一种回收赖诺普利手性中间体的方法与流程

1.本发明涉及一种回收赖诺普利手性中间体的方法，属于医药化工领域。


背景技术：

2.赖诺普利(lisinopril)是第三代血管紧张素转换酶抑制剂，化学名称为：1-[n
2-[(s)-1-羧酸-3-苯丙基]-l-赖氨酸]-l-脯氨酸，用于治疗高血压及充血性心力衰竭。赖诺普利结构式如式i所示：
[0003][0004]
n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸(如式ii所示)是生产赖诺普利的关键中间体，它和l-脯氨酸缩合后经水解便能得到赖诺普利。
[0005][0006]
专利us4925969报道了一种以4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯与三氟乙酰赖氨酸为原料通过迈克尔加成反应合成n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的方法，迈克尔加成得到的产物可以不经过处理，直接进行催化加氢反应，操作简单，更符合现代环保低碳的理念，因此该方法便成为一种制备赖诺普利的首选路线。然而，该合成路线的反应第一步选择性较低，产物中含有约20％的1r-异构体，即n
2-[1-(r)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸(如式iii所示)。
[0007]
[0008]
为精制去除1r-异构体，基本选用与水互溶的溶剂进行重结晶，us 4925969报道了水-乙醇重结晶的方法，us7253299报道了水-乙腈、水-四氢呋喃重结晶的方法，但n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸在上述溶剂中均有较好的溶解性，重结晶收率低，母液中含有大量的n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸。


技术实现要素：

[0009]
针对上述问题，本发明提供一种从n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸精制母液中回收n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的方法，包括以下步骤：
[0010]
(1)蒸馏去除n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸精制母液中的溶剂，得到n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸：n
2-[1-(r)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸摩尔比例范围为60:40～55:45的固体，将上述浓缩得到的固体投入到有机溶剂中，升温搅拌，降温，过滤；
[0011]
(2)将步骤(1)中过滤得到的湿品投入到有机溶剂中，在一定温度下打浆，过滤，滤饼烘干得到n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸，所得产物中1s与1r构型比例≥95：5，优选≥97：3，进一步优选≥99：1，
[0012]
其中步骤(1)、(2)中有机溶剂独立地选自：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮、乙醚、甲基叔丁基醚，优选乙酸乙酯和甲基异丁酮。
[0013]
步骤(1)有机溶剂用量为固体重量的5～10倍，优选7～8倍。
[0014]
步骤(1)中升温温度为45～65℃，优选50～55℃。
[0015]
步骤(1)中析晶温度为10～40℃，优选25～30℃。
[0016]
步骤(2)中有机溶剂用量为湿品重量的1～10倍，优选3～4倍。
[0017]
步骤(2)中打浆温度为-5～20℃，优选0～10℃。
[0018]
步骤(2)中打浆时间0.5～3小时，优选1～1.5小时。
[0019]
本发明提供了一种从n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸精制母液中回收n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的方法，可将该步收率提高20％，该方法能够产生较好的经济效益，且本发明操作步骤简单，收率良好。
具体实施方式：
[0020]
以下实施例采用的检测方法：
[0021]
仪器：高效液相液相色谱仪配备紫外检测器，色谱柱：shim-pack clc-ods 150
×
4.6mm5μm，波长：205nm，流动相：0.01mol/l磷酸二氢铵水溶液：乙腈＝1：4。
[0022]
实施例1
[0023]
取20g n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸精制母液回收固体(1s：1r异构体＝55:45)，加入到160g的乙酸乙酯中，升温至50～55℃，然后降温至25～30℃，过滤，得21g湿品。将上述湿品投入到70g预冷至5℃的乙酸乙酯中，保温打浆1小时，过滤，烘干，得7.5g n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸，收率37.5％，1s：1r异构体＝99.2:0.8。
[0024]
实施例2～9操作同实施例1，但是采用本发明中的其它溶剂，具体结果见下表：
[0025]
序号溶剂收率1s：1r异构体实施例2乙酸甲酯35.8％99.5:0.5实施例3乙酸丙酯32.0％98.2:1.8实施例4乙酸丁酯36.2％97.3:2.7实施例5丙酮35.9％99.0:1.0实施例62-丁酮33.1％98.9:1.1实施例7甲基异丁酮36.2％99.3:0.7实施例8乙醚28.2％99.5:0.5实施例9甲基叔丁基醚25.7％99.1:0.9
[0026]
对比实施例1～5操作同实施例1，但是采用与本发明不同的溶剂，具体结果见下表：
[0027][0027][0028]
对比实施例1～5说明，采用甲苯，正己烷，60％酒精，四氢呋喃，乙腈溶剂，对n
2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n
6-三氟乙酰基-l-赖氨酸精制母液回收固体中的异构体精制效果非常有限。
[0029]
实施例10～13操作、溶剂同实施例1，但是乙酸乙酯用量不同，具体结果见下表：
[0030]
序号析晶溶剂用量打浆溶剂用量收率1s：1r异构体实施例10120g3倍75g41.1％95.3:4.7实施例11140g5倍115g33.2％97.2:2.8实施例12180g7倍126g27.0％99.5:0.5实施例13200g9倍144g25.1％99.6:0.4
[0031]
实施例14～16操作、溶剂同实施例1，但是析晶温度不同，具体结果见下表：
[0032]
序号析晶温度收率1s：1r异构体实施例145～10℃45.5％97.2:2.8实施例1515～20℃41.6％98.5:1.5实施例1635～40℃36.9％99.4:0.6
[0033]
实施例17～18操作、溶剂同实施例1，但是打浆温度和时间不同，具体结果见下表：
[0034]
序号打浆温度打浆时间收率1s：1r异构体实施例17-5～0℃3小时44.1％98.2:0.8实施例185～10℃0.5小时40.2％99.3:0.7