蛋白酶体核心颗粒的小分子刺激物的制作方法

技术特征：
1.一种化合物，其具有式(i)或其药学上可接受的盐，其中独立地，a代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分；b代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分；并且c代表三个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者三个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(ii)其中独立地，a代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分；并且b代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳
烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分。3.根据权利要求2所述的化合物，其中独立地，a代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；并且b代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是其中所述化合物是5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii)其中独立地，x-是抗衡离子；a代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的
环状或杂环部分；b代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分；并且d代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有式(iv)其中独立地，x-是抗衡离子；a代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分；并且b代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分。7.根据权利要求1到3和5到6所述的化合物，其中a中的所述五个取代基中的两个取代基是卤基。8.根据权利要求1到3和5到6所述的化合物，其中b中的所述五个取代基中的两个取代基是卤基。9.根据权利要求5到6所述的化合物，其中所述抗衡离子是卤化物。10.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是
11.一种药物组合物，其包括一种或多种根据权利要求1到10所述的化合物。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述化合物是泛素-蛋白酶体系统(ups)的20s核心颗粒(cp)的有效刺激物。13.根据权利要求11所述的药物组合物，其用于治疗由所述ups的异常调节引起的疾病。14.一种组合物用于制备用于治疗由ups的异常调节引起的疾病的药物的用途，其中所述组合物包括一种或多种根据权利要求1到10所述的化合物。15.根据权利要求14所述的组合物用于制备用于治疗由ups的异常调节引起的疾病的药物的用途，其中所述化合物是泛素-蛋白酶体系统(ups)的20s核心颗粒(cp)的有效刺激物。16.一种用于治疗受试者的由ups的异常调节引起的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有通式(i)的化合物：或其药学上可接受的盐的步骤，其中独立地，a代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分；b代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分；并且c代表三个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；
或者三个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物具有式(ii)其中独立地，a代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分；并且b代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分。18.根据权利要求17所述的方法，其中独立地，a代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；并且b代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物是
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物具有式(iii)其中独立地，x-是抗衡离子；a代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分；b代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分；并且d代表五个相同的或不同的取代基，所述取代基各自单独地是氢、卤基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳烷基或经取代的杂芳烷基；或者五个取代基中的任何两个相邻的取代基与所附接的碳一起形成任选地经取代的环状或杂环部分。21.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物是泛素-蛋白酶体系统(ups)的20s核心颗粒(cp)的有效刺激物。22.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物用于治疗由所述ups的异常调节引起的疾病。23.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物用于制备用于治疗由所述ups的异常
调节引起的疾病的药物，其中所述化合物是泛素-蛋白酶体系统(ups)的20s核心颗粒(cp)的有效刺激物。

技术总结
本公开涉及用于治疗由泛素-蛋白酶体系统(UPS)的异常调节引起的疾病的系列化合物和使用方法，并且其中该化合物是该UPS的20S核心颗粒(CP)的有效刺激物。组合物物质和使用方法在本公开的范围内。本公开的范围内。本公开的范围内。


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：普度研究基金会
技术研发日：2020.08.14
技术公布日：2022/3/22