一种穿心莲内酯磺化物喷雾剂及其在制备治疗新型冠状病毒肺炎药物中的应用的制作方法

1.本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种穿心莲内酯磺化物喷雾剂及其在制备治疗新型冠状病毒肺炎药物中的应用。


背景技术：

2.新型冠状病毒属于β属的新型冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60-140nm。其基因特征与sarsr-cov和mersr-cov有明显区别。目前研究显示与蝙蝠sars样冠状病毒(bat-sl-covzc45)同源性达85％以上。体外分离培养时，2019-ncov 96个小时左右即可在人呼吸道上皮细胞内发现，而在vero e6和huh-7细胞系中分离培养需约6天。
3.穿心莲内酯具有解热、抗病原微生物、抗炎抗菌、抗心血管疾病、抗肿瘤、抗生育、抗蛇毒、保肝利胆、抗氧化和增强免疫等多种作用，其中，穿心莲内酯磺化物及其盐对多种病毒有良好的抑制作用，如流感病毒、严重急性呼吸综合征(sars)病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒、轮状病毒、柯萨奇病毒a16型、人类免疫缺陷病毒(hiv)等。目前应用于临床的注射品种有喜炎平、炎琥宁、穿琥宁等，利用在分子结构中引入亲水基团以增加水溶性以达到注射给药的目的，采用穿心莲内酯磺化物及其盐制备而成的喜炎平注射液具有清热解毒、止咳止痢功效，用于抗菌、抗病毒、镇咳等，适用于支气管炎，扁桃体炎，细菌性痢疾等疾病，在治疗新型冠状病毒肺炎中起发挥重要作用。


技术实现要素：

4.本发明提供了一种安全、有效的穿心莲内酯磺化物喷雾剂及其制备方法和其在制备治疗新型冠状病毒肺炎药物中的用途。
5.本发明是通过以下技术方案实现的：
6.一方面，本发明提供一种穿心莲内酯磺化物喷雾剂，原料组份及配比如下：
[0007][0008][0009]
其中，穿心莲内酯磺化物任选以下物质的组合：17-氢-9-去氢穿心莲内酯、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19
-ꢀ
二硫酸酯钠。
[0010]
优选的，穿心莲内酯磺化物为17-氢-9-去氢穿心莲内酯、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯钠的组合。
[0011]
优选的，所述等渗剂为氯化钠、葡萄糖、木糖醇、氯化镁、山梨醇、氯化钙中的一种或几种，优选为氯化钠、氯化钙、氯化镁、木糖醇或葡萄糖。
[0012]
优选的，所述ph调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸氢二钾-磷酸二氢钾、枸橼酸
-ꢀ
磷酸氢二钠、醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠、酒石酸-酒石酸钠中的一种或几种，优选为氢氧化钠、碳酸氢钠或磷酸二氢钾-氢氧化钠。
[0013]
优选的，所述溶剂为乙醇、水或乙醇水溶液；更优选的，所述溶剂为水或者乙醇水溶液，所述乙醇水溶液优选20％-30％(v/v)乙醇水溶液；所述水优选注射用水。
[0014]
优选的，喷雾剂的ph值为5.0～8.0；更优选为6.5～7.5。
[0015]
另一方面，本发明提供一种上述喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：
[0016]
(1)取处方量穿心莲内酯磺化物溶解于适量溶剂中，得溶液1；另取处方量等渗剂溶解于适量溶剂中，得溶液2；将溶液1和溶液2混合均匀，加ph调节剂，使ph值为5.0～8.0，加溶剂至处方量足量；
[0017]
(2)初步过滤、精滤；滤液按规格分装。
[0018]
其中，步骤(1)中的穿心莲内酯磺化物、等渗剂、ph调节剂、溶剂的优选方案分别同上所述；
[0019]
优选的，步骤(2)中，初步过滤采用0.45μm滤膜；
[0020]
优选的，步骤(2)中，精滤采用0.22μm滤膜；
[0021]
优选的，步骤(2)中的包装规格为10ml/瓶、20ml/瓶或30ml/瓶。
[0022]
另一方面，本发明提供一种上述喷雾剂在制备肺炎药物中的用途；优选的，所述肺炎为新型冠状病毒肺炎；更优选的，所述新型冠状病毒肺炎为covid-19。
具体实施方式
[0023]
为详细说明本发明的技术内容，所实现目的及效果，下面的实施例中将对本发明作进一步说明，实施例不以任何方式限制本发明，本发明的宗旨和范围不限于这些实施例中所描述的具体条件或细节，而是由权利要求保护范围限定。
[0024]
下述实施例中所采用穿心莲内酯磺化物由申请人自制，其主要成分为17-氢-9-去氢穿心莲内酯、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠、17-氢-9
-ꢀ
去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯钠；其他原辅材料均可从市场上购买获得。
[0025]
实施例1
[0026]
1.原料组份及配比
[0027][0028]
2.制备方法
[0029]
在配制容器中加入500ml注射用水，穿心莲内酯磺化物磺化物2g，搅拌使溶解均
匀，得溶液1；另取氯化钠20g加300ml注射用水，搅拌使溶解均匀，得溶液2,；将溶液1和溶液 2混合均匀，加适量的氢氧化钠溶液，调节ph至6.5，加注射用水至1000ml，用0.45μm滤膜进行初步过滤，再用0.22μm滤膜精滤，滤液分装，灌封于10ml喷雾剂容器中，即得。
[0030]
实施例2
[0031]
1.原料组份及配比
[0032][0033]
2.制备方法
[0034]
在配制容器中加入600ml注射用水，穿心莲内酯磺化物5g，搅拌使溶解均匀，得溶液1；另取氯化钙10g加200ml注射用水，搅拌使溶解均匀，得溶液2,；将溶液1和溶液2混合均匀，加适量的氢氧化钠溶液，调节ph至7.0，加注射用水至1000ml，用0.45μm滤膜进行初步过滤，再用0.22μm滤膜精滤，滤液分装，灌封于20ml喷雾剂容器中，即得。
[0035]
实施例3
[0036]
1.原料组份及配比
[0037][0038]
2.制备方法
[0039]
在配制容器中加入600ml 30％(v/v)乙醇溶液，穿心莲内酯磺化物15g，搅拌使溶解均匀，得溶液1；另取氯化镁24g加200ml 30％(v/v)乙醇溶液，搅拌使溶解均匀，得溶液2,；将溶液1和溶液2混合均匀，加适量的磷酸二氢钾-氢氧化钠溶液，调节ph至7.5，加30％ (v/v)乙醇溶液至1000ml，用0.45μm滤膜进行初步过滤，用0.22μm滤膜精滤，滤液分装，灌封于20ml喷雾剂容器中，即得。
[0040]
实施例4
[0041]
1.原料组份及配比
[0042][0043]
2.制备方法
[0044]
在配制容器中加入600ml注射用水，穿心莲内酯磺化物20g，搅拌使溶解均匀，得溶液 1；另取葡萄糖40g加200ml注射用水，搅拌使溶解均匀，得溶液2,；将溶液1和溶液2混合
均匀，加适量的氢氧化钠溶液，调节ph至7.0，加注射用水至1000ml，用0.45μm滤膜进行初步过滤，再用0.22μm滤膜精滤，滤液分装，灌封于30ml喷雾剂容器中，即得。
[0045]
实施例5
[0046]
1.原料组份及配比
[0047][0048]
2.制备方法
[0049]
在配制容器中加入500ml注射用水，穿心莲内酯磺化物25g，搅拌使溶解均匀，得溶液1；另取木糖醇30g加300ml注射用水，搅拌使溶解均匀，得溶液2；将溶液1和溶液2 混合均匀，加适量的氢氧化钠溶液，调节ph至7.5，加注射用水至1000ml，用0.45μm滤膜进行初步过滤，再用0.22μm滤膜精滤，滤液分装，灌封于20ml喷雾剂容器中，即得。
[0050]
实施例6
[0051]
1.原料组份及配比
[0052][0053]
2.制备方法
[0054]
在配制容器中加入600ml 30％(v/v)乙醇溶液，穿心莲内酯磺化物30g，搅拌使溶解均匀，得溶液1；另取氯化钠20g加200ml 30％(v/v)乙醇溶液，搅拌使溶解均匀，得溶液2,；将溶液1和溶液2混合均匀，加适量的磷酸二氢钾-氢氧化钠溶液，调节ph至6.5，加30％(v/v)乙醇溶液至1000ml，用0.45μm滤膜进行初步过滤，用0.22μm滤膜精滤，滤液分装，灌封于10ml喷雾剂容器中，即得。
[0055]
实施例7
[0056]
1.原料组份及配比
[0057][0058]
2.制备方法
[0059]
在配制容器中加入500ml注射用水，穿心莲内酯磺化物40g，搅拌使溶解均匀，得溶液 1；另取葡萄糖40g加400ml注射用水，搅拌使溶解均匀，得溶液2,；将溶液1和溶液2混合均匀，加适量的氢氧化钠溶液，调节ph至7.5，加注射用水至1000ml，用0.45μm滤膜进行初步
过滤，用0.22μm滤膜精滤，滤液分装，灌封于20ml喷雾剂容器中，即得。
[0060]
实施例8
[0061]
1.原料组份及配比
[0062][0063][0064]
2.制备方法
[0065]
在配制容器中加500ml 20％(v/v)乙醇溶液，穿心莲内酯磺化物10g，搅拌使溶解均匀，得溶液1；另取氯化镁24g加300ml 20％(v/v)乙醇溶液，搅拌使溶解均匀，得溶液2,；将溶液1和溶液2混合均匀，加适量的碳酸氢钠钠溶液，调节ph至7.0，加20％(v/v)乙醇溶液至1000ml，用0.45μm滤膜进行初步过滤，用0.22μm滤膜精滤，滤液分装，灌封于30ml 喷雾剂容器中，即得。
[0066]
申请人通过大量的实验表明：穿心莲内酯磺化物喷雾剂(优选用量为喜炎平注射液的 0.1-0.6倍)能有效降低肺炎大鼠肺指数和炎症因子il-1及il-4的水平，特别是用量为喜炎平注射液的0.4-0.6倍的穿心莲内酯磺化物喷雾剂效果更为明显，具体见实施例9。
[0067]
实施例9
[0068]
制备肺炎感染大鼠模型50只，随机分为正常对照组、阳性对照组、药物组一(实施例4)、药物组二(实施例2)、药物组三(实施例1)，每组10只，其中正常对照组给予等量生理盐水静脉注射；阳性对照组给予喜炎平注射液静脉注射；药物组一、二、三分别给予穿心莲内酯磺化物喷雾剂(用量分别为喜炎平注射液的0.2倍、0.4倍、0.6倍)，连续给药7天后检测大鼠血清炎症因子il-1及il-4水平。
[0069][0070]
由此可以看出，各药物组能有效降低肺炎大鼠血清炎症因子il-1及il-4的水平，药物组的效果均优于阳性对照组，特别是药物组二、组三的效果优势明显，且药物组用量均远小于阳性对照组。
[0071]
在2019年底开始的新冠肺炎(covid-19)疫情期间，穿心莲内酯药物(喜炎平，由江西青峰药业有限公司制备)在治疗新冠肺炎病人的临床应用中取得了显著的疗效。本发明的穿心莲内酯磺化物喷雾剂制备方法简单，适用于工业化生产。