链烃取代异吲哚啉-1,3-二酮类PDE4抑制剂及其药物用途的制作方法

技术特征：
1.一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐：其中r为5，6，或7取代基，可独立地为c1
‑
c16的烃基(包括烷基、烯基、炔基)、c3
‑
c7环烃基，或h、卤素、氰基，其中烷基、烯基、炔基可选择性地为取代的或未取代的链状或环状基团，其中取代基可独立地选择为卤素、氰基、c1
‑
c3烷基、c3
‑
c6环烷基、c1
‑
c3烷氧基、c1
‑
c3烷硫基等；独立地不同位置的r之间可以形成环状；m为1，2，或3；n为0或1；r1为c1
‑
c3的烷基或c1
‑
c3卤代烷基，也或者为c3
‑
c6环烷基；r2为c1
‑
c5的烷基或c1
‑
c5卤代烷基，也或者为c3
‑
c6环烷基；独立地r1和r2可以形成5、6、7环的环状；r3为c1
‑
c5的烷基或c1
‑
c5卤代烷基，也或者为c3
‑
c6环烷基；r4为c1
‑
c12的烷基或c3
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c6环烷基，其中烷基和环烷基可选择性被卤素、氰基、c1
‑
c3烷基、c3
‑
c6环烷基、c1
‑
c3烷氧基、或c1
‑
c3烷硫基取代等。2.根据权利要求1所述的一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式i化合物进一步选自如下式ii：其中r为5，6，或7取代基，可独立地为c3
‑
c10的烃基(包括烷基、烯基、炔基)、c3
‑
c7环烃基，或h、卤素、氰基，其中烷基、烯基、炔基可选择性地为取代的或未取代的链状或环状基团，其中取代基可独立地选择为卤素、氰基、c1
‑
c3烷基、c3
‑
c6环烷基、c1
‑
c3烷氧基、c1
‑
c3烷硫基等；独立地不同位置的r之间可以形成环状；m为1，2，或3；r1为c1
‑
c3的烷基或c1
‑
c3卤代烷基，也或者为c3
‑
c6环烷基；
r2为c1
‑
c5的烷基或c1
‑
c5卤代烷基，也或者为c3
‑
c6环烷基；独立地r1和r2可以形成5、6、7环的环状；r3为c1
‑
c5的烷基或c1
‑
c5卤代烷基，也或者为c3
‑
c6环烷基；r4为c1
‑
c12的烷基或c3
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c6环烷基，其中烷基和环烷基可选择性被卤素、氰基、c1
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c3烷基、c3
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c6环烷基、c1
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c3烷氧基、或c1
‑
c3烷硫基取代等。3.根据权利要求1或2所述的一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式i化合物进一步选自如下式iii：其中r为5，6，或7取代基，可独立地为c5
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c8的烃基(包括烷基、烯基、炔基)、c3
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c7环烃基，或h、卤素、氰基，其中烷基、烯基、炔基可选择性地为取代的或未取代的链状或环状基团，其中取代基可独立地选择为卤素、氰基、c1
‑
c3烷基、c3
‑
c6环烷基、c1
‑
c3烷氧基、c1
‑
c3烷硫基等；m为1，2，或3；r4为c1
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c5的烷基或c3
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c6环烷基，其中烷基和环烷基可选择性被卤素、氰基、c1
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c3烷基、c3
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c6环烷基、c1
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c3烷氧基、或c1
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c3烷硫基取代等。4.一种药物组合物，其包含权利要求1
‑
3任一项所述的式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐；优选地，其包含治疗有效量的所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。5.权利要求1
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3任一项所述的式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于抑制pde4酶的药物中的用途；优选地，所述抑制pde4的药物通过抑制pde4而改善的病症包括但不限于哮喘、炎症(例如由于再灌注导致的炎症)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺炎、肠炎、节段性回肠炎、银屑病、白塞病(bechet
′
s)或结肠炎。6.权利要求1
‑
3任一项所述的所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于有关调节细胞内camp水平疾病治疗的药物的用途。7.权利要求1
‑
3任一项所述的式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用
于抑制tnf
‑
α或nf
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κb生成的药物中的用途。8.权利要求1
‑
3任一项所述的式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于治疗下述疾病和病症的药物中的用途，所述疾病和病症选自：抑郁症、哮喘、炎症(例如接触性皮炎、特异性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、炎性皮肤病、由于再灌注导致的炎症)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺炎、covid
‑
19等病毒引起肺炎、肠炎、节段性回肠炎、白塞病或结肠炎。9.一种控制细胞内camp水平的方法，所述方法包括以下步骤：将有效量的权利要求1
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3任一项所述的化合物，或其药学可接受的前药、多晶型物、盐、溶剂合物、水合物或笼形包合物与细胞接触。

技术总结
本发明涉及一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药用途，所述式I结构如下：所述式I结构如下：所述式I结构如下：


技术研发人员：朱加望 姚瑶
受保护的技术使用者：苏州璞正医药有限公司
技术研发日：2021.04.12
技术公布日：2021/10/23