氯苯唑酸及其盐的固态形式的制作方法

1.本公开内容涉及氯苯唑酸(tafamidis)及其盐的固态形式、其制备工艺以及其药物组合物。2.背景3.氯苯唑酸具有化学名称2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸。氯苯唑酸具有以下化学结构：[0004][0005]氯苯唑酸葡甲胺(tafamidismeglumine)具有化学名称2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸单(1-脱氧-1-甲基氨基-d-葡萄糖醇)。氯苯唑酸葡甲胺具有以下化学结构：[0006][0007]vyndaqel(氯苯唑酸葡甲胺)和vyndamax(氯苯唑酸)都是用于口服施用的胶囊，并且包含氯苯唑酸作为活性部分。美国食品和药物管理局(u.s.foodanddrugadministration)(“fda”)已经批准vyndaqel和vyndamax用于治疗成人的野生型或遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性心肌病，以降低心血管死亡率和心血管相关的住院治疗。ema已经批准vyndaqel用于治疗患有1期症状性多发性神经病的成人患者的甲状腺素转运蛋白淀粉样变性，以延迟周围神经损害。[0008]氯苯唑酸从美国专利第7,214,695号中获知。[0009]氯苯唑酸葡甲胺的固态形式从美国专利第9,249,112号、国际公开第wo2017190682号和国际公开第wo2019175263号中获知。氯苯唑酸的固态形式从美国专利第9,770,441号和国际公开第wo2019175263号中获知。[0010]多晶型，即不同晶体形式的出现，是一些分子和分子复合物的性质。单一化合物，如氯苯唑酸，可以产生具有不同晶体结构和物理性质如熔点、热行为(例如通过热重分析–“tga”或差示扫描量热法–“dsc”测量的)、粉末x射线衍射(pxrd)图、红外吸收指纹、拉曼吸收指纹和固态(13c-)nmr光谱的多种多晶型物。这些技术中的一种或更多种可以被用于区分化合物的不同多晶型形式。[0011]活性药物成分的不同的盐和固态形式(包括溶剂化形式)可以具有不同的性质。不同的盐和固态形式以及溶剂化物的性质的这样的变化可以为改善制剂提供基础，例如，通过促进更好的加工或处理特性，改善溶出概况，或改善稳定性(多晶型物以及化学稳定性)和保质期。不同的盐和固态形式的性质的这些变化还可以为最终剂型提供改善，例如，如果它们用于改善生物利用度。活性药物成分的不同的盐和固态形式以及溶剂化物还可以产生多种多晶型物或结晶形式，这进而可以提供另外的机会以使用固体活性药物成分的性质和特性的变化用于提供改善的产品。[0012]发现药物产品的新的盐、固态形式和溶剂化物可以提供具有合意的加工性质诸如易于处理、易于加工、储存稳定性和易于纯化，或者作为促进转化为其他盐或多晶型形式的合意的中间晶体形式的材料。药学上有用的化合物的新的盐、多晶型形式和溶剂化物还可以提供改善药物产品的性能特性(溶出概况、生物利用度等)的机会。它扩大了制剂科学家可用于制剂优化的材料的组，例如通过提供具有不同的性质，例如不同的晶体习性、较高的结晶度或多晶型稳定性或溶解度的产品，这可以提供更好的加工或处理特性、改善的溶出概况或改善的保质期。[0013]出于至少这些原因，具有合意的性质的氯苯唑酸及其盐的结晶形式(包括溶剂化形式)仍然是合意的。[0014]概述[0015]本公开内容涉及氯苯唑酸及其盐的固态形式，涉及其制备工艺，以及涉及包括这些固态形式的药物组合物。[0016]本公开内容还提供了氯苯唑酸及其盐的固态形式用于制备氯苯唑酸的其他固态形式、氯苯唑酸盐及其固态形式的用途。[0017]在另一种实施方案中，本公开内容涵盖氯苯唑酸及其盐的上文描述的固态形式，用于作为药物使用，在实施方案中用于治疗甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性。[0018]在另一种实施方案中，本公开内容涵盖用于使用氯苯唑酸及其盐的上文描述的固态形式治疗甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性的方法。[0019]在另外的实施方案中，本公开内容还提供了根据本文任何实施方案描述的氯苯唑酸及其盐的固态形式中的任一种用于制备氯苯唑酸的药物组合物或药物制剂的用途，其中药物组合物或制剂中的氯苯唑酸呈固体形式，其中固体形式可以是任何结晶形式或无定形形式。[0020]本公开内容还提供了药物组合物，该药物组合物包含根据本公开内容的氯苯唑酸及其盐的固态形式。[0021]在又另一种实施方案中，本公开内容涵盖包含氯苯唑酸及其盐的上文描述的固态形式以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物制剂，在实施方案中用于以诸如片剂、胶囊等的剂型口服施用。[0022]本公开内容涵盖通过将上文固态形式中的至少一种和至少一种药学上可接受的赋形剂组合来制备所述氯苯唑酸的药物制剂的工艺。[0023]如本文定义的固态形式，以及氯苯唑酸及其盐的固态形式的药物组合物或制剂可以被用作药物，在实施方案中用于治疗甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性。[0024]本公开内容还提供了通过将治疗有效量的本公开内容的氯苯唑酸和/或其盐的固态形式或上文药物组合物或制剂中的至少一种施用至患有甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性或以其他方式需要治疗的受试者来治疗甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性的方法。[0025]本公开内容还提供了本公开内容的氯苯唑酸及其盐的固态形式或上文药物组合物或制剂中的至少一种用于制造用于治疗甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性的药物的用途。[0026]附图简述[0027]图1示出了氯苯唑酸无定形形式的粉末x射线衍射图(“粉末xrd”或“pxrd”)。[0028]图2示出了氯苯唑酸形式i的pxrd。[0029]图3示出了氯苯唑酸形式ii的pxrd。[0030]图4示出了氯苯唑酸形式iii的pxrd。[0031]图5示出了氯苯唑酸形式iv的pxrd。[0032]图6示出了氯苯唑酸形式v的pxrd。[0033]图6a示出了氯苯唑酸形式v的pxrd。[0034]图7示出了氯苯唑酸形式4的pxrd。[0035]图8示出了氯苯唑酸的无水形式v的13cnmr。[0036]详述[0037]本公开内容涉及氯苯唑酸及其盐的固态形式，在实施方案中涉及氯苯唑酸游离酸的结晶形式、其制备工艺以及包含所述固态形式的药物组合物。[0038]根据本公开内容的氯苯唑酸的固态形式可以具有选自以下中的至少一种的有利性质：化学纯度或多晶型纯度，流动性，溶解度，溶出速率，生物利用度，形态学或晶体习性，稳定性—诸如化学稳定性以及关于多晶型转化的热稳定性和机械稳定性、对脱水的稳定性和/或储存稳定性，较低程度的吸湿性，低含量的残余溶剂以及有利的加工和处理特性诸如可压缩性或堆积密度。[0039]晶体形式在本文中可以被称为通过“如图中描绘的”图形数据来表征。这样的数据包括，例如，粉末x射线衍射图和固态nmr光谱。如本领域中熟知的，图形数据潜在地提供了另外的技术信息，以进一步定义相应的固态形式(所谓的“指纹”)，其可以不必仅通过参考数值或峰位置来描述。在任何情况下，技术人员将理解，由于诸如仪器响应的变化以及样品浓度和纯度的变化的因素，数据的这样的图形表示可能经受小的变化，例如峰相对强度和峰位置的小的变化，这是技术人员熟知的。尽管如此，技术人员将容易地能够将本文图中的图形数据与未知的晶体形式所生成的图形数据进行比较，并且确认两组图形数据是表征相同的晶体形式还是两种不同的晶体形式。因此，在本文中被称为通过“如图中描绘的”图形数据表征的氯苯唑酸及其盐的晶体形式将被理解为包括用与图相比具有如技术人员熟知的这样的小的变化的图形数据表征的氯苯唑酸及其盐的任何晶体形式。[0040]固态形式(或多晶型物)在本文中可以被称为多晶型纯的或大体上不含任何其他固态(或多晶型)形式。如本文在此上下文中使用的，表述“大体上不含任何其他形式”将被理解为意指固态形式包含如例如通过pxrd测量的约20％或更少、约10％或更少、约5％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0％的主题化合物的任何其他形式。因此，在本文中描述为大体上不含任何其他固态形式的氯苯唑酸和氯苯唑酸盐的固态形式将被理解为包含大于约80％(w/w)、大于约90％(w/w)、大于约95％(w/w)、大于约98％(w/w)、大于约99％(w/w)或约100％(w/w)的氯苯唑酸和/或氯苯唑酸盐的主题固态形式。因此，在本公开内容的一些实施方案中，氯苯唑酸和/或氯苯唑酸盐的所描述的固态形式可以包含从约1％(w/w)至约20％(w/w)、从约5％(w/w)至约20％(w/w)或从约5％(w/w)至约10％(w/w)的相同氯苯唑酸和/或氯苯唑酸盐的一种或更多种其他固态形式。[0041]如本文使用的，除非另外陈述，否则本文报告的pxrd峰使用cukα辐射、测量。[0042]如本文使用的，关于本公开内容的氯苯唑酸和氯苯唑酸盐的固态形式的术语“分离的”对应于从形成它的反应混合物中物理分离的氯苯唑酸和氯苯唑酸盐的固态形式。[0043]物体，例如反应混合物，在本文中可以被表征为处于“室温”或允许达到“室温”，通常缩写为“rt”。这意味着该物体的温度接近该物体所位于的空间例如房间或通风橱的温度或与该物体所位于的空间例如房间或通风橱的温度相同。通常，室温为从约20℃至约30℃、或约22℃至约27℃、或约25℃。工艺或步骤在本文中可以被称为“过夜”进行。这指的是时间间隔，例如对于工艺或步骤的时间间隔，其跨越夜间期间的时间，此时该工艺或步骤可能不被主动地观察。该时间间隔为从约8小时至约20小时或约10小时至约18小时，在实施方案中为约16小时。[0044]如本文使用的且除非另外指示，术语“溶剂化物”指的是在晶体结构中并入溶剂的晶体形式。当溶剂是水时，溶剂化物通常被称为“水合物”。溶剂化物中的溶剂可以以化学计量的量或以非化学计量的量存在。[0045]由通过卡尔·费歇尔(kf)滴定法进行的水分析或通过产品的tga分析所指示的晶体水合物被认为已经由于从处理该材料的气氛中引入的水、或通过与该材料接触的溶剂中存在的微量的水或这些因素的组合而产生。[0046]在化学工艺(例如反应或结晶)中采用的溶剂的量在本文中可以被称为“体积”或“vol”或“v”数。例如，材料可以被称为悬浮(或溶解)在10体积(或10vol或10v)的溶剂中。在此上下文中，该表述将被理解为意指溶剂毫升数每克被悬浮(或溶解)的材料，使得将5克的材料悬浮(或溶解)在10体积的溶剂中意味着溶剂以10毫升的溶剂每克被悬浮(或溶解)的材料的量使用，或者在该实例中为50ml的溶剂。在另一个上下文中，术语“v/v”可以被用于指示基于液体混合物的体积添加到该混合物的溶剂的体积数。例如，将甲基叔丁基醚(mtbe)(1.5v/v)添加到100ml反应混合物将指示添加150ml的mtbe。[0047]如本文使用的，术语“减压”指的是约10毫巴至约50毫巴的压力。[0048]如本文使用的，氯苯唑酸形式4在美国专利第9,770,441号中描述。美国专利第9,770,441号描述了具有包括在15.9±0.2、16.9±0.2、18.0±0.2和27.3±0.2的衍射角(2-θ)处的峰的粉末x射线衍射图的形式4。可选择地，所述结晶形式具有包括与图7中示出基本上相同的衍射角(2-θ)处的峰的粉末x射线衍射图。[0049]如本文使用的，除非另外陈述，否则本文报告的13ccp/masnmr光谱在125mhz测量，优选地在293k±3℃的温度测量。[0050]本公开内容涵盖氯苯唑酸的无定形形式。氯苯唑酸无定形形式可以通过如图1中描绘的pxrd图来表征。[0051]本公开内容包括被指定为形式i的氯苯唑酸的结晶形式。氯苯唑酸的结晶形式i可以通过选自以下中的一个或更多个的数据来表征：具有在5.1度、8.4度、18.5度、21.0度和25.8度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图；如图2中描绘的pxrd图；以及这些数据的组合。[0052]氯苯唑酸的结晶形式i还可以通过具有在5.1度、8.4度、18.5度、21.0度和25.8度2-θ±0.2度2-θ处的峰，并且还具有在10.2度、10.5度、15.3度、24.4度和27.1度2-θ±0.2度2-θ处的一个、两个、三个、四个或五个另外的峰的pxrd图来表征。[0053]氯苯唑酸的结晶形式i可以通过单独的上文特征中的每一个或通过所有可能的组合来表征，例如，通过具有在5.1度、8.4度、18.5度、21.0度和25.8度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图和如图2中描绘的pxrd图来表征。[0054]氯苯唑酸的结晶形式i可以可选择地通过具有在5.1度、8.4度、10.2度、10.5度、15.3度、18.5度、21.0度、24.4度、25.8度和27.1度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图来表征。[0055]根据上文实施方案中任一项的氯苯唑酸的结晶形式i可以是水合物。[0056]本公开内容包括被指定为形式ii的氯苯唑酸的结晶形式。氯苯唑酸的结晶形式ii可以通过选自以下中的一个或更多个的数据来表征：具有在3.9度、11.3度、13.3度、16.0度和27.2度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图；如图3中描绘的pxrd图；以及这些数据的组合。[0057]氯苯唑酸的结晶形式ii还可以通过具有在3.9度、11.3度、13.3度、16.0度和27.2度2-θ±0.2度2-θ处的峰，并且还具有在5.3度、6.4度、17.8度、19.2度和22.0度2-θ±0.2度2-θ处的一个、两个、三个、四个或五个另外的峰的pxrd图来表征。[0058]氯苯唑酸的结晶形式ii可以通过单独的上文特征中的每一个或通过所有可能的组合来表征，例如，通过具有在3.9度、11.3度、13.3度、16.0度和27.2度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图和如图3中描绘的pxrd图来表征。[0059]氯苯唑酸的结晶形式ii可以可选择地通过具有在3.9度、5.3度、6.4度、11.3度、13.3度、16.0度、17.8度、19.2度、22.0度和27.2度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图来表征。[0060]本公开内容包括被指定为形式iii的氯苯唑酸的结晶形式。氯苯唑酸的结晶形式iii可以通过选自以下中的一个或更多个的数据来表征：具有在5.5度、10.9度、14.7度、19.6度和21.7度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图；如图4中描绘的pxrd图；以及这些数据的组合。[0061]氯苯唑酸的结晶形式iii还可以通过具有在5.5度、10.9度、14.7度、19.6度和21.7度2-θ±0.2度2-θ处的峰，并且还具有在10.3度、11.3度、16.3度、18.6度和25.7度2-θ±0.2度2-θ处的一个、两个、三个、四个或五个另外的峰的pxrd图来表征。[0062]氯苯唑酸的结晶形式iii可以通过单独的上文特征中的每一个或通过所有可能的组合来表征，例如，通过具有在5.5度、10.9度、14.7度、19.6度和21.7度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图和如图4中描绘的pxrd图来表征。[0063]氯苯唑酸的结晶形式iii可以可选择地通过具有在5.5度、10.3度、10.9度、11.3度、14.7度、16.3度、18.6度、19.6度、21.7度和25.7度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图来表征。[0064]根据上文实施方案中任一项的氯苯唑酸的结晶形式iii可以是乙酸溶剂化物。[0065]本公开内容包括被指定为形式iv的氯苯唑酸的结晶形式。氯苯唑酸的结晶形式iv可以通过选自以下中的一个或更多个的数据来表征：具有在7.5度、12.9度、15.1度、17.7度和25.4度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图；如图5中描绘的pxrd图；以及这些数据的组合。[0066]氯苯唑酸的结晶形式iv还可以通过具有在7.5度、12.9度、15.1度、17.7度和25.4度2-θ±0.2度2-θ处的峰，并且还具有在20.2度、21.3度、22.7度、23.7度和27.0度2-θ±0.2度2-θ处的一个、两个、三个、四个或五个另外的峰的pxrd图来表征。[0067]氯苯唑酸的结晶形式iv可以通过单独的上文特征中的每一个或通过所有可能的组合来表征，例如，通过具有在7.5度、12.9度、15.1度、17.7度和25.4度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图和如图5中描绘的pxrd图来表征。[0068]氯苯唑酸的结晶形式iv可以可选择地通过具有在7.5度、12.9度、15.1度、17.7度、20.2度、21.3度、22.7度、23.7度、25.4度和27.0度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图来表征。[0069]根据上文实施方案中任一项的氯苯唑酸的结晶形式iv可以是乙酸溶剂化物。[0070]本公开内容包括被指定为形式v的氯苯唑酸的结晶形式。氯苯唑酸的结晶形式v可以通过选自以下中的一个或更多个的数据来表征：具有在6.0度、19.9度、20.6度、23.9度和29.2度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图；如图6中描绘的pxrd图；以及这些数据的组合。[0071]可选择地，氯苯唑酸的结晶形式v可以通过选自以下中的一个或更多个的数据来表征：具有在6.0度、19.9度、20.6度、23.9度和29.2度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图；如图6a中描绘的pxrd图；以及这些数据的组合。[0072]氯苯唑酸的结晶形式v还可以通过具有在6.0度、19.9度、20.6度、23.9度和29.2度2-θ±0.2度2-θ处的峰，并且还具有在17.8度、25.8度、27.3度和31.1度2-θ±0.2度2-θ处的一个、两个、三个或四个另外的峰的pxrd图来表征。[0073]氯苯唑酸的结晶形式v可以通过单独的上文特征中的每一个或通过所有可能的组合来表征，例如，通过具有在6.0度、19.9度、20.6度、23.9度和29.2度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图和如图6或图6a中描绘的pxrd图来表征。[0074]氯苯唑酸的结晶形式v可以是无水形式或溶剂化形式。在具体的实施方案中，结晶形式v可以是无水形式或甲醇溶剂化物。[0075]氯苯唑酸的结晶形式v可以可选择地通过具有在6.0度、17.8度、19.9度、20.6度、23.9度、25.8度、27.3度、29.2度和31.1度2-θ±0.2度2-θ处的峰的pxrd图来表征。[0076]在本发明的任何实施方案中，结晶形式v可以是无水形式或甲醇溶剂化物。[0077]在本发明的任何实施方案中，氯苯唑酸的无水形式v可以可选择地或另外地通过具有在171.5ppm、161.0ppm、149.1ppm、144.7ppm、131.0ppm±0.2ppm处的峰的固态13cnmr光谱来表征。氯苯唑酸的无水形式v可以可选择地或另外地通过与在109.5ppm±0.2ppm处的参考峰具有以下化学位移绝对差的固态13cnmr光谱来表征：62.1ppm、51.6ppm、39.6ppm、35.2ppm、21.5ppm±0.1ppm。在本发明的任何实施方案中，氯苯唑酸的无水形式v可以可选择地或另外地通过大体上如图8中描绘的固态13cnmr光谱来表征。[0078]本公开内容还提供了氯苯唑酸和氯苯唑酸盐的固态形式用于制备氯苯唑酸的其他固态形式、氯苯唑酸盐及其固态形式的用途。[0079]本公开内容还涵盖用于制备氯苯唑酸的其他固态形式或其固态形式，以及其他氯苯唑酸盐或其固态形式的工艺。该工艺包括制备本公开内容的固态形式，并且将其转化为氯苯唑酸的其他固态形式。可选择地，该工艺包括制备本公开内容的固态形式，并且将其转化为氯苯唑酸盐。该转化可以例如通过包括使所获得的氯苯唑酸与合适的碱诸如葡甲胺、碱金属/碱土金属碱诸如钾、钠、钙、镁、氨或烷基胺(在实施方案中c1-6单烷基胺、c1-6二烷基胺或c1-6三烷基胺)反应的工艺来完成。在实施方案中，碱金属/碱土金属碱选自由以下组成的组：氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钙或氢氧化镁。[0080]在另一种实施方案中，本公开内容涵盖氯苯唑酸及其盐的上文描述的固态形式，用于在制备药物组合物和/或制剂中使用，在实施方案中用于治疗甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性。在实施方案中，本公开内容涵盖氯苯唑酸及其盐的上文描述的固态形式用于制备包含氯苯唑酸或其盐的药物组合物的用途。[0081]在另一种实施方案中，本公开内容涵盖氯苯唑酸及其盐的上文描述的固态形式或其组合用于制备药物组合物和/或制剂，在实施方案中为口服制剂，例如片剂或胶囊的用途。在实施方案中，本公开内容涵盖氯苯唑酸和/或其盐的上文描述的固态形式，用于制备药物组合物或制剂，在实施方案中为呈包含氯苯唑酸或其盐的分散体的形式的口服制剂。[0082]本公开内容还提供了药物组合物，该药物组合物包含根据本公开内容的氯苯唑酸及其盐的固态形式或其组合。[0083]在又另一种实施方案中，本公开内容涵盖药物制剂，该药物制剂包含氯苯唑酸和/或其盐的上文描述的固态形式中的至少一种，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。[0084]本公开内容的药物制剂包含本公开内容的氯苯唑酸的固态形式的任何一种或组合。除了活性成分之外，本公开内容的药物制剂可以包含一种或更多种赋形剂。出于多种目的，赋形剂被添加到制剂。[0085]稀释剂增加了固体药物组合物的体积，并且可以使包含该组合物的药物剂型更易于患者和护理人员处理。用于固体组合物的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(例如)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如)、氯化钾、粉末状纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石粉。[0086]被压制成剂型诸如片剂的固体药物组合物可以包含其功能包括在压制之后帮助将活性成分和其他赋形剂结合在一起的赋形剂。用于固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(carbomer)(例如卡波姆(carbopol))、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。[0087]压制的固体药物组合物在患者的胃中的溶出速率可以通过向组合物添加崩解剂来增加。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrilinpotassium)、粉末状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如)和淀粉。[0088]助流剂可以被添加以改善未压制的固体组合物的流动性，并且改善给药的准确性。可以用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸三钙。[0089]当剂型诸如片剂通过压制粉末状组合物制成时，组合物经受来自冲床(punch)和染料的压力。一些赋形剂和活性成分具有粘附到冲床和染料的表面的趋势，这可以导致产品具有凹陷和其他表面不规则。润滑剂可以被添加到组合物，以减少粘附并且使产品易于从染料释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。[0090]调味剂和增味剂使剂型对患者更可口。可以包含在本公开内容的组合物中的用于药物产品的常见的调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。[0091]固体组合物和液体组合物还可以使用任何药学上可接受的着色剂进行染色，以改善它们的外观和/或促进患者对产品和单位剂量水平的识别。[0092]在本公开内容的液体药物组合物中，活性成分和任何其他固体赋形剂被溶解或悬浮在液体载体诸如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。[0093]液体药物组合物可以包含乳化剂，以将不溶于液体载体的活性成分或其他赋形剂均匀地分散在整个组合物中。可以用于本公开内容的液体组合物中的乳化剂包括，例如，明胶、卵黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜属、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡醇。[0094]本公开内容的液体药物组合物还可以包含粘度增强剂，以改善产品的口感和/或覆盖胃肠道的内衬。这样的剂包括阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羧基乙酸淀粉钠、淀粉、黄蓍胶和黄原胶。[0095]甜味剂诸如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露糖醇和转化糖可以被添加以改善味道。[0096]防腐剂和螯合剂诸如乙醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸可以以摄入安全的水平添加，以改善储存稳定性。[0097]根据本公开内容，液体组合物还可以包含缓冲剂，诸如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。赋形剂的选择和所使用的量可以通过制剂科学家基于经验和考虑标准程序和该领域的参考工作容易地确定。[0098]本公开内容的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压制的组合物。剂量包括适合于口服、含服、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼部施用的剂量。尽管在任何给定情况下最合适的施用将取决于所治疗的状况的性质和严重程度，但是在实施方案中，施用途径是口服。剂量可以便利地以单位剂型呈现，并且可以通过制药领域中熟知的方法中的任一种来制备。[0099]剂型包括固体剂型，如片剂、粉末、胶囊、栓剂、小袋(sachet)、糖锭剂和锭剂，以及液体糖浆、悬浮液和酏剂。[0100]本公开内容的剂型可以是在硬壳或软壳内包含组合物的胶囊，在实施方案中为本公开内容的粉末状或颗粒状固体组合物。壳可以由明胶制成，并且任选地包含增塑剂诸如甘油和山梨糖醇，以及乳浊剂或着色剂。[0101]活性成分和赋形剂可以根据本领域中已知的方法配制成组合物和剂型。[0102]用于压片(tableting)或胶囊填充(capsulefilling)的组合物可以通过湿法制粒来制备。在湿法制粒中，呈粉末形式的活性成分和赋形剂中的一些或全部被共混，并且然后在液体(在实施方案中为水)的存在下进一步混合，这导致粉末结块成颗粒。将颗粒筛选和/或碾磨、干燥，并且然后筛选和/或碾磨至期望的粒度。然后可以将颗粒压片，或者可以在压片之前添加其他赋形剂，诸如助流剂和/或润滑剂。[0103]压片组合物可以常规地通过干燥共混来制备。例如，活性物质和赋形剂的共混的组合物可以被压制成片(slug)或片(sheet)，并且然后粉碎成压制的颗粒。压制的颗粒随后可以被压制成片剂。[0104]作为干法制粒的可选方案，可以使用直接压制技术将共混的组合物直接压制成压制的剂型。直接压制产生不具有颗粒的更均匀的片剂。特别适于直接压制压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶体二氧化硅。这些和其他赋形剂在直接压制压片中的正确使用对于具有直接压制压片的特定制剂挑战方面的经验和技能的本领域人员而言是已知的。[0105]本公开内容的胶囊填充(capsulefilling)可以包括关于压片描述的上文提及的共混物和颗粒中的任一种，但是它们不经受最终压片步骤。[0106]氯苯唑酸的药物制剂可以被配制用于施用至哺乳动物，在实施方案中为人类。氯苯唑酸可以被配制为例如用于注射的粘性液体溶液或悬浮液，在实施方案中为澄清溶液。制剂可以包含一种或更多种溶剂。合适的溶剂可以通过考虑溶剂在多种ph水平的物理和化学稳定性、粘度(这将允许可注射性)、流动性、沸点、混溶性和纯度来选择。合适的溶剂包括乙醇usp、苯甲醇nf、苯甲酸苄酯usp和蓖麻油usp。另外的物质可以被添加到制剂，所述另外的物质诸如缓冲剂、增溶剂和抗氧化剂以及其他，包括在ansel等人,pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第7版中公开的物质。本公开内容涵盖通过将上文固态形式中的至少一种和至少一种药学上可接受的赋形剂组合来制备氯苯唑酸的所述制剂的工艺。[0107]如本文定义的固态形式，以及氯苯唑酸的药物组合物或制剂可以被用作药物，在实施方案中用于治疗甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性。[0108]本公开内容还提供了一种通过将治疗有效量的本公开内容的氯苯唑酸的固态形式或上文药物组合物或制剂中的至少一种施用至患有甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性(在实施方案中为野生型或遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性心肌病，或患有1期症状性多发性神经病的成人患者的甲状腺素转运蛋白淀粉样变性)的受试者以延迟周围神经损害或施用至以其他方式需要治疗的受试者来治疗甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性的方法。[0109]本公开内容还提供了本公开内容的氯苯唑酸的固态形式或上文药物组合物或制剂中的至少一种用于制造用于治疗甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性(在实施方案中为野生型或遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性心肌病，或患有1期症状性多发性神经病的成人患者的甲状腺素转运蛋白淀粉样变性)以延迟周围神经损害的药物的用途。[0110]已经关于某些优选的实施方案描述了本发明，通过考虑本说明书，其他实施方案对于本领域技术人员而言将变得明显。本发明通过参考详细描述组合物的制备和组合物的使用方法的以下实施例来进一步说明。对于本领域技术人员将明显的是，对材料和方法两者的许多修改可以在不脱离本公开内容的范围的情况下实施。[0111]分析方法[0112]粉末x射线衍射图(“pxrd”)方法：[0113]以研钵和研杵粉末化之后的样品被直接地施加在硅板支架上。x射线粉末衍射图用配备有x’celerator(2.022°2θ)检测器的philipsx'pertprox射线粉末衍射仪测量。扫描参数：角度范围：3度-40度，步长0.0167，每步时间37s，连续扫描。[0114]13c固态核磁共振(“ss-nmr”或13c固态nmr)方法[0115]固态nmr光谱在11.7t使用brukeravanceiiihd500us/wbnmr光谱仪(karlsruhe,germany,2013)测量。采用交叉极化的13ccp/masnmr光谱使用标准脉冲方案在11khz的旋转频率获得。循环延迟为8s，并且交叉极化接触时间为2ms。以频率单位ω1/2π＝γb1表示的旋转锁定场b1(13c)的强度为64khz。[0116]13cnmr标度参考α-甘氨酸(176.03ppm)。旋转样品的摩擦加热通过主动冷却来抵消，并且温度校准用pb(no3)2进行。nmr光谱仪被完全地校准，并且所有实验参数在研究之前被仔细地优化。魔角在标准优化程序期间使用kbr设定，并且磁场的均匀性使用金刚烷样品优化(在250ms的采集时间，在半高δν1/2处的所得到的线宽小于3.5hz)。实施例[0117]氯苯唑酸可以根据美国专利第7,214,695号中描述的程序制备。[0118]实施例1：无定形氯苯唑酸的制备[0119]氯苯唑酸(2.730克)在球磨机中经受碾磨(玛瑙罐，3个玛瑙球φ＝7mm，频率：25hz，时间：6h)。分析所获得的固体。氯苯唑酸的无定形形式通过pxrd来确认。[0120]实施例2：氯苯唑酸形式i的制备[0121]将根据实施例1获得的氯苯唑酸无定形形式(100mg)在25℃暴露于水/丙酮溶剂混合物(水/丙酮体积比＝97/3)蒸气持续33天。分析所获得的固体。氯苯唑酸形式i通过pxrd来确认。[0122]实施例3：氯苯唑酸形式i的制备[0123]将根据实施例1获得的氯苯唑酸无定形形式(100mg)在25℃暴露于水/甲醇溶剂混合物(水/甲醇体积比＝99/1)蒸气持续33天。分析所获得的固体。氯苯唑酸形式i通过pxrd来确认。[0124]实施例4：氯苯唑酸形式i的制备[0125]将根据实施例1获得的氯苯唑酸无定形形式(100mg)在25℃暴露于水蒸气持续33天。分析所获得的固体。氯苯唑酸形式i通过pxrd来确认。[0126]实施例5：氯苯唑酸形式i的制备[0127]将根据实施例1获得的氯苯唑酸无定形形式(100mg)在25℃暴露于100％的相对湿度持续30天。分析所获得的固体。氯苯唑酸形式i通过pxrd来确认。[0128]实施例6：氯苯唑酸形式i的制备[0129]在室温，将氯苯唑酸(1000mg)溶解在50ml的四氢呋喃(thf)中。将所获得的溶液逐滴添加到冷却至10℃的温度的200ml的水。瞬时地获得结晶并且将悬浮液另外混合持续一小时。所获得的固体通过真空过滤来分离(973mg)，并且通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式i。[0130]实施例7：氯苯唑酸形式ii的制备[0131]在61℃，将氯苯唑酸(122mg)溶解在7ml的2-甲基四氢呋喃中。所获得的溶液在冷浴中急速冷却，并且在7℃获得结晶。所获得的固体通过真空过滤来分离(33mg)，并且通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式ii。[0132]实施例8：氯苯唑酸形式ii的制备[0133]在25℃，将氯苯唑酸(20mg)溶解在4ml的2-甲基四氢呋喃中。使所获得的溶液在室温通过松地附上盖子缓慢地蒸发持续7天。所获得的固体通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式ii。[0134]实施例9：氯苯唑酸形式iii的制备[0135]在回流温度(118℃)，将氯苯唑酸(20mg)溶解在乙酸(6ml)中。使所获得的溶液缓慢地蒸发。在24小时之后获得结晶。所获得的固体通过真空过滤来分离，并且通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式iii。[0136]实施例10：氯苯唑酸形式iii的制备[0137]氯苯唑酸(100mg)在球磨机中经受碾磨(玛瑙罐，5个玛瑙球φ＝7mm，频率：25hz，时间：30分钟)。将乙酸逐滴添加(三滴)在球磨机中。所获得的固体通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式iii。[0138]实施例11：氯苯唑酸形式iii的制备[0139]在92℃，将氯苯唑酸(113mg)溶解在20.5ml的乙酸中。所获得的溶液在冷浴中急速冷却，并且在65℃获得结晶。所获得的固体通过真空过滤来分离(75mg)，并且通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式iii。[0140]实施例12：氯苯唑酸形式iii的制备[0141]将氯苯唑酸(100mg)在1ml的乙酸中在室温(25℃)搅拌。所获得的固体在4小时之后通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式iii。[0142]实施例13：氯苯唑酸形式iii的制备[0143]将氯苯唑酸(100mg)在1ml的乙酸中在50℃搅拌。所获得的固体在2小时之后通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式iii。[0144]实施例14：氯苯唑酸形式iv的制备[0145]在105℃的温度，将氯苯唑酸(511mg)溶解在乙酸(35ml)中。将所获得的溶液缓慢(自发地)冷却。在89℃获得结晶。将悬浮液搅拌持续一小时，并且然后通过真空过滤分离(495mg)。所获得的固体通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式iv(乙酸溶剂化物)。[0146]实施例15：氯苯唑酸形式v的制备[0147]在室温，将氯苯唑酸(172mg)溶解在thf(12ml)中。将抗溶剂(甲醇)冷却至0℃(冰浴)，并且逐滴添加到溶液(48ml)中。结晶是瞬时的。将悬浮液搅拌持续一小时，并且然后通过真空过滤分离(108mg)。所获得的固体用溶剂混合物thf:甲醇(1:4)洗涤。所获得的固体通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式v。[0148]实施例16：氯苯唑酸形式4的制备[0149]将从急速冷却结晶获得的形式ii(2-甲基thf溶剂化物)(实施例7)在真空干燥器中在150℃干燥持续20分钟。所获得的固体通过pxrd来分析。获得纯的形式4(hplc纯度：99.99％)。[0150]实施例17：氯苯唑酸形式4的制备[0151]将从急速冷却结晶获得的形式iii(乙酸溶剂化物)(实施例11)在真空干燥器中在100℃干燥持续1小时。所获得的固体通过pxrd来分析。获得纯的形式4。[0152]实施例18：氯苯唑酸形式4的制备[0153]将形式iv(乙酸溶剂化物)在真空干燥器中在80℃干燥。在5小时之后，形式iv开始转化为形式iv和形式4的混合物。使样品干燥持续22小时。所获得的固体通过pxrd来分析。结果是纯的形式4。[0154]实施例19：氯苯唑酸形式4的制备[0155]将从溶剂抗溶剂反结晶获得的形式i(水合物形式)(实施例6)在真空干燥器中在150℃干燥持续20分钟。所获得的固体通过pxrd来分析。获得纯的形式4。[0156]实施例20：氯苯唑酸形式4的制备[0157]将从溶剂抗溶剂结晶获得的形式v(实施例15)在dsc中加热直至160℃，持续10分钟。所获得的固体通过pxrd来分析。获得纯的形式4。[0158]实施例21：氯苯唑酸形式v的制备[0159]通过加热直至70℃-75℃，将氯苯唑酸(1.0克，3.25mmol，形式1)溶解在溶剂甲苯/nmp(15v；15％nmp)的混合物中。将溶液自发地冷却至30℃，并且在0℃-5℃缓慢地添加到冷甲醇(30v)。结晶是瞬时的。将所获得的悬浮液在0℃-5℃搅拌持续2小时。所获得的晶体通过真空过滤来分离。所获得的固体用甲醇(10v)洗涤，并且在真空干燥器中在80℃、20毫巴干燥持续6小时(获得0.9克的晶体，色谱纯度99％)。所获得的固体通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式v。[0160]实施例22：氯苯唑酸形式v的制备[0161]在室温，将氯苯唑酸(498mg，形式1)溶解在thf(28ml)中。将抗溶剂(甲醇)冷却至0℃(冰浴)，并且逐滴添加到溶液(92ml)中。结晶是瞬时的。将悬浮液搅拌持续一小时，并且然后通过真空过滤分离(427mg)。所获得的固体用溶剂混合物thf:甲醇(1:4)洗涤。所获得的固体通过xrd来分析。获得氯苯唑酸形式v(甲醇溶剂化物)。所获得的固体在真空干燥器中在80℃经受加热持续2小时。所获得的固体通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式v(无水)。[0162]实施例23：氯苯唑酸无水形式v的制备[0163]将4-(3,5-二氯苯甲酰氨基)-3-羟基苯甲酸(25.00克；76.7mmol)、甲苯(281.3ml)、n-甲基-吡咯烷酮(93.8ml)和甲磺酸(14.9ml；230.0mmol；3.0当量)装入20℃-25℃的反应器中。将反应混合物加热至回流温度(117℃-119℃)并且搅拌直到反应完成(约15小时)。然后将反应混合物冷却至100℃-110℃，并且用三乙胺添加(32ml；230.0mmol；3.0当量)将ph调节至1.4-1.8。在1小时期间将反应混合物逐滴添加到冷甲醇(750ml；先前冷却至0℃-5℃)。出现结晶。将悬浮液在0℃-5℃搅拌持续另外的3小时。氯苯唑酸甲醇溶剂化物的晶体经布氏漏斗滤出，并且用甲醇(2×100ml)洗涤。将湿晶体悬浮在20℃-25℃的新鲜甲醇(375ml)中持续3h-6h。氯苯唑酸甲醇溶剂化物的晶体经布氏漏斗滤出，用甲醇(2×50ml)洗涤并且在80℃、20毫巴干燥10小时。获得氯苯唑酸无水形式v的白色晶体。[0164]实施例24：氯苯唑酸形式iii的制备[0165]将氯苯唑酸(100mg)在1ml的乙酸中在室温(25℃)搅拌持续4小时。将混合物过滤，并且所获得的固体通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式iii。[0166]实施例25：氯苯唑酸形式iii的制备[0167]将氯苯唑酸(100mg)在1ml的乙酸中在50℃搅拌持续2小时。将混合物过滤，并且所获得的固体通过pxrd来分析。获得氯苯唑酸形式iii。当前第1页12当前第1页12