瑞卢戈利新晶型及其制备方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及瑞卢戈利的新晶型及其制备方法。


背景技术：

2.瑞卢戈利是一种每日一次、口服、促性腺激素释放激素(gnrh)受体拮 抗剂，能抑制睾丸睾酮的生成，这种激素可刺激前列腺癌的生长。此外，瑞卢 戈利也可通过阻断垂体腺中的gnrh受体，减少卵巢雌二醇的生成，减少促黄 体生成激素(lh)和卵泡刺激素(fsh)的释放，从而降低女性卵巢生成的雌 激素水平和男性睾丸激素的产生。
3.瑞卢戈利于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准 上市，由武田和aska pharmaceutical上市销售，商品名为40毫克/ 片，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解；于2020年12月18日美国食品药品 监督管理局(fda)批准上市，商品名为orgovyx，120毫克/片，其结构式 如下：
[0004][0005]
wo2014051164报道了瑞卢戈利的四氢呋喃溶剂合物晶型和瑞卢戈利的晶 型(以下称晶型i)，并披露其中四氢呋喃溶剂合物晶型用以纯化瑞卢戈利，可 以将纯度为99.37％的粗品纯化得到99.75％的产品，且可将粗品中的杂质rs
‑
1由 0.1％降至0.04％，杂质rs
‑
2由0.16％降至0.07％，杂质rs
‑
3由0.08％降至0.02％。 从纯化工艺来看，其实整体纯化效果并不佳，产品纯度仅提高0.38％。而且发 明人在重复wo2014051164工艺后，进行杂质分析检测时发现，无论是四氢呋 喃溶剂合物晶型还是产物晶型i，其hplc分析图谱中均没能将杂质k与产物分离 开来，实际上四氢呋喃溶剂合物晶型和晶型i均含有0.15％以上的杂质k。
[0006]
wo2019178304报道了瑞卢戈利的晶型f、晶型g、晶型h、和晶型j。晶型 f是存在无水、半水、一水合物三种形式的同质多晶形式，生产上不易控制， 后续制剂工艺中也不易计量。晶型g和晶型h从相同的溶剂体系(二氯甲烷)制 备得到，非常容易得到混晶。晶型j是三斜晶系，可以是溶剂合物，也可以是水 合物，晶型j不能精准定性，不适应于制剂。此外，这些晶型的收率低仅在40～ 50％左右，不适合工艺放大。
[0007]
综上所述，本领域迫切需要开发一种适合工业化生产、成药性能或者纯化 能力更好的瑞卢戈利新晶型。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的就是提供一种适合工业化生产、成药性能或者纯化能力更好 的瑞卢戈利新晶型或溶剂合物。
[0009]
在本发明的第一方面，提供了一种式i化合物的晶型，
[0010][0011]
其中，所述的晶型为晶型apti
‑
ii；
[0012]
并且所述晶型apti
‑
ii的x射线粉末衍射图在2θ值为7.0
°±
0.2
°
、9.5
°±
0.2
°
、 10.6
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
和20.7
°±
0.2
°
中的一处或多处有特征峰。
[0013]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
ii为式i化合物的半丙酮合物晶型。
[0014]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
ii的x射线粉末衍射图还在2θ值为4.7
±
0.2
°
、 5.7
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、 和20.0
±
0.2
°
中的任意一处或多处具有特征峰。
[0015]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
ii的x射线粉末衍射图在2θ值为4.7
±
0.2
°
、 5.7
±
0.2
°
,、7.0
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、 14.1
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
和20.7
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0016]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
ii的x射线粉末衍射图基本如图6所示。
[0017]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
ii的差示扫描量热分析图(dsc图)在178 ℃～195℃范围内有一个吸热峰。
[0018]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
ii的差示扫描量热分析图(dsc图)的起始 值为180.8
±
2℃、和/或峰值为190.23
±
2℃。
[0019]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
ii的差示扫描量热分析图(dsc)基本如图7 所示。
[0020]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
ii的红外吸收谱图在3250
±
10、3211
±
10、 3055
±
10、2978
±
10、1717
±
10、1678
±
10、和1526
±
10cm
‑1处有吸收峰。
[0021]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
ii的红外吸收谱图基本如图8所示。
[0022]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
ii热重分析图(tga图)在0℃至60
±
3℃范围 内有约0.15
±
0.2％的失重。
[0023]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
ii的热重分析图(tga图)基本如图9所示。
[0024]
在本发明的第二方面提供了一种如第一方面所述的晶型的制备方法，其中，所 述的制备方法包括步骤：
[0025]
ii
‑
a)提供式i化合物原料于丙酮中的混合物；
[0026]
ii
‑
b)搅拌步骤ii
‑
a)的混合物；和
[0027]
ii
‑
c)收集所述混合物中的固体，干燥，从而得到晶型apti
‑
ii。
[0028]
在另一优选例中，所述的式i化合物原料为式i化合物的无定型或式i化合物的晶 型。
[0029]
在另一优选例中，所述的式i化合物原料为式i化合物的无定型或式i化合物的晶 型apti
‑
i(晶型apti
‑
i如第七方面中定义)。
[0030]
在另一优选例中，所述的式i化合物原料的纯度＜98％；较佳地，＜97％。
[0031]
在另一优选例中，步骤ii
‑
a)中，所述式i化合物原料与丙酮的重量体积(g： ml)比为1：1
‑
20；较佳地，1:5～15；更佳地，1:10
±
3。
[0032]
在另一优选例中，步骤ii
‑
b)中，在30～50℃(较佳地，35～50℃；更佳地，30～40 ℃)下搅拌。
[0033]
在另一优选例中，步骤ii
‑
b)中，搅拌时间为0.5～5小时；较佳地，1～5小时； 更佳地，1～3小时。
[0034]
在另一优选例中，步骤ii
‑
b)中，在搅拌后，还包括任选地将混合物降温至≤ 25℃(较佳地，15～25℃)的步骤。
[0035]
在另一优选例中，步骤ii
‑
c)中，通过过滤收集所述混合物中的固体。
[0036]
在另一优选例中，步骤ii
‑
c)中，所述干燥的干燥温度t为t＜40℃。
[0037]
在本发明的第三方面中，提供了一种式i化合物的溶剂合物，
[0038][0039]
所述的溶剂合物为式i化合物的半丙酮合物。
[0040]
在另一优选例中，所述溶剂合物的核磁结果如下：
[0041]
1h
‑
nmr(300mhz,cdcl3)δ:2.13(6h,s),2.17(3h,s),3.40～3.79(2h,br.), 3.81(3h,s),4.18(3h,s),5.34(2h,br.),6.85～7.00(2h,t,j＝8.1hz),7.10～7.18 (1h,d,j＝9.0hz),7.20～7.38(1h,m),7.40(1h,d,j＝9.1hz),7.40～7.70(5h,m), 7.70(1h,s).
[0042]
在另一优选例中，所述溶剂合物的核磁结果基本如图10所示。
[0043]
在本发明的第四方面中，提供了一种如第七方面所述的溶剂合物的制备方法， 所述制备方法包括步骤：
[0044]
s
‑
a)提供式i化合物原料于丙酮中的混合物；
[0045]
s
‑
b)搅拌步骤s
‑
a)的混合物；和
[0046]
s
‑
c)收集所述混合物中的固体，干燥，从而得到式i化合物的半丙酮合物。
[0047]
在另一优选例中，所述的式i化合物原料如第二方面中定义。
[0048]
在另一优选例中，步骤s
‑
a)中，所述式i化合物原料与丙酮的重量体积(g： ml)比为1：1
‑
20；较佳地，1:5～15；更佳地，1:10
±
3。
[0049]
在另一优选例中，步骤s
‑
b)中，在30～50℃(较佳地，35～50℃；更佳地，30～40 ℃)下搅拌。
[0050]
在另一优选例中，步骤s
‑
b)中，搅拌时间为0.5～5小时；较佳地，1～5小时； 更佳
地，1～3小时。
[0051]
在另一优选例中，步骤s
‑
b)中，在搅拌后，还包括任选地将混合物降温至≤ 25℃(较佳地，15～25℃)的步骤。
[0052]
在另一优选例中，步骤s
‑
c)中，通过过滤收集所述混合物中的固体。
[0053]
在另一优选例中，步骤s
‑
c)中，所述干燥的干燥温度t为t＜40℃。
[0054]
在本发明的第五方面中，提供了一种式i化合物的晶型，
[0055][0056]
其特征在于，所述的晶型为晶型apti
‑
iii；
[0057]
并且所述晶型apti
‑
iii的x射线粉末衍射图在2θ值为7.2
°±
0.2
°
、9.7
°±
0.2
°
、 10.7
°±
0.2
°
、13.1
°±
0.2
°
、15.8
°±
0.2
°
和19.0
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0058]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
iii的x射线粉末衍射图还在2θ值为4.9
±
0.2
°
、 5.8
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、 和20.6
±
0.2
°
中的任意一处或多处具有特征峰。
[0059]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
iii的x射线粉末衍射图在2θ值为4.9
±
0.2
°
、 5.8
±
0.2
°
、7.2
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、10.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、 14.3
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
处具 有特征峰。
[0060]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
iii的x射线粉末衍射图基本如图11所示。
[0061]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
iii的差示扫描量热分析图(dsc图)在169 ℃～190℃范围内有一个吸热峰。
[0062]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
iii的差示扫描量热分析图(dsc图)的起 始值(onset)为171.4
±
2℃，和/或峰值为183.4
±
2℃。
[0063]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
iii的差示扫描量热分析图(dsc图)基本 如图12所示。
[0064]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
iii的红外吸收谱图在3248
±
10、3210
±
10、3110
±
10、2946
±
10、1718
±
10、1678
±
10、和1526
±
10cm
‑
1处有吸收峰。
[0065]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
iii的红外吸收谱图基本如图13所示。
[0066]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
iii热重分析图(tga图)在0℃至60
±
3℃ 的范围内有约0.48
±
0.2％的失重。
[0067]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
iii的热重分析图(tga图)基本如图14所 示。
[0068]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
iii为游离形式的式i化合物的晶型。
[0069]
在本发明的第六方面中，提供了一种如第五方面所述的晶型的制备方法，包括 步骤：
[0070]
iii
‑
a)提供式i化合物原料于溶剂a中的溶液a；
[0071]
iii
‑
b)将步骤3a)溶液a加入至溶剂b中；
[0072]
iii
‑
c)任选地降温至0～10℃并搅拌；和
[0073]
iii
‑
d)收集析出固体，干燥，从而得到所述的晶型apti
‑
iii。
[0074]
在另一优选例中，步骤iii
‑
a)中，所述溶液a的温度为30～50℃。
[0075]
在另一优选例中，步骤iii
‑
a)中，所述溶剂a选自下组：dmso、dmf、nmp、 dmac，或其组合。
[0076]
在另一优选例中，步骤iii
‑
b)中，所述溶剂b选自下组：醇类溶剂，其中醇类 溶剂(较佳地，(c1‑6脂肪醇))。
[0077]
在另一优选例中，步骤iii
‑
b)中，所述溶剂b选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、 正丙醇、正丁醇，或其组合。
[0078]
在另一优选例中，步骤iii
‑
a)中，所述式i化合物原料与溶剂a的重量体积(g： ml)比为1：1
‑
10；较佳地，为1：1～3。
[0079]
在另一优选例中，步骤iii
‑
b)中，所述式i化合物原料与溶剂b的重量体积比为 1：3
‑
20。
[0080]
在另一优选例中，所述的式i化合物原料为式i化合物的无定型或式i化合物的晶 型。
[0081]
在另一优选例中，所述的式i化合物原料的纯度＜98％；较佳地，＜97％。
[0082]
在本发明的第七方面中，提供了一种式i化合物的晶型，
[0083][0084]
其中，所述晶型为晶型apti
‑
i；
[0085]
并且所述晶型apti
‑
i的x射线粉末衍射图在2θ值为5.2
°±
0.2
°
、10.5
°±
0.2
°
、、 15.3
°±
0.2
°
、和19.1
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0086]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
i的x射线粉末衍射图还在2θ值为6.4
±
0.2
°
、 8.0
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、和21.1
±
0.2中的任意一处或多处(如1、2、3、4 或5处)具有特征峰。
[0087]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
i的x射线粉末衍射图在2θ值为5.2
±
0.2
°
、 6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
,15.3
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
和21.1
±
0.2 处具有特征峰。
[0088]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
i的x射线粉末衍射图基本如图1所示。
[0089]
在另一优选例中，所述的晶型apti
‑
ii的差示扫描量热分析图(dsc图)在133 ℃～152℃范围内有一个吸热峰。
[0090]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
i的差示扫描量热分析图(dsc图)的起始 (onset)值为135.08
±
2℃，和/或峰值为143.23
±
2℃。
[0091]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
i的差示扫描量热分析图(dsc图)基本如图 2所
示。
[0092]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
i的红外吸收谱图在3311
±
10、3168
±
10、 3062
±
10、1719
±
10、1673
±
10、1524
±
10、和1410
±
10cm
‑1处有吸收峰。
[0093]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
i的红外吸收谱图基本如图3所示。
[0094]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
i热重分析图(tga图)在0℃至60
±
3℃范围 内有约0.94
±
0.2％的失重，且在60
±
3℃至140
±
3℃的范围内有约1.98
±
0.2％的失重。
[0095]
在另一优选例中，所述晶型apti
‑
i的热重分析图(tga图)基本如图4所示。
[0096]
在本发明的第八方面中，提供了一种如第七方面所述的晶型的制备方法，其中， 所述的方法包括步骤：
[0097]
i
‑
a)提供式i化合物原料于有机溶剂1中的溶液；
[0098]
i
‑
b)向步骤i
‑
a)的溶液中加入水，使溶液中析出固体，并任选地继续搅拌； 和
[0099]
i
‑
c)收集析出的固体，干燥，从而得到所述的晶型。
[0100]
在另一优选例中，步骤i
‑
b)中，搅拌时间为1～3小时。
[0101]
在另一优选例中，步骤i
‑
a)中，所述溶液的温度为15～30℃。
[0102]
在另一优选例中，步骤i
‑
b)为降温至0
‑
10℃，向体系中滴加水至有固体析出， 继续保温搅拌1
‑
3小时；或保温下向体系中滴加水至有固体析出，继续搅拌1
‑
3小时。
[0103]
在另一优选例中，所述有机溶剂1选自下组：含氮或硫的高极性非质子溶剂、 酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂，或其组合。
[0104]
在另一优选例中，所述有机溶剂1为含氮或硫的高极性非质子溶剂，或者为含 氮或硫的高极性非质子溶剂与选自下组溶剂组成的混合溶剂：酮类溶剂和/或醇类 溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂，或其组合。
[0105]
在另一优选例中，有机溶剂1中，含氮或硫的高极性非质子溶剂的体积含量为 50～100％。
[0106]
在另一优选例中，所述含氮或硫的高极性非质子溶剂包括：dmso、dmf、 nmp、乙腈，或其组合；较佳地，选自下组：dmso、dmf、nmp，或其组合。
[0107]
在另一优选例中，所述酮类溶剂包括：丙酮、甲乙酮、丁酮、甲基异丁酮，或 其组合；较佳地，为丙酮。
[0108]
在另一优选例中，所述醇类溶剂为含有1
‑
6个碳原子的脂肪醇；较佳地，较佳 地，选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇，或其组合。
[0109]
在另一优选例中，所述酯类溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲 酸甲酯、乙酸甲酯，或其组合。
[0110]
在另一优选例中，所述醚类溶剂包括：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯 甲醚、1,4
‑
二氧六环，或其组合；较佳地，选自下组：四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环， 或其组合。
[0111]
在另一优选例中，所述有机溶剂1选自下组：dmso、dmf、nmp、乙腈、丙 酮、甲乙酮、丁酮、甲基异丁酮、1
‑
6个碳原子的脂肪醇(包括：甲醇、乙醇、丙 醇，或其组合)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、四氢 呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚、1,4
‑
二氧六环，或其组合。
[0112]
在另一优选例中，所述有机溶剂1为选自含氮或硫的高极性非质子溶剂，或者 为含氮或硫的高极性非质子溶剂与选自下组溶剂组成的混合溶剂：丙酮、甲乙酮、 丁酮、甲基
异丁酮、1
‑
6个碳原子的脂肪醇(包括：甲醇、乙醇、丙醇，或其组合)、 乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、甲基叔丁基 醚、异丙醚、苯甲醚、1,4
‑
二氧六环，或其组合，或其组合；其中，含氮或硫的高 极性非质子溶剂选自：dmso、dmf、nmp、乙腈，或其组合。
[0113]
在另一优选例中，步骤i
‑
a)中，所述式i化合物与有机溶剂1的重量体积(g： ml)比为1：1
‑
20；较佳地，1：2
‑
6。
[0114]
在另一优选例中，步骤i
‑
b)中，所述式i化合物原料与水的重量体积(g：ml) 比为1：1～20；较佳地，1:2～20；更佳地，1：2
‑
10。
[0115]
在另一优选例中，所述的式i化合物原料为式i化合物的无定型或式i化合物的晶 型。
[0116]
在本发明的第九方面中，提供了一种如第一方面所述的晶型、如第三方面 所述的溶剂合物或如第五方面所述的晶型在制备高纯度的式i化合物的药用晶 型中的用途。
[0117]
在另一优选例中，所述的药用晶型为wo2014051164的晶型i。
[0118]
在另一优选例中，所述药用晶型的纯度＞99.5％(较佳地，＞99.8％)。
[0119]
在另一优选例中，所述药用晶型的杂质和/或杂质rs
‑
1和/或杂质rs
‑
2和/或 杂质rs
‑
3含量＜0.1％(较佳地，＜0.05％)。
[0120]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方 案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0121]
图1显示了晶型apti
‑
i典型实例的pxrd图谱；
[0122]
图2显示了晶型apti
‑
i典型实例的dsc图谱；
[0123]
图3显示了晶型apti
‑
i典型实例的ir图谱；
[0124]
图4显示了晶型apti
‑
i典型实例的tga图谱；
[0125]
图5显示了晶型apti
‑
i典型实例的1h
‑
nmr图谱；
[0126]
图6显示了晶型apti
‑
ii典型实例的pxrd图谱；
[0127]
图7显示了晶型apti
‑
ii典型实例的dsc图谱；
[0128]
图8显示了晶型apti
‑
ii典型实例的ir图谱；
[0129]
图9显示了晶型apti
‑
ii典型实例的tga图谱；
[0130]
图10显示了晶型apti
‑
ii典型实例的1h
‑
nmr图谱
[0131]
图11显示了晶型apti
‑
iii典型实例的pxrd图谱；
[0132]
图12显示了晶型apti
‑
iii典型实例的dsc图谱；
[0133]
图13显示了晶型apti
‑
iii典型实例的ir图谱；
[0134]
图14显示了晶型apti
‑
iii典型实例的tga图谱；
[0135]
图15显示了晶型apti
‑
iii典型实例的1h
‑
nmr图谱。
具体实施方式
[0136]
经过广泛而深入地研究。发明人意外地发现了制备简单且除杂效果十分优 异的
如式i所示的瑞卢戈利的新晶型和新溶剂合物。这些晶型(尤其是本发明的 晶型apti
‑
ii)和溶剂合物(半丙酮合物)具有对瑞卢戈利中的杂质rs
‑
1、rs2、 rs
‑
3和杂质k的优异去除效果，使这些晶型和溶剂合物的纯度＞99.5％，各单杂 含量基本＜0.1，进而使得由本发明的晶型和溶剂合物制得的的药用晶型具有高 达＞99.8％的纯度和＜0.05％的单杂含量。基于此，发明人完成了本发明。
[0137]
各杂质结构如下：
[0138][0139][0140]
瑞卢戈利的新晶型及其制备方法
[0141]
本发明的第一个目的是提供了一种新的瑞卢戈利(式i)晶型apti
‑
i，使用 cu
‑
kα辐射，其x射线粉末衍射在衍射角2θ值为5.2
°±
0.2
°
，10.5
°±
0.2
°
，， 15.3
°±
0.2
°
，19.1
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0142]
更进一步的，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
i，其x射线粉末衍射图在2 θ值为5.2
±
0.2
°
，6.4
±
0.2
°
，8.0
±
0.2
°
，10.5
±
0.2
°
，12.5
±
0.2
°
,15.3
±
0.2
ꢀ°
，15.9
±
0.2
°
，19.1
±
0.2
°
，21.1
±
0.2处具有特征峰。
[0143]
更进一步的，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
i，其x射线粉末衍射数据 如表1所示；
[0144]
表1
[0145]
no.2θ(
°
)相对强度(％)15.2
±
0.2
°
10026.4
±
0.2
°
21.838.0
±
0.2
°
13.5410.5
±
0.2
°
30.1512.5
±
0.2
°
12.8615.3
±
0.2
°
26.5715.9
±
0.2
°
11.5819.1
±
0.2
°
46.7921.1
±
0.2
°
24.0
[0146]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
i，其x射线粉末衍射图基 本如图1所示。
[0147]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
i的差示扫描量热分析图 (dsc)的
起始onset、峰值分别为135.08
±
2℃、143.23
±
2℃。
[0148]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
i的差示扫描量热分析图 (dsc)基本如图2所示。
[0149]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
i，其红外吸收谱图在3311
ꢀ±
10、3168
±
10、3062
±
10、1719
±
10、1673
±
10、1524
±
10、1410
±
10cm
‑
1 处有吸收峰。
[0150]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
i，其红外吸收谱图基本如 图3所示。
[0151]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
i热重分析图(tga)在0
‑
60
ꢀ±
3℃有约0.94
±
0.2％的失重，60
‑
140
±
3℃有约1.98
±
0.2％的失重，
[0152]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
i的热重分析图(tga)基 本如图4所示。
[0153]
更进一步地，经核磁确认晶型apti
‑
i为瑞卢戈利,基本如图5所示，核磁结 果如下：
[0154]
1h
‑
nmr(300mhz,cdcl3)δ:2.13(6h,s),3.40～3.79(2h,br.),(3.80(3h,s), 4.18(3h,s),5.10～5.64(2h,br.),6.85～7.00(2h,t,j＝8.1 8.1hz),7.10～7.18(1h,d, j＝9.0hz),7.20～7.38(1h,m),7.40(1h,d,j＝9.1hz),7.40～7.60(6h,m),7.73 (1h,s).
[0155]
本发明的第二个目的是一种瑞卢戈利晶型apti
‑
i的制备方法，包括以下步 骤：
[0156]
i
‑
a)15
‑
30℃下，将瑞卢戈利(式i)原料用溶解于有机溶剂1中，从而得到 瑞卢戈利于有机溶剂1中的溶液；
[0157]
i
‑
b)任选地降温至0
‑
10℃，向所述含瑞卢戈利的混合物中加入(如滴加) 水，继续保温搅拌1
‑
3小时；或
[0158]
保温下向所述含瑞卢戈利的混合物加入如滴加水，继续搅拌1
‑
3小时；
[0159]
i
‑
c)过滤，干燥，得到瑞卢戈利晶型apti
‑
i。
[0160]
进一步地，步骤i
‑
a中所述的有机溶剂1选自含氮或者硫类高极性非质子溶 剂(dmso、dmf、nmp、乙腈)、酮类(丙酮、甲乙酮、丁酮、甲基异丁酮) 溶剂、醇类(含有1
‑
6个碳原子的脂肪醇)、酯类(乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲 酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯)溶剂、醚类(四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙 醚、苯甲醚、1，4
‑
二氧六环)溶剂或其中的任意两种或多种的混合。
[0161]
更进一步地，所述有机溶剂1为含氮或者硫类高极性非质子溶剂(dmso、 dmf、nmp、乙腈)，或者为含氮或者硫类高极性非质子溶剂(dmso、dmf、 nmp、乙腈)与选自下组的溶剂组成的混合溶剂：酮类(丙酮、甲乙酮、丁酮、 甲基异丁酮)溶剂、醇类(含有1
‑
6个碳原子的脂肪醇)、酯类(乙酸乙酯、乙 酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯)溶剂、醚类(四氢呋喃、甲基叔 丁基醚、异丙醚、苯甲醚、1，4
‑
二氧六环)溶剂。
[0162]
更进一步地，所述有机溶剂1中含氮或者硫类高极性非质子溶剂(dmso、 dmf、nmp、乙腈)的体积含量为50～100％。
[0163]
更进一步地，含氮或者硫类高极性非质子溶剂优选为dmso、dmf、nmp 中的一种或多种，醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇中的 一种或多种；酮类溶剂优选丙酮；醚类溶剂优选四氢呋喃或1,4
‑
二氧六环中的 一种或多种。
[0164]
更进一步地，步骤i
‑
a中所述原料瑞卢戈利与有机溶剂1的重量体积比为1： 1
‑
20。
[0165]
更进一步地，步骤i
‑
b中原料瑞卢戈利与水的重量体积比为1：4
‑
20。
[0166]
本发明的第三个目的提供了一种新的瑞卢戈利晶型apti
‑
ii，使用cu
‑
kα辐 射，其x射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.0
°±
0.2
°
，9.5
°±
0.2
°
，10.6
°±
0.2
°
，15.7
°ꢀ±
0.2
°
，20.7
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0167]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
ii，其x射线粉末衍射图在2 θ值为4.7
±
0.2
°
,5.7
±
0.2
°
,7.0
±
0.2
°
,8.8
±
0.2
°
,9.5
±
0.2
°
,10.6
±
0.2
°
, 11.1
±
0.2
°
,12.3
±
0.2
°
，13.0
±
0.2
°
,14.1
±
0.2
°
,15.7
±
0.2
°
,17.8
±
0.2
ꢀ°
,19.1
±
0.2
°
,20.0
±
0.2
°
,20.7
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0168]
更进一步的，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
ii，其x射线粉末衍射数据 如表2所示；
[0169]
表2
[0170][0171][0172]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
ii，其x射线粉末衍射图基 本如图6所示。pxrd显示此结构和专利公开报道的均不同。
[0173]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
ii的差示扫描量热分析图 (dsc)的起始值和峰值分别为180.8
±
2℃、190.23
±
2℃；其差示扫描量热分 析图(dsc)基本如图7所示。
[0174]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
ii，其红外吸收谱图在3250
ꢀ±
10、3211
±
10、3055
±
10、2978
±
10、1717
±
10、1678
±
10、1526
±
10cm
‑
1 处有吸收峰。
[0175]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
ii，其红外吸收谱图基本如 图8所示。
[0176]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
ii热重分析图(tga)在0
‑
60
ꢀ±
3℃
有约0.15
±
0.2％的失重。
[0177]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
ii，其热重分析图(tga) 如图9所示。
[0178]
更进一步地，经核磁确认晶型apti
‑
ii为瑞卢戈利半丙酮合物。核磁结果和 如下和如图10所示：
[0179]
1h
‑
nmr(300mhz,cdcl3)δ:2.13(6h,s),2.17(3h,s),3.40～3.79(2h,br.), 3.81(3h,s),4.18(3h,s),5.34(2h,br.),6.85～7.00(2h,t,j＝8.1hz),7.10～7.18 (1h,d,j＝9.0hz),7.20～7.38(1h,m),7.40(1h,d,j＝9.1hz),7.40～7.70(5h,m), 7.70(1h,s).
[0180]
本发明的第四个目的提供了一种瑞卢戈利晶型apti
‑
ii的制备方法，包括以 下步骤：
[0181]
ii
‑
a)将瑞卢戈利原料加入丙酮中，任选地升温至30
‑
50℃，从而得到瑞卢 戈利(式i)原料于丙酮中的混合物；
[0182]
ii
‑
b)搅拌如搅拌1
‑
5小时，任选地降温至＜25℃(较佳地，15
‑
25℃)；
[0183]
ii
‑
c)过滤，干燥得到瑞卢戈利的晶型apti
‑
ii。
[0184]
进一步地，步骤ii
‑
a中，所述原料瑞卢戈利与丙酮的重量体积比为1：1
‑
20。
[0185]
本发明的第五个目的是提供一种新的瑞卢戈利晶型apti
‑
iii，使用cu
‑
kα 辐射，其x射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.2
°±
0.2
°
，9.7
°±
0.2
°
，10.7
°±
0.2
°
， 13.1
°±
0.2
°
，15.8
°±
0.2
°
，19.0
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0186]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型apti
‑
iii，其x射线粉末衍射图 在2θ值为4.9
±
0.2
°
,5.8
±
0.2
°
,7.2
±
0.2
°
,9.0
±
0.2
°
,9.7
±
0.2
°
,10.7
±
0.2
ꢀ°
,11.2
±
0.2
°
,12.6
±
0.2
°
,13.1
±
0.2
°
,14.3
±
0.2
°
,15.8
±
0.2
°
,16.4
±
0.2
°
, 18.0
±
0.2
°
,19.0
±
0.2
°
,20.0
±
0.2
°
,20.6
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0187]
更进一步的，本发明提供的瑞卢戈利晶型apti
‑
iii，其x射线粉末衍射数据 如表3所示；
[0188]
表3
[0189]
no.2θ(
°
)相对强度(％)14.9
±
0.2
°
17.225.8
±
0.2
°
14.337.2
±
0.2
°
81.149.0
±
0.2
°
30.459.7
±
0.2
°
79.2610.7
±
0.2
°
100711.2
±
0.2
°
41.8812.6
±
0.2
°
32.1913.1
±
0.2
°
58.41014.3
±
0.2
°
7.21115.8
±
0.2
°
46.51216.4
±
0.2
°
5.61318.0
±
0.2
°
24.2
1419.0
±
0.2
°
44.31520.0
±
0.2
°
28.11620.6
±
0.2
°
39.5
[0190]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型apti
‑
iii，其x射线粉末衍射图 基本如图11所示。pxrd显示此结构和专利公开报道的均不同。
[0191]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型apti
‑
iii的差示扫描量热分析 图(dsc)的起始onset,峰值分别为171.4
±
2℃、183.4
±
2℃；其差示扫描量热 分析图(dsc)基本如图12所示。
[0192]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型apti
‑
iii，其红外吸收谱图在 3248
±
10、3210
±
10、3110
±
10、2946
±
10、1718
±
10、1678
±
10、1526
±
10cm
‑
1 处有吸收峰。
[0193]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型apti
‑
iii，其红外吸收谱图基 本如图13所示。
[0194]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型apti
‑
iii热重分析图(tga) 在0
‑
60
±
3℃有约0.48
±
0.2％的失重。
[0195]
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型apti
‑
iii，其热重分析图(tga) 基本如图14所示。
[0196]
更进一步地，经核磁确认晶型apti
‑
iii为瑞卢戈利，如图15所示，核磁数 据如下：
[0197]
1h
‑
nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ:2.04(6h,s),3.40～3.70(2h,br.),3.64(3h, s),4.09(3h,s),5.10～5.50(2h,br.),7.10～7.20(2h,t,j＝8.2hz),7.40
‑
7.60(4h,m), 7.80～7.92(3h,m),9.10(1h,s),9.63(1h,s).
[0198]
本发明的第六个目的是提供一种瑞卢戈利晶型apti
‑
iii的制备方法，包括 以下步骤：
[0199]
iii
‑
a)将瑞卢戈利原料加入到溶剂a中，搅拌下升温至30
‑
50℃，得到溶 液a；
[0200]
iii
‑
b)将溶液a滴加到溶剂b中，有固体析出；
[0201]
iii
‑
c)滴毕，任选地降温至0
‑
10℃，继续搅拌1
‑
3小时；
[0202]
iii
‑
d)过滤，干燥，从而得到瑞卢戈利晶型apti
‑
iii。
[0203]
进一步地，步骤iii
‑
a所述溶剂a为dmso、dmf、nmp、dmac中的一种 或几种组合。有机溶剂b选自醇类(含有1
‑
6个碳原子的脂肪醇)溶剂，其中醇 类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
[0204]
步骤a iii
‑
中所述原料瑞卢戈利与有机溶剂的重量体积比为1：1
‑
10；和/或
[0205]
步骤iii
‑
b中所述原料瑞卢戈利与溶剂b的重量体积比为1：3
‑
20。
[0206]
原料和通用方法：
[0207]
1、实施例中所用原料为瑞卢戈利无定型参考wo2004067535制备得到，纯 度为96.1％。
[0208]
2、xrpd图谱测定方法
[0209]
x
‑
射线粉末衍射仪器：bruker axs d2 phaser x
‑
射线粉末衍射仪； 辐射源：强度比α1/α2为0.5；发生器(generator) kv：30.0kv；发生器(generator)ma：10.0ma；起始的2θ：2.000
°
，扫描范围： 2.0000～40.000
°
。
[0210]
3.dsc测定方法
[0211]
mettleer dsc1差式扫描量热仪升温程序：25℃～210℃每分钟升温10 ℃。
[0212]
4.tga测定方法
[0213]
仪器型号：mettleer tga/dsc1热重分析仪升温程序：25℃～400℃每 分钟升温10℃。
[0214]
5.红外吸收测定方法
[0215]
仪器型号：perkinelmer spectrun two傅里叶变换红外光谱仪溴化钾压片 扫描范围4400
‑
450cm
‑
1分辨率为4cm
‑
1扫描4次。
[0216]
6.hplc检测条件：
[0217]
仪器：agilent 1260series hplc.
[0218]
色谱柱：waters xselect csh c18,4.6mm
×
250mm,5μm
[0219]
柱温:10℃
[0220]
样品室温度:5℃
[0221]
流动相a:ph＝2的磷酸盐缓冲液
[0222]
流动相b:色谱纯乙腈
[0223][0224][0225]
流速：1.0毫升/分钟
[0226]
测定时间：68分钟
[0227]
检测波长：230纳米。
[0228]
本发明的主要优点包括：
[0229]
(1)晶型apti
‑
ii和晶型apti
‑
iii除杂效果好，可以很容易将产品纯度由 96％提高到99.5％以上。
[0230]
(2)三种新晶型的制备方法均操作简便，易于工业化生产。
[0231]
(3)本发明的晶型和溶剂合物(如晶型apti
‑
ii)可有效地除去瑞卢戈利 中杂质如rs
‑
1、rs2、rs
‑
3和杂质k。
[0232]
(4)本发明的晶型(如晶型apti
‑
ii)和溶剂合物易于转化为药用晶型， 从而可以得到高纯度的药用晶型。
[0233]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则 百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0234]
实施例1：制备瑞卢戈利的晶型apti
‑
i
[0235]
取瑞卢戈利固体无定型30.0g于15
‑
25℃溶解于80ml的dmso中，加入60ml 乙醇，降
温0
‑
10℃向溶液中滴加80ml水，滴毕，0
‑
10℃搅拌2小时过滤，滤饼干 燥得到固体24.6g，hplc检测纯度96.62％，收率82.0％。
[0236]
对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表1所示，其x
‑ꢀ
射线粉末衍射图如图1所示；进行dsc测试，其谱图如图2所示；进行ir测试， 其谱图如图3所示；进行tga测试，其谱图如图4所示；进行h nmr测试，其谱 图如图5所示，为瑞卢戈利晶型apti
‑
i。
[0237]
实施例2：制备瑞卢戈利的晶型apti
‑
i
[0238]
取瑞卢戈利无定型1.0g于15
‑
25℃溶解于2ml的dmso和0.5ml的异丙醇中， 控温0
‑
10℃向溶液中滴加5ml水，滴毕，0
‑
10℃搅拌2小时，过滤，滤饼干燥得 到固体0.89g，hplc检测纯度96.34％，收率89.0％。
[0239]
对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射图如图1所示；进行dsc 测试，其谱图如图2所示；进行ir测试，其谱图如图3所示；进行tga测试，其 谱图如图4所示；进行h nmr测试，其谱图如图5所示，该固体为瑞卢戈利的晶 型apti
‑
i。
[0240]
实施例3：制备瑞卢戈利的晶型apti
‑
i
[0241]
取瑞卢戈利无定型1.0g于15
‑
25℃溶解于2ml的dmf中，控温15
‑
25℃向溶液 中滴加10ml水，滴毕，15
‑
25℃搅拌2小时，过滤，滤饼干燥得到固体0.92g，hplc 检测纯度96.10％，收率92.0％。
[0242]
对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射图如图1所示；进行dsc 测试，其谱图如图2所示；进行ir测试，其谱图如图3所示；进行tga测试，其 谱图如图4所示；进行h nmr测试，其谱图如图5所示，该固体为瑞卢戈利晶 型apti
‑
i。
[0243]
实施例4：制备瑞卢戈利的晶型apti
‑
ii
[0244]
取实施例1得到的晶型apti
‑
i 15.0g(含水30％)，加入120ml的丙酮中，于 35
‑
40℃打浆2小时，降温25℃过滤，t<40℃干燥得到固体9.6g，hplc检测纯度 99.71％，收率91.4％。
[0245]
对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表2所示，其x
‑ꢀ
射线粉末衍射图如图1所示；进行dsc测试，其谱图如图7所示；进行ir测试， 其谱图如图8所示；进行tga测试，其谱图如图9所示；进行h nmr测试，其谱 图如图10所示，该固体为瑞卢戈利的晶型apti
‑
ii。
[0246]
实施例5：制备瑞卢戈利的晶型apti
‑
ii
[0247]
取瑞卢戈利无定型1.0g，加入10ml的丙酮中，于30
‑
35℃打浆1.5小时，降温 15℃过滤，t<40℃干燥得到固体0.90g，hplc检测纯度99.67％，收率90％。
[0248]
对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射图如图1所示；进行dsc 测试，其谱图如图7所示；进行ir测试，其谱图如图8所示；进行tga测试，其 谱图如图9所示；进行h nmr测试，其谱图如图10所示，该固体为瑞卢戈利的 晶型apti
‑
ii。
[0249]
实施例6：制备瑞卢戈利的晶型apti
‑
ii
[0250]
取瑞卢戈利无定型6.0g，加入50ml的丙酮中于35
‑
40℃打浆2小时，降温20℃ 过滤，t<40℃干燥得到固体5.5g，hplc检测纯度99.64％，收率91.7％。
[0251]
对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射图如图1所示；进行dsc 测试，其谱图如图7所示；进行ir测试，其谱图如图8所示；进行tga测试，其 谱图如图9所示；进行h nmr测试，其谱图如图10所示，该固体为瑞卢戈利的 晶型apti
‑
ii。
[0252]
实施例7：制备瑞卢戈利的晶型apti
‑
iii
[0253]
取瑞卢戈利无定型2.0g，加入4ml的dmso中，于30
‑
40℃溶解后滴加入15 毫升的乙醇中，30
‑
40℃保温2小时，降温5℃过滤，干燥得到固体1.81g，hplc 检测纯度99.68％，收率90.5％。
[0254]
对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据如表3所示，其x
‑ꢀ
射线粉末衍射图如图11所示；进行dsc测试，其谱图如图12所示；进行ir测试， 其谱图如图13所示；进行tga测试，其谱图如图14所示；进行h nmr测试，其 谱图如图15所示，该固体为瑞卢戈利的晶型apti
‑
iii。
[0255]
实施例8：制备瑞卢戈利的专利晶型i
[0256]
控温30
‑
40℃，向瑞卢戈利(实施例6得到的apti
‑
ii 5.0g)的7.5ml dmso 溶液中滴加30毫升乙醇，滴毕30
‑
40℃保温2小时，降温5℃过滤，干燥得到固体 4.39g，hplc检测纯度99.88％，收率92.0％。
[0257]
对得到的固体进行xrpd测试，其x
‑
射线粉末衍射数据与文献 wo2014051164中晶型i吻合。
[0258]
可见，以本技术的晶型apti
‑
ii为原料可以方便的转化为药用制剂晶型(即 晶型i)。
[0259]
对比例9：无定型粗品在乙酸乙酯中打浆纯化
[0260]
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml乙酸乙酯中45
‑
60℃打浆2小时，降温 25℃过滤，t<40℃干燥得到固体1.90g，hplc检测纯度97.14％，收率95％。
[0261]
对比例10：无定型粗品在乙醇中打浆纯化
[0262]
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml乙醇中45
‑
60℃打浆2小时，降温25℃过 滤，t<40℃干燥得到固体1.78g，hplc检测纯度96.67％，收率89％。
[0263]
对比例11：无定型粗品在甲醇中打浆纯化
[0264]
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml甲醇中45
‑
60℃打浆2小时，降温25℃过 滤，t<40℃干燥得到固体1.72g，hplc检测纯度96.85％，收率86％。
[0265]
对比例12：无定型粗品在乙腈中打浆纯化
[0266]
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml乙腈中45
‑
60℃打浆2小时，降温25℃过 滤，t<40℃干燥得到固体1.76g，hplc检测纯度99.01％，收率88％。
[0267]
对比例13：无定型粗品在甲基叔丁基醚中打浆纯化
[0268]
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml甲基叔丁基醚中35
‑
45℃打浆2小时，降 温25℃过滤，t<40℃干燥得到固体1.90g，hplc检测纯度97.03％，收率95％。
[0269]
对比例14：无定型粗品在甲基异丁基酮中打浆纯化
[0270]
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml甲基异丁基酮中35
‑
45℃打浆2小时，降 温25℃过滤，t<40℃干燥得到固体1.80g，hplc检测纯度98.23％，收率90％。
[0271]
对比例15：无定型粗品在二氯甲烷/乙酸乙酯中打浆纯化
[0272]
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比7/3)中 35
‑
45℃打浆2小时，降温25℃过滤，t<40℃干燥得到固体1.72g，hplc检测纯 度99.01％，收率86％。
[0273]
另外实验发现，在乙酸乙酯，乙腈，甲基叔丁基醚，甲基异丁基酮中得到 都是相应的溶剂合物；二氯甲烷/乙酸乙酯得到乙酸乙酯溶剂合物，并且试图将 溶剂合物转为专利
晶型i过程中乙酸乙酯不能去除。
[0274]
hplc测定实施例1
‑
15所获得的每种晶体中的式i化合物和相关物质的含量， 结果示于表4中。
[0275]
表4
[0276]
样品式i化合物(％)rs
‑
1(％)rs2(％)rs
‑
3(％)杂质k原料无定型96.180.630.860.280.13实施例1晶型apti
‑
i96.620.550.800.120.13实施例2晶型apti
‑
i96.340.600.810.220.13实施例3晶型apti
‑
i96.100.610.820.250.12实施例4晶型apti
‑
ii99.710.040.050.070.04实施例5晶型apti
‑
ii99.67n.d.0.080.060.05实施例6晶型apti
‑
ii99.64n.d.0.050.060.04实施例7晶型apti
‑
iii99.680.030.120.080.05实施例8晶型i99.88n.d.0.030.040.03对比例997.140.450.600.130.11对比例1096.670.500.620.110.12对比例1196.850.510.580.200.12对比例1299.010.120.250.130.08对比例1397.030.480.460.120.12对比例1498.230.250.350.140.09对比例1599.010.100.230.050.12
[0277]
由表4可知，本发明的晶型apti
‑
ii和晶型apti
‑
iii的除杂效果很好，尤其晶 型apti
‑
ii除杂效果优异，杂质rs
‑
1、杂质rs
‑
2、杂质rs
‑
3，杂质k均可降低至 0.1％以下。此外，由本发明的晶型制得的晶型i的纯度高达99.88％且各杂质含 量均在0.05％以下。
[0278]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。