一种酰基保护的邻位亚硝化芳胺衍生物的合成方法与流程

1.本发明涉及一种酰基保护的邻位亚硝化芳胺衍生物的合成方法，属于精细化工技术领域。


背景技术：

2.芳香族亚硝基化合物是一类非常重要的有机化工中间体，可以应用于各种有机化合物的转化，如亚硝基醛醇反应、环加成反应、与炔烃反应生成吲哚，与芳胺偶联生成偶氮染料，直接还原为芳胺类化合物。此外，芳香族亚硝基化合物具有一定的抗hiv
‑
i感染活性。传统芳香族亚硝基化合物的合成方法具有一定的局限性，常使用强酸、强氧化剂和金属络合物，从而导致反应选择性差和官能团不耐受。因此，开发新的亚硝基芳烃合成方法仍然是精细有机合成的一个重要研究领域。
3.文献中关于芳烃亚硝化的方法报道了很多，其中，苯胺直接氧化成相应的亚硝基芳烃是使用最广泛的方法，但以苯胺作为原料使这种方法使用的范围受到限制(okazaki,r.；hosogai,t.；iwadare,e.；hashimoto,m；inamoto,n.bull.chem.soc.jpn.1969,42,3611)。文献中还报道了使用亲电亚硝基试剂对简单芳烃(dandan li,yimeng chen,mengya ma,yanling yu,zhenzhen jia.synth.commun.2019,1231
‑
1240)和芳基金属试剂(例如有机锡、钛)进行亚硝化的方法(bartlett,e.h.；eaborn,c.；walton,d.r.m.j.chem.soc.c.1970,1717；taylor,e.c.；danforth,r.h.；mckillop,a.j.org.chem.1973,38,2088)，对于这两种类型的转化，仅适用于含有给电子基团的芳基物种，这在一定程度上限制了该方法的适用范围。因此，寻找一种温和简单的，比较容易实现的选择性亚硝化方法，一直是精细有机合成的研究重点。2012年，国外的molander小组利用nobf4作为亚硝化试剂，实现了选择性合成亚硝化的芳烃(molander,g.a.；cavalcanti,l.n.j.org.chem.2012,77,4402
‑
4412)。2018年，kohlmeyer小组以三甲基硅基芳烃为底物，nobf4为亚硝化试剂也得到了亚硝化的芳烃(corinna kohlmeyer,maike kl
ü
ppel,and gerhard hilt.j.org.chem.2018,83,7,3915
‑
3920)。
4.由此可见，虽然对芳烃进行亚硝化的方法很多，但这些方法具有反应条件苛刻、选择性低、官能团耐受性差等缺点，且亚硝化大多发生在氨基的对位。因此，开发反应条件温和、选择性高、环境友好的芳胺邻位亚硝化合成方法非常重要。


技术实现要素：

5.技术问题：避免使用强酸和强氧化剂以及高温反应条件，实现酰基保护的芳胺类化合物的邻位温和、高效的亚硝化反应。
6.技术方案：
7.为解决上述问题，本发明提供了一种酰基保护的邻位亚硝化芳胺的合成方法，所述方法是式(1)所示的芳胺底物、亚硝化试剂在银催化剂作用下进行反应，合成得到式(2)所示的酰基保护的邻位亚硝化芳胺，
[0008][0009]
其中，a环为未取代或者有取代的5
‑
6元杂环，杂环中包含一个n以及其他0
‑
1个杂原子：n、o、s；取代基选自：c1
‑
8烷基、卤代c1
‑
8烷基、c1
‑
8烷氧基、卤素(f、cl、br)；
[0010]
r1选自如下取代基：h、c1
‑
8烷基、卤代c1
‑
8烷基、c1
‑
8烷氧基、卤素(f、cl、br)、芳基；
[0011]
r2选自如下取代基：c1
‑
8烷基、卤代c1
‑
8烷基、芳基。
[0012]
在本发明一种实施方式中，所述芳基选自：取代或未取代的苯基或者萘基；取代基选自：c1
‑
8烷基、卤代c1
‑
8烷基、c1
‑
8烷氧基、卤素(f、cl、br)。
[0013]
在本发明一种实施方式中，r1为一取代至三取代。
[0014]
在本发明一种实施方式中，所述a环具体包括：
[0015][0016]
其中，r3选自如下取代基：c1
‑
8烷基、卤代c1
‑
8烷基、c1
‑
8烷氧基、卤素(f、cl、br)；r3为一取代、二取代、或者三取代。
[0017]
在本发明一种实施方式中，r1具体包括：h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
[0018]
在本发明一种实施方式中，r2具体包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基。
[0019]
在本发明一种实施方式中，r3具体包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
[0020]
在本发明一种实施方式中，所述式(1)所示的芳胺底物具体可选：
[0021][0022]
在本发明一种实施方式中，所述酰基保护的邻位亚硝化芳胺化合物具体包括：
[0023][0024]
在本发明的一种实施方式中，所述反应中银催化剂选自agno3或agbf4。
[0025]
在本发明的一种实施方式中，所述反应中银催化剂相对式(1)所示芳胺底物的添加量为20mol％。
[0026]
在本发明的一种实施方式中，所述反应中亚硝化试剂为nobf4。
[0027]
在本发明的一种实施方式中，所述反应中亚硝化试剂与式(1)所示芳胺底物的摩尔比为(1
‑
4)：1；优选2：1。
[0028]
在本发明的一种实施方式中，所述反应在有机溶剂中进行，有机溶剂为乙腈。
[0029]
在本发明的一种实施方式中，所述反应中式(1)所示芳胺底物的反应浓度为0.05
‑
2mmol/ml。
[0030]
在本发明的一种实施方式中，所述反应是在室温下反应0.5
‑
1h。
[0031]
在本发明的一种实施方式中，所述反应是惰性气氛环境进行的。所述惰性气氛包括ar、n2等。
[0032]
在本发明的一种实施方式中，所述反应还包括：在反应结束后，加饱和碳酸氢钠淬灭，然后利用乙酸乙酯萃取三次，有机相用na2so4干燥，浓缩，柱层析得到目标产物。
[0033]
以上一种酰基保护的邻位亚硝化芳胺衍生物的制备方案如下：
[0034]
以n
‑
三甲基乙酰基四氢喹啉(1
‑
(3,4
‑
dihydroquinolin
‑
1(2h)
‑
yl)
‑
2,2
‑
dimethylpropan
‑1‑
one)为反应原料，硝酸银为催化剂，nobf4为亚硝化试剂，乙腈为反应溶剂，在室温下惰性气氛反应1h，反应结束后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，水相乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压浓缩除去溶剂，柱层析得到产品。
[0035]
有益效果：
[0036]
本发明合成方法无需强酸和强氧化剂，同时反应条件温和，在室温下进行反应，而且选择性较好，只得到邻位亚硝化的芳胺产物，产率高达83％。
具体实施方式
[0037]
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0038]
实施例1：
[0039]
产物n
‑
三甲基乙酰基
‑8‑
亚硝基
‑
四氢喹啉2a的制备方法：
[0040][0041]
将反应原料n
‑
三甲基乙酰基四氢喹啉(43.4mg，0.2mmol)与催化剂硝酸银(6.8mg,20mol％)定量称量之后一起加入烧瓶里，加入磁力搅拌子，塞上塞子封口，抽真空再充入n2，反复三次，然后用注射器先加入2ml乙腈，打开磁力搅拌器开始搅拌，再用2ml乙腈溶解已经称量好的nobf4(46.4mg,0.4mmol)，用注射器将其缓慢滴加入反应瓶内，滴加时间约为10min，体系在室温下反应1h。tlc检测，原料消失，反应结束，加饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取水相三次(5ml
×
3)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂，进行柱层析得到目标产物2a(黄色固体，产率为69.6％，34mg，熔点90℃
‑
92℃)。
[0042]
数据表征：1h nmr(400mhz,cdcl3):8.02(d,j＝2.8hz,1h),7.99
–
7.93(m,1h),7.60(d,j＝9.2hz,1h),3.87
–
3.83(m,2h),2.93(t,j＝7.0hz,2h),2.10
–
2.01(m,2h),1.38(s,9h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)：178.85,146.35,143.59,130.64,126.14,124.55,120.74,45.49,40.41,28.56,26.38,23.25.ir(cm
‑1):2922,1653,1611,1583,1546,1513,1490,1331,1280,1195,1179,1131,1076,791,723,705.
[0043]
实施例2：
[0044]
产物n
‑
三甲基乙酰基
‑8‑
亚硝基苯并吗啉2b的制备方法：
[0045][0046]
将反应原料n
‑
三甲基乙酰基苯并吗啉(43.8mg,0.2mmol)与催化剂硝酸银(6.8mg,20mol％)定量称量之后一起加入烧瓶里，加入磁力搅拌子，塞上塞子封口，抽真空再充入n2，反复三次，然后用注射器先加入2ml乙腈，打开磁力搅拌器开始搅拌，再用2ml乙腈溶解已经称量好的nobf4(46.4mg,0.4mmol)，用注射器将其缓慢滴加进反应瓶内，滴加时间约为10min，体系在室温下反应1h。tlc检测，原料消失，反应结束，加饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取水相三次(5ml
×
3)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂，进行柱层析得到目标产物2b(黄色固体，产率为76％，38mg，熔点127℃
‑
129℃)。
[0047]
数据表征：1h nmr(400mhz,cdcl3):7.84(d,j＝9.2hz,1h),7.76
–
7.70(m,2h),4.40
–
4.35(m,2h),4.06
–
4.01(m,2h),1.40(s,9h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):176.97,146.46,144.20,132.71,125.49,115.07,112.79,66.08,44.03,40.05,28.26.ir(cm
‑1):3072,2968,1667,1609,1588,1518,1492,1388,1338,1319,1290,1251,1170,1083,1054,944,900,818,765,748,722,560.
[0048]
实施例3：
[0049]
产物n
‑
三甲基乙酰基
‑6‑
甲基
‑8‑
亚硝基四氢喹啉2c的制备方法：
[0050][0051]
将反应原料n
‑
三甲基乙酰基
‑6‑
甲基四氢喹啉(43mg,0.2mmol)与催化剂硝酸银(6.8mg,20mol％)定量称量之后一起加入烧瓶里，加入磁力搅拌子，塞上塞子封口，抽真空再充入n2，反复三次，然后用注射器先加入2ml乙腈，打开磁力搅拌器开始搅拌，再用2ml乙腈溶解已经称量好的nobf4(46.4mg,0.4mmol)，用注射器将其缓慢滴加进反应瓶内，滴加时间约为10min，体系在室温下反应1h。tlc检测，原料消失，反应结束，加饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取水相三次(5ml
×
3)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂，进行柱层析得到目标产物2c(黄色固体，产率为75％，36.6mg，熔点126℃
‑
128℃)。
[0052]
数据表征：1h nmr(400mhz,cdcl3):7.54
–
7.49(m,1h),7.18
–
7.12(m,1h),4.61
–
3.24(m,2h),2.83(t,j＝7.2hz,2h),2.34(s,3h),2.07(s,2h),1.35(s,9h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):177.30,145.01,134.97,134.32,133.39,131.23,122.64,44.65,39.24,27.93,25.89,23.92,20.56.ir(cm
‑1):2926,1693,1533,1449,1476,1401,1356,1201,1154,1102,978,954,869,757,580.
[0053]
实施例4：
[0054]
产物n
‑
苯甲酰基
‑8‑
亚硝基四氢喹啉2d的制备方法：
[0055][0056]
将反应原料n
‑
苯甲酰基四氢喹啉(47.7mg,0.2mmol)与催化剂硝酸银(6.8mg,20mol％)定量称量之后一起加入烧瓶里，加入磁力搅拌子，塞上塞子封口，抽真空再充入n2，反复三次，然后用注射器先加入2ml乙腈，打开磁力搅拌器开始搅拌，再用2ml乙腈溶解已经称量好的nobf4(46.4mg,0.4mmol)，用注射器将其缓慢滴加进反应瓶内，滴加时间约为10min，体系在室温下反应1h。tlc检测，原料消失，反应结束，加饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取水相三次(5ml
×
3)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂，进行柱层析得到目标产物2d(白色固体，产率为60％，32mg，熔点131℃
‑
133℃)。
[0057]
数据表征：1h nmr(400mhz,cdcl3)：8.06(d,j＝2.7hz,1h),7.76(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.51
–
7.30(m,5h),6.98(d,j＝9.0hz,1h),3.93(t,j＝6.3hz,2h),2.96(t,j＝6.6hz,2h),2.09(p,j＝6.5hz,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)：170.87,145.14,143.53,135.26,131.19,131.06,128.55,128.49,125.14,124.23,121.23,45.42,27.24,23.27.ir(cm
‑1):2922,1653,1611,1583,1546,1513,1490,1331,1280,1195,1179,1131,1076,791,723,705.
[0058]
实施例5：
[0059]
产物n
‑
三甲基乙酰基
‑7‑
亚硝基吲哚啉2e的制备方法：
[0060][0061]
将反应原料n
‑
三甲基乙酰基吲哚啉(40.6mg,0.2mmol)与催化剂硝酸银(6.8mg,20mol％)定量称量之后一起加入烧瓶里，加入磁力搅拌子，塞上塞子封口，抽真空再充入n2，反复三次，然后用注射器先加入2ml乙腈，打开磁力搅拌器开始搅拌，再用2ml乙腈溶解已经称量好的nobf4(46.4mg,0.4mmol)，用注射器将其缓慢滴加进反应瓶内，滴加时间约为10min，体系在室温下反应1h。tlc检测，原料消失，反应结束，加饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取水相三次(5ml
×
3)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂，进行柱层析得到目标产物2e(棕色固体，产率为83％，38mg，熔点114℃
‑
116℃)。
[0062]
数据表征：1h nmr(400mhz,cdcl3)：8.31(d,j＝9.0hz,1h),8.12
–
8.08(m,1h),8.03(d,j＝2.4hz,1h),4.37(t,j＝8.4hz,2h),3.27
–
3.21(m,2h),1.40(s,9h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)：177.44,150.36,143.37,131.97,124.30,119.80,117.48,50.09,40.53,28.55,27.47.ir(cm
‑1):2977,2934,1650,1596,1515,1476,1446,1403,1370,1339,1248,1159,1089,936,903,831,751,615.
[0063]
实施例6：
[0064]
产物n
‑
三甲基乙酰基
‑2‑
甲基
‑7‑
亚硝基吲哚啉2f的制备方法：
[0065][0066]
将反应原料n
‑
三甲基乙酰基
‑2‑
甲基吲哚啉(43.6mg,0.2mmol)与催化剂硝酸银(6.8mg,20mol％)定量称量之后一起加入烧瓶里，加入磁力搅拌子，塞上塞子封口，抽真空再充入n2，反复三次，然后用注射器先加入2ml乙腈，打开磁力搅拌器开始搅拌，再用2ml乙腈溶解已经称量好的nobf4(46.4mg,0.4mmol)，用注射器将其缓慢滴加进反应瓶内，滴加时间约为10min，体系在室温下反应1h。tlc检测，原料消失，反应结束，加饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取水相三次(5ml
×
3)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂，进行柱层析得到目标产物2f(棕色液体，产率为71％，35mg)。
[0067]
数据表征：1h nmr(400mhz,cdcl3):8.22(d,j＝8.9hz,1h),8.12(dd,j＝8.8,2.9hz,1h),8.09(s,1h),5.04
–
4.96(m,1h),3.39(dd,j＝15.5,7.8hz,1h),2.74(d,j＝15.5hz,1h),1.41(s,9h),1.31(d,j＝6.2hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)：177.16,148.88,143.57,131.81,124.09,120.39,118.39,57.04,40.95,36.22,28.21,21.85.ir(cm
‑1):2979,2932,1647,1597,1512,1477,1446,1406,1374,1334,1249,1158,1089,937,907,835,751,613.
[0068]
实施例7反应条件探索
[0069]
参照实施例1的制备方法，分别改变反应中催化剂及其用量，其他反应参数不变，对产率的影响见表1。
[0070]
表1不同催化剂及用量对产率的影响
[0071][0072]
参照实施例1的制备方法，分别改变反应中溶剂和底物反应浓度，其他反应参数不变，反应结果如表2所示。
[0073]
表2不同溶剂及底物浓度对产率的影响
[0074]
[0075]