一种改善口味的聚乙二醇电解质清肠剂的制作方法

1.本发明涉及一种改善口味的聚乙二醇电解质清肠剂，属于医药技术领域。


背景技术：

2.结肠镜是筛查、诊断和治疗肠病变的重要手段，其诊断的准确性和治疗的安全性与肠道准备的质量密切相关，充分的肠道准备可使患者获得较高的肠道清洁度，对实现高质量的肠镜诊疗具有重要意义。肠道准备不充分可降低结肠镜检查的有效性和安全性，且影响肠镜检查的腺瘤检出率。
3.聚乙二醇(peg)是目前国内外应用最为广泛的一类肠道清洁剂。peg是惰性的乙烯氧化物形成的聚合物，可作为容积性泻剂，通过口服大量液体清洗肠道，对肠道的吸收和分泌无明显影响，亦不引起水和电解质的紊乱。目前国内常用的peg电解质散主要有peg4000和一定剂量的电解质混合而成，加水后即可配成peg等渗溶液。在用量上一般需要3-4l，最少的情况也需要2l溶液。由于peg不影响肠黏膜的组织学表现，因此不会改变炎症性肠病患者内镜及组织学特征，亦不影响对于患者病情的判断，可以用于该类患者的肠道准备。此外，对存在电解质紊乱的患者(心力衰竭、肾功能不全、肝硬化腹水等)、孕妇和婴幼儿等特殊患者，聚乙二醇电解质清肠剂均为肠道准备的首选用药，具有较高的安全性。
4.由于清肠剂的口味不佳且通常需要大剂量口服，容易会引起恶心、呕吐等症状，从而影响患者的顺应性以及清肠效果。
5.近年来，peg的剂型及口感亦得到改进，其中，不含硫酸钠的聚乙二醇清肠剂为美国食品药品监督管理局批准的肠道清洁药物，国内以舒泰清为代表。该制剂内的钾含量较低且不含硫酸钠，从而改善了制剂的气味及口味。专利cn101282713a中通过加入氯化蔗糖异构体、乙酰磺氨酸钾来降低清肠剂的咸度，专利cn1705494b通过加入抗坏血酸从而降低咸度使清肠剂口味更加宜人。专利cn105007915b通过加入0.1-3.0g/l蔗糖素和0.1-4.0g酸味剂消除了含有硫酸盐的结肠清洗溶液的较差的味道。可见，目前对聚乙二醇电解质清肠剂的口味改善均是通过进一步添加甜味剂、掩味剂，或者去除聚乙二醇清肠剂中的一些组分来改善清肠剂的口味。为了提高患者的顺应性从而获得更好的清肠效果，有必要提供一种进一步改善口味的聚乙二醇电解质清肠剂。


技术实现要素：

6.本发明要解决的技术问题在于提供一种进一步改善口味的聚乙二醇电解质清肠剂，对各组分构成不产生影响，并且具有更好的味道和气味从而提高患者的顺应性。为了解决上述技术问题，本发明提供如下的技术方案：
7.本发明提供一种聚乙二醇电解质清肠剂，包含平均分子量为2500-4000的聚乙二醇、电解质、甜味剂和调味剂。
8.所述的电解质选自钠盐、钾盐、钙盐和镁盐中的一种或者多种，优选为钠盐和钾盐；以及氯盐、碳酸氢盐、碘盐、碳酸盐、硫酸盐、有机酸的盐等；所述的有机酸包括乙酸、乳
酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸或酒石酸等。进一步地，所述的电解质选自碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、抗坏血酸钠中的一种或几种。
9.进一步地，所述的聚乙二醇电解质清肠剂由a部分和b部分包装组成，其中a部分包含聚乙二醇和电解质，b部分包含甜味剂和调味剂。
10.所述的a部分和b部分可以任选地分为多个单独的小包装；例如a部分可以是聚乙二醇和电解质混合在一起的独立包装，也可以是由聚乙二醇独立包装和电解质独立包装组成，其中的不同电解质也可以分别独立包装，不管以何种方式进行包装，聚乙二醇和电解质一起组成本发明的a部分；甜味剂和调味剂也可以混合包装或者分别独立包装，构成本发明的b部分。
11.更进一步地，所述的a部分和b部分均为固体制剂；
12.本发明还提供上述聚乙二醇电解质清肠剂的制备方法，包含以下步骤：(1)a部分的制备：将聚乙二醇和电解质分别粉碎过筛后充分混合均匀，然后分装密封；(2)b部分的制备：将甜味剂和调味剂分别粉碎过筛后充分混合均匀，然后分装密封。
13.进一步地，本发明还提供上述聚乙二醇电解质清肠剂的配制方法，包含以下步骤：(1)将a部分溶于水中，充分搅拌均匀得到溶液；(2)将b部分溶于水中，充分搅拌均匀后加入步骤(1)所得的溶液中搅拌均匀，即得。
14.或者更进一步地，所述的a部分为固体制剂，b部分为液体制剂；
15.本发明还提供上述聚乙二醇电解质清肠剂的制备方法，包含以下步骤：(1)a部分的制备：将聚乙二醇和电解质分别粉碎过筛后充分混合均匀，然后分装密封；(2)b部分的制备：将甜味剂和调味剂加入水中，搅拌溶解后分装于小瓶中，密封。
16.进一步地，本发明还提供了上述聚乙二醇电解质清肠剂的配制方法，包含以下步骤：(1)将a部分溶于足量水中，充分搅拌均匀得到溶液；(2)将b部分加入步骤(1)所得的溶液中搅拌均匀，即得。
17.所述的甜味剂选自人工合成的或天然的甜味剂或者其组合，并且所述的甜味剂为非糖基甜味剂。可以使用药学上通常用作甜味剂的物质，例如阿司帕坦、三氯蔗糖、乙酰磺氨酸钾、糖精、糖精钠等。所需甜味剂的量视所考虑的甜味剂的性质及强度而定。通常，其为每升配制好的清肠液中含0.01-1.0g。
18.所述的调味剂选自药学上常用的矫味剂，可以是天然提取的或人工合成的调味剂或者其组合，例如可以是各种水果口味的香精或其组合，比如橙子味香精、柠檬味香精、樱桃味香精、苹果味香精、柠檬味香精、菠萝味香精、草莓味香精、葡萄柚味香精、黑加仑味香精、猕猴桃味香精、混合果味香精等。也可以是天然提取的物质例如可乐果提取物、樱桃味提取物、焦糖味提取物、茴香油、肉桂油、香草、香兰素、可可、巧克力、薄荷醇、葡萄、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柑属植物油等。所需调味剂的量视所述调味剂的性质及强度而定，通常为每升配制好的清肠液中0.01g-2.0g。
19.为了获得更好的口味，也可以进一步包含柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、酒石酸等含有酸味的添加剂。
20.本发明还提供聚乙二醇电解质清肠剂在制备用于清洗哺乳动物结肠或者用于治疗便秘或粪便嵌塞的药物的用途。
21.通过上述技术方案，本发明发现通过对聚乙二醇电解质清肠剂包装的改进以及进一步改变其配制方法，不仅未改变其各组分的构成，并且意料不到的获得了一种口味进一步改善，患者顺应性更高的聚乙二醇清肠剂。
具体实施方式
22.下面将结合本发明的实施例对本发明中的技术方案进行描述，本发明所列举的实施例代表上述发现的具体实施方案，但不表示本发明的全部范围。
23.本发明实施例中使用的原辅料如下：聚乙二醇3350(科莱恩化工(惠州)有限公司，cnp1023936)，聚乙二醇4000(南京威尔药业股份有限公司，d20200101e)，无水硫酸钠(macco organiques,s.r.o.，ns0189)，氯化钠(rhawn，rh155190)、氯化钾(rhawn，rh169329)、抗坏血酸(macklin，c10701117)、抗坏血酸钠(macklin，c10756805)、碳酸氢钠(rhawn，rh101567)、阿司帕坦(湖南九典弘阳制药，tf23191107)、芒果粉末香精(日富香精研究中心(无锡)有限公司，200908)、混合水果粉末香精(日富香精研究中心(无锡)有限公司，201015)。
24.实施例1
25.成份含量peg400059g无水硫酸钠5.69g氯化钠1.47g氯化钾0.74g碳酸氢钠1.69g阿司帕坦0.5g芒果粉末香精0.2g
26.配方中含量为配制后每升清肠液中各组分的含量。
27.制备方法：(1)a部分的制备：将peg4000、无水硫酸钠、氯化钠、氯化钾分别粉碎过筛后充分混合均匀，然后分装密封。(2)b部分的制备：将阿司帕坦和芒果粉末香精分别粉碎过筛后充分混合均匀，然后分装密封。
28.实施例2
29.成份含量peg4000105g氯化钠2.8g氯化钾0.37g碳酸氢钠1.428g阿司帕坦0.4g混合水果粉末香精0.4g
30.配方中含量为配制后每升清肠液中各组分的含量。
31.制备方法：(1)a部分制备：将peg4000、氯化钠、氯化钾分别粉碎过筛后充分混合均匀，然后分装密封。(2)b部分的制备：将阿司帕坦和混合水果粉末香精分别粉碎过筛后充分混合均匀，然后分装密封。
32.实施例3
33.成份含量peg3350100g无水硫酸钠7.5g氯化钠2.691g氯化钾1.015g阿司帕坦0.41g混合水果粉末香精0.34g抗坏血酸4.7g抗坏血酸钠5.9g
34.配方中含量为配制后每升清肠液中各组分的含量。
35.制备方法：(1)a部分的制备：将peg3350、无水硫酸钠、氯化钠、氯化钾、抗坏血酸钠分别粉碎过筛后充分混合均匀，然后分装密封。(2)b部分的制备：将阿司帕坦、抗坏血酸、混合水果粉末香精加入纯化水中，搅拌溶解后分装于小瓶中，密封。
36.实施例4
37.成份含量peg3350140g无水硫酸钠9g氯化钠5.2g氯化钾2.2g阿司帕坦2.4g芒果粉末香精0.6g混合水果粉末香精0.5g抗坏血酸7.54g抗坏血酸钠48.11g
38.配方中含量为配制后每升清肠液中各组分的含量。
39.制备方法：(1)a部分的制备：将peg3350、无水硫酸钠、氯化钠、氯化钾分别粉碎过筛后充分混合均匀，然后分装密封。(2)b部分的制备：将阿司帕坦、抗坏血酸、芒果粉末香精混合水果粉末香精加入纯化水中，搅拌溶解后分装于小瓶中，密封。
40.测试例1
41.取实施例1-4所制备的样品，采用如下两种配制方法进行配制：
42.配制方法1：将a部分和b部分制剂混合之后加水搅拌均匀，定容至1l备用。采用本配制方法的样品命名为实施例1-1，实施例2-1，实施例3-1，实施例4-1。
43.配制方法2：(1)将a部分溶于水中，充分搅拌均匀得到溶液并定容至1l；(2)将b部分加入步骤(1)所得的溶液中搅拌均匀，备用。采用本配制方法的样品命名为实施例1-2，实施例2-2，实施例3-2，实施例4-2。
44.将上述8种清肠剂溶液随机编码，选择20位健康受试者(年龄为22～35岁之间)，无抽烟、酗酒等不良嗜好，无严重过敏，对口味和气味具有较强的分辨力和灵敏度。在室温下对上述随机编码的清肠液进行品尝。在品尝前用温水漱口以保持口腔清爽。取待测溶液
15ml于一次性纸杯中，受试者将其含入口中15s，并做漱口动作，以使舌根及舌侧感受药品的味道，根据下述评价标准进行评分，之后吐出并使用温水漱口3次，休息5min后进行下一样品的品尝评分。
45.评价标准：
46.由于咸味的强弱没有对应的生理学指标可以应用，因此参考临床常用的疼痛分级方的vas评分法，对咸味程度进行分级：在纸上划10cm的横线，横线左侧端点为0表示没有咸味；右侧端点为10，表示能够引起呕吐的极度咸味；中间部分表述为不同程度的咸味等级，由受试者根据自我感觉在横线上划记号来表示溶液的咸味程度。本方法简单易懂能够反映轻微的咸味变化。试验人员按照下述评分标准进行评分统计。
47.0-1分：没有咸味
48.1-4分：能够感受到轻微咸味
49.4-6分：有咸味但能够接受
50.6-9分：有明显咸味
51.9-10分：极咸，引起呕吐
52.结果统计如下所示：
[0053][0054][0055]
根据上述实验结果可以发现，通过本发明的配制方法所制得的聚乙二醇电解质清肠剂其口味得到了很大程度的改善和提升，对于临床上的患者来说其接受程度更高。推测可能的原因是由于当调味剂和甜味剂与聚乙二醇共同配制时会导致聚乙二醇对其产生包裹作用，从而使调味剂和甜味剂的作用受到限制，采用本发明的配制方法进行配制时会最大程度降低这种作用从而使清肠剂的口味更好。
[0056]
上述内容详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0057]
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
[0058]
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。