链烃取代异吲哚啉‑1,3‑二酮类pde4抑制剂及其药物用途1.本技术要求2020年4月13日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010287739.0，发明名称为“链烃取代异吲哚啉‑1,3‑二酮类pde4抑制剂及其药物用途”在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本技术中。
技术领域：
：2.本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑含酰胺取代基异吲哚啉‑1,3‑二酮化合物(i)的pde4抑制剂及其药物用途。
背景技术：
：：[0003]环腺苷酸(camp)作为第二信使在生物过程中起相当明显影响和作用。研究发现在哮喘、肺阻塞性病症、炎症等疾病中环腺苷酸的缺少或失活对这些疾病起推波助澜的作用(lowe和cheng，drugsofthefuture，17(9)期：799‑807页，1992年)，而炎性白细胞中环腺苷酸水平的提高对包括tnf‑α和nf‑κb的炎症介质的释放起抑制作用，同时环腺苷酸水平的提高还会导致呼吸道平滑肌的松弛作用。[0004]而环腺苷酸失活的主要生物机制是由于环核苷酸磷酸二酯酶(pde)家族破坏了环腺苷酸(beavo和reitsnyder，trendsinpharm.,11期：150‑155页，1990年)的水平。现已知道的就有11个pde成员的家族酶，而抑制pde4(pdeiv)型对环腺苷酸的提升和炎症介质的释放有明显效果(verghes等，journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，272(3)期：1313‑1320页，1995年)。因此，选择性地抑制pde4的有机化合物，有抑制呼吸道炎症，促进呼吸道平滑肌松弛以及治疗皮肤炎症的潜力。[0005]抑制pde4酶可阻断包括alpha‑肿瘤坏死因子(tnf‑α)的某些细胞因子的活性或生成。alpha‑肿瘤坏死因子是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫刺激物时释放的细胞因子。tnf‑α能够促进例如分化、募集、增殖和蛋白质降解等大多数的细胞过程。在低水平下，tnf‑α具有防止传染物、肿瘤和组织损伤的保护作用，但tnf‑α在许多疾病中起诱导和加剧作用。当给哺乳动物或人tnf‑α时就会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血以及与急性感染和休克期出现的反应相类似的急性反应。[0006]关节炎、类关节炎病症(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、肠炎(例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、脓毒病、银屑病(psoriasis)、特异性皮炎(atopicdermatitis,ad)、接触性皮炎和慢性阻塞性肺病(copd)、慢性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ards)、白癜风(vitiligo)、痒疹(prurigonodularis)、外阴痛(vulvodynia)、纤维变性疾病、恶病质、自身免疫疾病、类风湿性脊椎炎(ankylosingspondylitis)、骨质疏松症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎、多发性硬化(multiplesclerosis,ms)、盘状红红斑狼疮(discoidlupuserythematosus)、系统性红斑狼疮、辐射损伤、含氧量高的肺泡损伤(tracey等，1987年，nature，330期：662‑664页和hinshaw等，1990年，circ.shock，30期：279‑292页(内毒素性休克)；millar等，1989年，lancet，2期：712‑714页和ferrai‑baliviera等，1989年，arch.surg.，124期：1400‑1405页(成人呼吸窘迫综合征)；bertolini等，1986年，nature，319期：516‑518页；pignet等，1990年，nature，344期：245‑247页，bissonnette等，1989年，inflammation，13期：329‑339页和baughman等，1990年，j.lab.clin.med.，115期：36‑42页(慢性肺炎)；elliot等，1995年，int.j.pharmac.,17期：141‑145页(类风湿性关节炎)；vondullemen等，1995年，gastroenterology，109期：129‑135页(节段性回肠炎))等炎性疾病是普遍的疑难疾病，在这些炎症反应中，alpha‑肿瘤坏死因子起关键作用。而对alpha‑肿瘤坏死因子的抑制在炎性疾病动物模型中可以看出有效地阻断慢性和急性的炎症反应。[0007]已经发现许多小分子抑制剂能够治疗涉及alpha‑肿瘤坏死因子的炎性疾病(参见lowe的综述，1998年，exp.opin.ther.patents，8期：1309‑1332页)。这一类分子是美国专利us6020358、us6962940，以及wo0134606a1,wo0025777，wo2012083153、wo2018157779a1、wo0134604、wo2012083153、wo20号描述的取代的苯乙基砜类化合物。在专利us2003187052中公开了阿普斯特，同族中国专利为cn1652772、cn1965823、cn101683334、cn03811093.8。[0008]因为pde4酶是在包括中枢神经系统的人体中多部位和多组织中存在的蛋白，临床也发现pde4抑制剂药物的现有技术尚存在包括呕心、呕吐、引起抑郁症和肠胃等方面药物的严重副作用。采用局部给药则是避免这些药物副作用的一个实用选择的方法，实现更加安全有效的疾病治疗。而进一步提高取代基异吲哚啉‑1,3‑二酮类的pde4抑制剂作用的生物活性和改善药物活性化合物的物理性能特别是亲脂性可以扩大这类抑制剂在局部给药的有益应用。技术实现要素：[0009]为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐：[0010][0011]其中r为5，6，或7取代基，可独立地为c1‑c16的烃基(包括烷基、烯基、炔基)、c3‑c7环烃基，或h、卤素、氰基，其中烷基、烯基、炔基可选择性地为取代的或未取代的链状或环状基团，其中取代基可独立地选择为卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、c1‑c3烷硫基等；独立地不同位置的r之间可以形成环状；[0012]m为1，2，或3；n为0或1；[0013]r1为c1‑c3的烷基或c1‑c3卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；r2为c1‑c5的烷基或c1‑c5卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；独立地r1和r2可以形成5、6、7环的环状；[0014]r3为c1‑c5的烷基或c1‑c5卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；r4为c1‑c12的烷基或c3‑c6环烷基，其中烷基和环烷基可选择性被卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、或c1‑c3烷硫基取代等。[0015]根据本发明的实施方案，所述式i化合物进一步选自如下式ii：[0016][0017]其中r为5，6，或7取代基，可独立地为c3‑c10的烃基(包括烷基、烯基、炔基)、c3‑c7环烃基，或h、卤素、氰基，其中烷基、烯基、炔基可选择性地为取代的或未取代的链状或环状基团，其中取代基可独立地选择为卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、c1‑c3烷硫基等；独立地不同位置的r之间可以形成环状；m为1，2，或3；[0018]r1为c1‑c3的烷基或c1‑c3卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；r2为c1‑c5的烷基或c1‑c5卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；独立地r1和r2可以形成5、6、7环的环状；[0019]r3为c1‑c5的烷基或c1‑c5卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；r4为c1‑c12的烷基或c3‑c6环烷基，其中烷基和环烷基可选择性被卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、或c1‑c3烷硫基取代等。[0020]根据本发明的实施方案，所述式i化合物进一步选自如下式iii：[0021][0022]其中r为5，6，或7取代基，可独立地为c5‑c8的烃基(包括烷基、烯基、炔基)、c3‑c7环烃基，或h、卤素、氰基，其中烷基、烯基、炔基可选择性地为取代的或未取代的链状或环状基团，其中取代基可独立地选择为卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、c1‑c3烷硫基等；m为1，2，或3；[0023]r4为c1‑c5的烷基或c3‑c6环烷基，其中烷基和环烷基可选择性被卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、或c1‑c3烷硫基取代等。[0024]根据本发明的实施方案，所述式i(包括式ii‑iii)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐中，式i化合物的举例性的、非限制性的具体实例如下所示：[0025][0026][0027][0028]本发明还提供所述式i所示的化合物(包括式ii‑iii)及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本发明化合物。本领域技术人员可知，根据特定的目标结构，可以任选采用下述一种或几种方案进行结合，或者一种或几种方案中的任意步骤进行组合得到合成方案。[0029]本发明式i所示的化合物的制备方法包括：在合适的条件下，将取代的苯甲酸原料i‑1(r’为卤素、烷烃、羧基、氰基、胺基或硝基，t为1‑5之间的整数)经过合成转化为酸酐i‑2，进一步地与胺中间体i‑3反应生成取代异吲哚啉‑1,3‑二酮i‑4，在合适的条件下，进行上保护基，脱保护基，取代，缩合，还原胺化或水解步骤得到式i所示的化合物。具体的，可以参照下面进一步的方案进行合成。[0030][0031]本发明的化合物的制备根据已知合成方法(比如wo2016169533)可包括如下通用步骤中的一步或几步。进一步地中间体磺酰基乙胺i‑3(11)的合成路线：[0032]原料取代苯甲酸酯1进行对位酚基保护得到2，间位醚化得到3，对位去保护酚基获得4。相似的醚化对位取代5，酯还原为醇6，氧化为中间体醛7。进一步反应能够顺利得到甲磺酰基苯乙烯8，进一步烷基化可以得到烷基磺酰基苯乙烯9，胺化反应会给到产品10，通过苯酮手性拆分或分离的方法可获得(s)‑1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11。[0033][0034]另外从原料苯氰12也可以通过中间体13而转化成苯酮14中间体，还原成醇15，脱水也可得到甲磺酰基苯乙烯8，从而同上进一步的化学转化得到手性1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11。[0035][0036]双羟基取代的苯甲酮24进行对位烷基化得到17，进一步烷基化生成双烷氧基苯甲酮18，溴化反应得到溴代苯甲酮19，硫醚化得到中间体20，通过21、22、23有两条路径合成中间体11。[0037][0038]其中，所述r1，r2，r3如前述式i所定义，x选自卤素。[0039]通过本领域已有技术，可自其外消旋化合物中分离出相应的手性化合物。实例包括但不限于手性盐的形成、手性以及高效液相色谱“hplc”的使用和手性盐的形成和结晶。参见，例如jacques，j.等，enantiomers,racematesandresolutions(wiley‑interscience，纽约，1981年)；wilen,s.h.等，tetrahedron，33期：2725页(1977年)；eliel，e.l.，stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw‑hill，纽约，1962年)和wilen，s.h.,tablesofresolvingagentsandopticalresolutions，268页(e.l.eliel编著，notredame大学出版社，notredame,in,1972年)。[0040]具体地实例，(s)‑2‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑1‑(烷基磺酰基)‑乙‑2‑基胺11的手性氨基酸盐包括但不限于与氨基酸的l异构体或者酰基化的氨基酸的l异构体成的盐。[0041]根据本发明的实施方案，本发明化合物可选择如下合成路线进行合成(参照wo2018157779a1)：[0042]合成路线1:[0043]卤代o‑甲基苯甲酸24进行硝化反应生成25，和氧化反应得到取代苯二甲酸26，酸酐化反应，得到卤代4‑硝基苯并酸酐27，进一步与1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到卤代的(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑硝基异吲哚啉‑1,3‑二酮28，进一步还原硝基得到中间体29，酰化为30，通过suzuki反应或sonogashira反应生成长链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮ii。[0044][0045]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式i所定义，x选自卤素(cl、br、i)。[0046]合成路线2:[0047]卤代‑3‑硝基苯并酸酐27和硝基还原中间体31，4‑酰化苯并酸酐32，进一步与1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到卤代的(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮30，进一步通过suzuki反应或sonogashira反应生成长链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮ii。[0048][0049]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式i所定义，x选自卤素(cl、br、i)。[0050]合成路线3:[0051]烃代4硝基苯并酸酐33，进一步与1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到烃代的(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑硝基异吲哚啉‑1,3‑二酮34，硝基的还原得到中间体(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮35，酰化得到(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮ii。[0052][0053]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式i所定义。[0054]合成路线4:[0055]烃代‑4‑胺基苯并酸酐36酰化得到中间体37，进一步与1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮ii。[0056][0057]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式ii所定义。[0058]合成路线5:[0059]4‑硝基苯并酸酐27氨化反应得到38，与醇39进行mitsunobu反应也得到中间体28，通过suzuki反应或sonogashira反应后生成中间体34，进一步还原得到胺基35，酰化反应得到链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮ii。[0060][0061]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式ii所定义。[0062]合成路线6:[0063]烃代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮35进行溴化反应得到39，氰化反应生成氰基化合物40，还原得到4‑胺基甲基取代基团中间体41，酰化反应得到链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(酰胺甲基)异吲哚啉‑1,3‑二酮。[0064][0065]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式i所定义。[0066]本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐。[0067]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。[0068]所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。[0069]本发明进一步提供所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于抑制pde4酶的药物中的用途。[0070]本发明进一步提供所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于有关调节细胞内camp水平疾病治疗的药物的用途。[0071]本发明进一步提供所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于抑制tnf‑α或者抑制nf‑κb生成的药物中的用途。[0072]根据本发明的实施方案，所述抑制pde4的药物通过抑制pde4而改善的病症包括但不限于哮喘、炎症(例如由于再灌注导致的炎症)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺炎、covid‑19等病毒引起的肺病、肠炎、节段性回肠炎、银屑病、银屑病关节炎、白塞病(bechet′s)或结肠炎。[0073]在本发明的特别方法中，本发明化合物或其药学可接受的多晶型物、前药、盐、溶剂合物、水合物或笼形包合物与至少一种其它治疗剂联合给药。[0074]本发明的单位剂型适用于经口、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口颊或直肠)、胃肠外(例如皮下、静脉、一次性大剂量注射、肌肉或动脉)或经皮给予患者，以及外用或吸入剂形式的局部给药剂型。剂型包括但不限于：片剂、胶囊形片剂、胶囊剂，例如软的弹性明胶胶囊剂、扁囊剂、锭剂(troches)、分散剂、栓剂、软膏剂、糊剂(泥敷剂)、泥膏剂、散剂、敷料、乳膏剂、膏药、溶液剂、贴剂、气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、干粉吸入剂，适用于经口或经粘膜给予患者的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性混悬剂、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液剂、和酏剂，适用于经胃肠外给予患者的液体剂型，和可重新构建以提供适用于经胃肠外给予患者的液体剂型的无菌固体剂型(例如结晶或无定形固体)。本发明包括的具体剂型的各个方面均不相同，这对本领域的技术人员来说是显而易见的。参见，例如remington′spharmaceuticalsciences，18版，mack出版，eastonpa(1990年)。[0075]术语解释：[0076]除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本技术说明书记载的范围。[0077]术语“卤素”指f、cl、br和i。换言之，f、cl、br和i在本说明书中可描述为“卤素”。[0078]本文所述任选的被取代基所取代的情形涵盖了无取代以及被一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个r取代”意味着可以不被r取代(无取代)或被一个、两个或更多个r取代。[0079]术语“烃基”包括饱和或不饱和，直链或支链的链状或环状烃基，所述烃基的类型可选自烷基、烯基、炔基等，所述烃基(烷基、烯基、炔基)的碳原子数优选为1‑12，进一步的优选范围为1‑8，1‑5，1‑3等具体可包括但不限于如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1‑丙烯基、2‑丙烯基、1‑甲基乙烯基、1‑丁烯基、1‑乙基乙烯基、1‑甲基‑2‑丙烯基、2‑丁烯基、3‑丁烯基、2‑甲基‑1‑丙烯基、2‑甲基‑2‑丙烯基、1‑戊烯基、1‑己烯基、乙炔基，1‑丙炔基，2‑丙炔基，1‑丁炔基，1‑甲基‑2‑丙炔基，3‑丁炔基，1‑戊炔基、1‑己炔基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；其他术语中的烃基(包括烷基、烯基、炔基)部分也符合该定义。[0080]术语“环烷基”，包括“c3‑12环烷基”，应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环，其具有3‑12个碳原子，优选c3‑8环烷基，更优选的为c3‑6环烷基。例如c3‑8环烷基应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环，其具有3、4、5、6、7或8个碳原子。所述c3‑12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如四氢化萘或十氢化萘。[0081]术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。[0082]术语“溶剂化物”是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明中，优选的溶剂化物是水合物。进一步的，本发明通式i化合物的药学上可接受的溶剂化物(水合物)是指化合物i与化学计量学的一个或多个分子的水或其他溶剂形成的共晶和包合物。可用于溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、乙二醇和醋酸。[0083]术语“前药”或称为“药物前体”，代表化合物在体内转化为前述通式或具体化合物所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前药可以是酯，在本发明中酯可以作为前药的有苯酯类，脂肪族酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基/羧基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前药形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。[0084]有益效果[0085]本发明的化合物能够抑制pde4酶的反应，提高camp水平或抑制tnf‑α等因子，从而有效地治疗银屑病(psoriasis)、银屑病关节炎、头皮银屑病、白塞病(bechet′s)、特应性皮炎(atopicdermatitis,ad)、白癜风(vitiligo)、脂溢性皮炎、阻塞性肺病(copd)、急性肺炎(ards)、covid‑19引起肺病和呼吸道炎症性疾病。本发明的化合物具有突出的生物酶pde4的抑制活性，以及本发明化合物的物理、机械性能和体内代谢性能更适用于外用药和吸入剂等局部给药的特殊制剂形式的优势。具体实施方式[0086]下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。[0087]除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。[0088]实施例1.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺基)‑5‑己基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0089][0090]化合物1‑2的合成：将化合物1‑1(5g,23.25mmol,1eq)分批次加入到0℃发烟硝酸(1.47g,23.25mmol,16ml,1eq)中，加入后在0℃下进一步搅拌1h，形成黄色悬浮液。将混合物搅拌倒入冰水(100ml)中，过滤悬浮液，用水(30ml)清洗滤饼，将滤饼溶解于乙醇酸乙酯(100ml)中，用na2so4干燥，真空浓缩。得到黄色固体化合物1‑2(5.3g，粗品)。[0091]化合物1‑3的合成：将化合物1‑2(5.3g,6.73mmol,1eq)溶于h2o(60ml)中，加入naoh(2.42g,60.53mmol,9eq)，升温至80℃，在3小时内分批次加入kmno4(25.51g,161.42mmol,24eq)，加毕，继续搅拌30分钟，抽滤，固体用热水(30ml*3)洗涤，水相用冰水冷却，用2mhcl调节ph＝2，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得黄色固体化合物1‑3(1.9g，粗品)。[0092]化合物1‑4的合成：将化合物1‑3(1.9g,3.93mmol,1eq)溶于ac2o(21.80g,213.54mmol,20ml,54.33eq)，在140℃下搅拌16小时，浓缩得浅棕色固体化合物1‑4(1.6g，粗品)。[0093]化合物1‑5的合成：将化合物1‑4(1.6g,3.53mmol,1eq)和化合物11a(1.54g,5.65mmol,1.6eq)溶于acoh(20ml)中，在120℃下搅拌18小时。反应液浓缩得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯10/1～1:1)纯化得到黄色固体化合物1‑5(1.2g，粗品)。[0094]化合物1‑6的合成：化合物1‑5(1.2g,1.50mmol,1eq)，pdcl2(pph3)2(210.83mg,300.37μmol,0.2eq)，cui(57.21mg,300.37μmol,0.2eq)，diea(582.31mg,4.51mmol,784.78μl,3eq)和1‑己炔(370.11mg,4.51mmol,506.99μl,3eq)溶于dmf(12ml)中，反应液在n2氛围下60℃搅拌18小时，反应体系加入水(15ml)和乙酸乙酯(20ml)，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2,pe:etoac＝10:1to1:1)纯化得到黄色固体化合物1‑6(376mg,产率47.36％)。[0095]化合物1‑6的1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.11‑7.06(m,2h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.4hz,1h),4.50(dd,j＝10.4,14.0hz,1h),4.10(q,j＝7.2hz,2h),3.87‑3.84(m,3h),3.70(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),2.89‑2.84(m,3h),2.44(t,j＝7.2hz,2h),1.62‑1.56(m,2h),1.49‑1.41(m,5h),0.97‑0.91(m,3h).[0096]化合物1‑7的合成：将化合物1‑6(370.00mg,700.00μmol,1eq)溶于甲醇(10ml)中，氮气氛围下加入pd/c(100mg,10％purity)，在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50psi)氛围下60℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用etoac洗涤，浓缩后经prep‑hplc(甲酸体系)纯化，得到化合物1‑7(128mg,产率36.38％)和化合物1‑7a(25mg,产率7.13％)。[0097]化合物1‑7的1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.25(brs,1h),7.15‑7.07(m,3h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),5.83(dd,j＝5.2,9.6hz,1h),5.28(s,2h),4.52(dd,j＝9.2,14.4hz,1h),4.10(q,j＝7.2hz,2h),3.84(s,3h),3.79(dd,j＝5.2,14.4hz,1h),2.80(s,3h),2.51(t,j＝8.0hz,2h),1.64‑1.58(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.35‑1.29(m,6h),0.90‑0.87(m,3h).[0098]化合物1‑7a的1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.43(d,j＝7.2hz,1h),7.16‑7.10(m,3h),6.84(d,j＝8.4hz,1h),6.36‑6.30(m,1h),6.26‑6.18(m,1h),5.85(dd,j＝5.2,9.6hz,1h),5.36(s,2h),4.52(dd,j＝9.6,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.80(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.81(s,3h),2.30‑2.23(m,2h),1.51‑1.447(m,5h),1.43‑1.35(m,2h),0.97‑0.92(m,3h).[0099]实施例1的合成：[0100]将化合物1‑7(40mg,79.58μmol,1eq)和氯丁酰氯(11.22mg,79.58μmol,8.91μl,1eq)溶于dce(2ml)加入diea(10.29mg,79.58μmol,13.86μl,1eq)到反应液中，在50℃搅拌3个小时。反应液旋干，经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例1(14.04mg,产率29.06％)。[0101]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.94(brs,1h),7.65‑7.57(m,2h),7.07(d,j＝2.0hz,1h),7.09(s,1h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),5.85(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.51(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.10(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.74(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.69(t,j＝6.4hz,2h),2.84(s,3h),2.74‑2.60(m,4h),2.24(quin,j＝6.8hz,2h),1.63‑1.56(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.28(brs,6h),0.92‑0.82(m,3h).[0102]lcms:607.0([m h] ).[0103]实施例2.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺基)‑5‑己烯(‑1)基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0104][0105]将化合物1‑7a(20.00mg,39.95μmol,1eq)和氯丁酰氯(6.20mg,43.95μmol,4.92μl,1.1eq)溶于dce(2ml)加入diea(5.16mg,39.95μmol,6.96μl,1eq)到反应液中，在50℃搅拌16个小时。反应液旋干，经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例2(5.13mg,产率21.22％)。[0106]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.03(brs,1h),7.83(d,j＝7.6hz,1h),7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.11‑7.06(m,2h),6.83(d,j＝8.8hz,1h),6.42‑6.28(m,2h),5.85(dd,j＝4.4,10.4hz,1h),4.51(brdd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.10(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.77‑3.62(m,3h),2.83(s,3h),2.69(brs,2h),2.23(quin,j＝7.2hz,4h),1.50‑1.43(m,5h),1.40‑1.33(m,2h),0.96‑0.87(m,3h).[0107]lcms:605.1([m h] ).[0108]实施例3.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑环丙酰胺基‑5‑辛基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0109][0110]化合物3‑2的合成：将化合物3‑15‑溴‑2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸(20g,76.91mmol,1eq.)溶于h2o(20ml)，加入naoh(9.23g,230.73mmol,3eq)，升温至80℃，在3个小时内分批次加入kmno4(97.24g,615.29mmol,8eq.)，加毕，80℃下继续搅拌30min，抽滤，滤饼用热水(300ml*3)洗涤。水相用冰水冷却，用2mhcl调节ph＝1，用etoac(400ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得黄色固体化合物3‑2(5g,产率22.42％).[0111]1h‑nmr(400mhz，dmso‑d6)δ＝13.98(brs,2h),8.52(d,j＝2.0hz,1h),8.33(d,j＝2.0hz,1h).[0112]化合物3‑3的合成：将化合物3‑2(5g,17.24mmol,1eq.)溶于ac2o(20ml)中，在140℃下搅拌16小时。反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0to1/1)纯化得到黄色固体化合物3‑3(4.5g，粗品)。[0113]化合物3‑4的合成：将化合物3‑3(4g,14.71mmol,1eq)和化合物11a(4.02g,14.71mmol,1eq.)溶于acoh(80ml)中，在120℃下搅拌16小时。反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0～1/1)纯化得到黄色固体化合物3‑4(2.9g，产率37.40％)。[0114]1h‑nmr(400mhz，cdcl3)δ＝8.24(d,j＝1.6hz,1h),8.21(d,j＝1.6hz,1h),7.13‑7.06(m,2h),6.84(d,j＝7.6hz,1h),5.91(dd,j＝11.2,4.4hz,1h),4.57(dd,j＝14.4,11.2hz,1h),4.14‑4.07(m,2h),3.85(s,3h),3.66(dd,j＝14.4,4.0hz,1h),2.91(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h).[0115]化合物3‑5的合成：化合物3‑4(400.00mg,758.52μmol,1eq),pdcl2(pph3)2(106.48mg,151.70μmol,0.2eq),cui(28.89mg,151.70μmol,0.2eq),diea(294.09mg,2.28mmol,396.35μl,3eq)和1‑辛炔(417.93mg,3.79mmol,5eq)溶于dmf(4ml)中，反应液在n2氛围下60℃搅拌16小时，反应体系加入水(10ml)，乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2，石油醚:乙酸乙酯100:1～1:1)纯化得到黄色固体化合物3‑5(130mg,产率30.79％)。[0116]1h‑nmr(400mhzcdcl3)δ＝7.13‑7.07(m,3h),6.85‑6.80(m,2h),5.82(dd,j＝9.6,5.2hz,1h),5.15(s,2h),4.49(dd,j＝14.4,9.6hz,1h),4.10(d,j＝7.2hz,2h),3.84(s,3h),3.78(dd,j＝14.4,5.2hz,1h),2.80(s,3h),2.39(t,j＝7.2hz,2h),1.63‑1.56(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.32‑1.30(m,3h),0.88‑0.87(m,4h).[0117]化合物3‑6的合成：将化合物3‑5(130mg,233.55μmol,1eq)溶于etoac(15ml)中，氮气氛围下加入pd/c(140mg,10％),在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50psi)氛围下60℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用etoac洗涤，将滤液旋干得到黄色固体化合物3‑6(100mg,产率80.68％)。[0118]1h‑nmr(400mhzcdcl3)δ＝7.14‑7.08(m,2h),7.00‑6.96(m,1h),6.82(d,j＝8.4hz,1h),6.62(s,1h),5.82(dd,j＝5.2,9.6hz,1h),5.30(s,1h),5.12(s,2h),4.51(dd,j＝14.8,9.6hz,1h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.84(s,3h),3.79(dd,j＝14.8,5.2hz,1h),2.80(s,3h),2.57(t,j＝7.6hz,2h),2.05‑1.98(m,1h),1.57(brs,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.26(brd,j＝6.8hz,8h),0.89‑0.86(m,3h).[0119]实施例3的合成：[0120]将化合物3‑6(10mg,18.84μmol,1eq)和环丙酰氯(9.85mg,94.22μmol,8.56μl,5eq.)溶于dce(1ml)加入diea(19.48mg,150.75μmol,26.26μl,8eq)到反应液中，在90℃搅拌2个小时。反应液旋干，经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例3(8.2mg,产率72.68％)。[0121]1h‑nmr(400mhz，cdcl3)δ＝9.60(s,1h),8.58(s,1h),7.30(s,1h),7.12‑7.08(m,2h),6.86‑6.82(m,1h),5.86(dd,j＝10.4,4.4hz,1h),4.55(dd,j＝14.4,10.4hz,1h),4.11(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.74(dd,j＝14.4,4.4hz,1h),2.86(s,3h),2.69‑2.64(m,2h),1.67‑1.58(m,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.26(brd,j＝12.4hz,10h),1.12(quin,j＝3.6hz,2h),0.97‑0.91(m,2h),0.89‑0.84(m,3h)[0122]lcms:599.1[m h] .[0123]实施例4.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑乙酰胺甲基‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0124][0125]通过合成路线6合成实施例4。[0126]lcms:545.1([m h] ).[0127]实施例5.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0128][0129]化合物5‑2的合成：将化合物5‑1(21.19g,109.75mmol,1eq)和化合物11a(30g,109.75mmol,1eq)溶于hoac(500ml)中，在120℃下搅拌16小时。反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物5‑2(43.3g,产率89.98％)。[0130]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.13‑8.07(m,2h),7.92‑7.86(m,1h),7.15‑7.09(m,2h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),5.93(dd,j＝4.0,10.8hz,1h),4.58(dd,j＝10.8,14.4hz,1h),4.15‑4.07(m,2h),3.85(s,3h),3.70(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),2.90(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h).[0131]化合物5‑3的合成：将化合物5‑2(50.00g,111.15mmol,1eq)溶于etoac(400ml)中，氮气氛围下加入pd/c(9g,10％)，在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50psi)氛围下60℃搅拌12小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用etoac洗涤，将滤液旋干得到黄色固体化合物5‑3(4g，产率85.73％)。[0132]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.37(dd,j＝7.2,8.4hz,1h),7.13‑7.10(m,2h),7.10‑7.08(m,1h),6.83‑6.78(m,2h),5.83(dd,j＝4.8,9.8hz,1h),5.20(s,2h),4.54‑4.47(m,1h),4.12‑4.06(m,2h),3.83(s,3h),3.78(dd,j＝5.2,14.8hz,1h),2.79(s,3h),1.47‑1.42(m,3h).[0133]化合物5‑4的合成：将化合物5‑3(47.4g,113.27mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(500ml)中，加入nbs(20.16g,113.27mmol,1eq),在25℃下搅拌16小时，反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物5‑4(26.52g,产率42.07％)。[0134]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.44(d,j＝8.4hz,1h),7.16‑7.08(m,2h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),6.71(d,j＝8.4hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.4hz,1h),5.55‑5.15(m,2h),4.55(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.15‑4.02(m,2h),3.86(s,3h),3.77(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.85(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h).[0135]化合物5‑5的合成：化合物5‑4(13.98g,28.11mmol,1eq)，cs2co3(27.47g,84.33mmol,3eq)，戊基硼酸(6.52g,56.22mmol,2eq)溶于二氧六环(150ml)和水(30ml)中，在n2氛围下加入pd(dppf)cl2(4.11g,5.62mmol,0.2eq)，60℃氮气氛围下搅拌18小时，反应液浓缩，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml),用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2，石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物5‑5(4.78g,产率34.80％)。[0136]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.18(d,j＝8.4hz,1h),7.16‑7.10(m,2h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),6.75(d,j＝8.4hz,1h),5.83(dd,j＝5.2,9.6hz,1h),5.14(s,2h),4.50(dd,j＝9.6,14.4hz,1h),4.16‑4.09(m,2h),3.85(s,3h),3.83‑3.78(m,1h),3.64(t,j＝6.8hz,1h),2.96‑2.86(m,2h),2.83‑2.76(m,3h),1.62‑1.57(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.38‑1.27(m,4h),0.94‑0.85(m,3h)[0137]实施例5的合成[0138]将化合物5‑5(4.04g,8.27mmol,1eq)和氯丁酰氯(2.33g,16.54mmol,1.85ml,2eq)溶于dce(80ml)，加入diea(4.27g,33.07mmol,5.76ml,4eq)，在90℃搅拌3个小时。反应液旋干，加入饱和nahco3(20ml)水溶液和dcm(20ml),二氯甲烷(3*20ml)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2，石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到黄色固体为实施例5(4.12g,ee值96.7％，产率84.01％)。[0139]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.58(s,1h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),7.43(d,j＝8.8hz,1h),7.13‑7.08(m,2h),6.88‑6.82(m,1h),5.86(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.66(t,j＝6.4hz,2h),3.03‑2.94(m,2h),2.85(s,3h),2.66(t,j＝7.2hz,2h),2.22(quin,j＝6.8hz,2h),1.65‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.36‑1.30(m,4h),0.91‑0.86(m,3h).[0140]lcms:593.1([m h] ).[0141]实施例6.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑环丙酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0142][0143]化合物6‑2的合成：[0144]化合物5‑4(200mg,402.12μmol,1eq),pdcl2(pph3)2(56.45mg,80.42μmol,0.2eq),cui(15.32mg,80.42μmol,0.2eq),diea(155.91mg,1.21mmol,210.12μl,3eq)和1‑戊炔(273.91mg,4.02mmol,394.69μl,10eq)溶于dmf(2ml)中，反应液在n2氛围下60℃搅拌16小时，反应体系加入水(5ml),乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2,石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物6‑2(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲基磺酰基乙基]‑4‑氨基‑6‑[戊‑1‑炔基]异吲哚啉‑1,3‑二酮(98mg，产率50.29％)。[0145]1h‑nmr(400mhzcdcl3)δ＝7.36(d,j＝8.4hz,1h),7.15‑7.10(m,2h),6.82(d,j＝8.8hz,1h),6.74(d,j＝8.4hz,1h),5.84(dd,j＝9.6,5.2hz,1h),5.32(d,j＝13.2hz,2h),4.48(dd,j＝14.4,9.2hz,1h),4.14‑4.08(m,2h),3.84(s,3h),3.84‑3.79(m,1h),2.81‑2.77(m,3h),2.46(t,j＝7.2hz,2h),1.67(sxt,j＝7.2hz,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).[0146]化合物6‑3的合成：[0147]将化合物6‑2(98mg,202.24μmol,1eq)溶于etoac(10ml)中，氮气氛围下加入pd/c(100mg,10％),在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50psi)氛围下60℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用etoac洗涤，将滤液旋干得到黄色固体化合物6‑3(60mg，产率60.72％)。[0148]1h‑nmr(400mhzcdcl3)δ＝7.20‑7.10(m,3h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),6.75(d,j＝8.4hz,1h),5.84(dd,j＝9.2,5.2hz,1h),5.14(s,2h),4.50(dd,j＝14.8,9.6hz,1h),4.11(q,j＝6.8hz,2h),3.85‑3.84(m,3h),3.84‑3.79(m,1h),2.93‑2.88(m,2h),2.78(s,3h),1.62‑1.55(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.35‑1.28(m,4h),0.91‑0.85(m,3h).[0149]实施例6的合成：[0150]将化合6‑3(12.5mg,25.58μmol,1eq.)和环丙酰氯(13.37mg,127.92μmol,11.63μl,5eq)溶于dce(1ml)中加入diea(26.45mg,204.67μmol,35.65μl,8eq)，在90℃搅拌2个小时。反应液旋干，经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例6(5mg,产率35.11％)。[0151]1h‑nmr(400mhz，cdcl3)δ＝9.76(s,1h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),7.41(d,j＝8.8hz,1h),7.14‑7.08(m,2h),6.88‑6.81(m,1h),5.87(dd,j＝10.0,4.8hz,1h),4.53(dd,j＝14.4,10.0hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝14.4,4.4hz,1h),3.01‑2.94(m,2h),2.84(s,3h),1.67‑1.58(m,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.37‑1.27(m,4h),1.15‑1.07(m,2h),0.96‑0.84(m,5h).[0152]lcms:557.1([m h] ).[0153]实施例7.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑乙酰胺‑7‑戊烯(‑1)基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0154][0155]实施例7的合成：[0156]将化合物6‑2(180mg,371.47μmol,1.0eq.)溶解于ac2o(1ml)中，反应液在搅拌3小时，反应液旋干，经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例7(119mg,产率60.8％)。[0157]1h‑nmr(400mhzdmso‑δ6)δ＝9.77(s,1h),8.46(d,j＝8.7hz,1h),7.74(d,j＝8.7hz,1h),7.08(d,j＝1.9hz,1h),7.03–6.93(m,2h),5.79(dd,j＝10.4,4.3hz,1h),4.35(dd,j＝14.3,10.5hz,1h),4.17(dd,j＝14.3,4.4hz,1h),4.04(d,j＝7.0hz,2h),3.75(s,3h),3.04(s,3h),2.49(d,j＝6.9hz,2h),2.22(s,3h),1.62(p,j＝7.2hz,2h),1.34(t,j＝7.0hz,3h),1.06(t,j＝7.4hz,3h).[0158]lcms:527.2([m h] ).[0159]实施例8.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑癸酰胺‑7‑戊烯(‑1)基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0160][0161]通过合成路线3合成[0162]1h‑nmr(400mhz，cdcl3)δ＝9.47(s,1h),8.79(d,j＝8.4hz,1h),7.74–7.59(m,1h),7.48(d,j＝7.2hz,1h),7.11(dd,j＝5.9,2.1hz,2h),6.84(d,j＝8.9hz,1h),5.87(dd,j＝10.4hz,4.4hz,1h),4.62‑4.47(m,1h),4.17‑4.05(m,2h),3.85(s,3h),3.73(s,1h),2.86(s,3h),2.46(d,j＝7.5hz,2h),1.84‑1.69(m,2h),1.50‑1.44(m,3h),1.43‑1.17(m,12h),0.94‑0.75(m,3h).[0163]lcms:573.6([m h] ).[0164]实施例9.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑乙酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0165][0166]通过合成路线3合成[0167]1h‑nmr(400mhzdmso‑δ6)δ＝9.70(s,1h),8.35(d,j＝8.6hz,1h),7.62(d,j＝8.6hz,1h),7.09(d,j＝1.8hz,1h),7.03‑6.92(m,2h),5.78(dd,j＝10.4,4.3hz,1h),4.37(dd,j＝14.3hz,10.5hz,1h),4.15(dd,j＝14.3hz,4.4hz,1h),4.03(q,j＝7.0hz,2h),3.75(s,3h),3.02(s,3h),2.99–2.92(m,2h),2.19(s,3h),1.57(p,j＝7.3hz,2h),1.38‑1.25(m,7h),0.87(t,j＝6.9hz,3h).[0168]lcms:531.2([m h] ).[0169]实施例10.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丁酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0170][0171]通过合成路线3合成[0172]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.54(s,1h),8.66(d,j＝8.4hz,1h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.15‑7.06(m,2h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),5.85(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.11(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.03‑2.94(m,2h),2.84(s,3h),2.42(t,j＝7.6hz,2h),1.78(qd,j＝7.2,14.8hz,2h),1.62‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.37‑1.28(m,4h),1.02(t,j＝7.2hz,3h),0.94‑0.82(m,3h).[0173]lcms:559.1([m h] ).[0174]实施例11.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑异戊酰胺‑7‑丁基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0175][0176]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.52(s,1h),8.67(d,j＝8.4hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.14‑7.08(m,2h),6.85(d,j＝8.4hz,1h),5.85(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.77(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.03‑2.93(m,2h),2.83(s,3h),2.34‑2.28(m,2h),2.28‑2.19(m,1h),1.64‑1.58(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.37‑1.29(m,4h),1.03(d,j＝6.4hz,6h),0.92‑0.85(m,3h).[0177]lcms:573.1([m h] ).[0178]实施例12.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑己酰胺‑7‑丁基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0179][0180]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.54(brs,1h),8.66(brd,j＝8.4hz,1h),7.42(brd,j＝8.8hz,1h),7.19‑7.03(m,2h),6.84(brd,j＝8.4hz,1h),5.85(brdd,j＝4.0,9.2hz,1h),4.58‑4.44(m,1h),4.18‑4.04(m,2h),3.85(s,3h),3.76(brdd,j＝4.0,14.4hz,1h),2.98(brt,j＝7.2hz,2h),2.84(s,3h),2.44(brt,j＝7.2hz,2h),1.75(brs,2h),1.60(brs,2h),1.47(brt,j＝6.8hz,3h),1.35(brd,j＝16.4hz,8h),0.95‑0.85(m,6h).[0181]lcms:587.1([m h] ).[0182]实施例13.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丙酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0183][0184]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.56(s,1h),8.66(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.06(m,2h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),5.85(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.15‑4.08(m,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.02‑2.94(m,2h),2.84(s,3h),2.48(q,j＝7.6hz,2h),1.63‑1.58(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.33‑1.25(m,7h),0.89‑0.86(m,3h).[0185]lcms:545.1([m h] ).[0186]实施例14.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑乙酰胺‑7‑十三烷基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0187][0188]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.53(s,1h),8.64(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.06(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.98(dd,j＝6.4,8.8hz,2h),2.85(s,3h),2.25(s,3h),1.63‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.33‑1.18(m,20h),0.91‑0.85(m,3h).[0189]lcms:643.3([m h] ).[0190]实施例15.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑环丙酰胺‑7‑十三烷基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0191][0192]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.76(s,1h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),7.40(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.08(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.87(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.97(brt,j＝7.6hz,2h),2.84(s,3h),1.68‑1.57(m,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.36‑1.23(m,20h),1.13‑1.09(m,2h),0.92(brdd,j＝3.2,7.6hz,2h),0.88(brt,j＝6.8hz,3h).[0193]lcms:669.2([m h] ).[0194]实施例16.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丁酰胺‑7‑壬基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0195][0196]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.55(s,1h),8.67(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.14‑7.08(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.85(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.98(dd,j＝6.8,8.8hz,2h),2.84(s,3h),2.43(t,j＝7.6hz,2h),1.79(sxt,j＝7.6hz,2h),1.64‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.32‑1.18(m,12h),1.03(t,j＝7.6hz,3h),0.89‑0.86(m,3h).[0197]lcms:615.2([m h] ).[0198]实施例17.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑环丙酰胺‑7‑壬基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0199][0200]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.76(s,1h),8.62(d,j＝8.8hz,1h),7.40(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.08(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.87(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.77(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.03‑2.92(m,2h),2.84(s,3h),1.67‑1.57(m,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.33‑1.23(m,12h),1.14‑1.08(m,2h),0.95‑0.90(m,2h),0.89‑0.86(m,3h).[0201]lcms:613.1([m h] ).[0202]实施例18.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丙酰胺‑7‑壬基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0203][0204]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.56(s,1h),8.66(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.14‑7.07(m,2h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),5.85(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.98(dd,j＝6.8,8.4hz,2h),2.84(s,3h),2.48(q,j＝7.6hz,2h),1.61‑1.56(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.34‑1.21(m,15h),0.87(t,j＝6.8hz,3h)[0205]lcms:601.2([m h] ).[0206]实施例19.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丙酰胺‑7‑十三烷基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0207][0208]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.56(s,1h),8.66(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.16‑7.06(m,2h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),5.85(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.98(dd,j＝6.8,8.8hz,2h),2.84(s,3h),2.48(q,j＝7.6hz,2h),1.62(brs,2h),1.47(t,j＝7.2hz,2h),1.49‑1.43(m,3h),1.37‑1.23(m,23h),0.90‑0.84(m,3h)[0209]lcms:657.3([m h] ).[0210]实施例20.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑己基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0211][0212]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.58(s,1h),8.63(d,j＝8.4hz,1h),7.43(d,j＝8.8hz,1h),7.11(brd,j＝4.4hz,2h),6.85(brd,j＝8.8hz,1h),5.86(brdd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(brdd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.75(brdd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.66(t,j＝6.4hz,2h),2.99(brt,j＝7.6hz,2h),2.85(s,3h),2.66(brt,j＝7.2hz,2h),2.22(quin,j＝6.6hz,2h),1.64‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.34‑1.25(m,6h),0.90‑0.84(m,3h)[0213]lcms:607.1([m h] ).[0214]实施例21.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑庚基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0215][0216]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.58(s,1h),8.63(brd,j＝8.4hz,1h),7.42(brd,j＝8.8hz,1h),7.11(brs,2h),6.85(brd,j＝8.8hz,1h),5.86(brdd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(brdd,j＝10.4,14.0hz,1h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.75(brdd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.66(brt,j＝6.0hz,2h),3.07‑2.91(m,2h),2.85(s,3h),2.65(brt,j＝7.2hz,2h),2.22(quin,j＝6.5hz,2h),1.58(brd,j＝6.4hz,2h),1.47(brt,j＝6.8hz,3h),1.34‑1.23(m,8h),0.87(brt,j＝6.4hz,3h).[0217]lcms:621.1([m h] ).[0218]实施例22.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑辛基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0219][0220]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.58(s,1h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.11(dd,j＝2.4,4.4hz,2h),6.88‑6.82(m,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.66(t,j＝6.4hz,2h),3.03‑2.91(m,2h),2.85(s,3h),2.66(t,j＝7.2hz,2h),2.22(quin,j＝6.8hz,2h),1.64‑1.56(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.35‑1.23(m,10h),0.87(t,j＝6.8hz,3h).[0221]lcms:635.1([m h] ).[0222]实施例23.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丙酰胺‑6‑己基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0223][0224]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.00(brs,1h),7.60(q,j＝7.6hz,2h),7.11‑7.05(m,2h),6.83(d,j＝7.6hz,1h),5.85(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.51(dd,j＝9.6,14.4hz,1h),4.10(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),2.83(s,3h),2.71‑2.63(m,2h),2.51(q,j＝7.2hz,2h),1.60‑1.56(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.32‑1.25(m,9h),0.90‑0.84(m,3h).[0225]lcms:559([m h] ).[0226]实施例24.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0227][0228]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.63(s,1h),8.65(d,j＝8.8hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.07(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.4hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.88(t,j＝6.4hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.03‑2.95(m,2h),2.91(t,j＝6.4hz,2h),2.85(s,3h),1.64‑1.56(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.37‑1.29(m,4h),0.93‑0.85(m,3h).[0229]lcms:579([m h] ).[0230]实施例25.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(氯代乙酰胺)‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0231][0232]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝10.57(s,1h),8.64(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.17‑7.09(m,2h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),5.87(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.21(s,2h),4.16‑4.09(m,2h),3.85(s,3h),3.77(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.04‑2.98(m,2h),2.84(s,3h),1.63‑1.59(m,2h),1.47(t,j＝6.8hz,3h),1.36‑1.31(m,4h),0.91‑0.87(m,3h)[0233]lcms:587([m na] ).[0234]实施例26.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑氯代乙酰胺‑7‑丁基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0235][0236]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝10.57(s,1h),8.64(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.17‑7.10(m,2h),6.85(d,j＝8.4hz,1h),5.87(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝9.6,14.4hz,1h),4.21(s,2h),4.17‑4.08(m,2h),3.85(s,3h),3.77(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.05‑2.98(m,2h),2.85(s,3h),1.65‑1.57(m,2h),1.50‑1.45(m,2h),1.42‑1.35(m,2h),0.94(t,j＝7.2hz,3h)[0237]lcms:551([m h] ).[0238]实施例27.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑丁基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0239][0240]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.59(s,1h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),7.43(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.07(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.86(s,3h),3.75(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.67(t,j＝6.4hz,2h),3.04‑2.96(m,2h),2.85(s,3h),2.66(t,j＝7.2hz,2h),2.22(quin,j＝6.8hz,2h),1.63‑1.56(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.43‑1.34(m,2h),0.93(t,j＝7.2hz,3h).[0241]lcms:579([m h] ).[0242]实施例28.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑氟代乙酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0243][0244]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)＝10.34(brd,j＝4.4hz,1h),8.65(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.16‑7.10(m,2h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),5.04‑4.86(m,2h),4.54(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.01(dd,j＝6.8,8.8hz,2h),2.85(s,3h),1.67‑1.59(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.39‑1.32(m,4h),0.93‑0.87(m,3h).[0245]lcms:571([m na] ).[0246]实施例29.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丙烯酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0247][0248]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.73(s,1h),8.73(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝8.8hz,1h),7.11(qd,j＝2.0,4.4hz,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),6.50‑6.43(m,1h),6.36‑6.27(m,1h),5.90‑5.83(m,2h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.03‑2.96(m,2h),2.85(s,3h),1.66‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.38‑1.31(m,4h),0.92‑0.85(m,3h)[0249]lcms:543([m h] ).[0250]实例30：[0251][0252]化合物30‑2的合成：[0253]将化合物5‑5(200mg,0.409mmol,1.0eq)溶于dcm(7ml)加入diea(158mg,1.228mmol,3.0eq)和化合物30‑1(111.77mg,0.818mmol,2.0eq)，室温下搅拌1小时。反应液用水淬灭，加入水(10ml),乙酸乙酯(20*2ml)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2,石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到化合物30‑2(150mg,产率62.5％)。[0254]1h‑nmr(400mhz,dmso)δ10.10(s,1h),8.42(d,j＝8.6hz,1h),7.64(d,j＝8.6hz,1h),7.12(d,j＝1.8hz,1h),6.97(dt,j＝16.7,5.1hz,2h),5.77(dd,j＝10.1,4.6hz,1h),4.76(s,2h),4.34(dd,j＝14.3,10.2hz,1h),4.16(dd,j＝14.4,4.7hz,1h),4.03(d,j＝7.1hz,2h),3.74(s,3h),3.00(s,3h),2.98–2.89(m,2h),2.24(s,3h),1.66–1.47(m,2h),1.33(d,j＝6.9hz,3h),1.30–1.22(m,4h),0.85(t,j＝6.8hz,3h).[0255]实例30的合成：[0256]将化合物30‑2(150mg,0.255mmol,1.0eq)溶于thf(5ml)和h2o(2.5ml)中,加入naoh(2.5g)，室温下搅拌1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯(20ml*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经prep‑tlc(sio2,二氯甲烷:甲醇＝10：1)纯化得到实例30(43.86mg,产率31.49％)。[0257]1hnmr(400mhz,dmso)δ10.66(s,1h),8.65(d,j＝8.6hz,1h),7.64(d,j＝8.7hz,1h),7.08(d,j＝1.9hz,1h),6.98(dt,j＝19.0,5.2hz,2h),6.32(t,j＝5.6hz,1h),5.77(dd,j＝10.3,4.4hz,1h),4.35(dd,j＝14.3,10.5hz,1h),4.15(dd,j＝14.3,4.5hz,1h),4.09–3.98(m,4h),3.74(s,3h),3.02(d,j＝5.9hz,3h),2.99–2.88(m,2h),1.66–1.41(m,2h),1.35–1.23(m,7h),0.85(t,j＝6.9hz,3h).[0258]lcms:(m h) :547.[0259]实例31：[0260][0261]化合物31‑2的合成：[0262]将化合物31‑1(1.0g,11.1mmol,1.0eq)溶于dcm(15ml)，0℃下加入(cocl)2(1.8g,14.4mmol,1.3eq)，随后加入催化量的dmf(0.1ml)，室温下搅拌18小时。反应液直接用于下一步。[0263]实例31的合成：[0264]将化合物5‑5(100mg,0.20mmol,1.0eq)溶于dcm(5ml)加入diea(400mg,3.05mmol,5.0eq)和化合物31‑2(1.0ml)，室温下搅拌2小时。反应液加入水(10ml),乙酸乙酯(20ml*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到实例31(15.28mg,产率10％)。[0265]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ10.47(s,1h),8.70(d,j＝8.4hz,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.14‑7.12(m,2h),6.85(d,j＝8.4hz,1h),5.88(q,j＝4.8hz,1h),4.52‑4.47(m,1h),4.13‑4.12(m,2h),4.06(d,j＝1.0hz,2h),3.85(s,3h),3.81(dd,j＝5.2hz,14.4hz,1h),3.58(s,3h),2.99(t,j＝8.0hz,2h),2.82(s,3h),1.48(t,j＝10.2hz,4h),1.35‑1.32(m,5h),1.26(s,1h),0.92‑0.87(m,3h).[0266]lcms:(m h) :561.[0267]实例32[0268][0269]化合物32‑1的合成：[0270]将化合物5‑4(2g,4.12mmol,1.0eq)溶于乙酸酐(9ml)，在110℃搅拌2小时。反应液浓缩得到残余物，将残渣用甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(20ml/10ml)打浆，过滤用甲基叔丁基醚冲洗滤饼，得到化合物32‑1(1.8g,3.34mmol,产率80.99％)。[0271]化合物32‑3的合成：[0272]将化合物32‑2(8.05g,69.30mmol,1.0eq)溶于thf(100ml)，在0℃下加入liald4(3.2g,41.98mmol,1.1eq)，逐渐升温到室温搅拌5小时。反应液用乙酸乙酯(4ml)淬灭，浓缩，固体在0℃的情况下悬浮在乙酸乙酯(100ml)中，少量加入冷水(80ml)，用2m的hcl将溶液的ph调至1，用乙酸乙酯(60ml*2)萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩化合物32‑3(5.13g,56.89mmol,产率82.11％)。[0273]化合物32‑4的合成：[0274]将hbr(14.62g,40％purity,72.26mmol,1.27eq)溶于h2so4(3.64ml)加入化合物32‑3(5.13g,56.89mmol,1eq)，120℃下搅拌2小时。反应液用水(500ml)淬灭，乙酸乙酯100ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得得到化合物32‑4(1.79g,11.69mmol,产率20.56％)。[0275]化合物32‑5的合成：[0276]将b2pin2(3.199g,12.64mmol,1.5eq)、cui(160mg,0.84mmol,0.1eq)、liotbu(1.349g,16.86mmol,2eq)溶于四氢呋喃(10ml)加入化合物32‑4(1.29g,8.42mmol,1eq)，氮气氛围室温下搅拌16小时。反应液过滤，浓缩得粗品经柱层析(二氧化硅,己烷:乙酸乙酯＝100:1～50:1)纯化得到化合物32‑5(1.28g,6.39mmol，产率75.96％)。[0277]化合物32‑6的合成：[0278]将化合物32‑5(400mg,1.99mmol,1.0eq)溶于甲醇(5ml)加入khf2(4.5ml,19.99mmol,4.5m,10eq)，室温下搅拌16小时。反应液浓缩得粗品经过热丙酮(10ml)将产物溶解过滤，将合并的滤液经浓缩至4ml，加入乙醚(10ml),将析出白色固体过滤，滤饼干燥得到化合物32‑6(260mg,1.44mmol,产率72.36％)。[0279]化合物32‑7的合成：[0280]将化合物32‑6(260mg,1.44mmol,1.0eq)溶于乙腈/水(2ml/1ml)中加入三甲氧基氯硅烷(468mg,4.31mmol,3eq)，室温下搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)稀释,乙酸乙酯(10ml*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得化合物32‑7(30mg,0.25mmol,产率17.66％)。[0281]实例32的合成：[0282]将化合物32‑7(30mg,0.25mmol,2eq)溶于二氧六环(0.5ml)中加入化合物32‑1(68.5mg,0.127mmol,1eq)，k2co3(52.6mg,0.381mmol,3eq)和pd(dppf)cl2(4.6mg,6.35μmol,0.05eq)，氮气氛围下100℃搅拌4小时。反应液加入水(10ml),乙酸乙酯(3ml*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到实例32(24.87mg,0.047mmol,产率36.81％)。[0283]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.53(s,1h),8.64(d,j＝8hz,1h),7.42(d,j＝8hz,1h),7.10(s,2h),6.85(d,j＝8hz,1h),5.86(m,1h),4.53(m,1h),4.11(q,2h),3.85(s,3h),3.74(m,1h),2.85(s,3h),2.25(s,3h),1.47(t,3h),1.36–1.31(m,4h),1.26(d,j＝4hz,2h),0.88(t,3h).[0284]lcms:(m h) :533.3[0285]实例33：[0286][0287]化合物33‑2的合成：将化合物33‑1(1g,5.88mmol,1eq)溶于h2so4(3.75ml)加入hno3(1.48g,23.51mmol,1.06ml,4eq)。反应液在100℃下搅拌3小时。将反应液缓慢到入冰水中(50ml),,乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析纯化得到化合物33‑2(970mg,4.08mmol,产率69.37％)。[0288]lcms(esi ):m/z258.9(m 1 46) [0289]化合物33‑3的合成：将化合物33‑2(970mg,4.53mmol,1eq)溶于乙酸酐(15ml)，在120℃搅拌2小时。反应液浓缩得到粗品化合物33‑3(888mg,4.53mmol,产率99.96％)直接用于下一步。[0290]化合物33‑4的合成：将化合物11a(1.36g,4.98mmol,1.1eq)和化合物33‑3(888mg,4.53mmol,1eq)溶于acoh(15ml)中，在120℃下搅拌16小时。反应液浓缩得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯10/1～4:1)纯化得到化合物33‑4(680mg,1.51mmol,产率33.27％)。[0291]lcms(esi ):m/z451.5(m 1) :[0292]化合物33‑5的合成：将化合物33‑4(580mg,1.28mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(5ml)中，氢气氛围下加入pd/c(100mg,7.71mmol,纯度10％)，氢气(15psi)氛围下在50℃下搅拌3小时。反应液过滤浓缩得得到化合物33‑5(520mg,1.23mmol,产率96.03％)。[0293]lcms(esi ):m/z451.5(m 1) [0294]化合物33‑6的合成：将化合物33‑5(520mg,1.23mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(10ml)中，加入nbs(219.59mg,1.23mmol,1eq),在25℃下搅拌4小时，加入水(30ml)和乙酸乙酯(3*30ml)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2，石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到化合物33‑6(534mg,1.07mmol,产率86.67％)。[0295]lcms(esi ):m/z499.6(m 1) [0296]化合物33‑7的合成：将化合物33‑6(534mg,1.07mmol,1eq)溶于醋酸酐(190.33mg,1.86mmol,174.61ul,1.74eq)中，反应液在120℃搅拌3小时，反应液浓缩得到粗品化合物33‑7(450mg,831.17umol,产率77.73％)。[0297]化合物33‑8的合成：化合物33‑7(100mg,184.70umol,1eq),cui(7.04mg,36.94umol,0.2eq),pd(pph3)2cl2(25.93mg,36.94umol,0.2eq),diea(71.61mg,554.11umol,96.52ul,3eq)和1‑戊炔(125.81mg,1.85mmol,181.29ul,10eq)溶于dmf(4ml)中，反应液在n2氛围下60℃搅拌16小时，反应体系加入水(5ml),乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2,石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到化合物33‑8(75mg,141.88umol,产率76.82％)。[0298]lcms(esi ):m/z529.4(m 1) [0299]实例33的合成：将化合物33‑8(75mg,141.88umol,1eq)溶于etoac(5ml)中，氮气氛围下加入pd/c(160mg,141.88umol,10％purity),在真空下用氢气置换3次，并在氢气(15psi)氛围下50℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用etoac洗涤，将滤液旋干得到粗品经过prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到实例33(19mg,35.67umol,产率25.14％)。[0300]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ0.85(s,3h),1.22‑1.36(m,7h),1.44‑1.66(m,2h),2.17(s,3h),2.95(t,j＝7.15hz,2h),3.01(s,3h)3.73(s,3h),4.01(d,j＝6.85hz,2h),4.08‑4.19(m,1h),4.28‑4.41(m,1h),5.76(d,j＝5.99hz,1h),6.89‑7.01(m,2h),7.07(s,1h)9.68(s,1h).[0301]lcms(esi ):m/z533.1(m 1) [0302]实施例34‑54[0303][0304][0305][0306]化合物的生物活性实施例[0307]1.clogp值计算：[0308]化合物clogp是评估化合物亲脂性的方法之一。clogp数值高表示化合物有更强的亲脂性，往往化合物更易被动地(通过化合物浓度扩散原理)透过人体的脂层。化合物clogp值如下表：[0309]化合物编号clogp实施例01.4606实施例54.9966实施例94.0756实施例134.6046实施例324.0756实施例334.0756[0310]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0311]2.pde4d3酶的抑制测定：[0312]物料和仪器:[0313]pde4d3tr‑fret检测试剂盒(bps，cat.60701)：pde4d3重组酶fam‑cyclic‑3′,5′‑amppde缓冲液tb供体粘合剂结合缓冲液a结合缓冲液bblackplate(vwr62408‑936)spectramaxm4多模式阅读器[0314]测定条件：[0315][0316]试剂准备：[0317]fam底物：用pde测试缓冲液将20μm的fam底物的储液稀释至200nm。每反应孔中加入12.5μl稀释好的底物。[0318]化合物：先将待测化合物用dmso溶成10mm的储液。取5μl化合物储液加入到45μldmso中，配制成1mm稀释液。再取5μl1mm稀释液加入到45μlpde测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μl上一浓度溶液加入到15μlpde测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照2.5μl/well加入到化合物孔中。[0319]pde4d3：0.054μlpde4d3重组酶储液加入到1500μlpde缓冲液中，按照10μl/well加入到所有化合物孔和阳性对照孔中。substrate对照孔中加入10μlpde测试缓冲液。[0320]结合液：取3750μl结合缓冲液a和3750μl结合缓冲液b，混匀。然后加入150μl粘合剂，混匀。再加入7.5μltb供体，混匀。按照50μl/well加入到所有孔中。[0321][0322]数据处理：[0323]fret＝(s520‑(tb520×s490/tb490))×1000/s490[0324]s520＝样品520nm读值[0325]s490＝样品490nm读值[0326]tb520＝tbonly520nm读值[0327]tb490＝tbonly490nm读值.[0328]％inhibitionrate＝(fretp‑frets)/(fretp‑fretsub)×100％[0329]frets＝样品fret[0330]fretp＝positive对照fret[0331]fretsub＝substrate对照fret.[0332]3.pde4a1酶的抑制测定：[0333]物料和仪器:[0334]pde4a1试剂盒(bps，cat.60340)pde4a1重组酶fam‑cyclic‑3′,5′‑amppde缓冲液粘合剂结合缓冲液粘合剂稀释液(camp)blackplateenvision2104多标签阅读器(perkinelmer)[0335]测定条件：[0336][0337]试剂准备：[0338]fam底物：25μlfam底物储液加入到2500μlpde测试缓冲液中。每反应孔中加入25μl稀释好的底物。[0339]化合物：先将待测化合物用dmso溶成10mm的储液。取5μl化合物储液加入到45μldmso中，配制成1mm稀释液。再取5μl1mm稀释液加入到45μlpde测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μl上一浓度溶液加入到15μlpde测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照5μl/well加入到化合物孔中。[0340]pde4a1：先将pde4a1储液稀释100倍至4.9ng/μl浓度，然后取1.8μl稀释液加入到2200μlpde测试缓冲液中，按照20μl/well加入到所有化合物孔和阳性对照孔中。底物对照孔中加入20μlpde测试缓冲液。[0341]结合液：取95μl结合缓冲液加入9.5ml粘合剂稀释液，混匀。按照100μl/well加入到所有孔中。[0342][0343]数据处理：[0344]inhibitionrate＝(fpp‑fps)/(fpp‑fpsub)×100％[0345]fps＝样品fp[0346]fpp＝positive对照fp[0347]fpsub＝substrate对照fp.[0348]4.pde4b2酶的抑制测定：[0349]物料和仪器:[0350]pde4b2试剂盒(bps，cat.60343)pde4b2重组酶fam‑cyclic‑3′,5′‑amppde缓冲液粘合剂结合缓冲液粘合剂稀释液(camp)blackplateenvision2104多标签阅读器(perkinelmer)[0351]测定条件：[0352][0353]试剂准备：[0354]fam底物：25μlfamsubstrate储液加入到2500μlpde测试缓冲液中。每反应孔中加入25μl稀释好的底物。[0355]化合物：先将待测化合物用dmso溶成10mm的储液。取5μl化合物储液加入到45μldmso中，配制成1mm稀释液。再取5μl1mm稀释液加入到45μlpde测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μl上一浓度溶液加入到15μlpde测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照5μl/well加入到化合物孔中。[0356]pde4b2：先将pde4b2储液稀释100倍至5.2ng/μl浓度，然后取3.2μl稀释液加入到2200μlpde测试缓冲液中，按照20μl/well加入到所有化合物孔和positive对照孔中。substrate对照孔中加入20μlpde测试缓冲液。[0357]结合液：取95μl粘合剂加入9.5ml粘合剂稀释液，混匀。按照100μl/well加入到所有孔中。[0358][0359]数据处理：[0360]％inhibitionrate＝(fpp‑fps)/(fpp‑fpsub)×100％[0361]fps＝样品fp[0362]fpp＝positive对照fp[0363]fpsub＝substrate对照fp.[0364]5.pde4c1酶的抑制测定：[0365]物料和仪器:[0366]pde4c1试剂盒(bps，cat.60384)pde4c1重组酶fam‑cyclic‑3′,5′‑amppde缓冲液粘合剂结合缓冲液粘合剂稀释液(camp)blackplateenvision2104多标签阅读器(perkinelmer)[0367]测定条件：[0368][0369]试剂准备：[0370]fam底物：12.5μlfamsubstrate储液加入到1250μlpde测试缓冲液中。每反应孔中加入12.5μl稀释好的底物。[0371]化合物：先将待测化合物用dmso溶成10mm的储液。取5μl化合物储液加入到45μldmso中，配制成1mm稀释液。再取5μl1mm稀释液加入到45μlpde测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μl上一浓度溶液加入到15μlpde测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照2.5μl/well加入到化合物孔中。[0372]pde4c1：先将pde4c1储液稀释100倍至3.2ng/μl浓度，然后取13.75μl稀释液加入到1100μlpde测试缓冲液中，按照10μl/well加入到所有化合物孔和positive对照孔中。substrate对照孔中加入10μlpdeassaybuffer。[0373]结合液：取50μl粘合剂加入5ml粘合剂稀释液，混匀。按照50μl/well加入到所有孔中。[0374][0375]数据处理：[0376]％inhibitionrate＝(fpp‑fps)/(fpp‑fpsub)×100％[0377]fps＝样品fp[0378]fpp＝positive对照fp[0379]fpsub＝substrate对照fp.[0380]6.实验结果表明本发明的实施例化合物具有对pde4的抑制效果，其中代表性化合物示例如下：[0381]pde4d3的ic50表：[0382][0383][0384]以上的生物活性为a <5nm；a为5‑10nm；b为10‑50nm；c为50‑200nm；d为大于200nm；。对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。[0385]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0386]pde4a1的ic50表：[0387]化合物编号pde4a1(nm)实施例0b实施例5a实施例9a实施例13b实施例32a实施例33a[0388]以上的生物活性为a<100nm；b为100‑200nm；。对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。[0389]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0390]pde4b2的ic50表：[0391]化合物编号pde4b2(nm)实施例0b实施例5a实施例9a实施例13b实施例32a实施例33a[0392]以上的生物活性为a<100nm；b为100‑200nm；对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。[0393]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0394]pde4c1的ic50表：[0395][0396][0397]以上的生物活性为a<200nm；b为200‑500nm；。对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。[0398]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0399]7.pde1、2、3、5、7、10和11酶的选择性抑制活性测定[0400]通过测定单一浓度的化合物来评价化合物对pde4的选择特异性。比如pde1a酶、pde1c酶、pde2a酶、pde3a酶、pde3b酶、pde5a1酶、pde7a酶、pde7b酶、pde10a1酶和pde11a4酶进行测试。不同化合物分别在浓度为10μm和1μm时对pde1c、pde2a、pde3b、pde5a1、pde7a、pde10a1酶活性的选择性抑制作用如下表：[0401]pde1c的抑制率(％)[0402]化合物1μm10μm实施例07.7737.15实施例58.2630.84实施例6017.97实施例76.8026.47实施例90.4930.60实施例135.3451.72实施例243.8934.48实施例253.8933.75实施例2712.1467.53实施例281.4624.77实施例294.1325.98[0403]pde2a的抑制率(％)[0404]化合物1μm10μm实施例02.952.35实施例50.839.01实施例603.41实施例70.082.65实施例95.8312.18实施例130.0813.85实施例2407.79实施例2520.3613.39实施例2708.10实施例2805.83实施例297.1915.82[0405]pde3b的抑制率(％)[0406]化合物1μm10μm实施例02.441.56实施例50.06‑0.69实施例60.94‑0.44实施例71.810.06实施例95.440.81实施例133.310.94实施例240‑0.81实施例2500.19实施例270‑1.31实施例283.696.44实施例290‑1.94[0407]pde5a1的抑制率(％)[0408]化合物1μm10μm实施例03.972.65实施例50.668.39实施例634.2234.00实施例70‑2.87实施例91.995.74实施例1314.1320.31实施例24011.48实施例2508.17实施例2708.14实施例2804.16实施例295.7212.99[0409]pde7a的抑制率(％)[0410]化合物1μm10μm实施例09.4111.07实施例501.94实施例6013.83实施例73.8715.49实施例920.7544.54实施例1309.96实施例2404.15实施例254.9824.62实施例272.2114.66实施例280.5510.51实施例2917.4319.92[0411]pde10a1的抑制率(％)[0412]化合物1μm10μm实施例00‑2.75实施例52.215.46实施例64.84‑16.18实施例701.30实施例9010.09实施例1316.31‑26.73实施例246.0411.44实施例253.0211.10实施例2711.861.01实施例2829.060.04实施例29016.13[0413]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0414]8.炎症因子tnf‑α、il‑2、inf‑γ的抑制测定[0415]人外周血单核细胞lps/seb‑诱导tnf‑α、il‑2、inf‑γ的测定：[0416]1.将购买的pbmc冷冻细胞37℃解冻后，转移至rmpi1640培养基中，37℃，5％co2培养箱中过夜培养。[0417]2.第二天，按2×105cells/孔进行铺板，每孔100μl。[0418]3.对测试化合物进行3倍系列稀释。药物终浓度为3000,1000,333.33,111.11,37.04,12.35,4.12,1.37,0.46nm。[0419]4.每孔中加入lps刺激，终浓度为10ng/ml。[0420]5.7℃，5％co2培养箱中过夜培养。[0421]6.第三天，收集细胞培养上清，使用msd法进行细胞因子测定。[0422]实验结果表明本发明的实施例化合物具有抑制tnf‑α、il‑2、ifn‑γ等炎症因子的效果。其中代表性化合物示例如下：[0423][0424]本发明化合物显著提高了抑制炎症相关因子表达的活性。[0425]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0426]以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：2.本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑含酰胺取代基异吲哚啉‑1,3‑二酮化合物(i)的pde4抑制剂及其药物用途。
背景技术：
：：[0003]环腺苷酸(camp)作为第二信使在生物过程中起相当明显影响和作用。研究发现在哮喘、肺阻塞性病症、炎症等疾病中环腺苷酸的缺少或失活对这些疾病起推波助澜的作用(lowe和cheng，drugsofthefuture，17(9)期：799‑807页，1992年)，而炎性白细胞中环腺苷酸水平的提高对包括tnf‑α和nf‑κb的炎症介质的释放起抑制作用，同时环腺苷酸水平的提高还会导致呼吸道平滑肌的松弛作用。[0004]而环腺苷酸失活的主要生物机制是由于环核苷酸磷酸二酯酶(pde)家族破坏了环腺苷酸(beavo和reitsnyder，trendsinpharm.,11期：150‑155页，1990年)的水平。现已知道的就有11个pde成员的家族酶，而抑制pde4(pdeiv)型对环腺苷酸的提升和炎症介质的释放有明显效果(verghes等，journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，272(3)期：1313‑1320页，1995年)。因此，选择性地抑制pde4的有机化合物，有抑制呼吸道炎症，促进呼吸道平滑肌松弛以及治疗皮肤炎症的潜力。[0005]抑制pde4酶可阻断包括alpha‑肿瘤坏死因子(tnf‑α)的某些细胞因子的活性或生成。alpha‑肿瘤坏死因子是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫刺激物时释放的细胞因子。tnf‑α能够促进例如分化、募集、增殖和蛋白质降解等大多数的细胞过程。在低水平下，tnf‑α具有防止传染物、肿瘤和组织损伤的保护作用，但tnf‑α在许多疾病中起诱导和加剧作用。当给哺乳动物或人tnf‑α时就会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血以及与急性感染和休克期出现的反应相类似的急性反应。[0006]关节炎、类关节炎病症(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、肠炎(例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、脓毒病、银屑病(psoriasis)、特异性皮炎(atopicdermatitis,ad)、接触性皮炎和慢性阻塞性肺病(copd)、慢性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ards)、白癜风(vitiligo)、痒疹(prurigonodularis)、外阴痛(vulvodynia)、纤维变性疾病、恶病质、自身免疫疾病、类风湿性脊椎炎(ankylosingspondylitis)、骨质疏松症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎、多发性硬化(multiplesclerosis,ms)、盘状红红斑狼疮(discoidlupuserythematosus)、系统性红斑狼疮、辐射损伤、含氧量高的肺泡损伤(tracey等，1987年，nature，330期：662‑664页和hinshaw等，1990年，circ.shock，30期：279‑292页(内毒素性休克)；millar等，1989年，lancet，2期：712‑714页和ferrai‑baliviera等，1989年，arch.surg.，124期：1400‑1405页(成人呼吸窘迫综合征)；bertolini等，1986年，nature，319期：516‑518页；pignet等，1990年，nature，344期：245‑247页，bissonnette等，1989年，inflammation，13期：329‑339页和baughman等，1990年，j.lab.clin.med.，115期：36‑42页(慢性肺炎)；elliot等，1995年，int.j.pharmac.,17期：141‑145页(类风湿性关节炎)；vondullemen等，1995年，gastroenterology，109期：129‑135页(节段性回肠炎))等炎性疾病是普遍的疑难疾病，在这些炎症反应中，alpha‑肿瘤坏死因子起关键作用。而对alpha‑肿瘤坏死因子的抑制在炎性疾病动物模型中可以看出有效地阻断慢性和急性的炎症反应。[0007]已经发现许多小分子抑制剂能够治疗涉及alpha‑肿瘤坏死因子的炎性疾病(参见lowe的综述，1998年，exp.opin.ther.patents，8期：1309‑1332页)。这一类分子是美国专利us6020358、us6962940，以及wo0134606a1,wo0025777，wo2012083153、wo2018157779a1、wo0134604、wo2012083153、wo20号描述的取代的苯乙基砜类化合物。在专利us2003187052中公开了阿普斯特，同族中国专利为cn1652772、cn1965823、cn101683334、cn03811093.8。[0008]因为pde4酶是在包括中枢神经系统的人体中多部位和多组织中存在的蛋白，临床也发现pde4抑制剂药物的现有技术尚存在包括呕心、呕吐、引起抑郁症和肠胃等方面药物的严重副作用。采用局部给药则是避免这些药物副作用的一个实用选择的方法，实现更加安全有效的疾病治疗。而进一步提高取代基异吲哚啉‑1,3‑二酮类的pde4抑制剂作用的生物活性和改善药物活性化合物的物理性能特别是亲脂性可以扩大这类抑制剂在局部给药的有益应用。技术实现要素：[0009]为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐：[0010][0011]其中r为5，6，或7取代基，可独立地为c1‑c16的烃基(包括烷基、烯基、炔基)、c3‑c7环烃基，或h、卤素、氰基，其中烷基、烯基、炔基可选择性地为取代的或未取代的链状或环状基团，其中取代基可独立地选择为卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、c1‑c3烷硫基等；独立地不同位置的r之间可以形成环状；[0012]m为1，2，或3；n为0或1；[0013]r1为c1‑c3的烷基或c1‑c3卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；r2为c1‑c5的烷基或c1‑c5卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；独立地r1和r2可以形成5、6、7环的环状；[0014]r3为c1‑c5的烷基或c1‑c5卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；r4为c1‑c12的烷基或c3‑c6环烷基，其中烷基和环烷基可选择性被卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、或c1‑c3烷硫基取代等。[0015]根据本发明的实施方案，所述式i化合物进一步选自如下式ii：[0016][0017]其中r为5，6，或7取代基，可独立地为c3‑c10的烃基(包括烷基、烯基、炔基)、c3‑c7环烃基，或h、卤素、氰基，其中烷基、烯基、炔基可选择性地为取代的或未取代的链状或环状基团，其中取代基可独立地选择为卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、c1‑c3烷硫基等；独立地不同位置的r之间可以形成环状；m为1，2，或3；[0018]r1为c1‑c3的烷基或c1‑c3卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；r2为c1‑c5的烷基或c1‑c5卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；独立地r1和r2可以形成5、6、7环的环状；[0019]r3为c1‑c5的烷基或c1‑c5卤代烷基，也或者为c3‑c6环烷基；r4为c1‑c12的烷基或c3‑c6环烷基，其中烷基和环烷基可选择性被卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、或c1‑c3烷硫基取代等。[0020]根据本发明的实施方案，所述式i化合物进一步选自如下式iii：[0021][0022]其中r为5，6，或7取代基，可独立地为c5‑c8的烃基(包括烷基、烯基、炔基)、c3‑c7环烃基，或h、卤素、氰基，其中烷基、烯基、炔基可选择性地为取代的或未取代的链状或环状基团，其中取代基可独立地选择为卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、c1‑c3烷硫基等；m为1，2，或3；[0023]r4为c1‑c5的烷基或c3‑c6环烷基，其中烷基和环烷基可选择性被卤素、氰基、c1‑c3烷基、c3‑c6环烷基、c1‑c3烷氧基、或c1‑c3烷硫基取代等。[0024]根据本发明的实施方案，所述式i(包括式ii‑iii)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐中，式i化合物的举例性的、非限制性的具体实例如下所示：[0025][0026][0027][0028]本发明还提供所述式i所示的化合物(包括式ii‑iii)及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本发明化合物。本领域技术人员可知，根据特定的目标结构，可以任选采用下述一种或几种方案进行结合，或者一种或几种方案中的任意步骤进行组合得到合成方案。[0029]本发明式i所示的化合物的制备方法包括：在合适的条件下，将取代的苯甲酸原料i‑1(r’为卤素、烷烃、羧基、氰基、胺基或硝基，t为1‑5之间的整数)经过合成转化为酸酐i‑2，进一步地与胺中间体i‑3反应生成取代异吲哚啉‑1,3‑二酮i‑4，在合适的条件下，进行上保护基，脱保护基，取代，缩合，还原胺化或水解步骤得到式i所示的化合物。具体的，可以参照下面进一步的方案进行合成。[0030][0031]本发明的化合物的制备根据已知合成方法(比如wo2016169533)可包括如下通用步骤中的一步或几步。进一步地中间体磺酰基乙胺i‑3(11)的合成路线：[0032]原料取代苯甲酸酯1进行对位酚基保护得到2，间位醚化得到3，对位去保护酚基获得4。相似的醚化对位取代5，酯还原为醇6，氧化为中间体醛7。进一步反应能够顺利得到甲磺酰基苯乙烯8，进一步烷基化可以得到烷基磺酰基苯乙烯9，胺化反应会给到产品10，通过苯酮手性拆分或分离的方法可获得(s)‑1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11。[0033][0034]另外从原料苯氰12也可以通过中间体13而转化成苯酮14中间体，还原成醇15，脱水也可得到甲磺酰基苯乙烯8，从而同上进一步的化学转化得到手性1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11。[0035][0036]双羟基取代的苯甲酮24进行对位烷基化得到17，进一步烷基化生成双烷氧基苯甲酮18，溴化反应得到溴代苯甲酮19，硫醚化得到中间体20，通过21、22、23有两条路径合成中间体11。[0037][0038]其中，所述r1，r2，r3如前述式i所定义，x选自卤素。[0039]通过本领域已有技术，可自其外消旋化合物中分离出相应的手性化合物。实例包括但不限于手性盐的形成、手性以及高效液相色谱“hplc”的使用和手性盐的形成和结晶。参见，例如jacques，j.等，enantiomers,racematesandresolutions(wiley‑interscience，纽约，1981年)；wilen,s.h.等，tetrahedron，33期：2725页(1977年)；eliel，e.l.，stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw‑hill，纽约，1962年)和wilen，s.h.,tablesofresolvingagentsandopticalresolutions，268页(e.l.eliel编著，notredame大学出版社，notredame,in,1972年)。[0040]具体地实例，(s)‑2‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑1‑(烷基磺酰基)‑乙‑2‑基胺11的手性氨基酸盐包括但不限于与氨基酸的l异构体或者酰基化的氨基酸的l异构体成的盐。[0041]根据本发明的实施方案，本发明化合物可选择如下合成路线进行合成(参照wo2018157779a1)：[0042]合成路线1:[0043]卤代o‑甲基苯甲酸24进行硝化反应生成25，和氧化反应得到取代苯二甲酸26，酸酐化反应，得到卤代4‑硝基苯并酸酐27，进一步与1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到卤代的(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑硝基异吲哚啉‑1,3‑二酮28，进一步还原硝基得到中间体29，酰化为30，通过suzuki反应或sonogashira反应生成长链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮ii。[0044][0045]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式i所定义，x选自卤素(cl、br、i)。[0046]合成路线2:[0047]卤代‑3‑硝基苯并酸酐27和硝基还原中间体31，4‑酰化苯并酸酐32，进一步与1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到卤代的(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮30，进一步通过suzuki反应或sonogashira反应生成长链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮ii。[0048][0049]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式i所定义，x选自卤素(cl、br、i)。[0050]合成路线3:[0051]烃代4硝基苯并酸酐33，进一步与1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到烃代的(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑硝基异吲哚啉‑1,3‑二酮34，硝基的还原得到中间体(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮35，酰化得到(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮ii。[0052][0053]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式i所定义。[0054]合成路线4:[0055]烃代‑4‑胺基苯并酸酐36酰化得到中间体37，进一步与1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮ii。[0056][0057]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式ii所定义。[0058]合成路线5:[0059]4‑硝基苯并酸酐27氨化反应得到38，与醇39进行mitsunobu反应也得到中间体28，通过suzuki反应或sonogashira反应后生成中间体34，进一步还原得到胺基35，酰化反应得到链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑酰胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮ii。[0060][0061]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式ii所定义。[0062]合成路线6:[0063]烃代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑胺基异吲哚啉‑1,3‑二酮35进行溴化反应得到39，氰化反应生成氰基化合物40，还原得到4‑胺基甲基取代基团中间体41，酰化反应得到链烃取代(s)‑2‑[1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(酰胺甲基)异吲哚啉‑1,3‑二酮。[0064][0065]其中，所述r，r1，r2，r3，r4，m如前述式i所定义。[0066]本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐。[0067]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。[0068]所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。[0069]本发明进一步提供所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于抑制pde4酶的药物中的用途。[0070]本发明进一步提供所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于有关调节细胞内camp水平疾病治疗的药物的用途。[0071]本发明进一步提供所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于抑制tnf‑α或者抑制nf‑κb生成的药物中的用途。[0072]根据本发明的实施方案，所述抑制pde4的药物通过抑制pde4而改善的病症包括但不限于哮喘、炎症(例如由于再灌注导致的炎症)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺炎、covid‑19等病毒引起的肺病、肠炎、节段性回肠炎、银屑病、银屑病关节炎、白塞病(bechet′s)或结肠炎。[0073]在本发明的特别方法中，本发明化合物或其药学可接受的多晶型物、前药、盐、溶剂合物、水合物或笼形包合物与至少一种其它治疗剂联合给药。[0074]本发明的单位剂型适用于经口、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口颊或直肠)、胃肠外(例如皮下、静脉、一次性大剂量注射、肌肉或动脉)或经皮给予患者，以及外用或吸入剂形式的局部给药剂型。剂型包括但不限于：片剂、胶囊形片剂、胶囊剂，例如软的弹性明胶胶囊剂、扁囊剂、锭剂(troches)、分散剂、栓剂、软膏剂、糊剂(泥敷剂)、泥膏剂、散剂、敷料、乳膏剂、膏药、溶液剂、贴剂、气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、干粉吸入剂，适用于经口或经粘膜给予患者的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性混悬剂、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液剂、和酏剂，适用于经胃肠外给予患者的液体剂型，和可重新构建以提供适用于经胃肠外给予患者的液体剂型的无菌固体剂型(例如结晶或无定形固体)。本发明包括的具体剂型的各个方面均不相同，这对本领域的技术人员来说是显而易见的。参见，例如remington′spharmaceuticalsciences，18版，mack出版，eastonpa(1990年)。[0075]术语解释：[0076]除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本技术说明书记载的范围。[0077]术语“卤素”指f、cl、br和i。换言之，f、cl、br和i在本说明书中可描述为“卤素”。[0078]本文所述任选的被取代基所取代的情形涵盖了无取代以及被一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个r取代”意味着可以不被r取代(无取代)或被一个、两个或更多个r取代。[0079]术语“烃基”包括饱和或不饱和，直链或支链的链状或环状烃基，所述烃基的类型可选自烷基、烯基、炔基等，所述烃基(烷基、烯基、炔基)的碳原子数优选为1‑12，进一步的优选范围为1‑8，1‑5，1‑3等具体可包括但不限于如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1‑丙烯基、2‑丙烯基、1‑甲基乙烯基、1‑丁烯基、1‑乙基乙烯基、1‑甲基‑2‑丙烯基、2‑丁烯基、3‑丁烯基、2‑甲基‑1‑丙烯基、2‑甲基‑2‑丙烯基、1‑戊烯基、1‑己烯基、乙炔基，1‑丙炔基，2‑丙炔基，1‑丁炔基，1‑甲基‑2‑丙炔基，3‑丁炔基，1‑戊炔基、1‑己炔基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；其他术语中的烃基(包括烷基、烯基、炔基)部分也符合该定义。[0080]术语“环烷基”，包括“c3‑12环烷基”，应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环，其具有3‑12个碳原子，优选c3‑8环烷基，更优选的为c3‑6环烷基。例如c3‑8环烷基应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环，其具有3、4、5、6、7或8个碳原子。所述c3‑12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如四氢化萘或十氢化萘。[0081]术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。[0082]术语“溶剂化物”是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明中，优选的溶剂化物是水合物。进一步的，本发明通式i化合物的药学上可接受的溶剂化物(水合物)是指化合物i与化学计量学的一个或多个分子的水或其他溶剂形成的共晶和包合物。可用于溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、乙二醇和醋酸。[0083]术语“前药”或称为“药物前体”，代表化合物在体内转化为前述通式或具体化合物所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前药可以是酯，在本发明中酯可以作为前药的有苯酯类，脂肪族酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基/羧基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前药形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。[0084]有益效果[0085]本发明的化合物能够抑制pde4酶的反应，提高camp水平或抑制tnf‑α等因子，从而有效地治疗银屑病(psoriasis)、银屑病关节炎、头皮银屑病、白塞病(bechet′s)、特应性皮炎(atopicdermatitis,ad)、白癜风(vitiligo)、脂溢性皮炎、阻塞性肺病(copd)、急性肺炎(ards)、covid‑19引起肺病和呼吸道炎症性疾病。本发明的化合物具有突出的生物酶pde4的抑制活性，以及本发明化合物的物理、机械性能和体内代谢性能更适用于外用药和吸入剂等局部给药的特殊制剂形式的优势。具体实施方式[0086]下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。[0087]除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。[0088]实施例1.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺基)‑5‑己基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0089][0090]化合物1‑2的合成：将化合物1‑1(5g,23.25mmol,1eq)分批次加入到0℃发烟硝酸(1.47g,23.25mmol,16ml,1eq)中，加入后在0℃下进一步搅拌1h，形成黄色悬浮液。将混合物搅拌倒入冰水(100ml)中，过滤悬浮液，用水(30ml)清洗滤饼，将滤饼溶解于乙醇酸乙酯(100ml)中，用na2so4干燥，真空浓缩。得到黄色固体化合物1‑2(5.3g，粗品)。[0091]化合物1‑3的合成：将化合物1‑2(5.3g,6.73mmol,1eq)溶于h2o(60ml)中，加入naoh(2.42g,60.53mmol,9eq)，升温至80℃，在3小时内分批次加入kmno4(25.51g,161.42mmol,24eq)，加毕，继续搅拌30分钟，抽滤，固体用热水(30ml*3)洗涤，水相用冰水冷却，用2mhcl调节ph＝2，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得黄色固体化合物1‑3(1.9g，粗品)。[0092]化合物1‑4的合成：将化合物1‑3(1.9g,3.93mmol,1eq)溶于ac2o(21.80g,213.54mmol,20ml,54.33eq)，在140℃下搅拌16小时，浓缩得浅棕色固体化合物1‑4(1.6g，粗品)。[0093]化合物1‑5的合成：将化合物1‑4(1.6g,3.53mmol,1eq)和化合物11a(1.54g,5.65mmol,1.6eq)溶于acoh(20ml)中，在120℃下搅拌18小时。反应液浓缩得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯10/1～1:1)纯化得到黄色固体化合物1‑5(1.2g，粗品)。[0094]化合物1‑6的合成：化合物1‑5(1.2g,1.50mmol,1eq)，pdcl2(pph3)2(210.83mg,300.37μmol,0.2eq)，cui(57.21mg,300.37μmol,0.2eq)，diea(582.31mg,4.51mmol,784.78μl,3eq)和1‑己炔(370.11mg,4.51mmol,506.99μl,3eq)溶于dmf(12ml)中，反应液在n2氛围下60℃搅拌18小时，反应体系加入水(15ml)和乙酸乙酯(20ml)，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2,pe:etoac＝10:1to1:1)纯化得到黄色固体化合物1‑6(376mg,产率47.36％)。[0095]化合物1‑6的1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.11‑7.06(m,2h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.4hz,1h),4.50(dd,j＝10.4,14.0hz,1h),4.10(q,j＝7.2hz,2h),3.87‑3.84(m,3h),3.70(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),2.89‑2.84(m,3h),2.44(t,j＝7.2hz,2h),1.62‑1.56(m,2h),1.49‑1.41(m,5h),0.97‑0.91(m,3h).[0096]化合物1‑7的合成：将化合物1‑6(370.00mg,700.00μmol,1eq)溶于甲醇(10ml)中，氮气氛围下加入pd/c(100mg,10％purity)，在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50psi)氛围下60℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用etoac洗涤，浓缩后经prep‑hplc(甲酸体系)纯化，得到化合物1‑7(128mg,产率36.38％)和化合物1‑7a(25mg,产率7.13％)。[0097]化合物1‑7的1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.25(brs,1h),7.15‑7.07(m,3h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),5.83(dd,j＝5.2,9.6hz,1h),5.28(s,2h),4.52(dd,j＝9.2,14.4hz,1h),4.10(q,j＝7.2hz,2h),3.84(s,3h),3.79(dd,j＝5.2,14.4hz,1h),2.80(s,3h),2.51(t,j＝8.0hz,2h),1.64‑1.58(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.35‑1.29(m,6h),0.90‑0.87(m,3h).[0098]化合物1‑7a的1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.43(d,j＝7.2hz,1h),7.16‑7.10(m,3h),6.84(d,j＝8.4hz,1h),6.36‑6.30(m,1h),6.26‑6.18(m,1h),5.85(dd,j＝5.2,9.6hz,1h),5.36(s,2h),4.52(dd,j＝9.6,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.80(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.81(s,3h),2.30‑2.23(m,2h),1.51‑1.447(m,5h),1.43‑1.35(m,2h),0.97‑0.92(m,3h).[0099]实施例1的合成：[0100]将化合物1‑7(40mg,79.58μmol,1eq)和氯丁酰氯(11.22mg,79.58μmol,8.91μl,1eq)溶于dce(2ml)加入diea(10.29mg,79.58μmol,13.86μl,1eq)到反应液中，在50℃搅拌3个小时。反应液旋干，经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例1(14.04mg,产率29.06％)。[0101]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.94(brs,1h),7.65‑7.57(m,2h),7.07(d,j＝2.0hz,1h),7.09(s,1h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),5.85(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.51(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.10(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.74(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.69(t,j＝6.4hz,2h),2.84(s,3h),2.74‑2.60(m,4h),2.24(quin,j＝6.8hz,2h),1.63‑1.56(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.28(brs,6h),0.92‑0.82(m,3h).[0102]lcms:607.0([m h] ).[0103]实施例2.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺基)‑5‑己烯(‑1)基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0104][0105]将化合物1‑7a(20.00mg,39.95μmol,1eq)和氯丁酰氯(6.20mg,43.95μmol,4.92μl,1.1eq)溶于dce(2ml)加入diea(5.16mg,39.95μmol,6.96μl,1eq)到反应液中，在50℃搅拌16个小时。反应液旋干，经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例2(5.13mg,产率21.22％)。[0106]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.03(brs,1h),7.83(d,j＝7.6hz,1h),7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.11‑7.06(m,2h),6.83(d,j＝8.8hz,1h),6.42‑6.28(m,2h),5.85(dd,j＝4.4,10.4hz,1h),4.51(brdd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.10(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.77‑3.62(m,3h),2.83(s,3h),2.69(brs,2h),2.23(quin,j＝7.2hz,4h),1.50‑1.43(m,5h),1.40‑1.33(m,2h),0.96‑0.87(m,3h).[0107]lcms:605.1([m h] ).[0108]实施例3.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑环丙酰胺基‑5‑辛基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0109][0110]化合物3‑2的合成：将化合物3‑15‑溴‑2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸(20g,76.91mmol,1eq.)溶于h2o(20ml)，加入naoh(9.23g,230.73mmol,3eq)，升温至80℃，在3个小时内分批次加入kmno4(97.24g,615.29mmol,8eq.)，加毕，80℃下继续搅拌30min，抽滤，滤饼用热水(300ml*3)洗涤。水相用冰水冷却，用2mhcl调节ph＝1，用etoac(400ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得黄色固体化合物3‑2(5g,产率22.42％).[0111]1h‑nmr(400mhz，dmso‑d6)δ＝13.98(brs,2h),8.52(d,j＝2.0hz,1h),8.33(d,j＝2.0hz,1h).[0112]化合物3‑3的合成：将化合物3‑2(5g,17.24mmol,1eq.)溶于ac2o(20ml)中，在140℃下搅拌16小时。反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0to1/1)纯化得到黄色固体化合物3‑3(4.5g，粗品)。[0113]化合物3‑4的合成：将化合物3‑3(4g,14.71mmol,1eq)和化合物11a(4.02g,14.71mmol,1eq.)溶于acoh(80ml)中，在120℃下搅拌16小时。反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0～1/1)纯化得到黄色固体化合物3‑4(2.9g，产率37.40％)。[0114]1h‑nmr(400mhz，cdcl3)δ＝8.24(d,j＝1.6hz,1h),8.21(d,j＝1.6hz,1h),7.13‑7.06(m,2h),6.84(d,j＝7.6hz,1h),5.91(dd,j＝11.2,4.4hz,1h),4.57(dd,j＝14.4,11.2hz,1h),4.14‑4.07(m,2h),3.85(s,3h),3.66(dd,j＝14.4,4.0hz,1h),2.91(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h).[0115]化合物3‑5的合成：化合物3‑4(400.00mg,758.52μmol,1eq),pdcl2(pph3)2(106.48mg,151.70μmol,0.2eq),cui(28.89mg,151.70μmol,0.2eq),diea(294.09mg,2.28mmol,396.35μl,3eq)和1‑辛炔(417.93mg,3.79mmol,5eq)溶于dmf(4ml)中，反应液在n2氛围下60℃搅拌16小时，反应体系加入水(10ml)，乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2，石油醚:乙酸乙酯100:1～1:1)纯化得到黄色固体化合物3‑5(130mg,产率30.79％)。[0116]1h‑nmr(400mhzcdcl3)δ＝7.13‑7.07(m,3h),6.85‑6.80(m,2h),5.82(dd,j＝9.6,5.2hz,1h),5.15(s,2h),4.49(dd,j＝14.4,9.6hz,1h),4.10(d,j＝7.2hz,2h),3.84(s,3h),3.78(dd,j＝14.4,5.2hz,1h),2.80(s,3h),2.39(t,j＝7.2hz,2h),1.63‑1.56(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.32‑1.30(m,3h),0.88‑0.87(m,4h).[0117]化合物3‑6的合成：将化合物3‑5(130mg,233.55μmol,1eq)溶于etoac(15ml)中，氮气氛围下加入pd/c(140mg,10％),在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50psi)氛围下60℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用etoac洗涤，将滤液旋干得到黄色固体化合物3‑6(100mg,产率80.68％)。[0118]1h‑nmr(400mhzcdcl3)δ＝7.14‑7.08(m,2h),7.00‑6.96(m,1h),6.82(d,j＝8.4hz,1h),6.62(s,1h),5.82(dd,j＝5.2,9.6hz,1h),5.30(s,1h),5.12(s,2h),4.51(dd,j＝14.8,9.6hz,1h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.84(s,3h),3.79(dd,j＝14.8,5.2hz,1h),2.80(s,3h),2.57(t,j＝7.6hz,2h),2.05‑1.98(m,1h),1.57(brs,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.26(brd,j＝6.8hz,8h),0.89‑0.86(m,3h).[0119]实施例3的合成：[0120]将化合物3‑6(10mg,18.84μmol,1eq)和环丙酰氯(9.85mg,94.22μmol,8.56μl,5eq.)溶于dce(1ml)加入diea(19.48mg,150.75μmol,26.26μl,8eq)到反应液中，在90℃搅拌2个小时。反应液旋干，经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例3(8.2mg,产率72.68％)。[0121]1h‑nmr(400mhz，cdcl3)δ＝9.60(s,1h),8.58(s,1h),7.30(s,1h),7.12‑7.08(m,2h),6.86‑6.82(m,1h),5.86(dd,j＝10.4,4.4hz,1h),4.55(dd,j＝14.4,10.4hz,1h),4.11(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.74(dd,j＝14.4,4.4hz,1h),2.86(s,3h),2.69‑2.64(m,2h),1.67‑1.58(m,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.26(brd,j＝12.4hz,10h),1.12(quin,j＝3.6hz,2h),0.97‑0.91(m,2h),0.89‑0.84(m,3h)[0122]lcms:599.1[m h] .[0123]实施例4.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑乙酰胺甲基‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0124][0125]通过合成路线6合成实施例4。[0126]lcms:545.1([m h] ).[0127]实施例5.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0128][0129]化合物5‑2的合成：将化合物5‑1(21.19g,109.75mmol,1eq)和化合物11a(30g,109.75mmol,1eq)溶于hoac(500ml)中，在120℃下搅拌16小时。反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物5‑2(43.3g,产率89.98％)。[0130]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.13‑8.07(m,2h),7.92‑7.86(m,1h),7.15‑7.09(m,2h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),5.93(dd,j＝4.0,10.8hz,1h),4.58(dd,j＝10.8,14.4hz,1h),4.15‑4.07(m,2h),3.85(s,3h),3.70(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),2.90(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h).[0131]化合物5‑3的合成：将化合物5‑2(50.00g,111.15mmol,1eq)溶于etoac(400ml)中，氮气氛围下加入pd/c(9g,10％)，在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50psi)氛围下60℃搅拌12小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用etoac洗涤，将滤液旋干得到黄色固体化合物5‑3(4g，产率85.73％)。[0132]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.37(dd,j＝7.2,8.4hz,1h),7.13‑7.10(m,2h),7.10‑7.08(m,1h),6.83‑6.78(m,2h),5.83(dd,j＝4.8,9.8hz,1h),5.20(s,2h),4.54‑4.47(m,1h),4.12‑4.06(m,2h),3.83(s,3h),3.78(dd,j＝5.2,14.8hz,1h),2.79(s,3h),1.47‑1.42(m,3h).[0133]化合物5‑4的合成：将化合物5‑3(47.4g,113.27mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(500ml)中，加入nbs(20.16g,113.27mmol,1eq),在25℃下搅拌16小时，反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物5‑4(26.52g,产率42.07％)。[0134]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.44(d,j＝8.4hz,1h),7.16‑7.08(m,2h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),6.71(d,j＝8.4hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.4hz,1h),5.55‑5.15(m,2h),4.55(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.15‑4.02(m,2h),3.86(s,3h),3.77(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.85(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h).[0135]化合物5‑5的合成：化合物5‑4(13.98g,28.11mmol,1eq)，cs2co3(27.47g,84.33mmol,3eq)，戊基硼酸(6.52g,56.22mmol,2eq)溶于二氧六环(150ml)和水(30ml)中，在n2氛围下加入pd(dppf)cl2(4.11g,5.62mmol,0.2eq)，60℃氮气氛围下搅拌18小时，反应液浓缩，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml),用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2，石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物5‑5(4.78g,产率34.80％)。[0136]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.18(d,j＝8.4hz,1h),7.16‑7.10(m,2h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),6.75(d,j＝8.4hz,1h),5.83(dd,j＝5.2,9.6hz,1h),5.14(s,2h),4.50(dd,j＝9.6,14.4hz,1h),4.16‑4.09(m,2h),3.85(s,3h),3.83‑3.78(m,1h),3.64(t,j＝6.8hz,1h),2.96‑2.86(m,2h),2.83‑2.76(m,3h),1.62‑1.57(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.38‑1.27(m,4h),0.94‑0.85(m,3h)[0137]实施例5的合成[0138]将化合物5‑5(4.04g,8.27mmol,1eq)和氯丁酰氯(2.33g,16.54mmol,1.85ml,2eq)溶于dce(80ml)，加入diea(4.27g,33.07mmol,5.76ml,4eq)，在90℃搅拌3个小时。反应液旋干，加入饱和nahco3(20ml)水溶液和dcm(20ml),二氯甲烷(3*20ml)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2，石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到黄色固体为实施例5(4.12g,ee值96.7％，产率84.01％)。[0139]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.58(s,1h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),7.43(d,j＝8.8hz,1h),7.13‑7.08(m,2h),6.88‑6.82(m,1h),5.86(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.66(t,j＝6.4hz,2h),3.03‑2.94(m,2h),2.85(s,3h),2.66(t,j＝7.2hz,2h),2.22(quin,j＝6.8hz,2h),1.65‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.36‑1.30(m,4h),0.91‑0.86(m,3h).[0140]lcms:593.1([m h] ).[0141]实施例6.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑环丙酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0142][0143]化合物6‑2的合成：[0144]化合物5‑4(200mg,402.12μmol,1eq),pdcl2(pph3)2(56.45mg,80.42μmol,0.2eq),cui(15.32mg,80.42μmol,0.2eq),diea(155.91mg,1.21mmol,210.12μl,3eq)和1‑戊炔(273.91mg,4.02mmol,394.69μl,10eq)溶于dmf(2ml)中，反应液在n2氛围下60℃搅拌16小时，反应体系加入水(5ml),乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2,石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物6‑2(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲基磺酰基乙基]‑4‑氨基‑6‑[戊‑1‑炔基]异吲哚啉‑1,3‑二酮(98mg，产率50.29％)。[0145]1h‑nmr(400mhzcdcl3)δ＝7.36(d,j＝8.4hz,1h),7.15‑7.10(m,2h),6.82(d,j＝8.8hz,1h),6.74(d,j＝8.4hz,1h),5.84(dd,j＝9.6,5.2hz,1h),5.32(d,j＝13.2hz,2h),4.48(dd,j＝14.4,9.2hz,1h),4.14‑4.08(m,2h),3.84(s,3h),3.84‑3.79(m,1h),2.81‑2.77(m,3h),2.46(t,j＝7.2hz,2h),1.67(sxt,j＝7.2hz,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).[0146]化合物6‑3的合成：[0147]将化合物6‑2(98mg,202.24μmol,1eq)溶于etoac(10ml)中，氮气氛围下加入pd/c(100mg,10％),在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50psi)氛围下60℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用etoac洗涤，将滤液旋干得到黄色固体化合物6‑3(60mg，产率60.72％)。[0148]1h‑nmr(400mhzcdcl3)δ＝7.20‑7.10(m,3h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),6.75(d,j＝8.4hz,1h),5.84(dd,j＝9.2,5.2hz,1h),5.14(s,2h),4.50(dd,j＝14.8,9.6hz,1h),4.11(q,j＝6.8hz,2h),3.85‑3.84(m,3h),3.84‑3.79(m,1h),2.93‑2.88(m,2h),2.78(s,3h),1.62‑1.55(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.35‑1.28(m,4h),0.91‑0.85(m,3h).[0149]实施例6的合成：[0150]将化合6‑3(12.5mg,25.58μmol,1eq.)和环丙酰氯(13.37mg,127.92μmol,11.63μl,5eq)溶于dce(1ml)中加入diea(26.45mg,204.67μmol,35.65μl,8eq)，在90℃搅拌2个小时。反应液旋干，经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例6(5mg,产率35.11％)。[0151]1h‑nmr(400mhz，cdcl3)δ＝9.76(s,1h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),7.41(d,j＝8.8hz,1h),7.14‑7.08(m,2h),6.88‑6.81(m,1h),5.87(dd,j＝10.0,4.8hz,1h),4.53(dd,j＝14.4,10.0hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝14.4,4.4hz,1h),3.01‑2.94(m,2h),2.84(s,3h),1.67‑1.58(m,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.37‑1.27(m,4h),1.15‑1.07(m,2h),0.96‑0.84(m,5h).[0152]lcms:557.1([m h] ).[0153]实施例7.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑乙酰胺‑7‑戊烯(‑1)基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0154][0155]实施例7的合成：[0156]将化合物6‑2(180mg,371.47μmol,1.0eq.)溶解于ac2o(1ml)中，反应液在搅拌3小时，反应液旋干，经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例7(119mg,产率60.8％)。[0157]1h‑nmr(400mhzdmso‑δ6)δ＝9.77(s,1h),8.46(d,j＝8.7hz,1h),7.74(d,j＝8.7hz,1h),7.08(d,j＝1.9hz,1h),7.03–6.93(m,2h),5.79(dd,j＝10.4,4.3hz,1h),4.35(dd,j＝14.3,10.5hz,1h),4.17(dd,j＝14.3,4.4hz,1h),4.04(d,j＝7.0hz,2h),3.75(s,3h),3.04(s,3h),2.49(d,j＝6.9hz,2h),2.22(s,3h),1.62(p,j＝7.2hz,2h),1.34(t,j＝7.0hz,3h),1.06(t,j＝7.4hz,3h).[0158]lcms:527.2([m h] ).[0159]实施例8.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑癸酰胺‑7‑戊烯(‑1)基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0160][0161]通过合成路线3合成[0162]1h‑nmr(400mhz，cdcl3)δ＝9.47(s,1h),8.79(d,j＝8.4hz,1h),7.74–7.59(m,1h),7.48(d,j＝7.2hz,1h),7.11(dd,j＝5.9,2.1hz,2h),6.84(d,j＝8.9hz,1h),5.87(dd,j＝10.4hz,4.4hz,1h),4.62‑4.47(m,1h),4.17‑4.05(m,2h),3.85(s,3h),3.73(s,1h),2.86(s,3h),2.46(d,j＝7.5hz,2h),1.84‑1.69(m,2h),1.50‑1.44(m,3h),1.43‑1.17(m,12h),0.94‑0.75(m,3h).[0163]lcms:573.6([m h] ).[0164]实施例9.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑乙酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0165][0166]通过合成路线3合成[0167]1h‑nmr(400mhzdmso‑δ6)δ＝9.70(s,1h),8.35(d,j＝8.6hz,1h),7.62(d,j＝8.6hz,1h),7.09(d,j＝1.8hz,1h),7.03‑6.92(m,2h),5.78(dd,j＝10.4,4.3hz,1h),4.37(dd,j＝14.3hz,10.5hz,1h),4.15(dd,j＝14.3hz,4.4hz,1h),4.03(q,j＝7.0hz,2h),3.75(s,3h),3.02(s,3h),2.99–2.92(m,2h),2.19(s,3h),1.57(p,j＝7.3hz,2h),1.38‑1.25(m,7h),0.87(t,j＝6.9hz,3h).[0168]lcms:531.2([m h] ).[0169]实施例10.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丁酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0170][0171]通过合成路线3合成[0172]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.54(s,1h),8.66(d,j＝8.4hz,1h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.15‑7.06(m,2h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),5.85(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.11(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.03‑2.94(m,2h),2.84(s,3h),2.42(t,j＝7.6hz,2h),1.78(qd,j＝7.2,14.8hz,2h),1.62‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.37‑1.28(m,4h),1.02(t,j＝7.2hz,3h),0.94‑0.82(m,3h).[0173]lcms:559.1([m h] ).[0174]实施例11.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑异戊酰胺‑7‑丁基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0175][0176]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.52(s,1h),8.67(d,j＝8.4hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.14‑7.08(m,2h),6.85(d,j＝8.4hz,1h),5.85(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.77(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.03‑2.93(m,2h),2.83(s,3h),2.34‑2.28(m,2h),2.28‑2.19(m,1h),1.64‑1.58(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.37‑1.29(m,4h),1.03(d,j＝6.4hz,6h),0.92‑0.85(m,3h).[0177]lcms:573.1([m h] ).[0178]实施例12.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑己酰胺‑7‑丁基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0179][0180]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.54(brs,1h),8.66(brd,j＝8.4hz,1h),7.42(brd,j＝8.8hz,1h),7.19‑7.03(m,2h),6.84(brd,j＝8.4hz,1h),5.85(brdd,j＝4.0,9.2hz,1h),4.58‑4.44(m,1h),4.18‑4.04(m,2h),3.85(s,3h),3.76(brdd,j＝4.0,14.4hz,1h),2.98(brt,j＝7.2hz,2h),2.84(s,3h),2.44(brt,j＝7.2hz,2h),1.75(brs,2h),1.60(brs,2h),1.47(brt,j＝6.8hz,3h),1.35(brd,j＝16.4hz,8h),0.95‑0.85(m,6h).[0181]lcms:587.1([m h] ).[0182]实施例13.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丙酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0183][0184]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.56(s,1h),8.66(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.06(m,2h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),5.85(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.15‑4.08(m,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.02‑2.94(m,2h),2.84(s,3h),2.48(q,j＝7.6hz,2h),1.63‑1.58(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.33‑1.25(m,7h),0.89‑0.86(m,3h).[0185]lcms:545.1([m h] ).[0186]实施例14.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑乙酰胺‑7‑十三烷基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0187][0188]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.53(s,1h),8.64(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.06(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.98(dd,j＝6.4,8.8hz,2h),2.85(s,3h),2.25(s,3h),1.63‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.33‑1.18(m,20h),0.91‑0.85(m,3h).[0189]lcms:643.3([m h] ).[0190]实施例15.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑环丙酰胺‑7‑十三烷基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0191][0192]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.76(s,1h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),7.40(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.08(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.87(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.97(brt,j＝7.6hz,2h),2.84(s,3h),1.68‑1.57(m,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.36‑1.23(m,20h),1.13‑1.09(m,2h),0.92(brdd,j＝3.2,7.6hz,2h),0.88(brt,j＝6.8hz,3h).[0193]lcms:669.2([m h] ).[0194]实施例16.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丁酰胺‑7‑壬基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0195][0196]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.55(s,1h),8.67(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.14‑7.08(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.85(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.98(dd,j＝6.8,8.8hz,2h),2.84(s,3h),2.43(t,j＝7.6hz,2h),1.79(sxt,j＝7.6hz,2h),1.64‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.32‑1.18(m,12h),1.03(t,j＝7.6hz,3h),0.89‑0.86(m,3h).[0197]lcms:615.2([m h] ).[0198]实施例17.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑环丙酰胺‑7‑壬基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0199][0200]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.76(s,1h),8.62(d,j＝8.8hz,1h),7.40(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.08(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.87(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.77(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.03‑2.92(m,2h),2.84(s,3h),1.67‑1.57(m,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.33‑1.23(m,12h),1.14‑1.08(m,2h),0.95‑0.90(m,2h),0.89‑0.86(m,3h).[0201]lcms:613.1([m h] ).[0202]实施例18.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丙酰胺‑7‑壬基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0203][0204]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.56(s,1h),8.66(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.14‑7.07(m,2h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),5.85(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.98(dd,j＝6.8,8.4hz,2h),2.84(s,3h),2.48(q,j＝7.6hz,2h),1.61‑1.56(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.34‑1.21(m,15h),0.87(t,j＝6.8hz,3h)[0205]lcms:601.2([m h] ).[0206]实施例19.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丙酰胺‑7‑十三烷基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0207][0208]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.56(s,1h),8.66(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.16‑7.06(m,2h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),5.85(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.52(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),2.98(dd,j＝6.8,8.8hz,2h),2.84(s,3h),2.48(q,j＝7.6hz,2h),1.62(brs,2h),1.47(t,j＝7.2hz,2h),1.49‑1.43(m,3h),1.37‑1.23(m,23h),0.90‑0.84(m,3h)[0209]lcms:657.3([m h] ).[0210]实施例20.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑己基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0211][0212]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.58(s,1h),8.63(d,j＝8.4hz,1h),7.43(d,j＝8.8hz,1h),7.11(brd,j＝4.4hz,2h),6.85(brd,j＝8.8hz,1h),5.86(brdd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(brdd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.75(brdd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.66(t,j＝6.4hz,2h),2.99(brt,j＝7.6hz,2h),2.85(s,3h),2.66(brt,j＝7.2hz,2h),2.22(quin,j＝6.6hz,2h),1.64‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.34‑1.25(m,6h),0.90‑0.84(m,3h)[0213]lcms:607.1([m h] ).[0214]实施例21.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑庚基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0215][0216]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.58(s,1h),8.63(brd,j＝8.4hz,1h),7.42(brd,j＝8.8hz,1h),7.11(brs,2h),6.85(brd,j＝8.8hz,1h),5.86(brdd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(brdd,j＝10.4,14.0hz,1h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.75(brdd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.66(brt,j＝6.0hz,2h),3.07‑2.91(m,2h),2.85(s,3h),2.65(brt,j＝7.2hz,2h),2.22(quin,j＝6.5hz,2h),1.58(brd,j＝6.4hz,2h),1.47(brt,j＝6.8hz,3h),1.34‑1.23(m,8h),0.87(brt,j＝6.4hz,3h).[0217]lcms:621.1([m h] ).[0218]实施例22.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑辛基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0219][0220]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.58(s,1h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.11(dd,j＝2.4,4.4hz,2h),6.88‑6.82(m,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.66(t,j＝6.4hz,2h),3.03‑2.91(m,2h),2.85(s,3h),2.66(t,j＝7.2hz,2h),2.22(quin,j＝6.8hz,2h),1.64‑1.56(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.35‑1.23(m,10h),0.87(t,j＝6.8hz,3h).[0221]lcms:635.1([m h] ).[0222]实施例23.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丙酰胺‑6‑己基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0223][0224]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.00(brs,1h),7.60(q,j＝7.6hz,2h),7.11‑7.05(m,2h),6.83(d,j＝7.6hz,1h),5.85(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.51(dd,j＝9.6,14.4hz,1h),4.10(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),2.83(s,3h),2.71‑2.63(m,2h),2.51(q,j＝7.2hz,2h),1.60‑1.56(m,2h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.32‑1.25(m,9h),0.90‑0.84(m,3h).[0225]lcms:559([m h] ).[0226]实施例24.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0227][0228]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.63(s,1h),8.65(d,j＝8.8hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.07(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.4hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.88(t,j＝6.4hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.03‑2.95(m,2h),2.91(t,j＝6.4hz,2h),2.85(s,3h),1.64‑1.56(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.37‑1.29(m,4h),0.93‑0.85(m,3h).[0229]lcms:579([m h] ).[0230]实施例25.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(氯代乙酰胺)‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0231][0232]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝10.57(s,1h),8.64(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.17‑7.09(m,2h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),5.87(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.21(s,2h),4.16‑4.09(m,2h),3.85(s,3h),3.77(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.04‑2.98(m,2h),2.84(s,3h),1.63‑1.59(m,2h),1.47(t,j＝6.8hz,3h),1.36‑1.31(m,4h),0.91‑0.87(m,3h)[0233]lcms:587([m na] ).[0234]实施例26.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑氯代乙酰胺‑7‑丁基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0235][0236]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝10.57(s,1h),8.64(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.17‑7.10(m,2h),6.85(d,j＝8.4hz,1h),5.87(dd,j＝4.8,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝9.6,14.4hz,1h),4.21(s,2h),4.17‑4.08(m,2h),3.85(s,3h),3.77(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.05‑2.98(m,2h),2.85(s,3h),1.65‑1.57(m,2h),1.50‑1.45(m,2h),1.42‑1.35(m,2h),0.94(t,j＝7.2hz,3h)[0237]lcms:551([m h] ).[0238]实施例27.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑(γ‑氯代丁酰胺)‑7‑丁基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0239][0240]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.59(s,1h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),7.43(d,j＝8.8hz,1h),7.15‑7.07(m,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),4.53(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.86(s,3h),3.75(dd,j＝4.8,14.4hz,1h),3.67(t,j＝6.4hz,2h),3.04‑2.96(m,2h),2.85(s,3h),2.66(t,j＝7.2hz,2h),2.22(quin,j＝6.8hz,2h),1.63‑1.56(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.43‑1.34(m,2h),0.93(t,j＝7.2hz,3h).[0241]lcms:579([m h] ).[0242]实施例28.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑氟代乙酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0243][0244]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)＝10.34(brd,j＝4.4hz,1h),8.65(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.16‑7.10(m,2h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),5.86(dd,j＝4.4,10.0hz,1h),5.04‑4.86(m,2h),4.54(dd,j＝10.0,14.4hz,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.75(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.01(dd,j＝6.8,8.8hz,2h),2.85(s,3h),1.67‑1.59(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.39‑1.32(m,4h),0.93‑0.87(m,3h).[0245]lcms:571([m na] ).[0246]实施例29.(s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑烷基磺酰基乙基]‑4‑丙烯酰胺‑7‑戊基异吲哚啉‑1,3‑二酮[0247][0248]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.73(s,1h),8.73(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝8.8hz,1h),7.11(qd,j＝2.0,4.4hz,2h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),6.50‑6.43(m,1h),6.36‑6.27(m,1h),5.90‑5.83(m,2h),4.53(dd,j＝10.4,14.4hz,1h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.76(dd,j＝4.4,14.4hz,1h),3.03‑2.96(m,2h),2.85(s,3h),1.66‑1.57(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.38‑1.31(m,4h),0.92‑0.85(m,3h)[0249]lcms:543([m h] ).[0250]实例30：[0251][0252]化合物30‑2的合成：[0253]将化合物5‑5(200mg,0.409mmol,1.0eq)溶于dcm(7ml)加入diea(158mg,1.228mmol,3.0eq)和化合物30‑1(111.77mg,0.818mmol,2.0eq)，室温下搅拌1小时。反应液用水淬灭，加入水(10ml),乙酸乙酯(20*2ml)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2,石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到化合物30‑2(150mg,产率62.5％)。[0254]1h‑nmr(400mhz,dmso)δ10.10(s,1h),8.42(d,j＝8.6hz,1h),7.64(d,j＝8.6hz,1h),7.12(d,j＝1.8hz,1h),6.97(dt,j＝16.7,5.1hz,2h),5.77(dd,j＝10.1,4.6hz,1h),4.76(s,2h),4.34(dd,j＝14.3,10.2hz,1h),4.16(dd,j＝14.4,4.7hz,1h),4.03(d,j＝7.1hz,2h),3.74(s,3h),3.00(s,3h),2.98–2.89(m,2h),2.24(s,3h),1.66–1.47(m,2h),1.33(d,j＝6.9hz,3h),1.30–1.22(m,4h),0.85(t,j＝6.8hz,3h).[0255]实例30的合成：[0256]将化合物30‑2(150mg,0.255mmol,1.0eq)溶于thf(5ml)和h2o(2.5ml)中,加入naoh(2.5g)，室温下搅拌1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯(20ml*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经prep‑tlc(sio2,二氯甲烷:甲醇＝10：1)纯化得到实例30(43.86mg,产率31.49％)。[0257]1hnmr(400mhz,dmso)δ10.66(s,1h),8.65(d,j＝8.6hz,1h),7.64(d,j＝8.7hz,1h),7.08(d,j＝1.9hz,1h),6.98(dt,j＝19.0,5.2hz,2h),6.32(t,j＝5.6hz,1h),5.77(dd,j＝10.3,4.4hz,1h),4.35(dd,j＝14.3,10.5hz,1h),4.15(dd,j＝14.3,4.5hz,1h),4.09–3.98(m,4h),3.74(s,3h),3.02(d,j＝5.9hz,3h),2.99–2.88(m,2h),1.66–1.41(m,2h),1.35–1.23(m,7h),0.85(t,j＝6.9hz,3h).[0258]lcms:(m h) :547.[0259]实例31：[0260][0261]化合物31‑2的合成：[0262]将化合物31‑1(1.0g,11.1mmol,1.0eq)溶于dcm(15ml)，0℃下加入(cocl)2(1.8g,14.4mmol,1.3eq)，随后加入催化量的dmf(0.1ml)，室温下搅拌18小时。反应液直接用于下一步。[0263]实例31的合成：[0264]将化合物5‑5(100mg,0.20mmol,1.0eq)溶于dcm(5ml)加入diea(400mg,3.05mmol,5.0eq)和化合物31‑2(1.0ml)，室温下搅拌2小时。反应液加入水(10ml),乙酸乙酯(20ml*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到实例31(15.28mg,产率10％)。[0265]1h‑nmr(400mhz,cdcl3)δ10.47(s,1h),8.70(d,j＝8.4hz,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.14‑7.12(m,2h),6.85(d,j＝8.4hz,1h),5.88(q,j＝4.8hz,1h),4.52‑4.47(m,1h),4.13‑4.12(m,2h),4.06(d,j＝1.0hz,2h),3.85(s,3h),3.81(dd,j＝5.2hz,14.4hz,1h),3.58(s,3h),2.99(t,j＝8.0hz,2h),2.82(s,3h),1.48(t,j＝10.2hz,4h),1.35‑1.32(m,5h),1.26(s,1h),0.92‑0.87(m,3h).[0266]lcms:(m h) :561.[0267]实例32[0268][0269]化合物32‑1的合成：[0270]将化合物5‑4(2g,4.12mmol,1.0eq)溶于乙酸酐(9ml)，在110℃搅拌2小时。反应液浓缩得到残余物，将残渣用甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(20ml/10ml)打浆，过滤用甲基叔丁基醚冲洗滤饼，得到化合物32‑1(1.8g,3.34mmol,产率80.99％)。[0271]化合物32‑3的合成：[0272]将化合物32‑2(8.05g,69.30mmol,1.0eq)溶于thf(100ml)，在0℃下加入liald4(3.2g,41.98mmol,1.1eq)，逐渐升温到室温搅拌5小时。反应液用乙酸乙酯(4ml)淬灭，浓缩，固体在0℃的情况下悬浮在乙酸乙酯(100ml)中，少量加入冷水(80ml)，用2m的hcl将溶液的ph调至1，用乙酸乙酯(60ml*2)萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩化合物32‑3(5.13g,56.89mmol,产率82.11％)。[0273]化合物32‑4的合成：[0274]将hbr(14.62g,40％purity,72.26mmol,1.27eq)溶于h2so4(3.64ml)加入化合物32‑3(5.13g,56.89mmol,1eq)，120℃下搅拌2小时。反应液用水(500ml)淬灭，乙酸乙酯100ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得得到化合物32‑4(1.79g,11.69mmol,产率20.56％)。[0275]化合物32‑5的合成：[0276]将b2pin2(3.199g,12.64mmol,1.5eq)、cui(160mg,0.84mmol,0.1eq)、liotbu(1.349g,16.86mmol,2eq)溶于四氢呋喃(10ml)加入化合物32‑4(1.29g,8.42mmol,1eq)，氮气氛围室温下搅拌16小时。反应液过滤，浓缩得粗品经柱层析(二氧化硅,己烷:乙酸乙酯＝100:1～50:1)纯化得到化合物32‑5(1.28g,6.39mmol，产率75.96％)。[0277]化合物32‑6的合成：[0278]将化合物32‑5(400mg,1.99mmol,1.0eq)溶于甲醇(5ml)加入khf2(4.5ml,19.99mmol,4.5m,10eq)，室温下搅拌16小时。反应液浓缩得粗品经过热丙酮(10ml)将产物溶解过滤，将合并的滤液经浓缩至4ml，加入乙醚(10ml),将析出白色固体过滤，滤饼干燥得到化合物32‑6(260mg,1.44mmol,产率72.36％)。[0279]化合物32‑7的合成：[0280]将化合物32‑6(260mg,1.44mmol,1.0eq)溶于乙腈/水(2ml/1ml)中加入三甲氧基氯硅烷(468mg,4.31mmol,3eq)，室温下搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)稀释,乙酸乙酯(10ml*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得化合物32‑7(30mg,0.25mmol,产率17.66％)。[0281]实例32的合成：[0282]将化合物32‑7(30mg,0.25mmol,2eq)溶于二氧六环(0.5ml)中加入化合物32‑1(68.5mg,0.127mmol,1eq)，k2co3(52.6mg,0.381mmol,3eq)和pd(dppf)cl2(4.6mg,6.35μmol,0.05eq)，氮气氛围下100℃搅拌4小时。反应液加入水(10ml),乙酸乙酯(3ml*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到实例32(24.87mg,0.047mmol,产率36.81％)。[0283]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.53(s,1h),8.64(d,j＝8hz,1h),7.42(d,j＝8hz,1h),7.10(s,2h),6.85(d,j＝8hz,1h),5.86(m,1h),4.53(m,1h),4.11(q,2h),3.85(s,3h),3.74(m,1h),2.85(s,3h),2.25(s,3h),1.47(t,3h),1.36–1.31(m,4h),1.26(d,j＝4hz,2h),0.88(t,3h).[0284]lcms:(m h) :533.3[0285]实例33：[0286][0287]化合物33‑2的合成：将化合物33‑1(1g,5.88mmol,1eq)溶于h2so4(3.75ml)加入hno3(1.48g,23.51mmol,1.06ml,4eq)。反应液在100℃下搅拌3小时。将反应液缓慢到入冰水中(50ml),,乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析纯化得到化合物33‑2(970mg,4.08mmol,产率69.37％)。[0288]lcms(esi ):m/z258.9(m 1 46) [0289]化合物33‑3的合成：将化合物33‑2(970mg,4.53mmol,1eq)溶于乙酸酐(15ml)，在120℃搅拌2小时。反应液浓缩得到粗品化合物33‑3(888mg,4.53mmol,产率99.96％)直接用于下一步。[0290]化合物33‑4的合成：将化合物11a(1.36g,4.98mmol,1.1eq)和化合物33‑3(888mg,4.53mmol,1eq)溶于acoh(15ml)中，在120℃下搅拌16小时。反应液浓缩得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯10/1～4:1)纯化得到化合物33‑4(680mg,1.51mmol,产率33.27％)。[0291]lcms(esi ):m/z451.5(m 1) :[0292]化合物33‑5的合成：将化合物33‑4(580mg,1.28mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(5ml)中，氢气氛围下加入pd/c(100mg,7.71mmol,纯度10％)，氢气(15psi)氛围下在50℃下搅拌3小时。反应液过滤浓缩得得到化合物33‑5(520mg,1.23mmol,产率96.03％)。[0293]lcms(esi ):m/z451.5(m 1) [0294]化合物33‑6的合成：将化合物33‑5(520mg,1.23mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(10ml)中，加入nbs(219.59mg,1.23mmol,1eq),在25℃下搅拌4小时，加入水(30ml)和乙酸乙酯(3*30ml)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2，石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到化合物33‑6(534mg,1.07mmol,产率86.67％)。[0295]lcms(esi ):m/z499.6(m 1) [0296]化合物33‑7的合成：将化合物33‑6(534mg,1.07mmol,1eq)溶于醋酸酐(190.33mg,1.86mmol,174.61ul,1.74eq)中，反应液在120℃搅拌3小时，反应液浓缩得到粗品化合物33‑7(450mg,831.17umol,产率77.73％)。[0297]化合物33‑8的合成：化合物33‑7(100mg,184.70umol,1eq),cui(7.04mg,36.94umol,0.2eq),pd(pph3)2cl2(25.93mg,36.94umol,0.2eq),diea(71.61mg,554.11umol,96.52ul,3eq)和1‑戊炔(125.81mg,1.85mmol,181.29ul,10eq)溶于dmf(4ml)中，反应液在n2氛围下60℃搅拌16小时，反应体系加入水(5ml),乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经na2so4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(sio2,石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到化合物33‑8(75mg,141.88umol,产率76.82％)。[0298]lcms(esi ):m/z529.4(m 1) [0299]实例33的合成：将化合物33‑8(75mg,141.88umol,1eq)溶于etoac(5ml)中，氮气氛围下加入pd/c(160mg,141.88umol,10％purity),在真空下用氢气置换3次，并在氢气(15psi)氛围下50℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用etoac洗涤，将滤液旋干得到粗品经过prep‑hplc(甲酸体系)纯化得到实例33(19mg,35.67umol,产率25.14％)。[0300]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ0.85(s,3h),1.22‑1.36(m,7h),1.44‑1.66(m,2h),2.17(s,3h),2.95(t,j＝7.15hz,2h),3.01(s,3h)3.73(s,3h),4.01(d,j＝6.85hz,2h),4.08‑4.19(m,1h),4.28‑4.41(m,1h),5.76(d,j＝5.99hz,1h),6.89‑7.01(m,2h),7.07(s,1h)9.68(s,1h).[0301]lcms(esi ):m/z533.1(m 1) [0302]实施例34‑54[0303][0304][0305][0306]化合物的生物活性实施例[0307]1.clogp值计算：[0308]化合物clogp是评估化合物亲脂性的方法之一。clogp数值高表示化合物有更强的亲脂性，往往化合物更易被动地(通过化合物浓度扩散原理)透过人体的脂层。化合物clogp值如下表：[0309]化合物编号clogp实施例01.4606实施例54.9966实施例94.0756实施例134.6046实施例324.0756实施例334.0756[0310]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0311]2.pde4d3酶的抑制测定：[0312]物料和仪器:[0313]pde4d3tr‑fret检测试剂盒(bps，cat.60701)：pde4d3重组酶fam‑cyclic‑3′,5′‑amppde缓冲液tb供体粘合剂结合缓冲液a结合缓冲液bblackplate(vwr62408‑936)spectramaxm4多模式阅读器[0314]测定条件：[0315][0316]试剂准备：[0317]fam底物：用pde测试缓冲液将20μm的fam底物的储液稀释至200nm。每反应孔中加入12.5μl稀释好的底物。[0318]化合物：先将待测化合物用dmso溶成10mm的储液。取5μl化合物储液加入到45μldmso中，配制成1mm稀释液。再取5μl1mm稀释液加入到45μlpde测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μl上一浓度溶液加入到15μlpde测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照2.5μl/well加入到化合物孔中。[0319]pde4d3：0.054μlpde4d3重组酶储液加入到1500μlpde缓冲液中，按照10μl/well加入到所有化合物孔和阳性对照孔中。substrate对照孔中加入10μlpde测试缓冲液。[0320]结合液：取3750μl结合缓冲液a和3750μl结合缓冲液b，混匀。然后加入150μl粘合剂，混匀。再加入7.5μltb供体，混匀。按照50μl/well加入到所有孔中。[0321][0322]数据处理：[0323]fret＝(s520‑(tb520×s490/tb490))×1000/s490[0324]s520＝样品520nm读值[0325]s490＝样品490nm读值[0326]tb520＝tbonly520nm读值[0327]tb490＝tbonly490nm读值.[0328]％inhibitionrate＝(fretp‑frets)/(fretp‑fretsub)×100％[0329]frets＝样品fret[0330]fretp＝positive对照fret[0331]fretsub＝substrate对照fret.[0332]3.pde4a1酶的抑制测定：[0333]物料和仪器:[0334]pde4a1试剂盒(bps，cat.60340)pde4a1重组酶fam‑cyclic‑3′,5′‑amppde缓冲液粘合剂结合缓冲液粘合剂稀释液(camp)blackplateenvision2104多标签阅读器(perkinelmer)[0335]测定条件：[0336][0337]试剂准备：[0338]fam底物：25μlfam底物储液加入到2500μlpde测试缓冲液中。每反应孔中加入25μl稀释好的底物。[0339]化合物：先将待测化合物用dmso溶成10mm的储液。取5μl化合物储液加入到45μldmso中，配制成1mm稀释液。再取5μl1mm稀释液加入到45μlpde测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μl上一浓度溶液加入到15μlpde测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照5μl/well加入到化合物孔中。[0340]pde4a1：先将pde4a1储液稀释100倍至4.9ng/μl浓度，然后取1.8μl稀释液加入到2200μlpde测试缓冲液中，按照20μl/well加入到所有化合物孔和阳性对照孔中。底物对照孔中加入20μlpde测试缓冲液。[0341]结合液：取95μl结合缓冲液加入9.5ml粘合剂稀释液，混匀。按照100μl/well加入到所有孔中。[0342][0343]数据处理：[0344]inhibitionrate＝(fpp‑fps)/(fpp‑fpsub)×100％[0345]fps＝样品fp[0346]fpp＝positive对照fp[0347]fpsub＝substrate对照fp.[0348]4.pde4b2酶的抑制测定：[0349]物料和仪器:[0350]pde4b2试剂盒(bps，cat.60343)pde4b2重组酶fam‑cyclic‑3′,5′‑amppde缓冲液粘合剂结合缓冲液粘合剂稀释液(camp)blackplateenvision2104多标签阅读器(perkinelmer)[0351]测定条件：[0352][0353]试剂准备：[0354]fam底物：25μlfamsubstrate储液加入到2500μlpde测试缓冲液中。每反应孔中加入25μl稀释好的底物。[0355]化合物：先将待测化合物用dmso溶成10mm的储液。取5μl化合物储液加入到45μldmso中，配制成1mm稀释液。再取5μl1mm稀释液加入到45μlpde测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μl上一浓度溶液加入到15μlpde测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照5μl/well加入到化合物孔中。[0356]pde4b2：先将pde4b2储液稀释100倍至5.2ng/μl浓度，然后取3.2μl稀释液加入到2200μlpde测试缓冲液中，按照20μl/well加入到所有化合物孔和positive对照孔中。substrate对照孔中加入20μlpde测试缓冲液。[0357]结合液：取95μl粘合剂加入9.5ml粘合剂稀释液，混匀。按照100μl/well加入到所有孔中。[0358][0359]数据处理：[0360]％inhibitionrate＝(fpp‑fps)/(fpp‑fpsub)×100％[0361]fps＝样品fp[0362]fpp＝positive对照fp[0363]fpsub＝substrate对照fp.[0364]5.pde4c1酶的抑制测定：[0365]物料和仪器:[0366]pde4c1试剂盒(bps，cat.60384)pde4c1重组酶fam‑cyclic‑3′,5′‑amppde缓冲液粘合剂结合缓冲液粘合剂稀释液(camp)blackplateenvision2104多标签阅读器(perkinelmer)[0367]测定条件：[0368][0369]试剂准备：[0370]fam底物：12.5μlfamsubstrate储液加入到1250μlpde测试缓冲液中。每反应孔中加入12.5μl稀释好的底物。[0371]化合物：先将待测化合物用dmso溶成10mm的储液。取5μl化合物储液加入到45μldmso中，配制成1mm稀释液。再取5μl1mm稀释液加入到45μlpde测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μl上一浓度溶液加入到15μlpde测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照2.5μl/well加入到化合物孔中。[0372]pde4c1：先将pde4c1储液稀释100倍至3.2ng/μl浓度，然后取13.75μl稀释液加入到1100μlpde测试缓冲液中，按照10μl/well加入到所有化合物孔和positive对照孔中。substrate对照孔中加入10μlpdeassaybuffer。[0373]结合液：取50μl粘合剂加入5ml粘合剂稀释液，混匀。按照50μl/well加入到所有孔中。[0374][0375]数据处理：[0376]％inhibitionrate＝(fpp‑fps)/(fpp‑fpsub)×100％[0377]fps＝样品fp[0378]fpp＝positive对照fp[0379]fpsub＝substrate对照fp.[0380]6.实验结果表明本发明的实施例化合物具有对pde4的抑制效果，其中代表性化合物示例如下：[0381]pde4d3的ic50表：[0382][0383][0384]以上的生物活性为a <5nm；a为5‑10nm；b为10‑50nm；c为50‑200nm；d为大于200nm；。对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。[0385]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0386]pde4a1的ic50表：[0387]化合物编号pde4a1(nm)实施例0b实施例5a实施例9a实施例13b实施例32a实施例33a[0388]以上的生物活性为a<100nm；b为100‑200nm；。对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。[0389]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0390]pde4b2的ic50表：[0391]化合物编号pde4b2(nm)实施例0b实施例5a实施例9a实施例13b实施例32a实施例33a[0392]以上的生物活性为a<100nm；b为100‑200nm；对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。[0393]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0394]pde4c1的ic50表：[0395][0396][0397]以上的生物活性为a<200nm；b为200‑500nm；。对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。[0398]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0399]7.pde1、2、3、5、7、10和11酶的选择性抑制活性测定[0400]通过测定单一浓度的化合物来评价化合物对pde4的选择特异性。比如pde1a酶、pde1c酶、pde2a酶、pde3a酶、pde3b酶、pde5a1酶、pde7a酶、pde7b酶、pde10a1酶和pde11a4酶进行测试。不同化合物分别在浓度为10μm和1μm时对pde1c、pde2a、pde3b、pde5a1、pde7a、pde10a1酶活性的选择性抑制作用如下表：[0401]pde1c的抑制率(％)[0402]化合物1μm10μm实施例07.7737.15实施例58.2630.84实施例6017.97实施例76.8026.47实施例90.4930.60实施例135.3451.72实施例243.8934.48实施例253.8933.75实施例2712.1467.53实施例281.4624.77实施例294.1325.98[0403]pde2a的抑制率(％)[0404]化合物1μm10μm实施例02.952.35实施例50.839.01实施例603.41实施例70.082.65实施例95.8312.18实施例130.0813.85实施例2407.79实施例2520.3613.39实施例2708.10实施例2805.83实施例297.1915.82[0405]pde3b的抑制率(％)[0406]化合物1μm10μm实施例02.441.56实施例50.06‑0.69实施例60.94‑0.44实施例71.810.06实施例95.440.81实施例133.310.94实施例240‑0.81实施例2500.19实施例270‑1.31实施例283.696.44实施例290‑1.94[0407]pde5a1的抑制率(％)[0408]化合物1μm10μm实施例03.972.65实施例50.668.39实施例634.2234.00实施例70‑2.87实施例91.995.74实施例1314.1320.31实施例24011.48实施例2508.17实施例2708.14实施例2804.16实施例295.7212.99[0409]pde7a的抑制率(％)[0410]化合物1μm10μm实施例09.4111.07实施例501.94实施例6013.83实施例73.8715.49实施例920.7544.54实施例1309.96实施例2404.15实施例254.9824.62实施例272.2114.66实施例280.5510.51实施例2917.4319.92[0411]pde10a1的抑制率(％)[0412]化合物1μm10μm实施例00‑2.75实施例52.215.46实施例64.84‑16.18实施例701.30实施例9010.09实施例1316.31‑26.73实施例246.0411.44实施例253.0211.10实施例2711.861.01实施例2829.060.04实施例29016.13[0413]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0414]8.炎症因子tnf‑α、il‑2、inf‑γ的抑制测定[0415]人外周血单核细胞lps/seb‑诱导tnf‑α、il‑2、inf‑γ的测定：[0416]1.将购买的pbmc冷冻细胞37℃解冻后，转移至rmpi1640培养基中，37℃，5％co2培养箱中过夜培养。[0417]2.第二天，按2×105cells/孔进行铺板，每孔100μl。[0418]3.对测试化合物进行3倍系列稀释。药物终浓度为3000,1000,333.33,111.11,37.04,12.35,4.12,1.37,0.46nm。[0419]4.每孔中加入lps刺激，终浓度为10ng/ml。[0420]5.7℃，5％co2培养箱中过夜培养。[0421]6.第三天，收集细胞培养上清，使用msd法进行细胞因子测定。[0422]实验结果表明本发明的实施例化合物具有抑制tnf‑α、il‑2、ifn‑γ等炎症因子的效果。其中代表性化合物示例如下：[0423][0424]本发明化合物显著提高了抑制炎症相关因子表达的活性。[0425]注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。[0426]以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12当前第1页12
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