一种利多卡因凝胶贴膏及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，更具体的说是涉及一种利多卡因凝胶贴膏及其制备方法。


背景技术：

2.利多卡因(2
‑
(二乙氨基)
‑
n
‑
(2，6
‑
二甲基苯基)乙酰胺,cas:137
‑
58
‑
6，lidocaine，ldc)是医用临床常用的局部麻药，可以用于局部镇痛。利多卡因类为在全世界范围内最常使用的局部麻醉药，由于显效迅速而被用于各种部位，已知有例如配合于霜剂、贴剂的类型。
3.凝胶剂为透皮制剂，使用的透皮促进剂主要有氮酮、丙二醇、尿素、薄荷脑等。但是，上述透皮促进剂对药物盐酸利多卡因的皮肤透过率较低，并且还可能增大药品运输与保存费用，例如薄荷醇容易升华，需避免高温，因此利多卡因凝胶剂长期或加速考察后，透皮率下降。
4.目前，欧美等国家已将局部麻醉剂利多卡因的凝胶贴膏作为带状疱疹后遗神经痛的一线治疗药物。研究表明，利多卡因凝胶贴膏经皮给药时，药物的释放速率较慢，且贴膏中残留量较大，导致活性成分的利用率较低。此外，利多卡因的肝脏代谢产物还具有与活性成分类似的麻醉、抗心律失常活性，若过量使用，不良反应的风险较大。而将利多卡因与其他药物联合使用，可降低利多卡因的给药量，减少不良反应发生率的同时还可实现增效的目的。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种利多卡因凝胶贴膏及其制备方法，使得所述利多卡因凝胶贴膏具有较佳的药物透过率；
6.本发明的另外一个目的在于提供一种利多卡因凝胶贴膏及其制备方法，使得所述利多卡因凝胶贴膏具有较佳的药物透过率，并同时具有平稳的药物释放率。
7.为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
8.一种利多卡因凝胶贴膏，膏体由利多卡因、三乙醇胺、硬脂酸镁、部分中和聚丙烯酸钠、依地酸二钠、高岭土、羧甲基纤维素钠、羟苯甲酯、甘油、丙二醇、酒石酸、明胶、山梨醇和水组成。
9.作为优选，每15g所述膏体由0.7g利多卡因、0.5
‑
1g三乙醇胺、0
‑
1g硬脂酸镁、0.2
‑
5g部分中和聚丙烯酸钠、0
‑
1g依地酸二钠、0
‑
5g高岭土、0.1
‑
1g羧甲基纤维素钠、0.014g羟苯甲酯、2.8g甘油、0
‑
5g丙二醇、0
‑
5g酒石酸、0.1
‑
1g明胶、0.5
‑
5g山梨醇和余量水组成。
10.更优选地，每15g所述膏体由0.7g利多卡因、0.2
‑
0.8g三乙醇胺、0
‑
0.6g硬脂酸镁、0.812g部分中和聚丙烯酸钠、0.049g依地酸二钠、0.63g高岭土、0.42g羧甲基纤维素钠、0.014g羟苯甲酯、2.8g甘油、0.7g丙二醇、1g酒石酸、0.49g明胶、1.17
‑
1.47g山梨醇和余量水组成。
11.在本发明中，通过对比三乙醇胺以及硬脂酸镁的使用情形进行药物透过率的验证试验，药物透过率结果显示，加入了硬脂酸镁和三乙醇胺的处理组在利多卡因透过率上明显高于没有加入这两种物质的对照组；而在具体的配方中，本发明凝胶贴膏除了高利多卡因透过率，还表现出稳定的药物释放率，其他的几组配方的药物释放率不稳定；因此，本发明最佳的膏体配方为，每15g所述膏体由0.7g利多卡因、0.6g三乙醇胺、0.6g硬脂酸镁、0.812g部分中和聚丙烯酸钠、0.049g依地酸二钠、0.63g高岭土、0.42g羧甲基纤维素钠、0.014g羟苯甲酯、2.8g甘油、0.7g丙二醇、1g酒石酸、0.49g明胶、1.17g山梨醇和余量水组成。
12.作为优选，所述膏体涂布于背衬材料无纺布上，覆盖pet膜。
13.同时，本发明还提供了所述凝胶贴膏的制备方法，包括：
14.步骤1、将硬脂酸镁、部分中和聚丙烯酸钠、依地酸二钠、高岭土、羧甲基纤维素钠、羟苯甲酯和甘油进行混合，分散均匀，获得辅料1溶液；
15.将聚乙烯醇、酒石酸、明胶、山梨醇溶于纯化水，获得辅料2溶液；
16.利多卡因在溶于丙二醇，制得主药溶液；
17.步骤2、所述主药溶液和辅料1溶液混合后，迅速将辅料2溶液加入，搅拌制得类白色至淡黄色膏体；
18.步骤3、膏体涂布于背衬材料上，获得所述凝胶贴膏。
19.其中，所述背衬材料可选择为无纺布，利多卡因优选在15
‑
65℃溶于丙二醇。此外，在在涂布后还包括在所述凝胶贴膏上覆盖pet膜，一般情况下切割成规格14cm
×
10cm大小的规格，遮光密封保存。
20.由以上技术方案可知，本发明选择适宜的辅料，特别是在其中加入三乙醇胺和硬脂酸镁，能够实现提高利多卡因凝胶贴膏的药物透过率的效果，同时优化后的具体配方可进一步达到利多卡因稳定释放效果，可应用于局部麻醉和止痛镇痛，具有提高生物利用度，且能够在整个贴敷周期内释放适量的利多卡因，保持良好镇痛的效果。
具体实施方式
21.本发明公开了一种利多卡因凝胶贴膏及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述凝胶贴膏及其制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述凝胶贴膏及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
22.在本发明具体实施方式中，所提供的对比试验各处理组所采用的原料药、辅料均相同，且各组除去应有的区别外其他试验条件保持一致。
23.本发明所涉及原料药、辅料、试剂等，如无特殊说明均可通过市售途径获得。
24.下面结合实施例，进一步阐述本发明。
25.实施例1：本发明凝胶贴膏的制备方法
26.s1、辅料混合：将配方量的硬脂酸镁、部分中和聚丙烯酸钠、依地酸二钠、高岭土、羧甲基纤维素钠、羟苯甲酯和甘油进行混合，分散均匀；
27.s2、主药的制备：主药利多卡因在15
‑
65℃溶于丙二醇，制得主药溶液，保温备用；
28.s3、预混合：将s1和s2步骤中的溶液进行混合，备用；
29.s4、再混合：将聚乙烯醇、酒石酸、明胶、山梨醇溶于纯化水，20
‑
50℃保存备用；
30.s5、膏体制备：将s4中溶液迅速加入s3步骤的混合物中，搅拌制得类白色至淡黄色膏体；
31.s6、包装与保存：将膏体涂布于背衬材料无纺布上，覆盖pet膜，切割成规格14cm
×
10cm大小的膏体，即制成利多卡因凝胶贴膏，遮光密封保存。
32.实施例2：不同配方的凝胶贴膏的试验
33.1、配方
34.见表1；
35.表1
[0036][0037]
2、致敏性评价
[0038]
试验选用普通级豚鼠，雌雄各半，500x400x250mm3豚鼠笼，饲养密度5只/笼。温度19.9
‑
25.8℃，相对湿度45.0
‑
70.6％，换气次数：≥8次/h，动物照明时间：每日12h/12h交替照明。观察凝胶贴膏的豚鼠主动皮肤过敏反应。
[0039]
选取白色豚鼠30只，雌雄各半，分为3组，分别为基质组(空白制剂)、阳性对照组(2,4
‑
二硝基氯苯)和凝胶膏组(实施例5)。在第0天、第7天和第14天，将凝胶贴膏空白制剂、1％的2,4
‑
二硝基氯苯和凝胶贴膏剂分别涂或贴在相应的动物左侧背部脱毛区，6h后用温水去掉药物。末次给受试物致敏后14天，在激发接触阶段，将凝胶贴膏空白制剂、0.1％的2,4
‑
二硝基氯苯和水凝胶贴膏剂涂或贴于相应的动物右侧脱毛区，6h后用温水去掉药物，即可比较观察皮肤过敏反应情况，然后于24h、48h、72h再次观察。
[0040]
评价标准
[0041]
致敏反应率＝出现皮肤红斑和水肿动物受试动物数/受试动物数
×
100％。
[0042]
试验结果(表2):阳性对照组过敏反应致敏反应率为100％(6h)、50％(24h)、10％(48h)和0％(72h)，皮肤致敏性评价分别为极度致敏性(6h)、中度致敏性(24h)、轻度致敏性
(48h)和无致敏性(72h)；基质组过敏反应6h、24h、48h和72h致敏反应率均为0，皮肤致敏性评价均为无致敏性；凝胶贴膏剂组过敏反应6h、24h、48h和72h致敏反应率均为0，皮肤致敏性评价均为无致敏性。
[0043]
表2各组给予豚鼠主动皮肤过敏试验观察症状评分情况表
[0044][0045][0046]
3、透皮吸收
[0047]
小型猪皮的透皮试验方法：将猪皮剪成约2.5cm
×
2.5cm大小，固定在装有磁力搅拌子的立式franz扩散池上，角质层侧朝向供给池，真皮侧朝向接收池(体积18ml，内径2cm)，再将剪裁好的凝胶膏剂贴于角质层侧上，将供给池与接收池连接并固定好，在接收池内加入预热至37℃的ph7.4磷酸盐缓冲液，开动恒温37℃水浴和磁力搅拌，开始计时。在2h、4h、6h、8h、10h和12h分别从接收池中取样(2ml)，并及时补充等量37℃的ph7.4磷酸盐缓冲液。接收液用0.45微米滤膜滤过，进行测定，计算各样品溶液中利多卡因的含量，通过测得的含量计算各时间点利多卡因的累积通过率。
[0048]
实验材料：巴马小型猪皮(小型猪体重11kg)
[0049]
透皮吸收结果如下表3：
[0050]
表3累计药物透过率(％)
[0051]
编号时间048121624实施例103.129.3310.6617.0121.25实施例206.016.9213.0718.2223.11实施例304.679.1214.2220.9222.93实施例405.567.0211.7321.6922.22实施例505.2910.5815.5020.5425.79实施例603.0310.3718.0319.6225.24对照品01.297.9212.3714.0116.12
[0052]
上述结果显示，本发明实施例1
‑
6的凝胶贴膏在24h的累计药物透过率均超过了21％，高于对照品的16.12％，整体随时间增加释放度增加。但除实施例5以外其他实施例以及对照品的凝胶贴膏药物释放率均较不平稳。说明本发明采用的技术方案中，通过分别添加三乙醇胺和硬脂酸镁既适当提高了利多卡因凝胶贴膏的透皮吸收速度，又能够控制药物在整个敷贴时间段内较为均匀释放，实现了两种特性的平衡。通过与对比例的对照实验表明，改变处方，会影响的利多卡因释放效果。
[0053]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。