一种高载药微球的连续流制备方法与流程

技术特征：
1.一种高载药微球的连续流制备装置，其特征在于：包括第一反应器和第二反应器；第一反应器包括第一进口、第二进口和第一出口，第二反应器包括第三进口、第四进口和第二出口；所述第一进口用于引入第一反应物或第二反应物；所述第二进口用于引入第二反应物或第一反应物；所述第一反应器用于进行第一反应物和第二反应物的混合，形成活性药物纳米粒；所述第一反应器的第一出口与第二反应器的第三进口相连，用于将第一反应物和第二反应物的混合产物输送至第二反应器；所述第四进口用于引入第三反应物；所述第二反应器用于将第一反应物和第二反应物的混合产物与第三反应物进行混合，形成水包油型乳剂；所述第二反应器的第二出口的管道用于水包油型乳剂的固化。2.一种高载药微球的连续流制备方法，包括如下步骤：利用权利要求1所述的装置制备而成，将第一反应物与第二反应物在第一反应器内混合，得到由活性药物纳米粒和微球基质材料溶液组成的混合体系，该体系不经任何处理，流动至第二反应器，与第三反应物混合制成水包油型乳剂；最后将该水包油型乳剂固化，即可；所述的第一反应物为溶剂i和微球基质材料形成的溶液，溶剂i为活性药物成分的不良溶剂和微球基质材料的良溶剂；所述的第二反应物为多肽、蛋白药物和溶剂ii形成的溶液；所述的第三反应物为水、乳化剂、盐类三者形成的溶液；所述的溶剂i和溶剂ii二者互溶，所述的第一反应物与第二反应物形成的混合物与第三反应物之间不互溶；在所述的第一反应器中，所述的第一反应物的流量大于第二反应物的流量，以保证溶剂i与溶剂ii的体积比大于1：1，从而保证在第一反应物和第二反应物混合的过程中，多肽、蛋白类药物可以完全沉淀形成纳米粒；在所述第二反应器中，所述第三反应物的进入流量大于第一反应器的反应出料的进入流量，以形成水包油型乳剂。3.根据权利要求2所述的高载药微球的制备方法，其特征在于，所述的溶剂i为有机溶剂，包括甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、叔丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甲基二乙醇胺、丙酮、二乙醇胺、乙腈、乙胺、二乙烯三胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、吡啶、乙酸、乙醛或二氧六环中的任意一种或几种的混合物。4.根据权利要求2所述的高载药微球的制备方法，其特征在于，所述的溶剂ii为水、含酸水溶液、含碱水溶液或含有机溶剂的水溶液。5.根据权利要求4所述的高载药微球的制备方法，其特征在于：所述的含酸水溶液包括盐酸、乙酸、冰醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、草酸、硼酸、高氯酸、硅酸、甲酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、乙二酸、癸二酸、富马酸、溴戊酸、三氟乙酸、溴化氢乙酸的水溶液的任意一种或几种的混合物；所述的含碱性水溶液包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙二胺的水溶液的任意一种或几种的混合物；所述的有机溶剂包括二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的任意一种或几种的混合物。
6.根据权利要求2所述的高载药微球的制备方法，其特征在于：所述的乳化剂包括月桂酸皂、松香油皂、油酸皂、硬脂酸皂、烷基磺酸盐、烷基萘基磺酸盐、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、木质素磺酸盐、磷酸酯盐、烷基铵盐、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、硫酸酯盐、季铵盐、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、冠醚型表面活性剂、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、含硅表面活性剂、碳氟表面活性剂、生物表面活性剂、明胶、杏树胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、卵黄或固体微粒乳化剂中的任意一种或几种的混合物。7.根据权利要求2所述的高载药微球的制备方法，其特征在于：所述的盐类包括氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、氯化钾、硝酸钾、硫酸钾、氯化钙、硝酸钙、硫酸钙、氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、氯化镁、硝酸镁、硫酸镁、氯化铝、硝酸铝、硫酸铝、硫酸锌、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾；所述的盐含量范围为20%-75% w/w。8.根据权利要求2所述的高载药微球的制备方法，其特征在于：高载药微球包括由活性药物成分组成的纳米粒及用于控制药物释放的微球基质材料；其中，活性药物成分的质量占整个微球质量的5-80%；活性药物成分的包封率为5%-100%；所述的高载药微球的粒径为1 μm-2000 μm。9.根据权利要求8所述的高载药微球的制备方法，其特征在于，所述的活性药物成分包括水溶性的多肽和蛋白及其混合物；所述的可控制药物释放的微球基质材料包括聚合物和脂质材料中的任意一种及其混合物。10.根据权利要求8所述的高载药微球，其特征在于：所述的水溶性的多肽和蛋白包括但不局限于胰岛素、乳清蛋白、牛血清蛋白、乳球蛋白、乳白蛋白、组蛋白、精蛋白、黏蛋白、酪蛋白、伴清蛋白、黏液蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、n，n-二甲基酪蛋白、降钙素、鲑鱼降钙素、酪丝缬肽、西夫韦肽、艾塞那肽、贝拉鲁肽、利拉鲁肽、安替安吉肽、特立帕肽、洛塞那肽、杜拉鲁肽、利司那肽、奈西立肽、依替巴肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、利西拉来、亮丙瑞林、普罗瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、醋酸兰瑞肽、奥曲肽、胸腺法新、生长抑素、特利加压素、阿托西班、云芝糖肽、人参糖肽、骨肽、肌氨肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韦肽、缓激肽、胸腺五肽、脑啡肽、那西肽、可的瑞林、度拉糖肽、胸腺肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、蜂毒、蛙毒、抑肽酶、丙氨瑞林、胰酶肽原酶、多粘菌素、曲普瑞林、替莫瑞林、舍雷肽酶、胰高血糖素、血管升压素、组织胺酶、腺垂体促激素、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素、木瓜酶、胰蛋白酶、凝乳酶、无花果酶、纤维蛋白溶解酶、胰脱氧核糖核酸酶、凝血酶、青霉素酶、杆菌肽、格拉替雷、短杆菌肽、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、淀粉酶、纤维素酶、胃蛋白酶、胰酶中的任意一种或几种的混合物；所述的聚合物包括疏水性壳聚糖及其衍生物、缩醛化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸、聚原酸酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物，聚乙二醇-聚原酸酯、聚己内酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚（n-异丙基丙烯酰胺）和衍生物中的任意一种或几种的混合物；所述脂质材料包括甘油酯及其衍生物、脂肪酸、类固醇类材料、蜡质类材料和磷脂类材料中的任意一种或几种的混合物。

技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种高载药微球的连续流制备方法。本方法将活性药物溶液用溶有微球基质材料的不良溶剂沉淀形成纳米粒，并将此混合物直接作为油相，与水相混合制得水包油型乳滴，经固化得到高载药微球。连续流制备直接一步包裹纳米粒，简化微球的制备工艺，具有较高的应用价值。所制备的高载药微球包括由活性药物成分组成的纳米粒及用于控制药物释放的微球基质材料，粒径为1μm-2000μm；活性药物成分的质量占整个微球质量的5-80%，活性药物的包封率为5%-100%。通过连续流法制得的微球包封率及载药量较高，无突释现象，可有效地提高治疗效率，降低毒副作用和不良反应。和不良反应。和不良反应。


技术研发人员：刘东飞 刘颖欣 胡帅 张佩 孙宏斌
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：2021.12.03
技术公布日：2022/3/8