对CD137和GPC3特异性的新型融合蛋白的制作方法

技术特征：
1.一种能够结合cd137和gpc3的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含至少两个任意顺序的亚基，其中第一亚基包含全长免疫球蛋白或其抗原结合结构域且是对gpc3特异性的，和其中第二亚基包含脂质运载蛋白突变蛋白且是对cd137特异性的。2.一种融合蛋白，其中所述融合蛋白包含至少两个亚基，其中第一亚基包含全长免疫球蛋白或其抗原结合结构域且是对gpc3特异性的，和其中第二亚基包含脂质运载蛋白突变蛋白且是对cd137特异性的，其中所述第二亚基任选地经由连接子以n
‑
末端连接至所述第一亚基的每条重链的c
‑
末端。3.根据权利要求1或2所述的融合蛋白，(a)其中所述融合蛋白能够以至多约1nm的k
d
值结合gpc3或能够以与包含于所述第一亚基中的免疫球蛋白或其抗原结合结构域单独的k
d
值相当或更低的k
d
值结合gpc3；(b)其中所述融合蛋白能够以至多约3nm的ec
50
值结合cd137或能够以与包含于所述第二亚基中的对cd137特异性的脂质运载蛋白突变蛋白单独的ec
50
值相当或更低的ec
50
值结合cd137；(c)其中所述融合蛋白与猕猴gpc3交叉反应；(d)其中当在elisa分析中测量所述融合蛋白时，所述融合蛋白能够以至多约10nm的ec
50
值同时结合cd137和gpc3；(e)其中所述融合蛋白能够结合表达gpc3的肿瘤细胞；(f)其中所述融合蛋白能够诱导il
‑
2的分泌增加；(g)其中与seq id no:83相比，所述融合蛋白能够诱导il
‑
2分泌增加至更高水平；和/或与seq id no:83相比，所述融合蛋白能够以更好的效率诱导il
‑
2的分泌增加；(h)其中所述融合蛋白能够诱导淋巴细胞介导的细胞毒性；(i)其中与seq id no:83相比，所述融合蛋白能够诱导由t细胞介导的表达gpc3的肿瘤细胞的杀伤增强；和/或与seq id no:83相比，所述融合蛋白能够以更好的效率诱导细胞毒性t细胞活化；(j)其中所述融合蛋白能够以gpc3依赖性方式共刺激t细胞应答；或(k)其中所述融合蛋白能够在肿瘤微环境中共刺激t细胞应答。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白在小鼠中具有至少50小时、至少75小时、至少100小时、至少125小时、至少150小时、至少175小时、至少200小时、至少250小时或甚至更长的半衰期，和/或其中所述融合蛋白在小鼠中具有比seq id no:83的半衰期更长的半衰期。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白具有至少6.5、至少6.8、至少7.1、至少7.4、至少7.5、至少7.7或甚至更高的等电点，和/或其中所述融合蛋白具有比seq id no:83的等电点更高的等电点。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的融合蛋白，其中所述脂质运载蛋白突变蛋白在对应于成熟人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(hngal)的线性多肽序列(seq id no:2)的位置28、36、40
‑
41、49、52、65、68、70、72
‑
73、77、79、81、83、87、94、96、100、103、106、125、127、132和134的位置处包含一个或多个突变的氨基酸残基。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的融合蛋白，其中所述脂质运载蛋白突变蛋白在对应于成熟人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(hngal)的线性多肽序列(seq id no:2)
的位置20、25、28、33、36、40
‑
41、44、49、52、59、68、70
‑
73、77
‑
82、87、92、96、98、100、101、103、122、125、127、132和134的位置处包含一个或多个突变的氨基酸残基。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的融合蛋白，其中与成熟hngal的线性多肽序列(seq id no:2)相比，所述脂质运载蛋白突变蛋白的氨基酸序列包含以下突变的氨基酸残基的组之一：(a)gln 28
→
his；leu 36
→
gln；ala 40
→
ile；ile 41
→
lys；gln 49
→
asn；tyr 52
→
met；ser 68
→
gly；leu 70
→
thr；arg 72
→
asp；lys 73
→
asp；asp 77
→
thr；trp 79
→
ala；arg 81
→
ser；cys 87
→
ser；asn 96
→
lys；tyr 100
→
phe；leu 103
→
his；tyr 106
→
ser；lys 125
→
phe；ser 127
→
phe；tyr 132
→
glu；和lys 134
→
tyr；(b)gln 28
→
his；leu 36
→
gln；ala 40
→
ile；ile 41
→
arg；gln 49
→
ile；tyr 52
→
met；asn 65
→
asp；ser 68
→
met；leu 70
→
lys；arg 72
→
asp；lys 73
→
asp；asp 77
→
met；trp 79
→
asp；arg 81
→
trp；cys 87
→
ser；asn 96
→
lys；tyr 100
→
phe；leu 103
→
his；tyr 106
→
ser；lys 125
→
phe；ser 127
→
phe；tyr 132
→
glu；和lys 134
→
tyr；(c)gln 28
→
his；leu 36
→
gln；ala 40
→
ile；ile 41
→
arg；gln 49
→
asn；tyr 52
→
met；asn 65
→
asp；ser 68
→
ala；leu 70
→
ala；arg 72
→
asp；lys 73
→
asp；asp 77
→
thr；trp 79
→
asp；arg 81
→
trp；cys 87
→
ser；asn 96
→
lys；tyr 100
→
phe；leu 103
→
his；tyr 106
→
ser；lys 125
→
phe；ser 127
→
phe；tyr 132
→
glu；和lys 134
→
tyr；(d)gln 28
→
his；leu 36
→
gln；ala 40
→
ile；ile 41
→
lys；gln 49
→
asn；tyr 52
→
met；asn 65
→
asp；ser 68
→
ala；leu 70
→
ala；arg 72
→
asp；lys 73
→
asp；asp 77
→
thr；trp 79
→
asp；arg 81
→
trp；cys 87
→
ser；asn 96
→
lys；tyr 100
→
phe；leu 103
→
his；tyr 106
→
ser；lys 125
→
phe；ser 127
→
phe；tyr 132
→
glu；和lys 134
→
tyr；(e)gln 28
→
his；leu 36
→
gln；ala 40
→
ile；ile 41
→
lys；gln 49
→
ser；tyr 52
→
met；asn 65
→
asp；ser 68
→
gly；leu 70
→
ser；arg 72
→
asp；lys 73
→
asp；asp 77
→
thr；trp 79
→
ala；arg 81
→
met；cys 87
→
ser；asn 96
→
lys；tyr 100
→
phe；leu 103
→
his；tyr 106
→
ser；lys 125
→
phe；ser 127
→
phe；tyr 132
→
glu；和lys 134
→
tyr；(f)gln 28
→
his；leu 36
→
gln；ala 40
→
ile；ile 41
→
lys；gln 49
→
val；tyr 52
→
met；asn 65
→
asp；ser 68
→
gly；leu 70
→
thr；arg 72
→
asp；lys 73
→
asp；asp 77
→
arg；trp 79
→
asp；arg 81
→
ser；cys 87
→
ser；leu 94
→
phe；asn 96
→
lys；tyr 100
→
phe；leu 103
→
his；tyr 106
→
ser；lys 125
→
phe；ser 127
→
phe；tyr 132
→
glu；和lys 134
→
tyr；(g)gln 28
→
his；leu 36
→
gln；ala 40
→
ile；ile 41
→
arg；gln 49
→
his；tyr 52
→
met；asn 65
→
asp；ser 68
→
gly；leu 70
→
thr；arg 72
→
asp；lys 73
→
asp；asp 77
→
thr；trp 79
→
ala；arg 81
→
ser；cys 87
→
ser；asn 96
→
lys；tyr 100
→
phe；leu 103
→
his；tyr 106
→
ser；lys 125
→
phe；ser 127
→
phe；tyr 132
→
glu；和lys 134
→
tyr；(h)gln 28
→
his；leu 36
→
gln；ala 40
→
ile；ile 41
→
lys；gln 49
→
asn；tyr 52
→
met；asn 65
→
asp；ser 68
→
gly；leu 70
→
thr；arg 72
→
asp；lys73
→
asp；asp 77
→
thr；trp 79
→
ala；arg 81
→
ser；phe 83
→
leu；cys 87
→
ser；leu 94
→
phe；asn 96
→
lys；tyr 100
→
phe；leu 103
→
his；tyr 106
→
ser；lys 125
→
phe；ser 127
→
phe；tyr 132
→
glu；和lys 134
→
tyr；(i)gln 28
→
his；leu 36
→
gln；ala 40
→
ile；ile 41
→
arg；gln 49
→
ser；tyr 52
→
met；asn 65
→
asp；ser 68
→
ala；leu 70
→
thr；arg 72
→
asp；lys 73
→
asp；asp 77
→
asn；trp 79
→
ala；arg 81
→
ser；cys 87
→
ser；asn 96
→
lys；tyr 100
→
phe；leu 103
→
his；tyr 106
→
ser；lys 125
→
phe；ser 127
→
phe；tyr 132
→
glu；和lys 134
→
tyr；(j)leu 36
→
met；ala 40
→
asn；ile 41
→
leu；gln 49
→
his；tyr 52
→
ser；ser 68
→
asp；leu 70
→
met；arg 72
→
leu；lys 73
→
asp；asp 77
→
gln；trp 79
→
ile；arg 81
→
trp；asn 96
→
phe；tyr 100
→
asp；leu 103
→
his；lys 125
→
ser；ser 127
→
ile；tyr 132
→
trp；和lys 134
→
gly；(k)leu 36
→
met；ala 40
→
asn；ile 41
→
leu；gln 49
→
his；tyr 52
→
ser；ser 68
→
asp；leu 70
→
met；arg 72
→
leu；lys 73
→
asp；asp 77
→
gln；trp 79
→
ile；arg 81
→
trp；phe 92
→
leu；asn 96
→
phe；lys 98
→
arg；tyr 100
→
asp；pro 101
→
leu；leu 103
→
his；lys 125
→
ser；ser 127
→
ile；tyr 132
→
trp；和lys 134
→
gly；(l)asn 25
→
tyr；leu 36
→
met；ala 40
→
asn；ile 41
→
leu；gln 49
→
his；tyr 52
→
gly；ser 68
→
asp；leu 70
→
met；phe 71
→
leu；arg 72
→
leu；lys 73
→
asp；asp 77
→
gln；trp 79
→
ile；arg 81
→
gln；phe 92
→
ser；asn 96
→
phe；tyr 100
→
asp；leu 103
→
his；lys 125
→
ser；ser 127
→
ile；tyr 132
→
trp；和lys 134
→
gly；(m)leu 36
→
met；ala 40
→
asn；ile 41
→
leu；gln 49
→
his；tyr 52
→
gly；ser 68
→
asp；leu 70
→
met；arg 72
→
leu；lys 73
→
asp；asp 77
→
gln；tyr 78
→
his；trp 79
→
ile；arg 81
→
trp；phe 92
→
leu；asn 96
→
phe；tyr 100
→
asp；leu 103
→
his；lys 125
→
ser；ser 127
→
ile；tyr 132
→
trp；和lys 134
→
gly；(n)asn 25
→
asp；leu 36
→
met；ala 40
→
asn；ile 41
→
leu；gln 49
→
his；tyr 52
→
gly；ser 68
→
asp；leu 70
→
met；arg 72
→
leu；lys 73
→
asp；asp 77
→
gln；trp 79
→
ile；arg 81
→
trp；phe 92
→
leu；asn 96
→
phe；tyr 100
→
asp；leu 103
→
his；lys 125
→
ser；ser 127
→
ile；tyr 132
→
trp；和lys 134
→
gly；(o)val 33
→
ile；leu 36
→
met；ala 40
→
asn；ile 41
→
leu；gln 49
→
his；tyr 52
→
gly；ser 68
→
asp；leu 70
→
met；arg 72
→
leu；lys 73
→
asp；asp 77
→
gln；trp 79
→
ile；arg 81
→
trp；phe 92
→
leu；asn 96
→
phe；tyr 100
→
asp；leu 103
→
his；lys 125
→
ser；ser 127
→
ile；tyr 132
→
trp；和lys 134
→
gly；(p)gln 20
→
arg；leu 36
→
met；ala 40
→
asn；ile 41
→
leu；glu 44
→
val；gln 49
→
his；tyr 52
→
gly；ser 68
→
asp；leu 70
→
met；arg 72
→
leu；lys 73
→
asp；asp 77
→
gln；trp 79
→
ile；arg 81
→
trp；phe 92
→
leu；asn 96
→
phe；tyr 100
→
asp；leu 103
→
his；phe 122
→
tyr；lys 125
→
ser；ser 127
→
ile；tyr 132
→
trp；和lys 134
→
gly；(q)leu 36
→
met；ala 40
→
asn；ile 41
→
leu；gln 49
→
his；tyr 52
→
ser；ser 68
→
asp；leu 70
→
met；arg 72
→
leu；lys 73
→
asp；asp 77
→
gln；trp 79
→
ile；ile 80
→
asn；arg 81
→
trp；thr 82
→
pro；asn 96
→
phe；tyr 100
→
asp；pro 101
→
leu；leu 103
→
pro；lys 125
→
ser；ser 127
→
ile；tyr 132
→
trp；和lys 134
→
gly；(r)leu 36
→
met；ala 40
→
asn；ile 41
→
leu；gln 49
→
his；tyr 52
→
gly；lys 59
→
asn；ser 68
→
asp；leu 70
→
met；arg 72
→
leu；lys 73
→
asp；asp 77
→
gln；trp 79
→
ile；arg 81
→
trp；phe 92
→
leu；asn 96
→
phe；tyr 100
→
asp；leu 103
→
his；lys 125
→
ser；ser 127
→
ile；tyr 132
→
trp；和lys 134
→
gly；和
(s)leu 36
→
met；ala 40
→
asn；ile 41
→
leu；glu 44
→
asp；gln 49
→
his；tyr 52
→
ser；ser 68
→
asp；leu 70
→
met；phe 71
→
leu；arg 72
→
leu；lys 73
→
asp；asp 77
→
his；trp 79
→
ile；arg 81
→
trp；phe 92
→
leu；asn 96
→
phe；tyr 100
→
asp；leu 103
→
his；lys 125
→
ser；ser 127
→
ile；tyr 132
→
trp；和lys 134
→
gly。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的融合蛋白，其中所述脂质运载蛋白突变蛋白的氨基酸序列与选自seq id nos:39
‑
57的氨基酸序列具有至少85％的序列同一性。10.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的融合蛋白，其中所述脂质运载蛋白突变蛋白在对应于成熟人泪液脂质运载蛋白的线性多肽序列(seq id no:1)的位置5、26
‑
31、33
‑
34、42、46、52、56、58、60
‑
61、65、71、85、94、101、104
‑
106、108、111、114、121、133、148、150和153的位置处包含一个或多个突变的氨基酸残基。11.根据权利要求1
‑
5和10中任一项所述的融合蛋白，其中与成熟人泪液脂质运载蛋白的线性多肽序列(seq id no:1)相比，所述脂质运载蛋白突变蛋白的氨基酸序列包含以下突变的氨基酸残基的组之一：(a)arg 26
→
glu；glu 27
→
gly；phe 28
→
cys；pro 29
→
arg；glu 30
→
pro；met 31
→
trp；leu 33
→
ile；glu 34
→
phe；leu 56
→
ala；ser 58
→
asp；arg 60
→
pro；cys 61
→
ala；cys 101
→
ser；glu 104
→
val；leu 105
→
cys；his 106
→
asp；lys 108
→
ser；arg 111
→
pro；lys 114
→
trp；和cys 153
→
ser；(b)ala 5
→
thr；arg 26
→
glu；glu 27
→
gly；phe 28
→
cys；pro 29
→
arg；glu 30
→
pro；met 31
→
trp；leu 33
→
ile；glu 34
→
phe；leu 56
→
ala；ser 58
→
asp；arg 60
→
pro；cys 61
→
ala；lys 65
→
arg；val 85
→
asp；cys 101
→
ser；glu 104
→
val；leu 105
→
cys；his 106
→
asp；lys 108
→
ser；arg 111
→
pro；lys 114
→
trp；lys 121
→
glu；ala 133
→
thr；和cys 153
→
ser；(c)arg 26
→
glu；glu 27
→
gly；phe 28
→
cys；pro 29
→
arg；glu 30
→
pro；met 31
→
trp；leu 33
→
ile；glu 34
→
phe；leu 56
→
ala；ser 58
→
asp；arg 60
→
pro；cys 61
→
ala；lys 65
→
asn；lys 94
→
arg；cys 101
→
ser；glu 104
→
val；leu 105
→
cys；his 106
→
asp；lys 108
→
ser；arg 111
→
pro；lys 114
→
trp；lys 121
→
glu；ala 133
→
thr；和cys 153
→
ser；(d)ala 5
→
val；arg 26
→
glu；glu 27
→
gly；phe 28
→
cys；pro 29
→
arg；glu 30
→
pro；met 31
→
trp；leu 33
→
ile；glu 34
→
phe；leu 56
→
ala；ser 58
→
asp；arg 60
→
pro；cys 61
→
ala；lys 65
→
arg；lys 94
→
glu；cys 101
→
ser；glu 104
→
val；leu 105
→
cys；his 106
→
asp；lys 108
→
ser；arg 111
→
pro；lys 114
→
trp；lys 121
→
glu；ala 133
→
thr；和cys 153
→
ser；(e)arg 26
→
glu；glu 27
→
gly；phe 28
→
cys；pro 29
→
arg；glu 30
→
pro；met 31
→
trp；leu 33
→
ile；glu 34
→
phe；thr 42
→
ser；leu 56
→
ala；ser 58
→
asp；arg 60
→
pro；cys 61
→
ala；cys 101
→
ser；glu 104
→
val；leu 105
→
cys；his 106
→
asp；lys 108
→
ser；arg 111
→
pro；lys 114
→
trp；ser 150
→
ile；和cys 153
→
ser；(f)arg 26
→
glu；glu 27
→
gly；phe 28
→
cys；pro 29
→
arg；glu 30
→
pro；met 31
→
trp；leu 33
→
ile；glu 34
→
phe；lys 52
→
glu；leu 56
→
ala；ser 58
→
asp；arg 60
→
pro；cys 61
→
ala；thr 71
→
ala；cys 101
→
ser；glu 104
→
val；leu 105
→
cys；his 106
→
asp；
lys 108
→
ser；arg 111
→
pro；lys 114
→
trp；ala 133
→
thr；arg 148
→
ser；ser 150
→
ile；和cys 153
→
ser；和(g)ala 5
→
thr；arg 26
→
glu；glu 27
→
gly；phe 28
→
cys；pro 29
→
arg；glu 30
→
pro；met 31
→
trp；leu 33
→
ile；glu 34
→
phe；gly 46
→
asp；leu 56
→
ala；ser 58
→
asp；arg 60
→
pro；cys 61
→
ala；thr 71
→
ala；cys 101
→
ser；glu 104
→
val；leu 105
→
cys；his 106
→
asp；lys 108
→
ser；arg 111
→
pro；lys 114
→
trp；ser 150
→
ile；和cys 153
→
ser。12.根据权利要求1
‑
5和10
‑
11中任一项所述的融合蛋白，其中所述脂质运载蛋白突变蛋白的氨基酸序列与选自seq id nos:32
‑
38的氨基酸序列具有至少85％的序列同一性。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的融合蛋白，其中通过连接子将所述第二亚基的n
‑
末端与所述第一亚基的每个重链恒定区(ch)的n
‑
或c
‑
末端或与所述第一亚基的每个轻链恒定区(cl)的n
‑
或c
‑
末端连接。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的融合蛋白，其中所述抗体包含分别如下的重链可变区和轻链可变区：seq id nos:78和79、seq id nos:129和79、seq id nos:114和115或seq id nos:126和127，或包含与seq id nos:78和79、seq id nos:129和79、seq id nos:114和115或seq id nos:126和127所示的氨基酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少95％、至少97％、至少98％或更高序列同一性的序列的重链可变区和轻链可变区。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的融合蛋白，其中所述抗体的重链包含以下cdr序列的组：gytftdye(hcdr1,seq id no:72)、ldpktgdt(hcdr2,seq id no:73)、trfysyty(hcdr3；seq id no:74)，和所述抗体的轻链包含以下cdr序列的组：qslvhsnrnty(lcdr1,seq id no:75)、kvs(lcdr2)、sqnthvppt(lcdr3；seq id no:77)。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的融合蛋白，其中所述抗体具有igg4骨架。17.根据权利要求16所述的融合蛋白，其中所述igg4骨架具有以下突变中的一个或多个：s228p、n297a、f234a、l235a、m428l、n434s、m252y、s254t和t256e。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含seq id nos:87和82所示的氨基酸，seq id nos:88和82所示的氨基酸，seq id nos:81和89所示的氨基酸，seq id nos:81和90所示的氨基酸，seq id nos:91和82所示的氨基酸，seq id nos:92和82所示的氨基酸，seq id nos:81和93所示的氨基酸，seq id nos:81和94所示的氨基酸，seq id nos:95和82所示的氨基酸，或seq id nos:96和82所示的氨基酸。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含与seq id nos:87和82、seq id nos:88和82、seq id nos:81和89、seq id nos:81和90、seq id nos:91和82、seq id nos:92和82、seq id nos:81和93、seq id nos:81和94、seq id nos:95和82或seq id nos:96和82所示的氨基酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少95％、至少97％、至少98％或更高序列同一性的氨基酸序列。20.一种核酸分子，其包含编码权利要求1
‑
19中任一项所述的融合蛋白的核苷酸序列。21.一种产生根据权利要求1
‑
19中任一项所述的融合蛋白的方法，其中从编码所述融合蛋白的核酸开始产生所述融合蛋白。22.一种同时活化cd137的下游信号传导通路和接合gpc3
‑
阳性肿瘤细胞的方法，所述
方法包括向包含肿瘤的组织应用一种或多种权利要求1
‑
19中任一项所述的融合蛋白或者一种或多种包含这种融合蛋白的组合物。23.一种同时共刺激t细胞和接合gpc3
‑
阳性肿瘤细胞的方法，所述方法包括向包含肿瘤的组织应用一种或多种权利要求1
‑
19中任一项所述的融合蛋白或者一种或多种包含这种融合蛋白的组合物。24.一种在gpc3
‑
阳性肿瘤细胞附近诱导局部淋巴细胞应答的方法，所述方法包括向包含肿瘤的组织应用一种或多种权利要求1
‑
19中任一项所述的融合蛋白或者一种或多种包含这种融合蛋白的组合物。25.一种诱导淋巴细胞介导的gpc3
‑
阳性肿瘤细胞的细胞溶解增加的方法，所述方法包括向包含肿瘤的组织应用一种或多种权利要求1
‑
19中任一项所述的融合蛋白或者一种或多种包含这种融合蛋白的组合物。26.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1
‑
19中任一项所述的融合蛋白。27.一种预防、改善或治疗gpc3
‑
阳性癌症的方法，所述方法包括向包含肿瘤的组织应用权利要求1
‑
19中任一项所述的融合蛋白或者一种或多种包含这种融合蛋白的组合物。

技术总结
本发明提供对CD137和GPC3特异性的融合蛋白，其中融合蛋白能够用于以GPC3靶标依赖性方式共刺激淋巴细胞活化。这种融合蛋白可用于许多制药应用中，例如作为用于治疗或预防诸如各种肿瘤的人疾病的抗癌剂和/或免疫调节剂。本发明还涉及制备本文所述的融合蛋白以及包含这种融合蛋白的组合物的方法。本发明进一步涉及编码这种融合蛋白的核酸分子和用于产生这种融合蛋白和核酸分子的方法。此外，本申请公开了这些融合蛋白以及包含一种或多种这种融合蛋白的组合物的治疗性和/或诊断性用途。合蛋白的组合物的治疗性和/或诊断性用途。


技术研发人员：R
受保护的技术使用者：皮里斯制药有限公司
技术研发日：2020.02.25
技术公布日：2021/10/8