到反应混合中。混合物用氯仿提取，有机层先用水洗涤3次，再用饱和盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得4.2g标题化合物(89％)。NMR(CDCl3)0.85-1.06(m，5H)，1.33-2.0(m，15H)，2.10-2.22(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.94-3.01(m，5H)，3.30(br，1H)，3.57(t，1H)，4.32-4.59(m，3H)，5.08(d，2H)，5.69(d，1H)， 7.02(br，1H)，7.18-7.37(m，10H)(d)反-4-氨基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷L-酒石酸盐将(c)项所得化合物(2.4g，3.9mmol)溶于用醇(40ml)中，在室温和大气压下，在钯黑(0.2g)存在下进行催化加氢。反应完成后，滤除催化剂，蒸发溶剂。在0℃下，向所得化合物的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙胺(0.65ml，4.7mmol)再加入甲磺酰氨(0.47g，4.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。有机层依次用水和饱和盐水各洗一次。用碳酸钠干燥后，蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)纯化。将所得化合物溶于氯仿(10ml)中，于0℃加入4N二氧六环盐酸盐的二氯六环溶液(10ml)。搅拌2小时后，蒸发溶剂，向残余物中加入氯仿(10ml)和IN氢氧化钠溶液(10ml)，接着将混合物搅拌10分钟。有机层用硫酸钠干燥，加入L-酒石酸(0.34g，2.26nm)的醇(5ml)溶液。
蒸发溶剂，加入乙醚(20ml)，然后收集沉淀的白色固体，干燥后得1.36g标题化合物(58％)。NMR(DMSO-d6)7.77(m，4H)，7.28(m，5H)，4.28(m，1H)，4.16(m，1H)，3.57-3.45(m，8H)，2.73(s，3H)，1.91-1.75(m，9H)，1.54(m，1H)，1.25(m，4H)，0.93(m，2H)IR3324，2934，1734，1638，1545，1453，1308，1148按照相同的方法，合成了下列实施例的化合物。实施例53反-4-氨基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-2-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第759号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.09(br，3H)，7.80(t，1H)，7.39(d，1H)，4.30-4.26(m，1H)，3.87(t，1H)，3.80-3.45(m，2H)，3.0-2.80(m，3H)，2.85(s，3H)，2.10-0.80(m，24H)IR3382，2930，2857，1638，1543，1451，1154实施例54反-4-氨基-[(S)-N′-[(S)-N′-苯磺酰基-α-谷氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第792号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.04(br，3H)，7.75-7.50(m，5H)，4.05(q，1H)，3.77-3.30(m，5H)，3.0-2.70(m，3H)，2.28(t，2H)，2.0-1.52(m，10H)，1.31-1.11(m，3H)，1.0-0.85(m，2H)IR3400，2937，1637，1449，1161实施例55反-4-氨基-[(S)-N-((RS)-3-甲磺酰氨基-3-苯基丙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第777号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.08(m，3H)，7.34(m，5H)，4.78(m，1H)，4.15(m，2H)，3.51(m，1H)，3.36(m，2H)，2.86(m，4H)，2.68(s，3H)，2.51(m，2H)，2.00-1.69(m，6H)，1.27(m，4H)，0.92(m，2H)IR3409，2936，1638，1453，1314，1148实施例56反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-异丙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第797号化合物)NMR(CDCl3)7.19(m，1H)，5.32(d，1H)，4.82(m，1H)，4.53(m，2H)，4.00(m，1H)，3.48(m，1H)，3.03-2.16(m，6H)，2.00-1.81(m，6H)，1.57(d，2H)，1.49(m，4H)，1.24(m，6H)，1.00(s，9H)，0.95(m，2H)IR3326，2949，1640，1541，1449，1248实施例57反-4-氨基-[(S)-N-((R)-N′-乙氧羰基苯丙氨酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第780号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)7.98(m，3H)，7.37(t，1H)，7.26(m，5H)，4.37(dd，1H)，4.16(m，1H)，4.02(m，2H)，3.88(m，1H)，3.59(m，1H)，3.43(m，1H)，2.86(m，5H)，1.93-1.75(m，7H)，1.28(m，4H)，1.15(t，3H)，0.92(m，2H)IR3349，2936，1642，1537，1451，1258实施例58反-4-氨基-[(S)-N-((R)-苯丙氨酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第779号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.69(br，3H)，8.09(br，4H)，7.37-7.20(m，5H)，4.19(br，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.20-2.82(m，5H)，2.0-0.85(m，15H)IR3426，2936，1649，1539，1497，1454实施例59反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氧基-2-苯基丙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第785号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)7.78(m，3H)，7.30(m，5H)，7.15(d，1H)，5.22(t，1H)，4.20(m，1H)，4.08(m，3H)，3.64(m，1H)，3.02-2.88(m，5H)，1.92-1.72(m，7H)，1.20-0.94(m，9H)IR3397，2938，1740，1 655，1453，1269实施例60反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-烯丙基氨甲酰氧基-3-苯基丙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第787号化合物)氢溴酸盐NMR(DMSO-d6)7.90(m，3H)，7.30(m，5H)，7.14(m，1H)，5.72(m，2H)，5.06(m，2H)，4.76(m，1H)，4.17(m，1H)，3.60(m，1H)，2.98-2.85(m，5H)，1.87-1.70(m，7H)，1.23(m，7H)，0.90(m，2H)IR3364，2936，1707，1645，1543，1454，1256实施例61反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-羟基-2-环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第768号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.21(br，3H)，7.95(m，1H)，4.53(m，1H)，4.18(d，1H)，3.95(m，1H)，3.07(m，3H)，2.18-1.55(m，22H)，1.30-1.03(m，2H)IR3422，2928，2854，1637，1450，1388，1240，1114，1045实施例62反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第783号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)7.98(br，3H)，7.37-7.28(m，5H)，5.48(br，1H)，5.23(d，1H)，4.23(d，1H)，3.70-3.35(m，2H)，3.0-2.80(m，4H)，2.0-1.60(m，8H)，1.40-0.90(m，5H)IR3329，2935，1667，1626，1552，1448实施例63反-4-氨基-[(RS)-1-((R)-N′-甲磺酰基苯丙氨酰基)-2-哌啶羧基]氨基甲基环己烷(表1中第834号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.07(m，3H)，7.28(m，5H)，4.64(m，1H)，4.39(m，1H)，3.99(m，1H)，3.67(m，1H)，2.87(m，7H)，2.84(s，3H)，1.91-1.68(m，5H)，1.33-0.92(m，10H)IR3385，2936，1638，1535，1453，1314，1150实施例64反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第794号化合物)NMR(CDCl3)7.16(m，1H)，5.68(d，1H)，4.53(d，1H)，4.38(m，1H)，4.10(q，2H)，4.01(m，1H)，3.46-3.07(m，4H)，2.30-1.81(m，8H)，1.58(m，5H)，1.26(t，3H)，1.00(s，9H)，0.95(m，2H)IR3329，2949，1642，1541，1447，1248，1059实施例65反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第968号化合物)向实施例64所得化合物(5.4g，11.7mmol)的DMF(40ml)溶液中加入碳酸钠(3.2g，23.4mmol)再于0℃加入4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮(4.0g，17.6mmol)的DMF(5ml)溶液。搅拌48小时后，蒸发溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯提取。有机层先用水洗涤三次，再用饱和盐水洗涤一次。然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得2.8g标题化合物(44％)。NMR(CDCl3)7.07(m，1H)，5.15(d，1H)，4.56(d，1H)，4.41(m，1H)，4.10(q，2H)，4.00(m，2H)，3.48(s，2H)，3.45(m，2H)，3.04(t，1H)，2.62(m，1H)，2.38(m，1H)，2.11(s，3H)，2.00(m，3H)，1.82(m，2H)，1.73-1.43(m，4H)，1.28(t，3H)，1.26(m，3H)，1.00(s，9H)，0.96(m，2H)IR3329，2934，2870，1823，1649，1539，1445，1223按照相同的方法，合成了下述实施例的化合物。实施例66反-4-反叔丁氧羰基氨基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第955号化合物)NMR(CDCl3)7.29(m，3H)，7.24(m，2H)，6.67(t，1H)，5.61(d，1H)，4.40(m，2H)，4.29(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.34(m，1H)，2.99(m，4H)，2.82(s，3H)，2.69(m，1H)，2.18-1.74(m，9H)，1.43(s，9H)，1.02(m，4H)IR3376，2932，1655，1 526，1453，1322实施例67反-4-胍基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第646号化合物)硫酸盐向实施例52所得化合物(0.45g，1mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入2-甲基异硫脲硫酸盐(0.14g，0.5mmol)的水(5ml)溶液，加热回流6小时。蒸发溶剂，加入乙醚(20ml)。收集沉淀的白色固体，用乙醚洗涤，然后减压干燥得0.44g标题化合物(81％)。NMR(DMSO-d6)8.04-2.0(m，13H)，2.60-3.96(m，7H)，2.77(s，3H)，4.14-4.28(m，2H)，5.47(br，1H)，6.75(br，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.83(br，1H)，8.40(br，4H)IR3322，2932，2193，2153，1644，1545，1451，1319，1150按照与实施例1相同的方法，合成了下述实施例68-78的化合物。实施例684-脒基-[(S)-N-[(R)-2-羟基-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第82号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.29(br，2H)，8.93(br，2H)，8.51(t，1H)，7.75(d，2H)，7.49(d，2H)，4.37(m，3H)，3.96(d，1H)，3.70(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)2.20-1.0(m，14H)IR3227，2922，1657，1607，1539，1485，1458，1323，1246，1032实施例694-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-3，3-二甲基丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第114号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.41(br，2H)，9.24(br，2H)，8.63(t，1H)，7.81(d，2H)，7.47(d，2H)，7.20(d，1H)，4.42(dd，1H)，4.35(t，2H)，3.96(d，1H)，3.80-3.60(m，2H)，2.85(s，3H)，2.20-1.80(m，4H)，0.97(s，9H)IR3273，2970，2365，1630，1541，1483，1412，1304，1153，715实施例704-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-6-乙氧羰基己酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第117号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.35(br，4H)，8.66(t，1H)，7.79(d，1H)，7.48(d，2H)，4.35(m，3H)，4.65(q，2H)，3.69(m，1H)，3.55(m，1H)，2.75(s，3H)，2.29(t，2H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)，1.85(m，2H)，1.52(m，7H)，1.18(t，3H)IR3382，1644，1547，1427，1375，1314，1150，1111实施例714-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-4-(3′-羧基)苯基丁酰基]脯氢酰基]氨基甲基苯(表1中第119号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.45(s，2H)，9.38(s，2H)，8.62(t，1H)，7.84(m，2H)，7.79(d，2H)，7.64(d，1H)，7.47(d，2H)，7.42(m，2H)，4.33(m，3H)，4.10(m，1H)，3.57-3.37(m，2H)，2.85(m，1H)，2.78(s，3H)，2.73(m，1H)，2.12(m，1H)，1.95-1.81(m，6H)IR3366，1638，1543，1489，1449，1311，1150，754，527实施例724-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基-0-(-4′-羧基苯基丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第970号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.31(s，2H)，9.00(s，2H)，8.59(t，1H)，7.90(d，2H)，7.83(d，1H)，7.75(d，2H)，7.48(d，2H)，7.03(d，2H)，4.35(m，4H)，4.22(m，2H)，4.12(dd，1H)，3.72(m，2H)，2.89(s，3H)，2.20-1.80(m，4H)IR3376，1647，1607，1424，1318，1252，1154，1119，774，633，525实施例734-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基-0-乙氧羰基甲基酪氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第971号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.41(br，2H)，9.20(br，2H)，8.56(t，1H)，7.80(d，2H)，7.65(d，1H)，7.48(d，2H)，7.18(dd，2H)，6.84(dd，2H)，4.75(q，1H)，4.30(dd，1H)，4.30-4.25(m，2H)，3.70-3，42(m，3H)，3.47(q，2H)，3.18(t，1H)，2.83(d，2H)，2.72(s，3H)，1.89-1.60(m，4H)，1.14(dt，3H)IR3370，2365，1742，1636，1541，1512，1445，1308实施例74
4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基苯丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第972号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.40(br，2H)，9.24(br，2H)，8.14(t，1H)，7.80(d，2H)，7.59(t，1H)，7.45(d，2H)，7.31-7.15(m，5H)，4.50-4.26(m，4H)，3.90-3.57(m，3H)，3.0-2.7(m，3H)，1.9-1.6(m，4H)，1.10-1.0(m，3H)IR3279，2364，1637，1539，1491，1450，1255，704实施例754-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基庚酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第973号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.37(s，2H)，9.16(s，2H)，8.60(t，1H)，7.76(d，2H)，7.48(d，2H)，7.40(d，1H)，4.50-4.23(m，3H)，4.08(m，1H)，3.69(m，1H)，3.36(m，1H)，2.74(s，3H)，2.15(m，1H)，2.09-1.84(m，3H)，1.61-1.22(m，8H)，0.87(m，3H)IR3366，2957，1638，1543，1489，1426，1314，1154，718，527实施例764-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基-0-(3′-羧甲基-苯基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第974号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.46(s，2H)，9.31(s，2H)，8.70(t，1H)，7.83(m，3H)，7.48(d，2H)，7.19(m，2H)，6.89(d，2H)，4.58(dd，1H)，4.37(m，4H)，4.14(d，2H)，3.70(m，1H)，3.60(m，3H)，2.89(s，3H)，2.11(m，1H)，2.01-1.82(m，3H)IR3382，1724，1640，1543，1489，1447，1316，1262，1154，768，527实施例774-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基-0-(4′羧甲基-苯基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第975号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.45(s，2H)，9.29(s，2H)，8.70(t，1H)，7.83(d，2H)，7.82(d，2H)，7.48(d，2H)，7.24(d，1H)，6.82(d，2H)，4.59(dd，1H)，4.37(m，4H)，4.14(d，2H)，3.70(m，1H)，3.61(m，3H)，2.89(s，3H)，2.11(m，1H)，2.01-1.82(m，3H)IR3383，1640，1545，1514，1437，1312，1242，1152，824，523实施例784-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基甲磺酰氨基-庚酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第976号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.36(s，2H)，9.15(s，2H)，8.49(t，1H)，7.81(d，1H)，7.77(d，2H)，7.47(d，2H)，4.35(m，3H)，4.21(d，1H)，4.15(m，1H)，4.06(q，2H)，3.93(d，1H)，3.73(m，1H)，3.53(m，1H)，2.14(m，1H)，1.94(m，3H)，1.67-1.18(m，8H)，1.14(t，3H)，0.89(m，3H)IR3274，2957，2872，1821，1738，1647，1541，1422，1319，1159，1022，723，628，527
按照与实施例15相同的方法，合成了下述实施例79-86的化合物。
实施例79反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-叔丁氧基-丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第240号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.88(br，2H)，8.71(br，2H)，7.72(m，1H)，6.39(m，1H)，4.59(m，1H)，4.52(m，1H)，4.11(m，2H)，3.86-3.71(m，2H)，3.58(m，2H)，3.22(m，2H)，2.79-0.88(m，15H)，1.24(t，3H)，1.15(s，9H)IR3271，2976，1685，1647，1541，1448，1257，1192，1095，1055实施例80反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′，1′-二甲基丙基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第977号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.74(br，4H)，7.68(m，1H)，6.01(m，1H)，4.83(m，1H)，4.57(m，2H)，3.74(m，2H)，3.50(m，2H)，3.14(m，1H)，2.97(m，1H)，2.5-0.9(m，16H)，1.24(dd，6H)，1.09(s，6H)，0.81(t，3H)IR3314，2978，1693，1641，1543，1450，1375，1261，1111，1059实施例81反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-(1′，1′-二甲基丙基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第978号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.75(br，4H)，7.55(m，1H)，6.40(m，1H)，4.52(m，2H)，4.13(m，2H)，3.88-3.70(m，2H)，3.55(m，2H)，3.28(m，1H)，2.87-2.70(m，1H)，2.20-1.20(m，14H)，1.27(t，3H)，1.09(s，6H)，0.81(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3292，2974，1689，1645，1543，1448，1259，1095，1055实施例82反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′-乙基-1′-甲基丙基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第979号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.78(s，2H)，8.69(s，2H)，7.55(br，1H)，5.99(br，1H)，4.84(m，1H)，4.54(m，2H)，3.71(m，2H)，3.49(m，2H)，3.20-0.90(m，16H)，1.64(q，4H)，1.23(t，6H)，1.03(s，3H)，0.78(t，6H)IR3315，2976，2934，1685，1641，1543，1450，1375，1261，1111实施例83反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-S-叔丁基-胱氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第980号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.82(br，2H)，8.74(br，2H)，7.47(m，1H)，6.63(m，1H)，4.60-4.40(m，2H)，4.20-4.21(m，2H)，4.00(m，1H)，3.72(m，1H)，3.24(m，1H)，2.87(m，2H)，2.65(m，1H)，2.18-1.31(m，12H)，1.31(s，9H)，1.27(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3298，2932，1693，1641，1541，1448，1304，1257，1161，1047实施例84反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′-甲基环戊基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第981)号合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.79(br，4H)，7.64(m，1H)，5.97(m，1H)，4.83(m，1H)，4.55(m，2H)，3.76(m，2H)，3.52(m，2H)，3.15-1.20(m，22H)，1.27-1.13(m，9H)，1.13-0.95(m，2H)IR3329，2934，1684，1639，1541，1450，1261，1182，1111，1060，918实施例85反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-叔丁基-苏氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第982号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.74(m，4H)，7.80(m，1H)，5.66(m，1H)，4.85(m，1H)，4.57(m，1H)，4.29(m，1H)，3.80-3.60(m，3H)，3.05(m，2H)，2.60(m，1H)，2.50-1.20(m，11H)，1.27-1.22(m，15H)，1.15(d，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3331，2978，1697，1639，1543，1450，1375，1265，1182，1111实施例86反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基-丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第983号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.13(br，2H)，8.46(br，2H)，7.30(m，1H)，5.85(m，1H)，4.55(m，1H)，4.36(m，1H)，4.15-3.85(m，3H)，3.69(m，1H)，3.02(m，2H)，2.30(m，1H)，2.00-1.20(m，13H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30-1.20(m，9H)，1.05-0.85(m，2H)IR3420，2974，1635，1556，1521，1448，1385，1298，1259，1060按照与实施例24相同的方法，合成了下述实施例87-113的化合物实施例874-[(S)-N-[(R)-2-羟基-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第391号化合物)NMR(DMSO-d6)9.55(br，1H)，8.31(t，1H)，7.59(d，2H)，7.24(d，2H)，5.73(br，2H)，4.57(m，1H)，4.26-4.32(m，3H)，3.91(br，1H)，3.40-3.60(m，2H)，2.05-0.80(m，15H)IR3375，2926，2853，1638，1561，1451，1385，1244实施例884-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第395号化合物)NMR(CDCl3)7.65(br，1H)，7.53(d，2H)，7.29-7.19(m，8H)，5.89(d，2H)，5.01(br，2H)，4.58-4.45(m，4H)，4.27(dd，1H)，3.65(br，1H)，3.10-2.93(m，2H)，2.58(q，1H)，2.17(br，1H)，1.90-1.50(m，2H)，1.11(d，4H)，0.96(d，2H)IR3331，2980，2880，2365，1639，1539，1452，126实施例894-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-苯乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第403号化合物)NMR(CDCl3)7.80(br，1H)，7.47(d，2H)，7.40-7.14(m，8H)，6.11(dd，1H)，5.43(dd，1H)，4.98(br，2H)，4.70-4.54(m，2H)，4.50-4.20(m，1H)，4.15-4.00(m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.25-3.19(m，1H)，2.30-1.80(m，4H)，1.16(dt，3H)IR3339，2980，2365，1641，1524，1437，1385，1057实施例90
4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基缬氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第407号化合物)NMR(CDCl3)7.57(br，1H)，7.54(d，2H)，7.20(d，2H)，5.98(d，1H)，4.97(br，2H)，4.68-4.59(m，2H)，4.24(dd，1H)，4.07(t，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.60-3.45(m，2H)，2.31(br，1H)，2.20-1.95(m，4H)1.88(d，1H)，1.01(t，3H)，0.97(d，6H)IR3337，2971，2878，2363，1640，1539，1445，1277，1238实施例914-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第409号化合物)NMR(DMSO-d6)8.01(br，1H)，7.59(d，2H)，7.21(d，2H)，7.19-7.15(m，1H)，5.73(br，2H)，4.36-4.24(m，4H)，4.0-3.60(m，4H)，2.10-1.80(m，5H)，1.06(t，3H)，0.96(s，9H)IR3345，2966，2364，1647，1535，1443，1240实施例924-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-庚酰基)脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第411号化合物)NMR(CDCl3)7.63(m，1H)，7.51(d，2H)，7.20(d，2H)，5.85(d，2H)，4.99(br，1H)，4.67-4.58(m，2H)，4.35-4.28(m，2H)，3.99(br，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.58-3.50(m，2H)，2.31(br，1H)，2.07-1.90(m，3H)，1.80-1.50(m，2H)，1.40-1.10(m，5H)，1.03(t，3H)，1.01-0.84(m，3H)IR3347，2961，2363，2342，1641，1541，1447，1263，1049实施例934-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-庚酰基)脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第412号化合物)NMR(CDCl3)7.74-7.70(m，1H)，7.49(d，2H)，7.27(t，1H)，7.20(d，2H)，5.43(d，1H)，4.93(br，2H)，4.65(d，1H)，4.48-4.25(m，3H)，3.93(br，1H)，3.50(q，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.10-1.90(m，3H)，1.70-1.50(m，2H)，1.42-1.21(m，13H)，0.92-0.80(m，3H)IR3337，2961，2934，2363，1641，1535，1449，1368，1165实施例944-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第418号化合物)NMR(CDCl3)7.58-7.51(m，1H)，7.53(d，2H)，7.20(d，2H)，5.87(d，1H)，5.01(br，2H)，4.64-4.56(m，2H)，4.40(q，1H)，4.26(dd，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.53-3.47(m，2H)，2.32(br，1H)，2.10-1.90(m.3H)，1.61(d，2H)，1.00(t，3H)，0.97(s，9H)IR3324，2957，2263，2342，1642，1541，1445，1248,1059实施例954-[(S)-N-[(R)-N′-(乙氧羰基甲基)氧基羰基-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第984号化合物)NMR(CDCl3)7.54(d，2H)，7.41(br，1H)，7.28-7.20(m，8H)，6.70(d，1H)，5.09(b r，2H)，4.66(dd，1H)，4.60-4.55(m，2H)，4.22-4.00(m，4H)，4.03(q，2H)，3.62(br，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.60-2.40(m，1H)，2.14(br，1H)，2.00-1.50(m，3H)，1.22(t，3H)IR3356，3063，2980，2364，1717，1641，1539，1451，1213，702实施例964-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第985号化合物)NMR(CDCl3)7.52(d，2H)，7.54-7.50(m，1H)，7.20(d，2H)，6.03(br，1H)，4.97(br，2H)，4.68(q，2H)，4.22(dd，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.64-3.47(m，1H)，3.20(s，3H)，2.32(br，1H)，2.05-1.60(m，9H)，1.28-0.97(m，6H)IR3343，2928，2853，2365，1639，1541，1449，1260实施例974-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-2′-噻吩基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第986号化合物)NMR(CDCl3)7.80-7.60(m，1H)，7.46(dd，2H)，7.40-6.95(m，5H)，6.13(dd，1H)，5.71(dd，1H)，4.99(br，2H)，4.75-4.20(m，3H)，4.00-3.80(m，2H)，3.70-3.50(m，1H)，3.40-3.30(m，1H)，2.40-1.80(m，4H)，1.16(dt，3H)IR3337，2978，2364，1641，1524，1443，1240，1057，710实施例984-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4′-氟苯基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第987号化合物)NMR(CDCl3)7.80(t，1H)，7.46-7.27(m，4H)，7.19-6.92(m，4H)，6.19-6.15(m，1H)，5.50(dd，1H)，5.02(br，2H)，4.70-4.20(m，3H)，4.10-3.70(m，4H)，3.22-3.15(m，1H)，2.25-1.80(m，4H)，1.16(dt，3H)IR3345，3073，2980，2363，2344，1641，1510，1143实施例994-[(S)-N-[(R)-N′-苄氧羰基-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第988号化合物)NMR(CDCl3)7.50(d，2H)，7.49-7.30(m，1H)，7.26-7.12(m，12H)，6.40-6.10(m，1H)，4.85(br，2H)，4.90-4.70(m，1H)，4.55-4.40(m，4H)，4.30-4.20(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.00-1.45(m，3H)实施例1004-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第989号化合物)NMR(CDCl3)7.67(t，1H)，7.53(d，2H)，7.22(d，2H)，5.34(d，1H)，4.91(br，2H)，4.65(d，1H)，4.42-4.34(m，3H)，4.00-3.90(m，1H)，3.48(q，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.02-1.95(m，3H)，1.56-1.53(m，2H)，1.31(s，9H)，0.98(s，9H)IR3345，2959，2367，1641，1535，1446，1367，1167实施例1014-[(S)-N-[(R)-N′-二甲基氨甲酰基-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第990号化合物)NMR(DMSO-d6)9.56(s，1H)，8.11(t，1H)，7.56(d，2H)，7.18(d，2H)，7.29-7.16(m，5H)，6.70(d，1H)，5.74(br，2H)，4.40-4.05(m，4H)，2.94(d，2H)，2.93-2.70(m，2H)，2.60(s，6H)，1.90-1.60(m，4H)IR3306，2932，2880，2363，2341，1634，1541，1453实施例1024-[(S)-N-[(R)-N′-苄氧羰基-β-叔丁基精氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第991号化合物)NMR(CDCl3)7.63(br，1H)，7.51(d，2H)，7.33-7.26(m，5H)，7.18(d，2H)，6.07(d，1H)，5.08(dd，2H)，4.92(br，2H)，4.90-4.70(m，1H)，4.66(d，1H)，4.40(d，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.0-2.90(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.35-2.20(m，1H)，2.08-1.90(m，3H)，1.25(s，9H)IR3364，3063，2978，2363，2343，2343，1717，1641，1539，1450，1369，1253，1157实施例103反-4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-叔丁氧基丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第485号化合物)NMR(CDCl3)
7.16(m，1H)，5.53(m，1H)，4.60-4.53(m，2H)，4.47(s，2H)，4.13-4.06(m，2H)，3.76(br，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.07(br，2H)，2.41(m，2H)，2.04-1.20(m，12H)，1.27(t，3H)，1.16(s，9H)，1.03-0.94(m，2H)IR3352，2930，1701，1651，1541，1448，1259，1053，754实施例104反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-叔丁基丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第486号化合物)NMR(CDCl3)7.19(m，1H)，5.40(d，1H)，4.87(m，1H)，4.61-4..53(m，2H)，4.47(br，2H)，3.75(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.08(t，2H)，2.40(m，1H)，2.20-1.20(m，12H)，1.21(dd，6H)，1.19(s，9H)，1.10-0.90(m，2H)IR3356，2976，1697，1649，1541，1448，1261，1190，1109，1022实施例105反-4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-(1′，1′-二甲基丙基丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第487号化合物)NMR(CDCl3)7.14(m，1H)，5.51(d，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.48(br，2H)，4.09(m，2H)，3.78(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.06(m，2H)，2.35(m，1H)，2.20-0.90(m，16H)，1.24(t，3H)，1.10(s，6H)，0.82(t，3H)IR3346，2976，2930，1649，1543，1448，1261，1176，1095，1055实施例106反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′，1′-二甲基丙基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第488号化合物)NMR(CDCl3)7.18(m，1H)，5.38(d，1H)，4.86(m，1H)，4.61-4.50(m，2H)，4.47(br，2H)，3.77(m，2H)，3.57-3.42(m，2H)，3.06(t，2H)，2.39(m，1H)，2.20-0.90(m，16H)，1.23(dd，6H)，1.10(s，6H)，0.82(t，3H)IR3346，2976，1703，1651，1541，1448，1263，1178，1109，1030实施例107反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′-乙基-1′-甲基丙基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第490号化合物)NMR(CDCl3)7.17(br，1H)，5.35(br，1H)，4.86(m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.47(br，2H)，3.78(m，2H)，3.53-3.38(m，2H)，3.07(t，2H)，2.37-1.20(m，17H)，1.23(t，6H)，1.06(s，3H)，1.06-0.82(m，2H)，0.79(t，6H)IR3350，2976，2932，1651，1541，1450，1375,1263，1109，1026实施例108反-4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰氨基-S-叔丁基胱氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第492号化合物)NMR(CDCl3)7.27(m，1H)，5.81(m，1H)，4.60-4.40(m，2H)，4.88(br，2H)，4.11(m，2H)，3.87(m，1H)，3.68(m，1H)，3.06(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.37(m，1H)，2.10-1.20(m，12H)，1.32(s，9H)，1.25(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2930，1699,1649，1541，1448，1257,1163，1051，929实施例109反-4-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第497号化合物)NMR(CDCl3)7.16(m，1H)，5.62(m，1H)，4.61(d，1H)，4.47(br，2H)，4.35(d，1H)，4.12(m，2H)，3.96(m，1H)，3.76(m，1H)，3.10(m，1H)，3.00(m，2H)，2.38(m，1H)，2.00-1.20(m，12H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.33-1.25(m，9H)，1.00-0.90(m，2H)1R3354，2928，1653，1541，1446，1367，1302，1251，1155，1055实施例110反-4-[(S)-N-[(S)-N′-叔丁氧羰-丝氨酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第992号化合物)NMR(CDCl3)7.76(br，1H)，6.10(br，1H)，5.40(br，1H)，4.60(br，4H)，3.96(br，4H)，3.16-1.21(m，15H)，1.40(s，9H)，0.99(br，2H)IR3314，2978，1691，1639，1541，1450，1367，1165，1049实施例111反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-叔丁基苏氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第993号化合物)NMR(CDCl3)7.24(m，1H)，b.43(d，1H)，4.85(m，1H)，4.57(d，1H)，4.47(br，2H)，4.23(t，1H)，3.92(t，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.06(m，2H)，2.36(m，1H)，2.00-1.20(m，12H)，1.23(s，9H)1.23(dd，6H)，1.15(d，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3354，2978，1699，1649，1543，1448，1373，1257，1192，1111，1032实施例112反-4-[(S)-N-[(R)-2-乙酰氧基环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第994号化合物)NMR(CDCl3)6.80(br，1H)，4.61(t，2H)，4.49(br，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.51-3.40(m，1H)，3.10-2.85(m，2H)，2.38(br，1H)，2.11(s，3H)，2.06-0.80(m，25H)IR3484，3389，2928，2855，1725，1649，1451，1250实施例113反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′-甲基环戊基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第995号化合物)NMR(CDCl3)7.18(m，1H)，5.42(m，1H)，4.85(m，2H)，4.60-4.49(m，4H)，3.73(m，2H)，3.57-3.42(m，2H)，3.08(m，1H)，2.40(m，1H)，2.04-1.20(m，21H)，1.27-1.20(m，9H)，1.03-0.94(m，2H)IR3356，2932，1695，1653，1541，1448，1263，1111，1030，918
按照与实施例48相同的方法，合成了下述实施例114-122的化合物。实施例114反-4-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第533号化合物)NMR(CDCl3)7.14(br，1H)，5.04(d，1H)，4.74(br，1H)，4.58(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.00-3.85(m，1H)，3.94(s，3H)，3.46(q，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.42(br，1H)，2.26(t，1H)，2.00-1.73(m，11H)，1.54-1.26(m，4H)，1.43(s，9H)，1.00(s，9H)IR3347，2955，2870，1765，1645，1539，1443，1254，1169，879实施例115反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-亮氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第540号化合物)NMR(CDCl3)7.11(br，1H)，5.18(d，1H)，4.90-4.70(m，1H)，4.77(br，2H)，4.56(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.85(s，3H)，3.46(q，1H)，3.20-2.95(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.00-1.20(m，13H)，1.23(dd，6H)，1.04-0.89(m，8H)IR3354，2957，2932，2872，2363，2341，1763，1643，1541，1443，1260实施例116反-4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-叔丁基-丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第996号化合物)NMR(CDCl3)7.20(m，1H)，5.34(m，1H)，4.70(s，2H)，4.61(m，1H)，4.50(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.85(s，3H)，3.74(m，2H)，3.60-3.39(m，2H)，3.06(m，2H)，2.41-1.20(m，13H)，1.25(t，3H)，1.16(s，9H)，1.08-0.94(m，2H)IR3348，2976，1768，1703，1645，1541，1442，1255，1053，879，752实施例117反-4-[(S)-N-[(R)-2-羟基-4-甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第997号化合物)NMR(CDCl3)7.07(m，1H)，4.73(br，2H)，4.52(d，1H)，4.23(m，4H)，3.56(m，1H)，3.40(m，1H)，3.13(m，3H)，2.41(m，1H)，2.30-0.90(m，15H)，1.33(t，3H)，0.97(dd，6H)IR3346，2932，1759，1641，1450，1369，1251，1078，920，846实施例118反-4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-叔丁氧-丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第998号化合物)NMR(CDCl3)7.20(m，1H)，5.33(m，1H)，4.69(s，2H)，4.60(m，1H)，4.51(m，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，3.60-3.46(m，2H)，3.09-3.08(m，2H)，2.40-1.00(m，13H)，2.15(s，3H)，1.25(t，3H)，1.16(s，9H)，1.14-0.94(m，2H)IR3346，2976，1641，1541，1448，1234，1053，754实施例119反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-叔丁基-丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第999号化合物)NMR(CDCl3)7.23(t，1H)，5.26(d，1H)，4.85(m，1H)，4.71(m，1H)，4.59(d，1H)，4.49(m，1H)，3.85(s，3H)，3.73(m，2H)，3.61-3.49(m，2H)，3.06(t，2H)，2.36(m，1H)，2.26(t，3H)，2.10-1.20(m，11H)，1.21(dd，6H)，1.16(s，9H)，1.10-0.90(m，2H)IR3348，2978，1768，1703，1649，1541，1444，1259，1192，1109实施例120
4-N-乙氧羰基-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-4，4-二甲戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第1000号化合物)NMR(CDCl3)7.29(d，2H)，7.30(d，2H)，7.23(t，1H)，5.53(br，1H)，4.52-4.37(m，2H)，4.24-4.17(m，2H)，4.20(q，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.77(s，3H)，2.28-2.20(m，4H)，1.84(br，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.34(t，3H)，1.02(s，9H)IR3378，2957，2876，2364，2230，1628，1267，1147实施例1214-N-甲氧羰基-脒基-[(S)-N-[(S)-2-甲磺酰氨基环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第1001号化合物)NMR(CDCl3)7.78(d，2H)，7.29(d，2H)，7.27(t，1H)，5.49(d，1H)，4.56(d，1H)，4.42(dq，2H)，3.77(s，3H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.51(m，1H)，2.79(s，3H)，2.28-1.60(m，12H)，1.20-0.95(m，5H)IR3376，2930，2855，2365，1626，1528，1501，1439，1271，1144实施例122反-4-N-甲氧羰基-脒基-[(S)-N-[(S)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第599号化合物)NMR(CDCl3)7.08(br，1H)，5.17(d，1H)，4.56(d，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.20-3.80(m，3H)，3.70(s，3H)，3.47(q，1H)，3.20-3.00(m，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.20-1.30(m，15H)，1.24(t，3H)，0.99(s，9H)，1.10-0.89(m，2H)IR3366，2953，2365，1780，1697，1640，1533，1441，1271，1055按照与实施例52相同的方法，合成了下述实施例123-125的化合物。实施例123反-4-氨基-[(S)-N-[(S)-2-羧基甲磺酰氨基-庚酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第791号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)7.97(m，2H)，7.57(m，1H)，4.19(m，2H)，4.01(d，1H)，3.80(d，1H)，3.68(m，1H)，3.50(m，1H)，2.88(m，3H)，2.04(m，1H)，1.90(m， 5H)，1.73(m，4H)，1.58-1.13(m，12H)，1.00-0.84(m，5H)IR3387，2934，1726，1637，1553，1452，1325，1159，1090，1046，604实施例124反-4-氨基-[(S)-N-[(S)-N′-甲磺酰基-0-甲基酪氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第1002号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.10(br，3H)，7.77(t，1H)，7.67(d，1H)，7.17(d，2H)，6.87(d，2H)，4.25-4.16(m，1H)，3.75(br，2H)，3.73(s，3H)，3.57-3.40(m，1H)，3.00-2.70(m，5H)，2.77(s，3H)，2.00-1.71(m，8H)，1.40-1.20(m，3H)，1.00-0.80(m，2H)IR3385，2936，2363，1639，1514，1450，1304，1248，1149实施例125反-4-氨基-[(S)-N-[(S)-N′-乙氧羰基0-叔丁氧基-丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第1003号化合物)NMR(DMSO-d6)8.29(s，3H)，7.20(s，1H)，5.69(d，1H)，4.58-4.47(m，2H)，4.12(m，2H)，3.82(m，1H)，3.61-3.48(m，2H)，3.09(m，2H)，2.32-0.86(m，15H)，1.27(t，3H)，1.16(s，9H)IR3358，2974，1645，1541，1448，1257，1192，1053按照与实施例67相同的方法，合成了下述实施例126-130的化合物。实施例126反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-2-羟基-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第966号化合物)NMR(CDCl3)7.08(m，1H)，4.54(d，1H)，4.06(m，1H)，3.59(m，1H)，3.49(s，2H)，3.46(m，1H)，3.07(m，2H)，2.48(m，2H)，2.11(s，3H)，2.01(m，2H)，1.90-1.70(m，10H)，1.58(m，3H)，1.41-0.94(m，10H)实施例127反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第967号化合物)NMR(CDCl3)7.35-7.20(m，5H)，6.71(t，1H)，5.48(d，1H)，4.44(m，1H)，4.25(m，1H)，3.60(m，1H)，3.48(s，2H)，3.09(m，1H)，2.96(m，3H)，2.78(s，3H)，2.77(m，1H)，2.50(m，1H)，2.20(m，1H)，2.11(s，3H)，1.88-1.56(m，8H)，1.42(m，1H)，1.24(m，2H)，0.96(m，2H)IR3387，2930，1819，1736，1649，1541，1499，1451，1318，1223，1152，999实施例128反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第1004号化合物)NMR(CDCl3)7.11(m，1H)，5.31(m，1H)，4.58(d，1H)，4.10(t，2H)，4.04(m，1H)，3.94(m，1H)，3.56(m，1H)，3.49(s，2H)，3.04(m，2H)，2.52(m，1H)，2.36(m，2H)，2.12(s，3H)，2.00(m，3H)，1.92-1.62(m，10H)，1.43(m，2H)，1.25(q，3H)，1.22(m，4H)，1.06(m，4H)IR3353，2930，2855，1823，1653，1537，1449，1223，1040，999，772，627实施例129反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-2-异丙氧基氨基-4，4-二甲基-戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第1005号化合物)NMR(CDCl3)7.10(m，1H)，5.07(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.40(m，1H)，3.96(m，1H)，3.48(s，2H)，3.45(m，2H)，3.04(m，2H)，2.50(m，1H)，2.39(m，1H)，2.11(s，3H)，2.00(m，3H)，1.83(m，3H)，1.69(m，5H)，1.57-1.42(m，3H)，1.25(d，3H)，1.22(d，3H)，1.00(s，9H)IR3349，2934，2872，1823，1653，1537，1445，1225，1047，999，712，627实施例130反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-环己烷基酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第1006号化合物)NMR(CDCl3)6.69(t，1H)，5.26(d，1H)，3.82(m，2H)，3.54(m，2H)，3.49(s，2H)，3.13(m，1H)，3.00(m，1H)，2.96(s，3H)，2.51(m，1H)，2.30(m，1H)，2.11(s，3H)，2.02(m，4H)，1.80(m，9H)，1.61(m，2H)，1.43(m，1H)，1.20(m，5H)，0.97(m，3H)IR3376，2930，2855，1642，1536，1451，1352，1154，984，760，619，517实验例1抗凝血酶活性的测定(i)合成底物(S-2238)水解抑制的测定方法将S-2238(由Kabi公司生产)溶于Tris盐酸缓冲溶液(pH8.3)中，制得浓度为80μm的S-2238-0.4M Tris盐酸溶液。向175μl该溶液中加入本发明化合物的水溶液(515μl)。在37℃下培养1分钟后，加入10μl半凝血酶溶液(4.4单位/ml，由Mochida有限公司生产)。通过在37℃下测定405nm处吸收的变化来测定底物的水解反应速率。
将吸收值为不加抑制剂(本发明化合物)时的吸收值的一半时的抑制浓度确定为I50(μm)。
(ii)大鼠血浆凝固抑制的测定方法将本发明化合物溶于水或盐水中以形成总体积为0.1ml的溶液。向此溶液中加入0.1ml大鼠血浆，混合物于37℃培养30秒钟。然后加入0.1ml半凝血酶(8单位/ml，Mochida有限公司)，于37℃测定凝固时间。使凝固时间为不加抑制剂(即本发明化合物)时的凝固时间的两倍的抑制剂浓度确定为I50(μm)。
(iii)口服时大鼠血浆的抗凝血酶活性的测定方法用口服腔探条给禁食过夜的大鼠服用本发明化合物(抑制剂)的水溶液或悬浮液(30mg/kg)。
一小时后，从腹腔采集2ml血液，用上述(ii)项的方法测定血浆中抗凝血酶活性。作为对照实验，测定从未服用该抑制剂的大鼠身上采集的血液的凝固时间。对凝固时间的延长作用可通过与对照实验所得数据相比较所获得的数值而表现出来，其中对照实验所得数值设定为1。实验例2抗胰蛋白酶活性的测定(i)合成底物(S-2222)的水解抑制的测定方法将S-2222(由Kabi公司生产)溶于Tris盐酸缓冲溶液(pH8.3)中，制得浓度为400μm的S-2222-0.4M Tris盐酸溶液。向175μl该溶液中加入本发明化合物的溶液515μl。在37℃下培养1分钟后，加入10μl半胰蛋白酶溶液(1-2mg单位/ml，由Sigma有限公司生产)。通过在37℃下测定405nm处吸收的变化来测定底物的水解反应速率。
将吸收值为不加抑制剂(本发明化合物)时的吸收值的一半时的抑制浓度确定为I50(μm)。
结果列于表2。
表2抗凝血酶活性I50(μm)实施例号 大鼠血浆法 抗胰蛋白口服时凝血酶凝固时合成底物法 酶活性I50(μm) 间延长系数1 0.046 5.972 0.030 8.753 0.027 4.464 0.0076 0.021 0.040 6.705 0.0486 0.056 3.167 0.0308 0.1229 0.1110 0.1712 0.08313 0.72 0.5915 0.011 0.038 2.216 0.021 1.717 0.015 0.053 3.218 0.06019 0.03120 0.02821 0.021 1.022 0.014 0.9423 0.017 0.058 3.624 3.2825 ＞300 2.8226 4.1627 3.5228 4.3530 2.7531 2.7732 3.58
表2(续)抗凝血酶活性I50(μm)实施例号 合成底物法 大鼠血浆法 抗胰蛋白酶 口服时凝血酶凝固时活性I50(μm) 间延长系数33 3.9935 3.7236 2.8537 4.3739 2.3740 2.7041 2.9442 4.3643 3.0946 2.1647 2.3448 4.9149 7.1250 3.5051 2.8052 0.13 0.045 14 4.1053 0.081 0.059 1.4540.2356 0.13 0.080 14 2.10570.082580.097 2.35610.056620.088 2.18640.13 1.2565 3.6767 0.56 0.081 20
实验例3急性毒性试验用大鼠测定了急性毒性。通过用大鼠进行口服急性毒性试验测得大约致死剂量。结果列于表3。
表3大约致死剂量mg/kg雄性 雌性实施例号4 750 150052 不少于2000 不少于200033 不少于2000 不少于200037 不少于2000 不少于2000
权利要求
1.式(I)代表的脯氨酰胺衍生物及其盐和水合物 式中A是碳原子或氮原子；n是0-2的整数；虚线代表不存在或单键；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基，OR6(R6是氢原子、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-SR7(R7是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-SOR8(R8是取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-SO2R9(R9是取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-COR10(R10是羟基，C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-NHR11(R11是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-NHCOR12R12是C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷氧基)，-NHSO2R13(R13是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C7-C12芳烷基、取代或未取代的5至10元杂环基团)，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的5至10元杂环基团或者SiR14R15R16(R14、R15、和R16独立地代表C1-C6烷基)；R5是-OR17(R17是氢原子、-SiR22R23R24(R22、R23和R24立地代表C1-C6烷基)，C1-C6烷基或者取代或未取代的5至10元杂环基团)，-OCOR18(R18是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基或者C2-C7烯氨基)，-NHR17(R19氢原子、C1-C6烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-NHCOR20(R20是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、C2-C7羧基烷氧基、C2-C7氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基、C2-C12二烷基氨基或者取代或未取代的C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7羧基烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、C3-C9烷氧羰基烷基或者代取或未取代的C7-C12芳烷基)；m是0或1}；R2是氢原子或C1-C6烷基；R3是-C(＝NR25)NH，(R25是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氧羰基氧基、羟基或C2-C7羟基烷基羰基氧基)，-NH-C(＝NR25)NH2(R25的定义同上)或者-NHR26(R26是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7烷氧羰基或者5-C1-C3烷基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基；前提条件是当A是氮原子时，R3是-C(＝NR25)NH2(R25定义如上)。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述5至10元杂环含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且成环原子的总数为5-10。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述取代基选自C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、C2-C7羧基烷基、C2-C7羧基烷氧基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氧羰基氧基、C8-C13芳烷氧羰基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和卤原子。
4.根据权利要求1的化合物，其中A是碳原子。
5.根据权利要求1的化合物，其中n是1或2；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C1-C6烷基；C6-C10芳基，该芳基可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；或者C7-C12芳烷基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基)；-SR7(R7是C1-C6烷基；C6-C10芳基，该芳基可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；或者C7-C12芳烷基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基)；-COOH；C6-C10芳基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；C3-C8环烷氧；或者-SiR14R15R16(R14、R15和R16独立地代表C1-C6烷基)；R5是-OH，-OCOR18(R18是C1-C6烷氧基或C2-C7烯氨基)，-NH2，-NHHCOR20(R20是C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基、C2-C12二烷基氨基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基、C2-C7羧基烷基、C6-C10芳基、C3-C9烷氧羰基烷基或C7-C12芳烷基)；m是0或1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子、C2-C7烷氧羰基或羟基)、-NH-C(＝NR25)NH2(R25定义如上)或-NHR26(R26是氢原子、C2-C7烷氧羰基或5-C1-C3烷基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)。
6.根据权利要求1的化合物，其中n是1；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C6-C10芳基，它们可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基或者C7-C12芳烷基)；-SR7(R7是C1-C6烷基)；C6-C10芳基，它可被至少一个选自C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基的基团取代；或者R4是C3-C6环烷基；R5是-OH，-NH2，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基或C6-C10芳基)；且n是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或NH2。-NH2。
7.根据权利要求1的化合物，其中n是1；R1是 {式中D是单键，E是单键或者C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C6-C10芳基，所述芳基可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基或C7-C12芳烷基)；-SR7(R7是C6-C10烷基)；C6-C10芳基，它可被至少一个选自C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基的基团取代；或者R4是C3-C6环烷基；R5是-NH2，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基或C6-C10芳基)；且n是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或-NH2。
8.根据权利要求1的化合物，其中A是碳原子；n是1；R1是 {式中D是单键；E是单键或C1-C3亚烷基；R4是C3-C6烷基、-OR6(R6是C1-C6烷基)，苯基或C3-C6环烷基；R5是-OH，-NHR19(R19氢原子)，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C3烷基)；且m是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或-NH2。
9.根据权利要求1的化合物，其中n是1；R1是 {式中D是单键；E是单键或C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；R5是-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基)；且m是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)。
10.反-4-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟及其盐和水合物。
11.一种药用组合物，它包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.一种蛋白酶抑制剂，它包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
13.一种抗凝固剂，它包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
14.一种用来说治疗胰腺炎的药用组合物，它们包含作为活性成分的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供下式(I)代表的脯氨酰氨衍生物及其盐和水合物及其药学上可接受的盐，它们具有蛋白酶抑制活性，可用作药用组合物的活性成分。
文档编号C07D409/06GK1121068SQ9510004
公开日1996年4月24日 申请日期1995年1月27日 优先权日1994年1月27日
发明者大岛正裕, 杉山重夫, 兴津操, 盛中泰洋, 岩濑德道, 菅原浩一, 玉尾嘉邦 申请人:三菱化学株式会社
技术领域：
本发明涉及新的脯氨酸衍生物。更具体地说，本发明涉及具有蛋白酶抑制活性的脯氨酸衍生物及其药学上可接受的盐以及含有它们作为活性成分的蛋白酶抑制剂。
人们知道，活体内存在各种蛋白酶，例如人们已知道丝氨酸蛋白酶类如凝血酶、因子Xa、因子IXa、因子VIIa、胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、激肽释放酶、补体系统中的C3/C5转化酶，类胰蛋白酶等。此外，人们还知道，当这些蛋白酶由于某种原因被异常激活时，它们会引起各种疾病。因此，抑制所述蛋白酶活性的物质可用作临床药物。例如抗凝血剂、抗因子Xa剂和抗因子VIIa剂可用来治疗血栓形成，抗胰蛋白酶剂可用来治疗胰腺炎，抗血纤维蛋白溶酶剂可用作止血药。抗过敏药和消炎药。抗激肽释放酶剂可用作药物用来治疗炎症和溃疡，抗补体剂可用作治疗肾炎和类风湿性关节炎的药物。迄今为止已开发出了具有这些作用的蛋白酶抑制剂，但是从蛋白酶抑制活性、在活体中的稳定性等方面来看，对于实际应用，它们并不一定足够。例如由精氨酸衍生物组成的三肽衍生物被称为蛋白酶抑制剂。即，D-苯丙氨酰基-L-脯氨酰基-L-精氨醛(arginal)被称为凝血酶抑制剂(例如，Folia Haematol.，10922(1982))，但它在活体内很不稳定(J.Med.Chem.33，1729(1990))。还有，精氨醛衍生物(日本专利公开说明书第4-89498)或脒基苯丙氨酸衍生物(Thromb、Res.17，425(1980))被报导为蛋白酶抑制剂，但它们的抑制活性很低。
在这种情况下，本发明人已为开发出在体内具有酶抑制活性和稳定性并可充分应用的结构新颖的药物进行了研究，结果发现，某些脯氨酰胺衍生物可达到期望的目标，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供式(I)代表的脯氨酰胺衍生物及其盐和药用用途 式中A是碳原子或氮原子；n是0-2的整数；虚线代表不存在或单键；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基，OR6(R6是氢原子、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-SR7(R7是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-SOR8(R8取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-SO2R9(R9是取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-COR10(R10是羟基，C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-NHR11(R11是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-NHCOR12(R12是C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷氧基)，-NHSO2R13(R13是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C7-C12芳烷基、取代或未取代的5至10元杂环基团)，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的5至10元杂环基团或者SiR14R15R16(R14、R15、和R16独立地代表C1-C6烷基)；R5是-OR17(R17是氢原子、-SiR22R23R24(R22、R23和R24立地代表C1-C6烷基)，C1-C6烷基或者取代或未取代的5至10元杂环基团)，-OCOR18(R18是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基或者C2-C7烯氨基)，-NHR19(R19是氢原子、C1-C6烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-NHCOR20(R20是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、C2-C7羧基烷氧基、C2-C7烯氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基、C2-C12二烷基氨基或者取代或未取代的C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7羧基烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、C3-C9烷氧羰基烷基或者代取或未取代的C7-C12芳烷基)；m是0或1}；R2是氢原子或C1-C6烷基；R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氧羰基氧基、羟基或C2-C7羟基烷基羰基氧基)，-NH-C(＝NR25)NH2(R25的定义同上)或者-NHR26(R26是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7烷氧羰基或者5-C1-C3烷基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基；前提条件是当A是氮原子时，R3是-C(＝NR25)NH2。
本发明的脯氨酰胺衍生物用上式(I)来代表。上文定义的支化或非支化的的C1-C6亚烷基的实例包括-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH(CH3)2-，-C(CH3)2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-C(CH3)2CH2-，-CH2C(CH3)2-，-CH(CH3)CH(CH3)2-等。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。C1-C3烷基的实例包括上面举例列出的基团中那些具有不超过3个碳原子的基团。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。C2-C7烷氧羰基的实例包括甲基羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基等。C3-C8环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。C6-C10芳基的实例包括苯基、甲苯基、萘基等。C7-C12芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。C6-C10芳氧基的实例包括苯氧基、萘氧基等。C7-C12芳烷氧基的实例包括苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基等。杂环基团的实例包括那些含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且成环原子的总数为5-10的杂环基团，具体地说，是下列环所对应的基团呋喃环，四氢呋喃环、吡喃环、苯并呋喃环、苯并二氢吡喃环、噻吩环、苯并噻吩环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、三唑环、吡啶环、哌啶环、吡嗪环、哌嗪环、嘧啶环、吲哚环、苯并咪唑环、嘌呤环、喹啉环、2，3-二氮杂萘环、喹唑啉环、噌啉环、噁唑环、噻唑环、吗啉环等。C1-C6卤代烷基的实例包括氯甲基、溴甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等。C-C羧基烷基的实例包括羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基等。C2-C7羧基烷氧基的实例包括羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、5-羧基戊氧基、6-羧基己氧基等。C2-C7烯氧基的实例包括乙烯氧基、芳氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、3-丁烯氧基、4-戊烯氧基、5-己烯基等。C3-C7烯氨基的实例包括乙烯氨基、芳氨基、 2-丙烯氨基、异丙烯氨基、3-丁烯氨基、4-戊烯氨基、5-己烯氨基等。C1-C6烷基氨基的实例包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基等。C2-C12二烷基氨基的实例包括二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二正丙氨基等。C2-C7酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基等。C2-C7酰氧基的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基等。C2-C7烷氧羰基氧基的实例包括甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、正丙氧羰基氧基、正丁氧羰基氧基、正戊氧羰基氧基、正己氧羰基氧基等。C2-C7羟基烷基羰基氧基的实例包括羟甲基羰基氧基、2-羟乙基羰基氧基、3-羟丙基羰基氧基、4-羟丁基羰基氧基、5-羟戊基羰基氧基、6-羟己基羰基氧基等。C3-C9烷氧羰基烷氧基的实例包括甲氧羰基甲氧基、乙氧羰基甲氧基、丙氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、乙氧羰基乙氧基、丙氧羰基乙氧基等。C3-C9烷氧羰基烷基的实例包括甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、丙氧羰基乙基等。
上文定义中“取代的(带有取代基)”所指的取代基的实例包括上述C1-C6烷基；上述C1-C6卤代烷基，上述C1-C6烷氧基；羟基；羧基；上述C2-C7羧基烷基；上述C2-C7羧基烷氧基；上述C2-C7酰基；上述C2-C7酰氧基；上述C2-C7烷氧羰基；上述C2-C7烷氧基羰基氧基；C8-C13芳烷氧羰基如苄氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、萘甲氧羰基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子等。
在上式(I)所代表的化合物中，该5-6元环最好含1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且成环原子的总数为5-10。而且；相应基团的取代基优选C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、C2-C7羧基烷基、C2-C7羧基烷氧基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氧羰基氧基、C8-C13芳烷氧羰基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和卤原子。
在本发明的上述式(I)所代表的化合物中，A优选碳原子。
优选的本发明化合物的实例包括式中取代基定义如下的式(I)化合物A是碳原子；n是1或2；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C1-C6烷基；C6-C10芳基，该芳基可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；或者C7-C12芳烷基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基)；-SR7(R7是C1-C6烷基；C6-C10芳基，该芳基可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；或者C7-C12芳烷基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基)；-COOH；C6-C10芳基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C2-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；C3-C8环烷氧；或者-SiR14R15R16(R14、R15和R16独立地代表C1-C6烷基)；R5是-OH，-OCOR18(R18是C1-C6烷氧基或C2-C7烯氨基)，-NH2，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基、C2-C12二烷基氨基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基、C2-C7羧基烷基、C6-C10芳基、C3-C9烷氧羰基烷基或C7-C12芳烷基)；m是0或1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子、C2-C7烷氧羰基或羟基)、-NH-C(＝NR25)NH2(R25定义如上)或-NHR26(R26是氢原子、C2-C7烷氧羰基或5-C1-C3烷基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)。
较优选的本发明化合物为式中取代基有如下定义的式(I)化合物A是碳原子；n是1；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；
R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C6-C10芳基或C7-C12芳烷基，它们可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、囟原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基)；-SR7(R7是C1-C6烷基)；C6-C10芳基，它可被至少一个选自C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基的基团取代；或者R4是C3-C6环烷基；R5是-OH，-NH2，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基或C6-C10芳基)；且n是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或NH2。
较优选的本发明化合物为式中取代基有如下定义的式(I)化合物A是碳原子；n是1；R1是 {式中D是单键，E是单键或者C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C6-C10芳基或C7-C12芳烷基，它们可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基)；-SR7(R7是C1-C6烷基)；C6-C10芳基，它可被至少一个选自C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基的基团取代；或者R4是C3-C6环烷基；R5是-NH2，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基或C6-C10芳基)；且n是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或-NH2。
更优选的本发明化合物为式中取代基有如下定义的式(I)化合物A是碳原子；n是1；R1是 {式中D是单键；E是单键或C1-C3亚烷基；R4是C3-C6烷基、-OR6(R6是C1-C6烷基)，苯基或C3-C6环烷基；R5是-OH，-NHR19(R19是氢原子)，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C3烷基)；且m是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或-NH2。
特别优选的本发明化合物为式中取代基有如下定义的式(I)化合物A是碳原子；n是；R1是 {式中D是单键；E是单键或C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；R5是-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基)；且m是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)。
最优选的本发明化合物有反-4-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(ca-rboxamidoxime)(实施例33，表1中第461号化合物)。
上述式(I)代表的腈氨酰胺衍生物可以有多种立体异构体。例如，关于不对称碳原子的绝对构型可以是D构型、L构型或DL构型并且其所有类型均被包括在本发明化合物之中。
可以由本发明的上述式(I)化合物生成的盐的例子包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐如琥珀盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乙二醇酸盐、甲碳酸盐、甲苯碳酸盐等。此外，含有游离羧基的上述式(I)腈氨酸衍生物也可与药学上可接受的碱生成盐。
所述盐的例子包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、烷基铵盐等。
此外，上述式(I)腈氨酰胺衍生物及其盐也可形成水合物。
下面将描述本发明化合物的实施例。
表1 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 袭1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续)(tinued) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续)
下面将描述本发明化合物的制备方法。
本发明化合物可通过适用于目标化合物的任何反应组合来制备。下面将示出典型的反应路线，但是它们不应被理解为对本发明范围的限定。
反应路线I 反应路线II 反应路线III 其中R1，R2，R25，n和虚线定义如上，Q是氨基保护基如苄氧羰基、叔丁氧羰基等，Z是离去基团如囟原子、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙酰氧基等；R27，R28和R29代表R25和R26包含的特定取代基；R27是C1-C6烷基、C2-C7酰基或C2-C7烷氧羰基；R28是C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7烷氧碳基或C2-C7羟基烷基羰基；R29是C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7烷氧羰基或5-C1-C3烷基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基。
在上述反应路线中，可以使用已知的合成酰胺的方法来合成化合物(IV)、(VI)、(XII)、(XIV)、(XIX)和(XXI)。有多种常规方法，例如，使用脱水剂如二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳化二亚胺、碳酰二咪唑等的方法，叠氮化物法，酰囟法，酸酐法，活性酯法等。(例如参见“JIKKEN KAGAKU KOAZ，22，YUK1-GOSEI IV”，pp.259-(1992)，日本化学会编辑，第4版，Maruzen出版)。该反应是在冷却或加热(或在室温)下用惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等以常规方法进行的。上述路线中，化合物(V)、(XIII)、(XV)和(XX)可按照肽化学中已知的方法通过去保护来合成(例如参见“The Principle and ExperimentalProcedures of Peptide Synthes is”Nobuo IZUMIYA等人著，Maru-zen出版)。
此外，化合物(VII)是通过先使化合物(VI)与醇和无机酸如盐酸反应得到酰亚胺化物(imidule)，然后再使酰亚胺化物与氨或铵盐反应而合成的；或者是这样合成的使化合物(VI)与硫化氢在有机碱如三乙胺、吡啶等的存在下反应得到硫代酰胺化合物，再使该硫化酰胺化合物与低级烷基囟化合物如甲基碘等反应，然后使所得硫代酰亚胺化物与氨或铵盐反应。此外，化合物(IX)是通过化合物(VI)与羟胺或其酸加成物在适当的溶剂如水、乙醇、四氢呋喃等中在室温或加热条件下反应而合成的。
此外，化合物(VII)、(X)和(XVII)是通过使化合物(VII)、(IX)和(XV)分别与R27-Z、R28-Z或R29-Z在惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中在有机或无机械碱存在下，在冷却或加热(或在室温)条件下反应而合成的。
此外，化合物(XVI)是通过使化合物(XV)与胍化试剂如2-烷基异硫脲衍生物或其酸加成物在适宜的溶剂如水、乙醇、四氢呋喃等中，在室温或加热条件下反应而合成的。
如此获得的各化合物可通过常规的化学方法如提取、结晶、重结晶、各种色谱等方法分离和纯化。
当本发明化合物用于临床时，治疗活性成分与载体成分的比例在1-90％(重量)的范围内变动。例如，本发明化合物可以以颗粒剂、细颗粒剂、粉剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液剂等剂型口服，或者以注射剂的形式经静脉内、肌内或皮下给药。此外，它们也可以栓剂的形式使用。也可将们制成使用前可将其转化为溶液等供注射用的粉剂。为备本发明药物，可以使用适于口服、肠或肠道外用的药用有机或无机固体或液体载体或稀释剂。例如，就用来制备固体制剂的赋形剂而言，可以使用乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、葡萄糖、高岭土、碳酸钙等。口服用液体制剂，即乳剂、糖浆剂、混悬剂、溶液剂等，含有常用的惰性稀释剂如水、植物油等。除了含有惰性稀释剂外，该制剂还可含有诸如湿润剂、助悬剂、增甜剂、芳香剂、着色剂、防腐剂之类的辅料。所得液体制剂可以装到可吸收性物质如明胶的囊中。就用来制备肠道外给药的制剂(即注射剂、栓剂等)的溶剂或悬浮剂而言，例如可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂等。就用来制备栓剂的基质而言，例如，可以使用可可脂、乳化可可脂、月桂酸动物脂(laurin ta-llow)、witepsol等。可以用常规方法制备制剂。
临床制量可根据年龄、病理学、病情等变化。例如，在给成年患者口服时，本发明化合物给药日剂量通常为约0.01-1000mg，优选10-1000mg。本发明的药用组合物可按照上述日剂量分1-3次每日给药或间歇给药。
当用作注射剂时，将本发明化合物以0.001-100mg的单剂量连续或间歇地给予成年患者有利。
本发明的脯氨酰胺衍生物或其盐对蛋白酶如凝血酶、胰蛋白酶等有很强的抑制活性。本发明化合物还具有优异的口服吸收作用，因此可用作口服抗凝血酶剂即口服抗凝血剂或口服抗胰蛋白酶剂即用于胰腺疾病如胰腺炎的药物。
下述实施例和实验例进一步详述本发明，但不应理解为对其范围的限定。
实施例中所用的常规缩写如下THF四氢呋喃，DMFN，N-二甲基甲酰胺，DMSO二甲亚砚，CDI碳酰二咪唑，DPPA二苯基磷酰叠氮，Z苄氧羰基，Boc叔丁氧羰基。
此外，在物理性质中NMR代表核磁共振谱，数字是δ值(ppm)，它通常用来表示化学位移。TMS(四甲基硅烷)用作内标。此外，跟在δ值后面的括号中的数字是氢原子数，符号S代表单峰，d代表双峰，t代表三重峰，q代表四重峰，m代表多重峰，br代表宽吸收峰。
IR代表红外光谱，除非特别指明，它是用溴化钾片测定的。数字是波数(cm-1)，只示出主要吸收峰。此外，mp是指以℃为单位的未校正熔点。实施例14-脒基-[(S)-N-((R))-2-甲磺酰氨基环己基乙酰基)腈氨酰基]氨基甲基苯(表1中第105号化合物)盐酸盐的合成(a)N-4-氰基苄基邻苯二甲酰亚胺向邻苯二甲酰亚胺钾(76g，410mmol)的DMF(250ml)溶液中加入4-氰基苄基溴(73g，373mmol)的THF(250ml)溶液，于250℃搅拌3小时。
将水(500ml)加到混合物中，收集沉淀的晶体。然后用水洗涤，干燥得96g标题化合物(99％)。mp189-191℃。
(b)4-氰基-[(S)-脯氨酰基]氨基甲基苯盐酸盐向(a)项得到的化合物(39g，150mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入水合肼(9ml)，回流6小时。蒸发溶剂后，残余物中加入40％氢氧化钠水溶液(300ml)并加以搅拌。
用甲苯提取反应混合物，有机层依次用水和饱和盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，所得粗产物(15g，73％)用于下一步。
在0℃下，将CDI(17.8 g，110mmol)加到(S)-N-Boc-脯氨酸(23.7g，110mmol)的THF(250ml)溶液中。
将反应溶液搅拌2小时后，加入上面反应得到的粗产物的THF(150ml)溶液。搅拌6小时后蒸发溶剂，向残余物中加入水(300ml)。用氯仿提取混合物，有机层先用水洗三次，再用饱和盐水洗一次。用硫酸钠干燥后，蒸发溶液，残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。
将所得油状产物溶剂解在乙酸乙酯(100ml)中，加入4 N氯化氢的乙酸乙酯溶液(69ml)，将混合物于0℃搅拌3小时。收集沉淀的白色固体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥得25.9g标题化合物(89％)。NMR(DMSO-d6)1.80-1.96(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，3.21(br，2H)，4.26(br，1H)，4.44(d，2H)，7.49(d，2H)，7.82(d，2H)，8.59(br，1H)，9.39(t，1H)，10.07(br，1H)(c)4-氰基-[(S)-N-((R)-2-叔丁氧羰基氨基环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯在0℃下，向(b)项得到的产物(21g，79mmol)和(R)-N-叔丁氧羰基环己基甘氨酸(20.4g，79mmol)的DMF(200ml)溶液中加入三乙胺(22ml，159mmol)和DPPA(22g，79mmol)的DMF(50ml)溶液。将混合物于室温静置，然后搅拌12小时。将水(400ml)加到反应混合物中，用甲苯/乙酸乙酯(1∶2)提取。有机层先用水洗三次，再用饱和盐水洗一次，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，残余物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)纯化，得26.7g标题化合物(72％)。NMR(CDCl3)1.01-1.43(m，15H)，1.65-2.38(m，9H)，3.57(q，1H)，3.96-4.06(m，2H)，4.47(dq，2H)，4.69(d，1H)，5.12(d，1H)，7.35(d，2H)，7.59(d，2H)，7.73(t，1H)(d)4-氰基-[(S)-N-((R)-2-甲碳酰基氨基环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯在0℃下，向(c)项得到的化合物(26.7g，57mmol)的氯仿(50ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(30ml)。将混合物搅拌3小时，然后蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(250ml)中，加入三乙胺(19ml)。然后，在0℃下加入甲磺酰氯(7.9g，68mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，将混合物搅拌3小时。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水各洗涤一次。然后用硫酸钠干燥。所得残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得18，6g标题化合物(73％)。NMR(CDCl3)0.9-1.29(m，5H)，1.60-1.85(m，5H)，2.0-2.4(m，5H)，2.89(s，3H)，3.55(q，1H)，3.80-3.88(m，2H)，4.43(d，2H)，4.61(d，2H)，5.60(d，2H)，7.31(t，1H)，7.37(d，2H)，7.60(d，2H)(e)氯化4-脒基-[(S)-N-((R)-2-甲磺酰氨基环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯在0℃下，向(d)项得到的化合物(18.6g，42mmol)的氯仿(100ml)溶液中加入37％氯化氢的乙醇溶液(100ml)将混合物于0℃静置48小时，然后蒸发溶剂。将所得残余溶于甲醇(100ml)中，于0℃加入碳酸铵(16g，166mmol)。搅拌6小时后，蒸发溶剂，所得残余物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到5.2g标题化合物(73％)NMR(DMSO-d6)9.39(br，4H)，8.66(t，1H)，7.81(d，2H)，7.48(d，2H)，7.40(m，1H)，4.47-4.14(m，3H)，3.90(m，1H)，3.71(m，1H)，3.59(m，1H)，2.79(s，3H)，2.13(m，1H)，1.88(m，3H)，1.69-1.53(m，5H)，1.14(m，6H)IR3366，2930，2855，1636，1541，1489，1451，1152按照与上面相同的方法，合成了下列实施例中的化合物。实施例24-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第104号化合物)甲磺酸盐NMR(DMSO-d6)9.31(br，2H)，9.11(br，2H)，8.60(t，1H)，7.76(d，2H)，7.47(d，2H)，7.42(d，2H)，4.50-4.06(m，4H)，3.49(m，1H)，3.71(m，1H)，2.71(s，3H)，2.40(s，3H)，2.13(m，1H)，1.98(m，2H)，1.84(m，1H)，1.48(d，2H)，0.98(s，9H)IR3274，2957，1640，1208，1150，1049实施例34-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-3-环己基丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第106号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.41(br，2H)，9.20(br，2H)，8.68(t，1H)，7.78(d，2H)，7.47(d，2H)，7.41(d，2H)，4.49-4.23(m，3H)，4 .13(m，1H)，3.69(m，1H)，3.48(m，1H)，2.72(s，3H)，2.12(m，1H)，1.97(m，1H)，1.83(m，2H)，1.64(m，5H)，1.40(m，2H)，1.19(m，4H)，0.94(m，2H)IR3366，2924，1640，1543，1489，1449，1422实施例44-脒基-[(S)-N-[(R)-N-甲磺酰苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第108号化合物)甲磺酸盐NMR(DMSO-d6)9.31(br，2H)，9.08(br，2H)，8.57(t，1H)，7.75(d，2H)，7.71(d，1H)，7.47(d，2H)，7.29(m，5H)，4.52-4.21(m，3H)，3.54(m，2H)，3.28(m，2H)，3.04(m，1H)，2.90(m，2H)，2.71(s，3H)，2.50(s，3H)，1.88(m，2H)IR3375，1663，1630，1454，1327，1225，1154，1046实施例54-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰甲硫氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第110号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.45(br，2H)，9.26(br，2H)，8.68(t，1H)，7.80(d，2H)，7.55(d，2H)，7.48(d，2H)，4.44-4.17(m，4H)，3.70(m，1H)，3.59(m，1H)，2.87(s，3H)，2.56(m，3H)，2.13(m，1H)，2.08(s，3H)，1.97-1.63(m，4H)IR3368，1638，1543，1489，1426，1314，1150实施例64-脒基-[(S)-N-((R)-N′-甲酰基苯丙氨酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯(表I中第94号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.56(br，2H)，9.36(br，2H)，8.97(t，1H)，8.70-8.60(m，1H)，7.86(d，1H)，7.83(d，2H)，7.46(d，2H)，7.37-7.17(m，5H)，4.36-4.16(m，4H)，3.60-2.70(m，4H)，2.40-1.20(m，4H)IR3370，1647，1541，1489，1454，1404，704实施例74-脒基-[(S)-N-((R)-2-甲磺酰氨基己酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第109号化合物)甲磺酸盐NMR(DMSO-d6)9.32(br，2H)，9.11(br，2H)，8.58(t，1H)，7.76(d，2H)，7.48(d，2H)，7.42(d，1H)，4.47-4.23(m，2H)，4.20-3.90(m，3H)，3.54-3.45(m，1H)，3.80-3.66(m，1H)，2.74(s，3H)，2.43(s，3H)，2.20-0.79(m，13H)IR3272，1638，1543，1424，1316，1206，1155，1047实施例84-脒基-[(S)-N-((R)-2-甲磺酰氨基-4-(4′-甲氧羰基苯基)丁酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第127号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.35-9.23(m，4H)，8.59(t，1H)，7.90(d，2H)，7.77(d，2H)，7.61(d，1H)，7.47(d，2H)，7.40(d，2H)，4.44-4.21(m，3H)，4.07(m，1H)，3.84(s，3H)，3.48(m，2H)，2.92-2.63(m，3H)，2.77(s，3H)，2.12(m，1H)，1.84(m，4H)IR3370，1638，1541，1489，1437，1287，1150实施例94-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-3-(3′-羧基苯氧基)丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第103号化合物)盐酸盐9.35(br，4H)，8.64(t，1H)，7.78(d，2H)，7.71(d，1H)，7.58-7.40(m，5H)，7.20(m，1H)，4.62(m，1H)，4.36(m，3H)，4.22(m，2H)，3.72(m，2H)，2.89(s，3H)，2.12(m，1H)，1.94(m，3H)IR3856，1644，1543，1489，1449，1316，1256，1154实施例104-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-3-(2′-苄氧羰基苯氧基)丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第123号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.24(br，4H)，8.60(t，1H)，7.77(d，2H)，7.71(m，1H)，7.57(m，1H)，7.49-7.35(m，8H)，7.16(d，1H)，7.07(t，1H)，5.29(s，2H)，4.62(t，1H)，4.37(m，3H)，4.28(m，1H)，4.17(t，1H)，3.67(m，2H)，2.91(s，3H)，2.15(m，1H)，1.88(m，3H)IR3366，1642，1491，1451，1314，1248，1082实施例114-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-3-甲硫基丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第98号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.89(br，2H)，8.66(br，2H)，7.77(d，2H)，7.33(d，2H)，6.27(d，1H)，4.65(m，1H)，4.46(d，1H)，4.37(m，2H)，3.97-3.72(m，4H)，2.62(m，1H)，2.15(br，3H)，2.04(s，3H)，1.40(s，3H)，1.36(s，3H)，1.05(t，3H)IR3323，2926，1635，1535，1439，1242，1055实施例124-脒基-[(S)-N-[(R)-2-羧基甲基磺酰基氨基庚酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第152号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.80(br，2H)，9.23(br，2H)，8.80(t，1H)，7.69(d，2H)，7.42(d，2H)，7.23(d，1H)，4.51-4.17(m，5H)，3.70(m，H)，2.11(m，1H)，1.92(m，3H)，1.57-1.28(m，8H)，0.87(m，3H)IR3366，2957，1636，1543，1489，1416，1318，1136实施例134-脒基-[(S)-N-(4-苯基丁酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第3号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.39(br，2H)，9.22(br，2H)，8.55(t，1H)，7.80(d，2H)，7.48(d，2H)，7.31-7.13(m，5H)，4.37-4.30(m，3H)，3.60-3.30(m，2H)，2.60(t，2H)，2.34-1.75(m，8H)IR3264，1618，1541，1491，1451，702实施例144-脒基-[(S)-N-(2-苄氧基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第55号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.41(br，2H)，9.23(br，2H)，8.66(t，1H)，7.80(d，2H)，7.49(d，2H)，7.42-7.27(m，5H)，4.61-4.08(m，7H)，3.56-3.40(m，2H)，2.20-1.78(m，4H)IR3262，1645，1539，1489，1454，740实施例15反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4，4，-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第263号化合物)盐酸盐(a)反-4-N-苄氧羰基氨基甲基环己基甲腈在0℃下，向反-4-氨基甲基环乙烷羧酸(25g，159mmol)和碳酸钠(20g，191mmol)的水(300ml)溶液中加入苄氧羰基氯(27ml，190mmol)。搅拌6小时后，加入IN盐酸直至反应混合物的pH值为2，收集沉淀的白色固体，水洗、干燥。将所得白色固体溶于THF(300ml)中，于0℃中加入CDI(21g，130mmol)。搅拌3小时，将反应混合物于0℃滴加到33％氨的水(50ml)与THF(150ml)的混合物液中。搅拌5小时后，蒸发溶剂，加入水(500ml)，收集沉淀的白色固体，水洗，干燥。
向所得化合物的1，2-二氯乙烷(500ml)溶液中加入亚硫酰氯(19ml，260mmol)，加热至内温达70℃。搅拌5小时后，将反应混合物倒入冰水中，用IN氢氧化钠水溶液中和。用氯仿提取后，有机层先用水洗两次，再用饱和盐水洗一次。然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将所得粗产物重结晶(己烷/乙酸乙酯)得22.8g标题化合物(53％)，mp90-92℃。
(b)反-4-(S)-脯氨酰氨基甲基环己基甲腈将(a)项得到的化合物溶于乙醇(250ml)中，在室温和大气压下，在钯黑(1g)存在下进地催化加氢。反应完成后，滤除催化剂，蒸发溶剂。
在0℃下，将CDI(13.5g，83mmol)加到(S)-N-苄氧羰基脯氨酸(20，7g，83mmol)的THF(150ml)溶液中。搅拌3小时后，在0℃下加入上述反应所得化合物的THF(200ml)溶液。搅拌12小时后，蒸发溶剂，向残余物中加入氯仿(400ml)。有机层先用水洗三次，再用饱和盐水洗一次，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)纯化。
将所得化合物溶于乙醇(250ml)中，在室温和大气压下，在钯黑(1g)存在下进行催化加氢，反应完成后，滤除催化剂，蒸发溶剂，得1 8.8g标题化合物(95％)。NMR(DMSO-d6)0.88-1.06(m，2H)，1.38-1.52(m，3H)，1.68-2.03(m，7H)，2.20-2.40(m，1H)，2.52-2.67(m，1H)，2.80-3.20(m，4H)，4.03-4.10(m，1H)，7.53(br，1H)，8.65-8.70(m，1H)(c)反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)腈氨酰基]氨基甲基环己烷盐酸盐按照与实施例1的(c)-(e)项所述相同的方法，可以从(b)项所得化合物和(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酸合成标题化合物。NMR(DMSO-d6)8.95(br，2H)，8.69(br，2H)，7.60(br，1H)，6.32(br，1H)，4.56(m，1H)，4.39(m，1H)，4.18(q，2H)，4.10(m，1H)，3.52(m，1H)，3.19(m，1H)，2.89(m，1H)，2.69(m，1H)，2.14-1.59(m，12H)，1.26(t，3H)，0.98(s，9H)，0.98-0.89(m，2H)IR3314，2954，1686，1639，1543，1449，1250，1059按照相同的方法，合成了下述实施例的化合物。实施例16反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-环己基丙酰基)脯氨酰基]氨基乙基环己烷(表1中第227号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.93(br，2H)，8.81(br，2H)，7.53(br，1H)，7.38(t，1H)，4.50-4.15(m，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.73-3.17(m，2H)，3.05-2.80(m，3H)，2.39(br，1H)，2.00-0.68(m，29H)IR3297，2926，2853，1684，1543，1449，1262，1053实施例17反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-异丙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)腈氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第265号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.91(br，2H)，8.78(br，2H)，7.55(br，1H)，7.28(t，1H)，4.78-4.70(m，1H)，4.30-3.92(m，1H)，3.80-3.20(m，3H)，3.0-2.75(m，2H)，2.50-1.37(m，14H)，1.18-1.00(m，6H)，1.0-0.81(m，1H)IR3285，2953，2870，1684，1541，1449，1250，1111实施例18反-4-脒基-[(S)-N-((R)-N′-甲磺酰苯丙氨酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第250号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.88(br，2H)，8.75(br，2H)，7.85(t，1H)，7.65(d，1H)，4.27(m，1H)，4.16(m，1H)，3.51-3.41(m，4H)，2.99-2.70(m，4H)，2.78(s，3H)，2.38(t，1H)，1.90-1.40(m，9H)，1.08-0.87(m，2H)IR3375，2930，1637，1452，1309，1149，1097，983实施例19反-4-脒基-[(S)-N-((R)-N′-甲磺酰基亮氨酰基)脯氨酸基]氨基甲基环己烷(表1中第269号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.89(br，2H)，8.85(br，2H)，6.56(d，1H)，4.53(m，1H)，4.1 7(m，1H)，3.86(m，1H)，3.47(m，1H)，3.07(m，2H)，2.97(s，3H)，2.13-1.80(m，10H)，1.63-1.54(m，4H)，1.33(m，1H)，0.98-0.87(m，2H)，0.97(d，6H)IR3261，，932，，639，，450，，313，，143，，087，985实施例20反-4-脒基-[(S)-N-((R)-2-甲磺酰氨基-3-环己基丙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第230号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.95(br，2H)，8.53(br，2H)，7.27(m，1H)，6.51(d，1H)，4.51(m，1H)，4.19(m，1H)，3.83(m，1H)，3.66(m，1H)，3.41(m，2H)，3.04(m，2H)，3.04(m，2H)，2.95(s，3H)，2.46(t，1H)，2.12-0.92(m，24H)IR3265，2926，1639，1545，1448，1315，1143，985实施例21
反-4-脒基-[(S)-N-((R)-2-异丙氧羰基氨基-2-环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第228号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.91(br，2H)，8.69(br，2H)，7.36(br，1H)，5.99(d，1H)，4.84-4.79(m，1H)，4.58(br，2H)，4.53-4.50(m，2H)，4.10-3.90(m，2H)，3.60-3.40(m，1H)，2.50-0.97(m，30H)IR3297，2980，2930，2855，1684，1539，1451，1258实施例22反-4-脒基-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基-4-乙基己酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第264号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.91(br，2H)，8.70(br，2H)，7.54(m，1H)，6.34(m，1H)，4.56(m，1H)，4.38(m，1H)，4.11(m，3H)，3.48(m，1H)，3.21(m，1H)，2.88(m，1H)，2.68(m，1H)，2.30-1.19(m，18H)，1.26(t，3H)，0.96(m，2H)，0.86(t，6H)IR3279，2962，1685，1639，1541，1448，1257，1059，752实施例23反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第266号化合物)乙二醇酸盐NMR(DMSO-d6)9.54(br，2H)，8.72(br，2H)，7.54(br，1H)，7.01(t，1H)，4.60-4.00(m，4H)，3.40(m，2H)，3.10-2.75(m，3H)，2.35(br，1H)，2.00-1.20(m，24H)，0.91(s，9H)IR3316，2953，1686，1543，1449，1368，1167实施例244-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第396号化合物)向实施例1的(c)项所得化合物(0.94g，2mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入碳酸钠(0.17g，1.6mmol)在水(3ml)和盐酸胲(0.22g，3.2mmol)中的溶液。将反应混合物加热回流8小时后，蒸发溶剂，残余用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得0.84g标题化合物(84％)。NMR(CDCl3)1.0-1.49(m，14H)，1.5-2.4(m，10H)，3.56(br，1H)，3.97(br，1H)，4.09(t，1H)，4.41(dq，2H)，4.67(d，1H)，4.94(br，2H)，5.41(d，1H)，7.20(d，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.50(d，2H)，7.75(br，1H)IR3345，2978，2930，2855，1640，1528，1449，1167按照相同的方法，合成了下列实施例的化合物。实施例254-[(S)-N-苯乙酰基脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第374号化合物)NMR(CDCl3)8.11(t，1H)，7.37(d，2H)，7.28-7.23(m，5H)，7.08(d，2H)，4.88(s，2H)，4.68(d，1H)，4.51(m，1H)，4.21(m，1H)，3.71(s，2H)，3.63-3.51(m，2H)，2.40-2.01(m，4H)IR3315，2968，1637，1543，1244，1155，927，709实施例264-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第387号化合物)NMR(CDCl3)7.54(d，2H)，7.27-7.19(m，7H)，6.31(d，1H)，5.05(br，2H)，4.65-4.42(m，3H)，4.24-4.10(m，1H)，3.80-3.40(m，3H)，3.10-2.95(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.14(br，1H)，1.95-1.50(m，3H)，0.99(t，3H)IR3339，1641，1539，1451，1260，752，702实施例274-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-环己基丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第397号化合物)NMR(CDCl3)7.75(br，1H)，7.50(d，2H)，7.21(d，2H)，5.40(d，1H)，4.94(br，2H)，4.64(br，1H)，4.40-4.25(m，3H)，3.95(br，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.0-0.80(m，26H)IR3337，2978，2924，2851，1642，1536，1449，1167实施例284-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-3-甲硫基丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第419号化合物)NMR(CDCl3)7.66(t，1H)，7.53(d，2H)，7.23 (d，2H)，5.64(d，1H)，4.91(s，2H)，4.68(d，1H)，4.58-4.30(m，3H)，3.90(m，1H)，3.87-3.76(m，2H)，3.62(m，1H)，2.37(m，1H)，2.09-2.00(m，3H)，2.06(s，3H)，1.41(s，3H)，1.39(s，3H)，1.09(t，3H)IR3339，2978，1641，1535，1439，1249，1057，929，754实施例294-[(S)-N-[(R)-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第390号化合物)二盐酸盐NMR(DMSO-d6)11.24(br，1H)，9.02(br，2H)，8.91(t，1H)，8.80(br，3H)，7.66(d，2H)，7.44(d，2H)，7.35-7.22(m，5H)，4.30-4.16(m，4H)，3.57-2.95(m，3H)，2.45-2.30(m，1H)，1.90-1.20(m，4H)IR3059，1649，1539，1491，1454实施例30反-4-[(S)-N-((R)-2-异丙氧羰基氨基-2-环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第430号化合物)NMR(CDCl3)7.14(br，1H)，5.70(d，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.70-4.50(m，3H)，4.17-4.08(m，2H)，3.96(br，1H)，3.54(q，1H)，3.05(t，2H)，2.40-2.20(m，1H)，2.09-0.88(m，30H)IR3342，2978，2928，2855，1653，1449，1256，1111实施例31反-4-[(S)-N-((R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-环己基丙酰基)脯氨酰基]氨基甲环己烷甲偕胺肟(表1中第435号化合物)NMR(CDCl3)7.14(br，1H)，5.40(d，1H)，4.60-4.33(m，5H)，3.88(br，1H)，3.43(q，1H)，3.20-3.11(m，1H)，3.0-2.96(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.0-0.84(m，35H)IR3356，2926，2853，1649，1537，1448，1167实施例32反-4-[(S)-N-((R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第433号化合物)NMR(CDCl3)7.15(br，1H)，5.28(d，1H)，4.58(br，4H)，4.09(t，1H)，3.92(br，1H)，3.53(q，1H)，3.20-2.90(m，2H)，2.40(br，1H)，2.10-0.91(m，33H)IR3347，2930，2855，1649，1541，1451，1169实施例33反-4-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第461号化合物)NMR(CDCl3)7.06(t，1H)，5.56(d，1H)，4.57-4.39(m，4H)，4.11(q，2H)，3.98(m，1H)，3.47(m，1H)，3.05(m，2H)，2.39(m，1H)，2.04-1.78(m，10H)，1.57(d，2H)，1.56-1.12(m，2H)，1.24(t，3H)，0.99(s，9H)，0.99-0.89(m，2H)IR3356，2934，1649，1541，1446，1249，1059，927实施例34反-4-[(S)-N-[(R)-2-甲氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第458号化合物)NMR(CDCl3)7.04(t，1H)，5.53(d，1H)，4.68(s，2H)，4.56(d，1H)，4.43(m，1H)，3.98(m，1H)，3.66(s，3H)，3.47(m，1H)，3.07(m，2H)，2.39(m，1H)，2.19-1.77(m，8H)，1.57(d，2H)，1.55-1.25(m，4H)，0.99(s，9H)，0.93(m，2H)IR3344，2949，1712，1649，1548，1448，1249，1059实施例35反-4-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第467号化合物)NMR(CDCl3)7.12(t，1H)，5.14(d，1H)，4.58(d，1H)，4.53(s，2H)，4.37(m，1H)，3.92(m，1H)，3.45(m，1H)，3.19(m，1H)，2.95(m，1H)，2.42(m，1H)，2.06-1.79(m，8H)，1.53(d，2H)，1.52-1.34(m，4H)，1.43(s，9H)，0.99(s，9H)，1.00-0.89(m，2H)IR3358，2930，1649，1535，1448，1367，1249，1168实施例36反-4-[(S)-N-[(R)-2-苄氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第469号化合物)NMR(CDCl3)7.36-7.27(m，5H)，7.04(t，1H)，5.63(d，1H)，5.16-5.00(m，2H)，4.58-4.46(m，4H)，3.97(m，1H)，3.47(m，1H)，3.06-2.92(m，2H)，2.43-2.38(m，1H)，2.01-1.72(m，8H)，1.58(d，2H)，1.50-1.23(m，4H)，0.98(s，9H)，0.98-0.88(m，2H)IR3356，2928，1649，1541，1448，1249，1053 929实施例37反-4-[(S)-N-[(R)-2-异丙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第464号化合物)NMR(CDCl3)7.11(t，1H)，5.49(d，1H)，4.83(m，1H)，4.56(m，3H)，4.42(ddd，1H)，3.98(m，1H)，3.47(dd，1H)，3.04(m，2H)，2.40(m，1H)，2.01(m，2H)，1.92(m，3H)，1.80(m，3H)，1.57(d，2H)，1.39(m，4H)，1.21(m，6H)，0.99(s，9H)，0.94(m，2H)IR3343，1649，1541，1449，1275实施例38反-4-[(S)-N-[(R)-2-异丙氧羰基氨基-2-环戊基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第464号化合物)NMR(CDCl3)7.14(t，1H)，5.42(d，1H)，4.83(m，1H)，4.60(d，1H)，4.52(s，2H)，4.13(m，1H)，3.98(m，1H)，3.56(m，1H)，3.04(m，2H)，2.35(m，1H)，2.24(m，1H)，2.10-1.30(m，20H)，1.23(dd，6H)，1.01-0.93(m，2H)IR3344，2934，1649，1541，1448，1275，1111， 754实施例39反-4-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-环戊基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第432号化合物)NMR(CDCl3)7.16(t，1H)，5.16(d，1H)，4.60(d，1H)，4.51(s，2H)，4.14(t，1H)，3.94(m，1H)，3.52(m，1H)， 3.01(m，2H)，2.38(m，1H)，2.23-1.39(m，21H)，1.43(s，9H)，1.17-0.90(m，2H)IR3350，2932，1649，1541，1448，1367，1251，1167，929实施例40
反-4-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-环己基丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第428号化合物)NMR(CDCl3)7.08(br，1H)，5.53(d，1H)，4.80-4.40(m，4H)，4.10-3.85(m，4H)，3.44(q，1H)，3.06(t，3H)，2.15-0.90(m，29H)IR3343，2926，2853，1649，1541，1449，1260，1053实施例41反-4-[(S)-N-[(R)-2-异丙氧羰基氨基-3-环己基丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第431号化合物)NMR(CDCl3)7.12(br，1H)，5.51(d，1H)，4.85-4.70(m，1H)，4.60-4.30(m，4H)，4.0-3.85(m，1H)，3.44(q，1H)，3.10-2.95(m，3H)，2.45-2.35(m，1H)，2.05-0.80(m，32H)IR3347，2978，2926，2853，1649，1539，1449，1261，1111实施例42反-4-[(S)-N-((R)-2-异丙氧羰基氨基-4-乙基己酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第463号化合物)NMR(CDCl3)7.11(t，1H)，5.41(d，1H)，4.83(m，1H)，4.56(m，3H)，4.39(m，1H)，3.94(m，1H)，3.46(m，1H)，3.02(m，2H)，2.39(m，1H)，2.10-1.20(m，20H)，1.22(dd，6H)，1.02-0.84(m，2H)，0.86(t，6H)IR33346，2962，2930，1653，1541，1448，1271，1113实施例43反-4-[(S)-N-((R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-乙基己酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第466号化合物)NMR(CDCl3)7.19(t，1H)，5.14(d，1H)，4.60(d，1H)，4.50(s，2H)，4.33(m，1H)，3.89(m，1H)，3.43(m，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.40(m，1H)，2.10-1.19(m，20H)，1.43(s，9H)，1.04-0.89(m，2H)，0.86(t，6H)IR3346，2964，2930，1649，1541，1448，1367，1280，1251，1168，929实施例44反-4-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基庚酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第459号化合物)NMR(CDCl3)7.08(t，1H)，5.60(d，1H)，4.58(m，3H)，4.35(m，1H)，4.07(m，2H)，3.92(m，1H)，3.48(m，1H)，3.06(m，2H)，2.40(m，1H)，2.04-1.32(m，20H)，1.24(t，3H)，0.89(t，3H)，0.98(m，2H)IR3346，2928，1649，1541，1448，1255，1055，927实施例45反-4-[(S)-N-((R)-N′-叔丁氧羰基氨基甲硫氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第468号化合物)NMR(CDCl3)7.07(m，1H)，5.31(d，1H)，4.55(m，4H)，3.56(m，1H)，3.10(m，2H)，2.57(t，2H)，2.37(m，1H)，2.11(s，3H)，2.06-1.29(m，14H)，1.43(s，9H)，1.00(m，2H)IR3354，2928，1647，1541，1448，1367，1251，1167实施例46反-4-[(S)-N-((R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第454号化合物)NMR(CDCl3)7.19(t，1H)，4.68(s，2H)，4.50(d，1H)，4，36(t，1H)，3.64(t，1H)，3.39(m，1H)，3.06(m，2H)，2.35(m，2H)，2.16-1.79(m，9H)，1.44(d，2H)，1.43-1.25(m，3H)，1.00-0.95(m，2H)，1.02(s，9H)IR3337，2944，1653，1620，1566，1448，1386，1248，1087实施例47反-4-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基-4-乙基己酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第460号化合物)
7 162-163597.07(t，1H)，5.53(d，1H)，4.56(m，3H)，4.40(m，1H)，4.11(q，2H)，3.96(m，1H)，3.45(m，1H)，3.05(m，2H)，2.36(m，1H)，2.09-1.77(m，10H)，1.61-1.21(m，8H)，1.24(t，3H)，1.02-0.83(m，2H)，0.86(t，6H)IR3342，2962，2930，1649，1541，1448，1379，1269，1059，929NMR(CDCl3)实施例48反-4-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第531号化合物)在0℃下，向实施例33所得化合物(4.2g，8.9nmmol)和三乙胺(1.9ml，1.33mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(1.0g，10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。搅拌4小时，将有机层依次用碳酸氢钠饱和水溶液、水和饱和盐水各洗涤一次。用硫酸钠干燥后，蒸发溶液，残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，2.9g标题化合物(62％)。NMR(CDCl3)0.89-1.07(m，11H)，1.21-1.60(m，8H)，1.79-2.40(m，9H)，3.0-3.10(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.84(s，3H)，3.84-4.20(m，3H)，4.35-4.40(m，1H)，4.55(d，1H)，4.81(br，2H)，5.19(d，1H)，7.12(t，1H)IR3345，2953，1763，1699，1645，1541，1443，1256按照相同的方法，合成了下列实施例的化合物。实施例494-[(S)-N-((R)-2-羟基-2-环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基苯甲酰胺0-乙氧羰基肟(表1中第543号化合物)NMR(CDCl3)7.56(d，2H)，7.47(t，1H)，7.22(d，2H)，5.35(s，2H)，4.53(m，2H)，4.37(d，2H)，4.30(q，2H)，4.07(m，1H)，3.64(m，1H)，3.47(m，1H)，3.39(m，1H)，2.35-1.17(m，15H)，1.35(t，3H)IR3368，2928，1772，1628，1554，1452，1404，1228，1087，856实施例50反-4-[(S)-N-((R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第534号化合物)NMR(CDCl3)7.07(t，1H)，4.77(s，2H)，4.52(d，1H)，4.34(m，1H)，3.85(s，3H)，3.58(t，1H)，3.37(m，1H)，3.22(d，1H)，3.12-3.05(m，2H)，2.26-2.21(m，1H)，1.97-1.37(m，13H)，1.03(s，9H)，1.09-0.95(m，2H)IR3346，2953，1763，1643，1442，1257，1089，879实施例51反-4-[(S)-N-((R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基烷己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第556号化合物)NMR(CDCl3)7.05(t，1H)，4.73(s，2H)，4.52(d，1H)，4.34(t，1H)，4.27(q，2H)，3.58(m，1H)，3.45(m，1H)，3.08(m，2H)，2.44(m，1H)，2.30-1.30(m，13H)，1.32(t，3H)，1.03(s，9H)，1.07-0.92(m，2H)IR3373，2953，1759，1641，1450，1369，1248，1093实施例52反-4-氨基-[(S)-N-[(R)-N′-甲碳酰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第776号化合物)L-酒石酸盐。
(a)反-4-叔丁氧羰基氨基-苄氧羰基氨基甲基环己烷在0℃下，向反-4-氨基甲基环己烷羧酸(15.7g，100mmol)和氢氧化钠(4.0g，100mmol)的水(30ml)溶液中同时滴加苄氧羰基氯(15.6ml，110mmol)和氢氧化钠(4.4g，110mmol)的水(30ml)溶液。搅拌4小时后，混合物用乙醚提取一次，向水层中加入1N盐酸直至混合物pH值为2。然后，收集沉淀的白色固体，干燥之。
向所得化合物(12.8g，50mmol)的叔丁醇(150ml)；溶液中加入三乙胺(8.3ml，60mmol)和DPPA(13.7g，50mmol)，加热回流8小时。蒸发溶剂后，向残余物中加入水，混合物用氯仿提取。有机层先用碳酸钠水溶液(5％)洗涤一次，再用硫酸氢钾水溶液(5％)洗涤一次，再用水洗涤两次，再用饱和盐水洗涤一次。然后用硫酸钠干燥。蒸发溶液剂，残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得8.6g标题化合物(47％)。NMR(CDCl3)0.85-1.37(m，14H)，1.60-1.85(m，4H)，2.84(t，1H)，3.12(br，1H)，5.00(s，2H)，6.62(d，1H)，7.23-7.39(m，6H)(b)反-4-叔丁氧羰基氨基-[(S)-N-苄氧羰基脯氨酰基]氨基甲基环己烷将(c)项所得化合物(4.4g，12mmol)溶于甲醇(200ml)中，在室温和大气压下，在钯黑(0.4g)的存在下进行催化加氢。反应完成后，滤除催化剂，蒸发溶剂。
在0℃下，将CDI(2.0 g，12mmol)加到(S)-Z-脯氨酸(3.0g，12mmol)的THF(30ml)溶液中。搅拌3小时后，于0℃加入上面反应所得化合物的THF(150ml)溶液。搅拌6小时后，蒸发溶剂，将水(50ml)加到残余物中。混合物用氯仿提取，有机层先用水洗涤3次，于用饱和盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)纯化，得4.2g标题化合物(77％)。NMR(CDCl3)0.85-1.06(m，4H)，1.44(s，9H)，1.60-2.35(m，9H)，2.94-3.20(m，2H)，3.20-3.55(m，3H)，4.31(br，1H)，4.47(br，1H)，5.14(s，2H)，6.90(br，1H)，7.15-7.40(m，5H)(c)反-4-叔丁羰基氨基-[(S)-N-[(R)-N′-苄氧羰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷将(b)项所得化合物(3.6g，7.9mmol)溶于甲醇(50ml)中，在室温和大气压下，在钯黑(0.3g)的存在下进行催化加氢。反应完成后，滤除催化剂，蒸发溶剂。
在0℃下，将CDI(1.3g，7.9mmol)加到(R)-Z-苯丙氨酸(2.4g，7.9mmol)的THF(30ml)溶液中。搅拌4小时后，加入上面反应所得化合物的THF7(60ml)溶液。搅拌8小时后，蒸发溶剂，将水加到反应混合中。混合物用氯仿提取，有机层先用水洗涤3次，再用饱和盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得4.2g标题化合物(89％)。NMR(CDCl3)0.85-1.06(m，5H)，1.33-2.0(m，15H)，2.10-2.22(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.94-3.01(m，5H)，3.30(br，1H)，3.57(t，1H)，4.32-4.59(m，3H)，5.08(d，2H)，5.69(d，1H)， 7.02(br，1H)，7.18-7.37(m，10H)(d)反-4-氨基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷L-酒石酸盐将(c)项所得化合物(2.4g，3.9mmol)溶于用醇(40ml)中，在室温和大气压下，在钯黑(0.2g)存在下进行催化加氢。反应完成后，滤除催化剂，蒸发溶剂。在0℃下，向所得化合物的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙胺(0.65ml，4.7mmol)再加入甲磺酰氨(0.47g，4.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。有机层依次用水和饱和盐水各洗一次。用碳酸钠干燥后，蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)纯化。将所得化合物溶于氯仿(10ml)中，于0℃加入4N二氧六环盐酸盐的二氯六环溶液(10ml)。搅拌2小时后，蒸发溶剂，向残余物中加入氯仿(10ml)和IN氢氧化钠溶液(10ml)，接着将混合物搅拌10分钟。有机层用硫酸钠干燥，加入L-酒石酸(0.34g，2.26nm)的醇(5ml)溶液。
蒸发溶剂，加入乙醚(20ml)，然后收集沉淀的白色固体，干燥后得1.36g标题化合物(58％)。NMR(DMSO-d6)7.77(m，4H)，7.28(m，5H)，4.28(m，1H)，4.16(m，1H)，3.57-3.45(m，8H)，2.73(s，3H)，1.91-1.75(m，9H)，1.54(m，1H)，1.25(m，4H)，0.93(m，2H)IR3324，2934，1734，1638，1545，1453，1308，1148按照相同的方法，合成了下列实施例的化合物。实施例53反-4-氨基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-2-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第759号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.09(br，3H)，7.80(t，1H)，7.39(d，1H)，4.30-4.26(m，1H)，3.87(t，1H)，3.80-3.45(m，2H)，3.0-2.80(m，3H)，2.85(s，3H)，2.10-0.80(m，24H)IR3382，2930，2857，1638，1543，1451，1154实施例54反-4-氨基-[(S)-N′-[(S)-N′-苯磺酰基-α-谷氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第792号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.04(br，3H)，7.75-7.50(m，5H)，4.05(q，1H)，3.77-3.30(m，5H)，3.0-2.70(m，3H)，2.28(t，2H)，2.0-1.52(m，10H)，1.31-1.11(m，3H)，1.0-0.85(m，2H)IR3400，2937，1637，1449，1161实施例55反-4-氨基-[(S)-N-((RS)-3-甲磺酰氨基-3-苯基丙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第777号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.08(m，3H)，7.34(m，5H)，4.78(m，1H)，4.15(m，2H)，3.51(m，1H)，3.36(m，2H)，2.86(m，4H)，2.68(s，3H)，2.51(m，2H)，2.00-1.69(m，6H)，1.27(m，4H)，0.92(m，2H)IR3409，2936，1638，1453，1314，1148实施例56反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-异丙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第797号化合物)NMR(CDCl3)7.19(m，1H)，5.32(d，1H)，4.82(m，1H)，4.53(m，2H)，4.00(m，1H)，3.48(m，1H)，3.03-2.16(m，6H)，2.00-1.81(m，6H)，1.57(d，2H)，1.49(m，4H)，1.24(m，6H)，1.00(s，9H)，0.95(m，2H)IR3326，2949，1640，1541，1449，1248实施例57反-4-氨基-[(S)-N-((R)-N′-乙氧羰基苯丙氨酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第780号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)7.98(m，3H)，7.37(t，1H)，7.26(m，5H)，4.37(dd，1H)，4.16(m，1H)，4.02(m，2H)，3.88(m，1H)，3.59(m，1H)，3.43(m，1H)，2.86(m，5H)，1.93-1.75(m，7H)，1.28(m，4H)，1.15(t，3H)，0.92(m，2H)IR3349，2936，1642，1537，1451，1258实施例58反-4-氨基-[(S)-N-((R)-苯丙氨酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第779号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.69(br，3H)，8.09(br，4H)，7.37-7.20(m，5H)，4.19(br，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.20-2.82(m，5H)，2.0-0.85(m，15H)IR3426，2936，1649，1539，1497，1454实施例59反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氧基-2-苯基丙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第785号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)7.78(m，3H)，7.30(m，5H)，7.15(d，1H)，5.22(t，1H)，4.20(m，1H)，4.08(m，3H)，3.64(m，1H)，3.02-2.88(m，5H)，1.92-1.72(m，7H)，1.20-0.94(m，9H)IR3397，2938，1740，1 655，1453，1269实施例60反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-烯丙基氨甲酰氧基-3-苯基丙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第787号化合物)氢溴酸盐NMR(DMSO-d6)7.90(m，3H)，7.30(m，5H)，7.14(m，1H)，5.72(m，2H)，5.06(m，2H)，4.76(m，1H)，4.17(m，1H)，3.60(m，1H)，2.98-2.85(m，5H)，1.87-1.70(m，7H)，1.23(m，7H)，0.90(m，2H)IR3364，2936，1707，1645，1543，1454，1256实施例61反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-羟基-2-环己基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第768号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.21(br，3H)，7.95(m，1H)，4.53(m，1H)，4.18(d，1H)，3.95(m，1H)，3.07(m，3H)，2.18-1.55(m，22H)，1.30-1.03(m，2H)IR3422，2928，2854，1637，1450，1388，1240，1114，1045实施例62反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第783号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)7.98(br，3H)，7.37-7.28(m，5H)，5.48(br，1H)，5.23(d，1H)，4.23(d，1H)，3.70-3.35(m，2H)，3.0-2.80(m，4H)，2.0-1.60(m，8H)，1.40-0.90(m，5H)IR3329，2935，1667，1626，1552，1448实施例63反-4-氨基-[(RS)-1-((R)-N′-甲磺酰基苯丙氨酰基)-2-哌啶羧基]氨基甲基环己烷(表1中第834号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.07(m，3H)，7.28(m，5H)，4.64(m，1H)，4.39(m，1H)，3.99(m，1H)，3.67(m，1H)，2.87(m，7H)，2.84(s，3H)，1.91-1.68(m，5H)，1.33-0.92(m，10H)IR3385，2936，1638，1535，1453，1314，1150实施例64反-4-氨基-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第794号化合物)NMR(CDCl3)7.16(m，1H)，5.68(d，1H)，4.53(d，1H)，4.38(m，1H)，4.10(q，2H)，4.01(m，1H)，3.46-3.07(m，4H)，2.30-1.81(m，8H)，1.58(m，5H)，1.26(t，3H)，1.00(s，9H)，0.95(m，2H)IR3329，2949，1642，1541，1447，1248，1059实施例65反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第968号化合物)向实施例64所得化合物(5.4g，11.7mmol)的DMF(40ml)溶液中加入碳酸钠(3.2g，23.4mmol)再于0℃加入4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮(4.0g，17.6mmol)的DMF(5ml)溶液。搅拌48小时后，蒸发溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯提取。有机层先用水洗涤三次，再用饱和盐水洗涤一次。然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得2.8g标题化合物(44％)。NMR(CDCl3)7.07(m，1H)，5.15(d，1H)，4.56(d，1H)，4.41(m，1H)，4.10(q，2H)，4.00(m，2H)，3.48(s，2H)，3.45(m，2H)，3.04(t，1H)，2.62(m，1H)，2.38(m，1H)，2.11(s，3H)，2.00(m，3H)，1.82(m，2H)，1.73-1.43(m，4H)，1.28(t，3H)，1.26(m，3H)，1.00(s，9H)，0.96(m，2H)IR3329，2934，2870，1823，1649，1539，1445，1223按照相同的方法，合成了下述实施例的化合物。实施例66反-4-反叔丁氧羰基氨基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第955号化合物)NMR(CDCl3)7.29(m，3H)，7.24(m，2H)，6.67(t，1H)，5.61(d，1H)，4.40(m，2H)，4.29(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.34(m，1H)，2.99(m，4H)，2.82(s，3H)，2.69(m，1H)，2.18-1.74(m，9H)，1.43(s，9H)，1.02(m，4H)IR3376，2932，1655，1 526，1453，1322实施例67反-4-胍基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第646号化合物)硫酸盐向实施例52所得化合物(0.45g，1mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入2-甲基异硫脲硫酸盐(0.14g，0.5mmol)的水(5ml)溶液，加热回流6小时。蒸发溶剂，加入乙醚(20ml)。收集沉淀的白色固体，用乙醚洗涤，然后减压干燥得0.44g标题化合物(81％)。NMR(DMSO-d6)8.04-2.0(m，13H)，2.60-3.96(m，7H)，2.77(s，3H)，4.14-4.28(m，2H)，5.47(br，1H)，6.75(br，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.83(br，1H)，8.40(br，4H)IR3322，2932，2193，2153，1644，1545，1451，1319，1150按照与实施例1相同的方法，合成了下述实施例68-78的化合物。实施例684-脒基-[(S)-N-[(R)-2-羟基-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第82号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.29(br，2H)，8.93(br，2H)，8.51(t，1H)，7.75(d，2H)，7.49(d，2H)，4.37(m，3H)，3.96(d，1H)，3.70(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)2.20-1.0(m，14H)IR3227，2922，1657，1607，1539，1485，1458，1323，1246，1032实施例694-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-3，3-二甲基丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第114号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.41(br，2H)，9.24(br，2H)，8.63(t，1H)，7.81(d，2H)，7.47(d，2H)，7.20(d，1H)，4.42(dd，1H)，4.35(t，2H)，3.96(d，1H)，3.80-3.60(m，2H)，2.85(s，3H)，2.20-1.80(m，4H)，0.97(s，9H)IR3273，2970，2365，1630，1541，1483，1412，1304，1153，715实施例704-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-6-乙氧羰基己酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第117号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.35(br，4H)，8.66(t，1H)，7.79(d，1H)，7.48(d，2H)，4.35(m，3H)，4.65(q，2H)，3.69(m，1H)，3.55(m，1H)，2.75(s，3H)，2.29(t，2H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)，1.85(m，2H)，1.52(m，7H)，1.18(t，3H)IR3382，1644，1547，1427，1375，1314，1150，1111实施例714-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-4-(3′-羧基)苯基丁酰基]脯氢酰基]氨基甲基苯(表1中第119号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.45(s，2H)，9.38(s，2H)，8.62(t，1H)，7.84(m，2H)，7.79(d，2H)，7.64(d，1H)，7.47(d，2H)，7.42(m，2H)，4.33(m，3H)，4.10(m，1H)，3.57-3.37(m，2H)，2.85(m，1H)，2.78(s，3H)，2.73(m，1H)，2.12(m，1H)，1.95-1.81(m，6H)IR3366，1638，1543，1489，1449，1311，1150，754，527实施例724-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基-0-(-4′-羧基苯基丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第970号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.31(s，2H)，9.00(s，2H)，8.59(t，1H)，7.90(d，2H)，7.83(d，1H)，7.75(d，2H)，7.48(d，2H)，7.03(d，2H)，4.35(m，4H)，4.22(m，2H)，4.12(dd，1H)，3.72(m，2H)，2.89(s，3H)，2.20-1.80(m，4H)IR3376，1647，1607，1424，1318，1252，1154，1119，774，633，525实施例734-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基-0-乙氧羰基甲基酪氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第971号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.41(br，2H)，9.20(br，2H)，8.56(t，1H)，7.80(d，2H)，7.65(d，1H)，7.48(d，2H)，7.18(dd，2H)，6.84(dd，2H)，4.75(q，1H)，4.30(dd，1H)，4.30-4.25(m，2H)，3.70-3，42(m，3H)，3.47(q，2H)，3.18(t，1H)，2.83(d，2H)，2.72(s，3H)，1.89-1.60(m，4H)，1.14(dt，3H)IR3370，2365，1742，1636，1541，1512，1445，1308实施例74
4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基苯丙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第972号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.40(br，2H)，9.24(br，2H)，8.14(t，1H)，7.80(d，2H)，7.59(t，1H)，7.45(d，2H)，7.31-7.15(m，5H)，4.50-4.26(m，4H)，3.90-3.57(m，3H)，3.0-2.7(m，3H)，1.9-1.6(m，4H)，1.10-1.0(m，3H)IR3279，2364，1637，1539，1491，1450，1255，704实施例754-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基庚酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第973号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.37(s，2H)，9.16(s，2H)，8.60(t，1H)，7.76(d，2H)，7.48(d，2H)，7.40(d，1H)，4.50-4.23(m，3H)，4.08(m，1H)，3.69(m，1H)，3.36(m，1H)，2.74(s，3H)，2.15(m，1H)，2.09-1.84(m，3H)，1.61-1.22(m，8H)，0.87(m，3H)IR3366，2957，1638，1543，1489，1426，1314，1154，718，527实施例764-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基-0-(3′-羧甲基-苯基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第974号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.46(s，2H)，9.31(s，2H)，8.70(t，1H)，7.83(m，3H)，7.48(d，2H)，7.19(m，2H)，6.89(d，2H)，4.58(dd，1H)，4.37(m，4H)，4.14(d，2H)，3.70(m，1H)，3.60(m，3H)，2.89(s，3H)，2.11(m，1H)，2.01-1.82(m，3H)IR3382，1724，1640，1543，1489，1447，1316，1262，1154，768，527实施例774-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基-0-(4′羧甲基-苯基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第975号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.45(s，2H)，9.29(s，2H)，8.70(t，1H)，7.83(d，2H)，7.82(d，2H)，7.48(d，2H)，7.24(d，1H)，6.82(d，2H)，4.59(dd，1H)，4.37(m，4H)，4.14(d，2H)，3.70(m，1H)，3.61(m，3H)，2.89(s，3H)，2.11(m，1H)，2.01-1.82(m，3H)IR3383，1640，1545，1514，1437，1312，1242，1152，824，523实施例784-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基甲磺酰氨基-庚酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第976号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.36(s，2H)，9.15(s，2H)，8.49(t，1H)，7.81(d，1H)，7.77(d，2H)，7.47(d，2H)，4.35(m，3H)，4.21(d，1H)，4.15(m，1H)，4.06(q，2H)，3.93(d，1H)，3.73(m，1H)，3.53(m，1H)，2.14(m，1H)，1.94(m，3H)，1.67-1.18(m，8H)，1.14(t，3H)，0.89(m，3H)IR3274，2957，2872，1821，1738，1647，1541，1422，1319，1159，1022，723，628，527
按照与实施例15相同的方法，合成了下述实施例79-86的化合物。
实施例79反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-叔丁氧基-丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第240号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.88(br，2H)，8.71(br，2H)，7.72(m，1H)，6.39(m，1H)，4.59(m，1H)，4.52(m，1H)，4.11(m，2H)，3.86-3.71(m，2H)，3.58(m，2H)，3.22(m，2H)，2.79-0.88(m，15H)，1.24(t，3H)，1.15(s，9H)IR3271，2976，1685，1647，1541，1448，1257，1192，1095，1055实施例80反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′，1′-二甲基丙基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第977号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.74(br，4H)，7.68(m，1H)，6.01(m，1H)，4.83(m，1H)，4.57(m，2H)，3.74(m，2H)，3.50(m，2H)，3.14(m，1H)，2.97(m，1H)，2.5-0.9(m，16H)，1.24(dd，6H)，1.09(s，6H)，0.81(t，3H)IR3314，2978，1693，1641，1543，1450，1375，1261，1111，1059实施例81反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-(1′，1′-二甲基丙基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第978号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.75(br，4H)，7.55(m，1H)，6.40(m，1H)，4.52(m，2H)，4.13(m，2H)，3.88-3.70(m，2H)，3.55(m，2H)，3.28(m，1H)，2.87-2.70(m，1H)，2.20-1.20(m，14H)，1.27(t，3H)，1.09(s，6H)，0.81(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3292，2974，1689，1645，1543，1448，1259，1095，1055实施例82反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′-乙基-1′-甲基丙基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第979号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.78(s，2H)，8.69(s，2H)，7.55(br，1H)，5.99(br，1H)，4.84(m，1H)，4.54(m，2H)，3.71(m，2H)，3.49(m，2H)，3.20-0.90(m，16H)，1.64(q，4H)，1.23(t，6H)，1.03(s，3H)，0.78(t，6H)IR3315，2976，2934，1685，1641，1543，1450，1375，1261，1111实施例83反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-S-叔丁基-胱氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第980号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.82(br，2H)，8.74(br，2H)，7.47(m，1H)，6.63(m，1H)，4.60-4.40(m，2H)，4.20-4.21(m，2H)，4.00(m，1H)，3.72(m，1H)，3.24(m，1H)，2.87(m，2H)，2.65(m，1H)，2.18-1.31(m，12H)，1.31(s，9H)，1.27(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3298，2932，1693，1641，1541，1448，1304，1257，1161，1047实施例84反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′-甲基环戊基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第981)号合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.79(br，4H)，7.64(m，1H)，5.97(m，1H)，4.83(m，1H)，4.55(m，2H)，3.76(m，2H)，3.52(m，2H)，3.15-1.20(m，22H)，1.27-1.13(m，9H)，1.13-0.95(m，2H)IR3329，2934，1684，1639，1541，1450，1261，1182，1111，1060，918实施例85反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-叔丁基-苏氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第982号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.74(m，4H)，7.80(m，1H)，5.66(m，1H)，4.85(m，1H)，4.57(m，1H)，4.29(m，1H)，3.80-3.60(m，3H)，3.05(m，2H)，2.60(m，1H)，2.50-1.20(m，11H)，1.27-1.22(m，15H)，1.15(d，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3331，2978，1697，1639，1543，1450，1375，1265，1182，1111实施例86反-4-脒基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基-丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第983号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)9.13(br，2H)，8.46(br，2H)，7.30(m，1H)，5.85(m，1H)，4.55(m，1H)，4.36(m，1H)，4.15-3.85(m，3H)，3.69(m，1H)，3.02(m，2H)，2.30(m，1H)，2.00-1.20(m，13H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30-1.20(m，9H)，1.05-0.85(m，2H)IR3420，2974，1635，1556，1521，1448，1385，1298，1259，1060按照与实施例24相同的方法，合成了下述实施例87-113的化合物实施例874-[(S)-N-[(R)-2-羟基-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第391号化合物)NMR(DMSO-d6)9.55(br，1H)，8.31(t，1H)，7.59(d，2H)，7.24(d，2H)，5.73(br，2H)，4.57(m，1H)，4.26-4.32(m，3H)，3.91(br，1H)，3.40-3.60(m，2H)，2.05-0.80(m，15H)IR3375，2926，2853，1638，1561，1451，1385，1244实施例884-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第395号化合物)NMR(CDCl3)7.65(br，1H)，7.53(d，2H)，7.29-7.19(m，8H)，5.89(d，2H)，5.01(br，2H)，4.58-4.45(m，4H)，4.27(dd，1H)，3.65(br，1H)，3.10-2.93(m，2H)，2.58(q，1H)，2.17(br，1H)，1.90-1.50(m，2H)，1.11(d，4H)，0.96(d，2H)IR3331，2980，2880，2365，1639，1539，1452，126实施例894-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-苯乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第403号化合物)NMR(CDCl3)7.80(br，1H)，7.47(d，2H)，7.40-7.14(m，8H)，6.11(dd，1H)，5.43(dd，1H)，4.98(br，2H)，4.70-4.54(m，2H)，4.50-4.20(m，1H)，4.15-4.00(m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.25-3.19(m，1H)，2.30-1.80(m，4H)，1.16(dt，3H)IR3339，2980，2365，1641，1524，1437，1385，1057实施例90
4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基缬氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第407号化合物)NMR(CDCl3)7.57(br，1H)，7.54(d，2H)，7.20(d，2H)，5.98(d，1H)，4.97(br，2H)，4.68-4.59(m，2H)，4.24(dd，1H)，4.07(t，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.60-3.45(m，2H)，2.31(br，1H)，2.20-1.95(m，4H)1.88(d，1H)，1.01(t，3H)，0.97(d，6H)IR3337，2971，2878，2363，1640，1539，1445，1277，1238实施例914-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第409号化合物)NMR(DMSO-d6)8.01(br，1H)，7.59(d，2H)，7.21(d，2H)，7.19-7.15(m，1H)，5.73(br，2H)，4.36-4.24(m，4H)，4.0-3.60(m，4H)，2.10-1.80(m，5H)，1.06(t，3H)，0.96(s，9H)IR3345，2966，2364，1647，1535，1443，1240实施例924-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-庚酰基)脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第411号化合物)NMR(CDCl3)7.63(m，1H)，7.51(d，2H)，7.20(d，2H)，5.85(d，2H)，4.99(br，1H)，4.67-4.58(m，2H)，4.35-4.28(m，2H)，3.99(br，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.58-3.50(m，2H)，2.31(br，1H)，2.07-1.90(m，3H)，1.80-1.50(m，2H)，1.40-1.10(m，5H)，1.03(t，3H)，1.01-0.84(m，3H)IR3347，2961，2363，2342，1641，1541，1447，1263，1049实施例934-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-庚酰基)脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第412号化合物)NMR(CDCl3)7.74-7.70(m，1H)，7.49(d，2H)，7.27(t，1H)，7.20(d，2H)，5.43(d，1H)，4.93(br，2H)，4.65(d，1H)，4.48-4.25(m，3H)，3.93(br，1H)，3.50(q，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.10-1.90(m，3H)，1.70-1.50(m，2H)，1.42-1.21(m，13H)，0.92-0.80(m，3H)IR3337，2961，2934，2363，1641，1535，1449，1368，1165实施例944-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第418号化合物)NMR(CDCl3)7.58-7.51(m，1H)，7.53(d，2H)，7.20(d，2H)，5.87(d，1H)，5.01(br，2H)，4.64-4.56(m，2H)，4.40(q，1H)，4.26(dd，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.53-3.47(m，2H)，2.32(br，1H)，2.10-1.90(m.3H)，1.61(d，2H)，1.00(t，3H)，0.97(s，9H)IR3324，2957，2263，2342，1642，1541，1445，1248,1059实施例954-[(S)-N-[(R)-N′-(乙氧羰基甲基)氧基羰基-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第984号化合物)NMR(CDCl3)7.54(d，2H)，7.41(br，1H)，7.28-7.20(m，8H)，6.70(d，1H)，5.09(b r，2H)，4.66(dd，1H)，4.60-4.55(m，2H)，4.22-4.00(m，4H)，4.03(q，2H)，3.62(br，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.60-2.40(m，1H)，2.14(br，1H)，2.00-1.50(m，3H)，1.22(t，3H)IR3356，3063，2980，2364，1717，1641，1539，1451，1213，702实施例964-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第985号化合物)NMR(CDCl3)7.52(d，2H)，7.54-7.50(m，1H)，7.20(d，2H)，6.03(br，1H)，4.97(br，2H)，4.68(q，2H)，4.22(dd，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.64-3.47(m，1H)，3.20(s，3H)，2.32(br，1H)，2.05-1.60(m，9H)，1.28-0.97(m，6H)IR3343，2928，2853，2365，1639，1541，1449，1260实施例974-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-2′-噻吩基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第986号化合物)NMR(CDCl3)7.80-7.60(m，1H)，7.46(dd，2H)，7.40-6.95(m，5H)，6.13(dd，1H)，5.71(dd，1H)，4.99(br，2H)，4.75-4.20(m，3H)，4.00-3.80(m，2H)，3.70-3.50(m，1H)，3.40-3.30(m，1H)，2.40-1.80(m，4H)，1.16(dt，3H)IR3337，2978，2364，1641，1524，1443，1240，1057，710实施例984-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-4′-氟苯基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第987号化合物)NMR(CDCl3)7.80(t，1H)，7.46-7.27(m，4H)，7.19-6.92(m，4H)，6.19-6.15(m，1H)，5.50(dd，1H)，5.02(br，2H)，4.70-4.20(m，3H)，4.10-3.70(m，4H)，3.22-3.15(m，1H)，2.25-1.80(m，4H)，1.16(dt，3H)IR3345，3073，2980，2363，2344，1641，1510，1143实施例994-[(S)-N-[(R)-N′-苄氧羰基-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第988号化合物)NMR(CDCl3)7.50(d，2H)，7.49-7.30(m，1H)，7.26-7.12(m，12H)，6.40-6.10(m，1H)，4.85(br，2H)，4.90-4.70(m，1H)，4.55-4.40(m，4H)，4.30-4.20(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.00-1.45(m，3H)实施例1004-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第989号化合物)NMR(CDCl3)7.67(t，1H)，7.53(d，2H)，7.22(d，2H)，5.34(d，1H)，4.91(br，2H)，4.65(d，1H)，4.42-4.34(m，3H)，4.00-3.90(m，1H)，3.48(q，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.02-1.95(m，3H)，1.56-1.53(m，2H)，1.31(s，9H)，0.98(s，9H)IR3345，2959，2367，1641，1535，1446，1367，1167实施例1014-[(S)-N-[(R)-N′-二甲基氨甲酰基-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第990号化合物)NMR(DMSO-d6)9.56(s，1H)，8.11(t，1H)，7.56(d，2H)，7.18(d，2H)，7.29-7.16(m，5H)，6.70(d，1H)，5.74(br，2H)，4.40-4.05(m，4H)，2.94(d，2H)，2.93-2.70(m，2H)，2.60(s，6H)，1.90-1.60(m，4H)IR3306，2932，2880，2363，2341，1634，1541，1453实施例1024-[(S)-N-[(R)-N′-苄氧羰基-β-叔丁基精氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基苄胺肟(表1中第991号化合物)NMR(CDCl3)7.63(br，1H)，7.51(d，2H)，7.33-7.26(m，5H)，7.18(d，2H)，6.07(d，1H)，5.08(dd，2H)，4.92(br，2H)，4.90-4.70(m，1H)，4.66(d，1H)，4.40(d，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.0-2.90(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.35-2.20(m，1H)，2.08-1.90(m，3H)，1.25(s，9H)IR3364，3063，2978，2363，2343，2343，1717，1641，1539，1450，1369，1253，1157实施例103反-4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-叔丁氧基丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第485号化合物)NMR(CDCl3)
7.16(m，1H)，5.53(m，1H)，4.60-4.53(m，2H)，4.47(s，2H)，4.13-4.06(m，2H)，3.76(br，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.07(br，2H)，2.41(m，2H)，2.04-1.20(m，12H)，1.27(t，3H)，1.16(s，9H)，1.03-0.94(m，2H)IR3352，2930，1701，1651，1541，1448，1259，1053，754实施例104反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-叔丁基丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第486号化合物)NMR(CDCl3)7.19(m，1H)，5.40(d，1H)，4.87(m，1H)，4.61-4..53(m，2H)，4.47(br，2H)，3.75(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.08(t，2H)，2.40(m，1H)，2.20-1.20(m，12H)，1.21(dd，6H)，1.19(s，9H)，1.10-0.90(m，2H)IR3356，2976，1697，1649，1541，1448，1261，1190，1109，1022实施例105反-4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-(1′，1′-二甲基丙基丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第487号化合物)NMR(CDCl3)7.14(m，1H)，5.51(d，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.48(br，2H)，4.09(m，2H)，3.78(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.06(m，2H)，2.35(m，1H)，2.20-0.90(m，16H)，1.24(t，3H)，1.10(s，6H)，0.82(t，3H)IR3346，2976，2930，1649，1543，1448，1261，1176，1095，1055实施例106反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′，1′-二甲基丙基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第488号化合物)NMR(CDCl3)7.18(m，1H)，5.38(d，1H)，4.86(m，1H)，4.61-4.50(m，2H)，4.47(br，2H)，3.77(m，2H)，3.57-3.42(m，2H)，3.06(t，2H)，2.39(m，1H)，2.20-0.90(m，16H)，1.23(dd，6H)，1.10(s，6H)，0.82(t，3H)IR3346，2976，1703，1651，1541，1448，1263，1178，1109，1030实施例107反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′-乙基-1′-甲基丙基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第490号化合物)NMR(CDCl3)7.17(br，1H)，5.35(br，1H)，4.86(m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.47(br，2H)，3.78(m，2H)，3.53-3.38(m，2H)，3.07(t，2H)，2.37-1.20(m，17H)，1.23(t，6H)，1.06(s，3H)，1.06-0.82(m，2H)，0.79(t，6H)IR3350，2976，2932，1651，1541，1450，1375,1263，1109，1026实施例108反-4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰氨基-S-叔丁基胱氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第492号化合物)NMR(CDCl3)7.27(m，1H)，5.81(m，1H)，4.60-4.40(m，2H)，4.88(br，2H)，4.11(m，2H)，3.87(m，1H)，3.68(m，1H)，3.06(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.37(m，1H)，2.10-1.20(m，12H)，1.32(s，9H)，1.25(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2930，1699,1649，1541，1448，1257,1163，1051，929实施例109反-4-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第497号化合物)NMR(CDCl3)7.16(m，1H)，5.62(m，1H)，4.61(d，1H)，4.47(br，2H)，4.35(d，1H)，4.12(m，2H)，3.96(m，1H)，3.76(m，1H)，3.10(m，1H)，3.00(m，2H)，2.38(m，1H)，2.00-1.20(m，12H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.33-1.25(m，9H)，1.00-0.90(m，2H)1R3354，2928，1653，1541，1446，1367，1302，1251，1155，1055实施例110反-4-[(S)-N-[(S)-N′-叔丁氧羰-丝氨酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第992号化合物)NMR(CDCl3)7.76(br，1H)，6.10(br，1H)，5.40(br，1H)，4.60(br，4H)，3.96(br，4H)，3.16-1.21(m，15H)，1.40(s，9H)，0.99(br，2H)IR3314，2978，1691，1639，1541，1450，1367，1165，1049实施例111反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-叔丁基苏氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第993号化合物)NMR(CDCl3)7.24(m，1H)，b.43(d，1H)，4.85(m，1H)，4.57(d，1H)，4.47(br，2H)，4.23(t，1H)，3.92(t，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.06(m，2H)，2.36(m，1H)，2.00-1.20(m，12H)，1.23(s，9H)1.23(dd，6H)，1.15(d，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3354，2978，1699，1649，1543，1448，1373，1257，1192，1111，1032实施例112反-4-[(S)-N-[(R)-2-乙酰氧基环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第994号化合物)NMR(CDCl3)6.80(br，1H)，4.61(t，2H)，4.49(br，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.51-3.40(m，1H)，3.10-2.85(m，2H)，2.38(br，1H)，2.11(s，3H)，2.06-0.80(m，25H)IR3484，3389，2928，2855，1725，1649，1451，1250实施例113反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-(1′-甲基环戊基)丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟(表1中第995号化合物)NMR(CDCl3)7.18(m，1H)，5.42(m，1H)，4.85(m，2H)，4.60-4.49(m，4H)，3.73(m，2H)，3.57-3.42(m，2H)，3.08(m，1H)，2.40(m，1H)，2.04-1.20(m，21H)，1.27-1.20(m，9H)，1.03-0.94(m，2H)IR3356，2932，1695，1653，1541，1448，1263，1111，1030，918
按照与实施例48相同的方法，合成了下述实施例114-122的化合物。实施例114反-4-[(S)-N-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第533号化合物)NMR(CDCl3)7.14(br，1H)，5.04(d，1H)，4.74(br，1H)，4.58(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.00-3.85(m，1H)，3.94(s，3H)，3.46(q，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.42(br，1H)，2.26(t，1H)，2.00-1.73(m，11H)，1.54-1.26(m，4H)，1.43(s，9H)，1.00(s，9H)IR3347，2955，2870，1765，1645，1539，1443，1254，1169，879实施例115反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-亮氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第540号化合物)NMR(CDCl3)7.11(br，1H)，5.18(d，1H)，4.90-4.70(m，1H)，4.77(br，2H)，4.56(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.85(s，3H)，3.46(q，1H)，3.20-2.95(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.00-1.20(m，13H)，1.23(dd，6H)，1.04-0.89(m，8H)IR3354，2957，2932，2872，2363，2341，1763，1643，1541，1443，1260实施例116反-4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-叔丁基-丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第996号化合物)NMR(CDCl3)7.20(m，1H)，5.34(m，1H)，4.70(s，2H)，4.61(m，1H)，4.50(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.85(s，3H)，3.74(m，2H)，3.60-3.39(m，2H)，3.06(m，2H)，2.41-1.20(m，13H)，1.25(t，3H)，1.16(s，9H)，1.08-0.94(m，2H)IR3348，2976，1768，1703，1645，1541，1442，1255，1053，879，752实施例117反-4-[(S)-N-[(R)-2-羟基-4-甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第997号化合物)NMR(CDCl3)7.07(m，1H)，4.73(br，2H)，4.52(d，1H)，4.23(m，4H)，3.56(m，1H)，3.40(m，1H)，3.13(m，3H)，2.41(m，1H)，2.30-0.90(m，15H)，1.33(t，3H)，0.97(dd，6H)IR3346，2932，1759，1641，1450，1369，1251，1078，920，846实施例118反-4-[(S)-N-[(R)-N′-乙氧羰基-0-叔丁氧-丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第998号化合物)NMR(CDCl3)7.20(m，1H)，5.33(m，1H)，4.69(s，2H)，4.60(m，1H)，4.51(m，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，3.60-3.46(m，2H)，3.09-3.08(m，2H)，2.40-1.00(m，13H)，2.15(s，3H)，1.25(t，3H)，1.16(s，9H)，1.14-0.94(m，2H)IR3346，2976，1641，1541，1448，1234，1053，754实施例119反-4-[(S)-N-[(R)-N′-异丙氧羰基-0-叔丁基-丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲酰胺0-甲氧羰基肟(表1中第999号化合物)NMR(CDCl3)7.23(t，1H)，5.26(d，1H)，4.85(m，1H)，4.71(m，1H)，4.59(d，1H)，4.49(m，1H)，3.85(s，3H)，3.73(m，2H)，3.61-3.49(m，2H)，3.06(t，2H)，2.36(m，1H)，2.26(t，3H)，2.10-1.20(m，11H)，1.21(dd，6H)，1.16(s，9H)，1.10-0.90(m，2H)IR3348，2978，1768，1703，1649，1541，1444，1259，1192，1109实施例120
4-N-乙氧羰基-脒基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-4，4-二甲戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第1000号化合物)NMR(CDCl3)7.29(d，2H)，7.30(d，2H)，7.23(t，1H)，5.53(br，1H)，4.52-4.37(m，2H)，4.24-4.17(m，2H)，4.20(q，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.77(s，3H)，2.28-2.20(m，4H)，1.84(br，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.34(t，3H)，1.02(s，9H)IR3378，2957，2876，2364，2230，1628，1267，1147实施例1214-N-甲氧羰基-脒基-[(S)-N-[(S)-2-甲磺酰氨基环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第1001号化合物)NMR(CDCl3)7.78(d，2H)，7.29(d，2H)，7.27(t，1H)，5.49(d，1H)，4.56(d，1H)，4.42(dq，2H)，3.77(s，3H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.51(m，1H)，2.79(s，3H)，2.28-1.60(m，12H)，1.20-0.95(m，5H)IR3376，2930，2855，2365，1626，1528，1501，1439，1271，1144实施例122反-4-N-甲氧羰基-脒基-[(S)-N-[(S)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基苯(表1中第599号化合物)NMR(CDCl3)7.08(br，1H)，5.17(d，1H)，4.56(d，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.20-3.80(m，3H)，3.70(s，3H)，3.47(q，1H)，3.20-3.00(m，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.20-1.30(m，15H)，1.24(t，3H)，0.99(s，9H)，1.10-0.89(m，2H)IR3366，2953，2365，1780，1697，1640，1533，1441，1271，1055按照与实施例52相同的方法，合成了下述实施例123-125的化合物。实施例123反-4-氨基-[(S)-N-[(S)-2-羧基甲磺酰氨基-庚酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第791号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)7.97(m，2H)，7.57(m，1H)，4.19(m，2H)，4.01(d，1H)，3.80(d，1H)，3.68(m，1H)，3.50(m，1H)，2.88(m，3H)，2.04(m，1H)，1.90(m， 5H)，1.73(m，4H)，1.58-1.13(m，12H)，1.00-0.84(m，5H)IR3387，2934，1726，1637，1553，1452，1325，1159，1090，1046，604实施例124反-4-氨基-[(S)-N-[(S)-N′-甲磺酰基-0-甲基酪氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第1002号化合物)盐酸盐NMR(DMSO-d6)8.10(br，3H)，7.77(t，1H)，7.67(d，1H)，7.17(d，2H)，6.87(d，2H)，4.25-4.16(m，1H)，3.75(br，2H)，3.73(s，3H)，3.57-3.40(m，1H)，3.00-2.70(m，5H)，2.77(s，3H)，2.00-1.71(m，8H)，1.40-1.20(m，3H)，1.00-0.80(m，2H)IR3385，2936，2363，1639，1514，1450，1304，1248，1149实施例125反-4-氨基-[(S)-N-[(S)-N′-乙氧羰基0-叔丁氧基-丝氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第1003号化合物)NMR(DMSO-d6)8.29(s，3H)，7.20(s，1H)，5.69(d，1H)，4.58-4.47(m，2H)，4.12(m，2H)，3.82(m，1H)，3.61-3.48(m，2H)，3.09(m，2H)，2.32-0.86(m，15H)，1.27(t，3H)，1.16(s，9H)IR3358，2974，1645，1541，1448，1257，1192，1053按照与实施例67相同的方法，合成了下述实施例126-130的化合物。实施例126反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-2-羟基-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第966号化合物)NMR(CDCl3)7.08(m，1H)，4.54(d，1H)，4.06(m，1H)，3.59(m，1H)，3.49(s，2H)，3.46(m，1H)，3.07(m，2H)，2.48(m，2H)，2.11(s，3H)，2.01(m，2H)，1.90-1.70(m，10H)，1.58(m，3H)，1.41-0.94(m，10H)实施例127反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-N′-甲磺酰基-苯丙氨酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第967号化合物)NMR(CDCl3)7.35-7.20(m，5H)，6.71(t，1H)，5.48(d，1H)，4.44(m，1H)，4.25(m，1H)，3.60(m，1H)，3.48(s，2H)，3.09(m，1H)，2.96(m，3H)，2.78(s，3H)，2.77(m，1H)，2.50(m，1H)，2.20(m，1H)，2.11(s，3H)，1.88-1.56(m，8H)，1.42(m，1H)，1.24(m，2H)，0.96(m，2H)IR3387，2930，1819，1736，1649，1541，1499，1451，1318，1223，1152，999实施例128反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-2-乙氧羰基氨基-环己基乙酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第1004号化合物)NMR(CDCl3)7.11(m，1H)，5.31(m，1H)，4.58(d，1H)，4.10(t，2H)，4.04(m，1H)，3.94(m，1H)，3.56(m，1H)，3.49(s，2H)，3.04(m，2H)，2.52(m，1H)，2.36(m，2H)，2.12(s，3H)，2.00(m，3H)，1.92-1.62(m，10H)，1.43(m，2H)，1.25(q，3H)，1.22(m，4H)，1.06(m，4H)IR3353，2930，2855，1823，1653，1537，1449，1223，1040，999，772，627实施例129反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-2-异丙氧基氨基-4，4-二甲基-戊酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第1005号化合物)NMR(CDCl3)7.10(m，1H)，5.07(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.40(m，1H)，3.96(m，1H)，3.48(s，2H)，3.45(m，2H)，3.04(m，2H)，2.50(m，1H)，2.39(m，1H)，2.11(s，3H)，2.00(m，3H)，1.83(m，3H)，1.69(m，5H)，1.57-1.42(m，3H)，1.25(d，3H)，1.22(d，3H)，1.00(s，9H)IR3349，2934，2872，1823，1653，1537，1445，1225，1047，999，712，627实施例130反-4-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)氨基-[(S)-N-[(R)-2-甲磺酰氨基-环己烷基酰基]脯氨酰基]氨基甲基环己烷(表1中第1006号化合物)NMR(CDCl3)6.69(t，1H)，5.26(d，1H)，3.82(m，2H)，3.54(m，2H)，3.49(s，2H)，3.13(m，1H)，3.00(m，1H)，2.96(s，3H)，2.51(m，1H)，2.30(m，1H)，2.11(s，3H)，2.02(m，4H)，1.80(m，9H)，1.61(m，2H)，1.43(m，1H)，1.20(m，5H)，0.97(m，3H)IR3376，2930，2855，1642，1536，1451，1352，1154，984，760，619，517实验例1抗凝血酶活性的测定(i)合成底物(S-2238)水解抑制的测定方法将S-2238(由Kabi公司生产)溶于Tris盐酸缓冲溶液(pH8.3)中，制得浓度为80μm的S-2238-0.4M Tris盐酸溶液。向175μl该溶液中加入本发明化合物的水溶液(515μl)。在37℃下培养1分钟后，加入10μl半凝血酶溶液(4.4单位/ml，由Mochida有限公司生产)。通过在37℃下测定405nm处吸收的变化来测定底物的水解反应速率。
将吸收值为不加抑制剂(本发明化合物)时的吸收值的一半时的抑制浓度确定为I50(μm)。
(ii)大鼠血浆凝固抑制的测定方法将本发明化合物溶于水或盐水中以形成总体积为0.1ml的溶液。向此溶液中加入0.1ml大鼠血浆，混合物于37℃培养30秒钟。然后加入0.1ml半凝血酶(8单位/ml，Mochida有限公司)，于37℃测定凝固时间。使凝固时间为不加抑制剂(即本发明化合物)时的凝固时间的两倍的抑制剂浓度确定为I50(μm)。
(iii)口服时大鼠血浆的抗凝血酶活性的测定方法用口服腔探条给禁食过夜的大鼠服用本发明化合物(抑制剂)的水溶液或悬浮液(30mg/kg)。
一小时后，从腹腔采集2ml血液，用上述(ii)项的方法测定血浆中抗凝血酶活性。作为对照实验，测定从未服用该抑制剂的大鼠身上采集的血液的凝固时间。对凝固时间的延长作用可通过与对照实验所得数据相比较所获得的数值而表现出来，其中对照实验所得数值设定为1。实验例2抗胰蛋白酶活性的测定(i)合成底物(S-2222)的水解抑制的测定方法将S-2222(由Kabi公司生产)溶于Tris盐酸缓冲溶液(pH8.3)中，制得浓度为400μm的S-2222-0.4M Tris盐酸溶液。向175μl该溶液中加入本发明化合物的溶液515μl。在37℃下培养1分钟后，加入10μl半胰蛋白酶溶液(1-2mg单位/ml，由Sigma有限公司生产)。通过在37℃下测定405nm处吸收的变化来测定底物的水解反应速率。
将吸收值为不加抑制剂(本发明化合物)时的吸收值的一半时的抑制浓度确定为I50(μm)。
结果列于表2。
表2抗凝血酶活性I50(μm)实施例号 大鼠血浆法 抗胰蛋白口服时凝血酶凝固时合成底物法 酶活性I50(μm) 间延长系数1 0.046 5.972 0.030 8.753 0.027 4.464 0.0076 0.021 0.040 6.705 0.0486 0.056 3.167 0.0308 0.1229 0.1110 0.1712 0.08313 0.72 0.5915 0.011 0.038 2.216 0.021 1.717 0.015 0.053 3.218 0.06019 0.03120 0.02821 0.021 1.022 0.014 0.9423 0.017 0.058 3.624 3.2825 ＞300 2.8226 4.1627 3.5228 4.3530 2.7531 2.7732 3.58
表2(续)抗凝血酶活性I50(μm)实施例号 合成底物法 大鼠血浆法 抗胰蛋白酶 口服时凝血酶凝固时活性I50(μm) 间延长系数33 3.9935 3.7236 2.8537 4.3739 2.3740 2.7041 2.9442 4.3643 3.0946 2.1647 2.3448 4.9149 7.1250 3.5051 2.8052 0.13 0.045 14 4.1053 0.081 0.059 1.4540.2356 0.13 0.080 14 2.10570.082580.097 2.35610.056620.088 2.18640.13 1.2565 3.6767 0.56 0.081 20
实验例3急性毒性试验用大鼠测定了急性毒性。通过用大鼠进行口服急性毒性试验测得大约致死剂量。结果列于表3。
表3大约致死剂量mg/kg雄性 雌性实施例号4 750 150052 不少于2000 不少于200033 不少于2000 不少于200037 不少于2000 不少于2000
权利要求
1.式(I)代表的脯氨酰胺衍生物及其盐和水合物 式中A是碳原子或氮原子；n是0-2的整数；虚线代表不存在或单键；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基，OR6(R6是氢原子、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-SR7(R7是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-SOR8(R8是取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-SO2R9(R9是取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-COR10(R10是羟基，C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的C3-C8环烷基)，-NHR11(R11是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-NHCOR12R12是C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷氧基)，-NHSO2R13(R13是C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C7-C12芳烷基、取代或未取代的5至10元杂环基团)，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的5至10元杂环基团或者SiR14R15R16(R14、R15、和R16独立地代表C1-C6烷基)；R5是-OR17(R17是氢原子、-SiR22R23R24(R22、R23和R24立地代表C1-C6烷基)，C1-C6烷基或者取代或未取代的5至10元杂环基团)，-OCOR18(R18是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基或者C2-C7烯氨基)，-NHR17(R19氢原子、C1-C6烷基或者取代或未取代的C7-C12芳烷基)，-NHCOR20(R20是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、C2-C7羧基烷氧基、C2-C7氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基、C2-C12二烷基氨基或者取代或未取代的C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7羧基烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、C3-C9烷氧羰基烷基或者代取或未取代的C7-C12芳烷基)；m是0或1}；R2是氢原子或C1-C6烷基；R3是-C(＝NR25)NH，(R25是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氧羰基氧基、羟基或C2-C7羟基烷基羰基氧基)，-NH-C(＝NR25)NH2(R25的定义同上)或者-NHR26(R26是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7烷氧羰基或者5-C1-C3烷基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基；前提条件是当A是氮原子时，R3是-C(＝NR25)NH2(R25定义如上)。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述5至10元杂环含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且成环原子的总数为5-10。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述取代基选自C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、C2-C7羧基烷基、C2-C7羧基烷氧基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氧羰基氧基、C8-C13芳烷氧羰基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和卤原子。
4.根据权利要求1的化合物，其中A是碳原子。
5.根据权利要求1的化合物，其中n是1或2；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C1-C6烷基；C6-C10芳基，该芳基可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；或者C7-C12芳烷基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基)；-SR7(R7是C1-C6烷基；C6-C10芳基，该芳基可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；或者C7-C12芳烷基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基)；-COOH；C6-C10芳基，它可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、羧基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7羧基烷基、C2-C7酰基、C2-C7酰氧基、C2-C7烷氧羰基氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基和苄氧羰基；C3-C8环烷氧；或者-SiR14R15R16(R14、R15和R16独立地代表C1-C6烷基)；R5是-OH，-OCOR18(R18是C1-C6烷氧基或C2-C7烯氨基)，-NH2，-NHHCOR20(R20是C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C3-C9烷氧羰基烷氧基、C2-C12二烷基氨基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基、C2-C7羧基烷基、C6-C10芳基、C3-C9烷氧羰基烷基或C7-C12芳烷基)；m是0或1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子、C2-C7烷氧羰基或羟基)、-NH-C(＝NR25)NH2(R25定义如上)或-NHR26(R26是氢原子、C2-C7烷氧羰基或5-C1-C3烷基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基甲基)。
6.根据权利要求1的化合物，其中n是1；R1是 {式中D和E独立地表示单键或者支化或非支化的C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C6-C10芳基，它们可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基或者C7-C12芳烷基)；-SR7(R7是C1-C6烷基)；C6-C10芳基，它可被至少一个选自C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基的基团取代；或者R4是C3-C6环烷基；R5是-OH，-NH2，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基或C6-C10芳基)；且n是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或NH2。-NH2。
7.根据权利要求1的化合物，其中n是1；R1是 {式中D是单键，E是单键或者C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；OR6(R6是C6-C10芳基，所述芳基可被至少一个选自下列基团的取代基取代C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基或C7-C12芳烷基)；-SR7(R7是C6-C10烷基)；C6-C10芳基，它可被至少一个选自C1-C6烷基、卤原子、羧基、C2-C7羧基烷基和苄氧羰基的基团取代；或者R4是C3-C6环烷基；R5是-NH2，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基或C7-C12芳烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C6烷基或C6-C10芳基)；且n是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或-NH2。
8.根据权利要求1的化合物，其中A是碳原子；n是1；R1是 {式中D是单键；E是单键或C1-C3亚烷基；R4是C3-C6烷基、-OR6(R6是C1-C6烷基)，苯基或C3-C6环烷基；R5是-OH，-NHR19(R19氢原子)，-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基)或-NHSO2R21(R21是C1-C3烷基)；且m是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)或-NH2。
9.根据权利要求1的化合物，其中n是1；R1是 {式中D是单键；E是单键或C1-C6亚烷基；R4是C1-C6烷基；R5是-NHCOR20(R20是C1-C6烷氧基)；且m是1}；R2是氢原子；且R3是-C(＝NR25)NH2(R25是氢原子或羟基)。
10.反-4-[(S)-N-((R)-2-乙氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酰基)脯氨酰基]氨基甲基环己烷甲偕胺肟及其盐和水合物。
11.一种药用组合物，它包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.一种蛋白酶抑制剂，它包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
13.一种抗凝固剂，它包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
14.一种用来说治疗胰腺炎的药用组合物，它们包含作为活性成分的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供下式(I)代表的脯氨酰氨衍生物及其盐和水合物及其药学上可接受的盐，它们具有蛋白酶抑制活性，可用作药用组合物的活性成分。
文档编号C07D409/06GK1121068SQ9510004
公开日1996年4月24日 申请日期1995年1月27日 优先权日1994年1月27日
发明者大岛正裕, 杉山重夫, 兴津操, 盛中泰洋, 岩濑德道, 菅原浩一, 玉尾嘉邦 申请人:三菱化学株式会社
再多了解一些
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