T1-T2双猝灭-激活的MRI造影剂及其制备方法与流程

t1-t2双猝灭-激活的mri造影剂及其制备方法
技术领域
1.本发明属于材料科学与生物医药技术领域，更具体地，本发明涉及一种t1-t2双猝灭-激活的mri造影剂及其制备方法。


背景技术：

2.磁共振成像(mri)是利用原子核在强磁场内发生共振产生的信号经图像重建的一种成像技术，是一种核物理现象。它是利用射频脉冲对置于磁场中含有自旋不为零的原子核进行激励，射频脉冲停止后，原子核进行弛豫，在其弛豫过程中用感应线圈采集信号，按一定的数学方法重建形成数学图像。作为一种非侵入性分子影像技术，mri具有高空间分辨率以及高软组织分辨率、无辐射、可多参数、多方位成像等特征，在诊断领域具有重要的应用价值。mri能够利用造影剂与组织中的水在磁场下相互作用来对成像信号进行放大，提高检测组织的信噪比。mri造影剂根据其弛豫方式不同可分为t1造影剂(纵向弛豫)和t2造影剂(横向弛豫)。
3.mri技术虽然应用广泛，但仍受限于灵敏度低的缺点，基于刺激响应的mri造影剂开发一直是科学家们研究的热点。
4.nie等人(a bioinspired nanoprobe with multilevel responsive t1-weighted mr signal-amplification illuminates ultrasmall metastases[j].advanced materials,2020,32(4):1906799)报道了一种基于ph/h2o2(双氧水)响应的t1造影剂，利用ph/h2o2响应使氧化锰释放锰离子(mn
2
)并与肿瘤组织蛋白结合来提升t1信号。zhi等人(manganese-based layered double hydroxide nanoparticles as a t1-mri contrast agent with ultrasensitive ph response and high relaxivity[j].advanced materials,2017,29(29))报道了一种基于ph响应的层状双金属氢氧化物mn-ldh，它能够在ph酸性环境响应性释放mn
2
以实现t1信号增强。ansari等人(development of novel tumor-targeted theranostic nanoparticles activated by membrane-type matrix metalloproteinases for combined cancermagnetic resonance imaging and therapy.[j].small,2014,10(3):417-417)将基质金属蛋白酶mmp-14与铁氧颗粒结合，使造影剂在肿瘤部位因为基质金属蛋白酶的高表达而发生选择性聚集，从而导致t2信号增强。lee等人(ph-responsive biodegradable polymeric micelles with anchors to interface magnetic nanoparticles for mr imaging in detection of cerebral ischemic area[j].nanoscale,2015,8(25))采用可降解的聚合物胶束将氧化铁纳米颗粒包裹，在ph酸性条件下释放氧化铁纳米粒，从而使t2信号增强。
[0005]
以上几种方法虽然都是采用激活响应的方式来提高mri信号，但是上述方法均为单一的t1成像或是t2成像模式，而单一的成像模式存在其各自的局限性。在此基础上，人们又开发了t1-t2双模式mri成像，t1-t2双模式造影剂能够结合单一模式的优点，实现在时间和空间上的匹配，从而获得更高精度的mri图像。
[0006]
gao等人(a synergistically enhanced t1
–
t2 dual-modal contrast agent
[j].advanced materials,2012,24(46))将t2造影剂氧化铁嵌入到t1造影剂氧化钆上制备得到兼具t1、t2的双模式成像造影剂。上述方法是直接将t1、t2造影剂嵌合，虽然能够同时进行双模式成像，提高成像精度，但仍未能解决mri成像敏感性差的问题。
[0007]
li等人利用gsh敏感的线型-树枝状聚合物同时封装t1造影剂卟啉-锰螯合物及t2造影剂超顺磁性氧化铁，利用在胶束中t1造影剂和t2造影剂之间的空间位阻效应导致相互猝灭，在gsh响应下实现t1、t2信号双激活，这种策略能够在实现双模成像的基础上进一步提高成像敏感性。然而这种利用胶束的刺激响应解离仍存在响应性不稳定，响应时间过长的缺点。
[0008]
因此，提供一种能有效增强mri信号且具备高敏感性和瞬时响应性的mri造影剂具有重要意义。


技术实现要素：

[0009]
基于此，本发明的目的之一是提供一种t1-t2双猝灭-激活的mri造影剂，该mri造影剂在ph响应下实现t1-t2双猝灭-激活，敏感性强，响应稳定且响应时间短。
[0010]
实现上述发明目的的具体技术方案包括如下：
[0011]
一种t1-t2双猝灭-激活的mri造影剂，所述mri造影剂具有核壳结构，由内及外依次包括由t2造影剂构成的t2层、由金属有机框架粒子构成的mof结构层和由t1造影剂构成的t1层，一个金属有机框架粒子包覆一个所述t2造影剂；所述t2造影剂为超顺磁性氧化铁纳米颗粒，所述t1造影剂为含钆的离子化合物或含锰的离子化合物，所述t2造影剂中fe与所述t1造影剂中gd或mn的用量比为1:10～40。
[0012]
在其中一些实施例中，所述fe与gd或mn的用量比为1:15～25。
[0013]
在其中一些实施例中，所述含钆的离子化合物为硝酸钆、氯化钆、硫酸钆或乙酸钆。
[0014]
在其中一些实施例中，所述含锰的离子化合物为硝酸锰、氯化锰、硫酸锰或乙酸锰。
[0015]
在其中一些实施例中，所述金属有机框架粒子为zif-8或zif-90。
[0016]
在其中一些实施例中，所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒的粒径为8nm～15nm。
[0017]
本发明还提供了上述t1-t2双猝灭-激活的mri造影剂的制备方法，所述制备方法简单、快速。
[0018]
实现上述发明目的的具体技术方案包括如下：
[0019]
一种t1-t2双猝灭-激活的mri造影剂的制备方法，包括以下步骤：
[0020]
(1)、使用金属有机框架粒子对超顺磁性氧化铁纳米颗粒进行包覆处理；一个所述金属有机框架粒子包覆一个超顺磁性氧化铁纳米颗粒；
[0021]
(2)、再在金属有机框架粒子上吸附t1造影剂，即得；所述t1造影剂为含钆的离子化合物或含锰的离子化合物，所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒中的fe与t1造影剂中的gd或mn的用量比为1:10～40。
[0022]
在其中一些实施例中，所述金属有机框架粒子为zif-8，所述t1造影剂为含钆的离子化合物。
[0023]
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述包覆处理，包括以下步骤：
[0024]
(1)、在1mg～10mg超顺磁性氧化铁纳米颗粒spio中加入2ml～10ml三氯甲烷，再加入20mg～50mg聚乙烯吡咯烷酮，摇床反应12h～48h，环己烷-三氯甲烷混合液洗涤后，溶解于甲醇中，得到浓度为4mg/ml～6mg/ml的spio-pvp；
[0025]
(2)、取50μl～250μl spio-pvp，加入1μmol～5μmol二甲基咪唑，再加入1μmol～2.5μmol硝酸锌，20℃～60℃水浴静置20min～120min，离心分离，水洗，分散于水溶液中，得到fe浓度为0.8mg/ml～1.2mg/ml的spio@zif-8；
[0026]
(3)、控制fe和gd含量比为1：10～1：40，在上述spio@zif8中加入含钆的离子化合物，摇床反应12h～48h，即得。
[0027]
在其中一些实施例中，步骤(3)中所述fe和gd的含量比为1:15～25。
[0028]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0029]
本发明通过采用mof(metal organic framework，金属有机框架粒子)结构，先精确单颗粒包覆t2造影剂，再可控地装载上t1造影剂，实现t1-t2的质量比可控性，在此构思下，本发明的mri造影剂可以通过调控t1和t2的质量比，实现t1-t2信号双猝灭-激活，在成像模式上能够实现在时间和空间上的匹配，从而获得更高精度的mri图像(采用复合纳米粒子进行双模成像，保证了空间上的一致性，同时成像机制也是基于纳米粒子对于环境的响应导致的t1-t2层分离从而引起的t1-t2信号的同时变化，保证了时间上的一致性)；且mof结构的ph响应性可以实现mri造影剂在正常条件下具有t1-t2双猝灭效应，酸性微环境下具有t1-t2双激活效应，能够实现正常组织与酸性病变组织间的显著差异成像信号，从而达到成像检测目的，具有更高的敏感性、更快的响应速度、以及更高的释放效率。
附图说明
[0030]
图1为本发明中t1-t2双猝灭-激活的mri造影剂spio@zif8@gd的制备路线示意图。
[0031]
图2为本发明实施例1中超顺磁性氧化铁spio的tem形貌图。
[0032]
图3为本发明实施例1中spio@zif8@gd的tem形貌图。
[0033]
图4为本发明对比例1中当mri造影剂的fe/gd含量比为1：5时，mri造影剂的t1和t2加权成像图对应的r1、r2统计图。
[0034]
图5为本发明对比例1中当mri造影剂的fe/gd含量比为1：50时，mri造影剂的t1和t2加权成像图对应的r1、r2统计图。
[0035]
图6为本发明对比例2中包覆反应过程中不同的投料比制备得到的spio@zif8的tem形貌图。
[0036]
图7为本发明试验例1中t1-t2双猝灭-激活的mri造影剂的t1和t2加权成像图。
[0037]
图8为图7中t1和t2加权成像图对应的r1、r2统计图。
[0038]
图9为本发明试验例2中t1-t2双猝灭-激活的mri造影剂对ph响应性的时间响应曲线图。
[0039]
图10为本发明试验例2中现有的双猝灭激活体系对ph响应性的时间响应曲线图。
具体实施方式
[0040]
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本
发明公开内容的理解更加透彻全面。
[0041]
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0042]
在本发明的一个方面，提供了一种t1-t2双猝灭-激活mri造影剂，所述mri造影剂具有核壳结构，由内及外依次包括：由t2造影剂构成的t2层(内核)、由金属有机框架粒子(粒子的粒径为40nm～60nm)构成的mof结构层(中间层)和由t1造影剂构成的t1层(外层)，一个金属有机框架粒子包覆一个所述t2造影剂；其中，所述t2造影剂为油相超顺磁性氧化铁纳米颗粒spio(粒径8nm～15nm)，具有较高的t2弛豫率；所述t1造影剂为含钆的离子化合物或含锰的离子化合物，所述fe与gd或mn的用量比为1:10～40。
[0043]
所述mri造影剂在体内正常组织中处于t1和t2造影剂信号双淬灭状态，由于mof结构具有在酸性条件下快速消解的特点，当处于酸性环境中时，t1造影剂会形成游离型离子，从而脱离t2造影剂，实现t1和t2造影剂信号的同时激活；gd离子的瞬间释放，实现了mri信号的瞬时激活，其酸响应激活是瞬时的，更加有利于在体内酸性环境中的成像信号检测。
[0044]
在本发明的另一个方面，提供了一种t1-t2双猝灭-激活mri造影剂的制备方法，如图1所示，mof结构以zif-8为例，t1造影剂为硝酸钆为例，来说明t1-t2双猝灭-激活mri造影剂的制备方法，分为两步：
[0045]
第一步是：在t2造影剂超顺磁性氧化铁(spio)表面进行zif-8包被修饰，制备spio@zif8；与现有技术中的多个fe3o4包覆在一个zif-8里面不同，本发明通过控制反应的投料比，以及反应温度，实现了对spio颗粒的单包覆，即每一个zif-8只包覆一个spio；
[0046]
第二步是利用spio@zif8外层的孔隙吸附钆离子，从而得到spio@zif-8@gd。利用一个zif-8只包覆一个spio这种精确的单颗粒包覆，结合gd吸附在zif-8中，就可以实现整个造影剂纳米颗粒中fe与gd的比例精确可控(如果多个fe3o4包覆在一个zif-8里面，当zif-8外层再吸附钆离子后，只能算出一批溶液里的整体fe和gd比例，无法确定单个粒子里面的fe和gd比例)，而fe与gd在单颗粒中的比例精确可控对于实现mri双猝灭至关重要，fe/gd含量比只有在一定的范围内才能实现t1-t2信号的双猝灭。
[0047]
以下实施例中所用油相超顺磁性氧化铁纳米颗粒spio购自中科雷鸣(北京)，其他试剂均购自阿拉丁试剂(上海)。
[0048]
以下结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的说明。
[0049]
实施例1一种t1-t2双猝灭-激活mri造影剂及其制备方法
[0050]
本实施例的t1-t2双猝灭-激活mri造影剂具有核壳结构，由内及外依次包括由t2造影剂构成的t2层、由金属有机框架粒子构成的mof结构层和由t1造影剂构成的t1层，一个金属有机框架粒子包覆一个所述t2造影剂；
[0051]
在本发明中，所述t2造影剂纳米颗粒为油相超顺磁性氧化铁纳米颗粒spio，粒径为10nm，所述金属有机框架粒子为zif-8，粒径为50nm；所述t1造影剂为硝酸钆。所述t2造影剂中的fe与t1造影剂中的gd的用量比为1:20。
[0052]
本实施例的t1-t2双猝灭-激活mri造影剂的制备方法，包括以下步骤：
[0053]
(1)、制备spio-pvp
[0054]
称取5mg油相超顺磁性氧化铁纳米颗粒(spio，尺寸10nm)置于20ml玻璃瓶中，加入5ml三氯甲烷，另取50mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp，分子量10000～30000)加入其中，在旋转摇床中，反应24h。反应结束后用5ml环己烷-三氯甲烷混合液(体积比4/1)洗涤三遍，最后溶解于甲醇中，得到浓度为5mg/ml的spio-pvp，待用。
[0055]
其中，图2为超顺磁性氧化铁spio的tem形貌图，从图中可以看出spio的尺寸较为均一，大小在10nm左右。
[0056]
(2)、制备spio@zif8
[0057]
取50μl上述制备得到的spio-pvp，加入200μl二甲基咪唑(10mm)，置于2ml ep管中，涡旋混匀，然后加入硝酸锌(5mm)200μl，在60℃水浴中静置30min。离心分离，水洗三遍，最后分散于水溶液中，得到浓度为1mg/ml(icp定量的铁浓度)的spio@zif8，待用。
[0058]
(3)、制备spio@zif8@gd
[0059]
取1ml上述步骤制备得到的spio@zif8，加入到2ml ep管中，称取硝酸钆加入到ep中，控制fe/gd含量比在1：20。摇床反应24h，使钆离子充分吸附到spio@zif8表面的mof结构上，即得。
[0060]
图3为本发明制备得到的mri造影剂spio@zif8@gd的tem形貌图，从图中可以看到spio表面被包覆一层典型的mof结构，证明了spio表面zif8修饰成功，由于gd是以离子形态吸附在zif8表面，因而通过tem无法观察到。
[0061]
实施例2一种t1-t2双猝灭-激活mri造影剂及其制备方法
[0062]
本实施例的t1-t2双猝灭-激活mri造影剂具有核壳结构，由内及外依次包括由t2造影剂构成的t2层、由金属有机框架粒子构成的mof结构层和由t1造影剂构成的t1层，一个金属有机框架粒子包覆一个所述t2造影剂；
[0063]
在本发明中，所述t2造影剂纳米颗粒为油相超顺磁性氧化铁纳米颗粒spio，粒径为8nm，所述金属有机框架粒子为zif-90，粒径为40nm；所述t1造影剂为氯化钆。所述t2造影剂中的fe与t1造影剂中的gd的用量比为1:15。
[0064]
本实施例的t1-t2双猝灭-激活mri造影剂的制备方法，包括以下步骤：
[0065]
(1)、制备spio-pvp
[0066]
称取4mg油相超顺磁性氧化铁纳米颗粒(spio，尺寸8nm左右)置于20ml玻璃瓶中，加入5ml三氯甲烷，另取40mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp，分子量10000～30000)加入其中，在旋转摇床中，反应24h。反应结束后用5ml环己烷-三氯甲烷混合液(体积比4/1)洗涤三遍，最后溶解于甲醇中，得到浓度为5mg/ml的spio-pvp，待用。
[0067]
(2)、制备spio@zif90
[0068]
取50μl上述制备得到的spio-pvp，加入100μl咪唑-2-甲醛(10mm)，置于2ml ep管中，涡旋混匀，然后加入乙酸锌(5mm)100μl，在60℃水浴中静置60min。离心分离，水洗三遍，最后分散于水溶液中,得到浓度为1mg/ml(icp定量的铁浓度)的spio@zif90，待用。
[0069]
(3)、制备spio@zif90@gd
[0070]
取1ml上述步骤制备得到的spio@zif90，加入到2ml ep管中，称取硝酸钆加入到ep中，控制fe/gd含量比在1：15。摇床反应24h，使钆离子充分吸附到spio@zif90表面的mof结构上，即得。
[0071]
实施例3一种t1-t2双猝灭-激活mri造影剂及其制备方法
[0072]
本实施例的t1-t2双猝灭-激活mri造影剂具有核壳结构，由内及外依次包括由t2造影剂构成的t2层、由金属有机框架粒子构成的mof结构层和由t1造影剂构成的t1层，一个金属有机框架粒子包覆一个所述t2造影剂；
[0073]
在本发明中，所述t2造影剂纳米颗粒为油相超顺磁性氧化铁纳米颗粒spio，粒径为12nm，所述金属有机框架粒子为zif-8，粒径为60nm；所述t1造影剂为硫酸钆。所述t2造影剂中的fe与t1造影剂中的gd的用量比为1:30。
[0074]
本实施例的t1-t2双猝灭-激活mri造影剂的制备方法，包括以下步骤：
[0075]
(1)、制备spio-pvp
[0076]
称取5mg油相超顺磁性氧化铁纳米颗粒(spio，尺寸12nm左右)置于20ml玻璃瓶中，加入5ml三氯甲烷，另取50mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp，分子量10000～30000)加入其中，在旋转摇床中，反应24h。反应结束后用5ml环己烷-三氯甲烷混合液(体积比4/1)洗涤三遍，最后溶解于甲醇中，得到浓度为5mg/ml的spio-pvp，待用。
[0077]
(2)、制备spio@zif8
[0078]
取50μl上述制备得到的spio-pvp，加入200μl二甲基咪唑(10mm)，置于2ml ep管中，涡旋混匀，然后加入硝酸锌(5mm)200μl，在60℃水浴中静置60min。离心分离，水洗三遍，最后分散于水溶液中，得到浓度为1mg/ml(icp定量的铁浓度)的spio@zif8，待用。
[0079]
(3)、制备spio@zif8@gd
[0080]
取1ml上述步骤制备得到的spio@zif8，加入到2ml ep管中，称取硝酸钆加入到ep中，控制fe/gd含量比在1：30。摇床反应24h，使钆离子充分吸附到spio@zif8表面的mof结构上，即得。
[0081]
实施例4一种t1-t2双猝灭-激活mri造影剂及其制备方法
[0082]
本实施例的t1-t2双猝灭-激活mri造影剂具有核壳结构，由内及外依次包括由t2造影剂构成的t2层、由金属有机框架粒子构成的mof结构层和由t1造影剂构成的t1层，一个金属有机框架粒子包覆一个所述t2造影剂；
[0083]
在本发明中，所述t2造影剂纳米颗粒为油相超顺磁性氧化铁纳米颗粒spio，粒径为10nm，所述金属有机框架粒子为zif-90，粒径为50nm；所述t1造影剂为硝酸锰，所述t2造影剂中的fe与t1造影剂中的mn的用量比为1:25。
[0084]
本实施例的t1-t2双猝灭-激活mri造影剂的制备方法，包括以下步骤：
[0085]
(1)、制备spio-pvp
[0086]
称取3mg油相超顺磁性氧化铁纳米颗粒(spio，尺寸10nm左右)置于20ml玻璃瓶中，加入5ml三氯甲烷，另取30mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp，分子量10000～30000)加入其中，在旋转摇床中，反应24h。反应结束后用5ml环己烷-三氯甲烷混合液(体积比4/1)洗涤三遍，最后溶解于甲醇中，得到浓度为5mg/ml的spio-pvp，待用。
[0087]
(2)、制备spio@zif90
[0088]
取50μl上述制备得到的spio-pvp，加入200μl咪唑-2-甲醛(10mm)置于2ml ep管中，涡旋混匀，然后加入乙酸锌(10mm)200μl，在60℃水浴中静置60min。离心分离，水洗三遍，最后分散于水溶液中,得到浓度为1mg/ml(icp定量的铁浓度)的spio@zif90，待用。
[0089]
(3)、制备spio@zif90@mn
[0090]
取1ml上述步骤制备得到的spio@zif90，加入到2ml ep管中，称取硝酸锰加入到ep
中，控制fe/mn含量比在1：25。摇床反应24h，使锰离子充分吸附到spio@zif8表面的mof结构上，即得。
[0091]
对比例1 mri造影剂中fe与gd的用量比，对t1-t2信号淬灭激活的影响
[0092]
按实施例1的方法制备spio-pvp和spio@zif8。
[0093]
取1mlspio@zif8，加入到2ml ep管中，称取硝酸钆加入到ep中，控制fe/gd含量比分别在1：5和1：50。摇床反应24h，使钆离子充分吸附到spio@zif8表面的mof结构上，即得mri造影剂。
[0094]
将该对比例制备的mri造影剂放置于ph7.4和ph5的溶液中，利用mri扫描仪分别对其进行t1、t2加权扫描和map成像，并对其进行统计分析，结果如图4和图5所示。
[0095]
图4为fe/gd含量比在1：5时的mri信号猝灭激活情况，从图中可以看出，当fe/gd含量比在1：5时，t1信号存在猝灭激活现象，而由于t1造影剂过少而导致t2的猝灭效果不明显，因而没有明显的猝灭激活现象，因此，当gd含量过低时，无法实现t1-t2的双猝灭激活。
[0096]
图5为fe/gd含量比在1：50时的mri信号猝灭激活情况，从图中可以看出，当fe/gd含量比在1：50时，t2信号存在猝灭激活现象，而由于t1造影剂过多而导致t1的猝灭效果不明显，因而没有明显的猝灭激活现象，因此，当gd含量过高时，也无法实现t1-t2的双猝灭激活。
[0097]
对比例2包覆反应过程中投料比对spio@zif8的tem形貌影响
[0098]
本对比例考察包覆反应过程中投料比对spio@zif8的tem形貌影响。包括以下步骤：
[0099]
(1)、按实施例1的制备方法第一步制备spio-pvp；
[0100]
(2)、制备spio@zif8
[0101]
按实施例1第二步的方法，按表1的投料比进行反应，制备spio@zif8(其中编号2为实施例1方案)。
[0102]
对不同投料比制备得到的spio@zif8的tem形貌进行对比，结果如表1和图6所示。
[0103]
表1包覆反应过程中的投料比制备得到的spio@zif8的tem形貌
[0104][0105]
从表1和图6可知，当采用编号为1的投料比制备mri造影剂时，一个zif8纳米粒子中包覆有多个spio(图6a)，当采用编号为2的投料比制备mri造影剂时，一个zif8纳米粒子中包覆有一个spio，采用编号为3的投料比制备mri造影剂时，会有一些空白的zif8纳米粒子，没有包覆spio(图6b)。当制备的spio@zif8的形貌不符合一个zif8纳米粒子包覆一个spio的要求时，对后续mri造影剂的效果干扰因素会非常多。
[0106]
试验例1实施例1制备的mri造影剂对ph的响应性
[0107]
取实施例1制备的mri造影剂放置于ph7.4和ph5的溶液中，利用mri扫描仪分别对其进行t1、t2加权扫描和map成像，并对其进行统计分析，结果如图7和图8所示。
[0108]
图7为mri造影剂的t1和t2加权成像图，从图7可以看出，在ph7.4环境中t1信号为暗色(低信号强度)，t2信号为亮色(低信号强度)，而当处于ph5.0环境中时，t1信号变亮激活，t2信号变暗激活。
[0109]
图8为mri造影剂的t1和t2加权成像图对应的r1、r2统计图，从图8也可以看出：在酸性环境中mri信号呈现双激活现象。
[0110]
试验例1的结果表明：本发明的mri造影剂具有ph响应t1-t2双激活的效应。同时t1信号的激活也辅助证明了gd离子吸附到了zif8表面。
[0111]
试验例2实施例1制备的mri造影剂对ph的响应速度和响应效率
[0112]
取实施例1制备的mri造影剂和现有的双猝灭激活体系(合成方法为：专利申请号cn202011444065.7“一种t1-t2双激活磁共振成像造影剂及其制备方法和应用”中的合成方法)放置于ph5的溶液中，在不同时间点利用mri扫描仪分别对其进行t1、t2加权扫描和map成像，并对其进行统计分析绘制得到曲线图，结果分别如图9和图10所示。
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图9为实施例1制备的mri造影剂对ph响应的曲线图。从图9可以看出，实施例1制备的mri造影剂的t1-t2信号均在半小时内实现快速释放，在2h即可实现释放完全。
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图10为现有的双猝灭激活体系对ph响应的曲线图。从图10可以看出，现有的双猝灭激活体系的t1-t2信号在酸性环境中的释放较为平稳缓慢，在2h内有所释放，但是不够充分和完全。
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试验例2的结果证明：本发明的mri造影剂具有快速响应性和高效性，是一种具有广泛潜在应用价值的mri造影剂。
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以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
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以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。