用于生产解聚的纤维素醚的方法与流程

1.本发明涉及一种用于生产解聚的纤维素醚的方法，其中解聚的纤维素醚通过解聚纤维素醚获得。


背景技术：

2.例如，使用具有低聚合度的纤维素醚作为固体制剂(例如片剂)的薄膜包衣。这种薄膜包衣被用于掩盖药物的不愉快味道以及防止药物变质或控制施用后消化器官中的洗脱行为。
3.通常，通过解聚具有高聚合度的纤维素醚获得具有低聚合度的纤维素醚。广泛使用用酸(如氯化氢)的解聚。也已知的是，获得的具有低聚合度的纤维素醚比具有高聚合度的起始纤维素醚具有更高的黄度。
4.为了抑制黄度，提供一种用于生产具有低聚合度的纤维素醚的方法，该方法包括以下步骤：使具有高聚合度的粉状水溶性纤维素醚与氯化氢水溶液接触，其中氯化氢的量相对于纤维素醚的重量为0.1重量％至1重量％，且反应体系的水含量为3重量％至8重量％；将所得混合物置于反应器中，在40℃至85℃进行反应；然后去除氯化氢(jps62-025101a)。由于既没有描述反应器的内部温度也没有提及加热，因此为了反应的纤维素醚和氯化氢水溶液之间的接触以及混合被认为是在室温进行的。


技术实现要素：

5.然而，在使用氯化氢水溶液的方法中，其中氯化氢的量为0.1重量％至1重量％且反应系统的水含量为3重量％至8重量％，所获得的具有低聚合度的纤维素醚的黄度被抑制，但当添加氯化氢水溶液时，可能会产生粗聚集体。即使在解聚之后，粗聚集体仍可以作为聚集体保留，因此所生产的具有低聚合度的纤维素醚的质量劣化。作为选择，粗聚集体可在解聚反应期间过度解聚而变黑，然后在解聚反应之后的步骤中分解，因此具有低聚合度的纤维素醚的质量可因黑色污染物的存在而劣化。因此，还有改进的空间。
6.鉴于上述情况，本发明的目的是提供一种用于生产解聚的纤维素醚的方法，其中在与酸的水溶液的接触期间抑制粗聚集体的形成，并且减少了聚集体和黑色污染物的量，同时抑制了黄度。
7.为实现该目的进行了广泛的研究，结果本发明人发现，通过控制纤维素醚和酸的水溶液相互接触的温度，可以生产解聚的纤维素醚，同时抑制在纤维素醚与酸的水溶液接触期间粗聚集体的形成，减少聚集体和黑色污染物的量，并抑制黄度；从而完成了本发明。
8.在本发明的一方面中，提供一种用于生产解聚的纤维素醚的方法，该方法包括解聚纤维素醚的解聚步骤，即，通过使45℃至95℃的纤维素醚与55℃至98℃的酸的水溶液接触来获得解聚的纤维素醚。
9.应当注意，解聚的纤维素醚具有比预解聚纤维素醚低的聚合度，并且可包括具有低聚合度以用于例如固体制剂(例如片剂)的薄膜包衣的纤维素醚。
10.根据本发明，可生产解聚的纤维素醚，同时抑制在与酸的水溶液接触期间粗聚集体的形成，减少聚集体和黑色污染物的量，并抑制黄度。
具体实施方式
11.通过使45℃至95℃的纤维素醚与55℃至98℃的酸的水溶液接触进行纤维素醚的解聚来获得解聚的纤维素醚。
12.待解聚的预解聚纤维素醚的温度为45℃至95℃，优选60℃至90℃，更优选63℃至87℃，进而更优选65℃至85℃。当温度低于45℃时，粗聚集体和黑色污染物的生成量增加。当温度超过95℃时，无法获得具有低黄度的解聚的纤维素醚。
13.加热待解聚纤维素醚的方法不受特别限制。加热纤维素醚的方法的实例包括将纤维素醚置于配备有夹套的反应器中并通过夹套中的热水或蒸汽加热的方法；通过允许加热空气、氮气等穿过纤维素醚来加热纤维素醚的方法。
14.待解聚的纤维素醚的温度可以例如通过控制用于进行解聚的反应器的夹套温度来控制。
15.纤维素醚的实例包括羟烷基烷基纤维素、烷基纤维素和羟烷基纤维素。
16.羟烷基烷基纤维素的实例包括具有的羟基丙氧基基团含量优选为4.0质量％至13.0质量％且甲氧基基团含量优选为19.0质量％至32.0质量％的羟丙基甲基纤维素(以下也称为“hpmc”)；具有的羟基乙氧基基团含量优选为4.0质量％至15.0质量％且甲氧基基团含量优选为20.0质量％至26.0质量％的羟乙基甲基纤维素；和具有的羟基乙氧基基团含量优选为8.0质量％至20.0质量％且乙氧基基团含量优选为20.0质量％至38.0质量％的羟乙基乙基纤维素。
17.烷基纤维素的实例包括具有的甲氧基基团含量优选为18.0质量％至36.0质量％的甲基纤维素(以下也称为“mc”)；和具有的乙氧基基团含量优选为40.0质量％至50.0质量％的乙基纤维素。
18.羟烷基纤维素的实例包括具有的羟基乙氧基基团含量优选为2.0质量％至70.0质量％的羟乙基纤维素；和具有的羟基丙氧基基团含量优选为2.0质量％至70.0质量％的羟丙基纤维素。
19.烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素中烷氧基基团和羟基烷氧基基团的含量可根据日本药典(第17版)的“羟丙甲纤维素”中的测定来确定。
20.从待解聚的纤维素醚的可洗性的角度来看，待解聚的纤维素醚的2质量％水溶液在20℃时的粘度优选为400mpa
·
s至200,000mpa.s，更优选400mpa
·
s至150,000mpa
·
s，进而更优选400mpa
·
s至100,000mpa.s。
21.当纤维素醚的2质量％水溶液在20℃时的粘度为600mpa
·
s或更大时，可根据日本药典(第17版)的常用试验中的“旋转粘度计粘度测量”，通过使用单筒型旋转粘度计来确定粘度。当纤维素醚的2质量％水溶液在20℃时的粘度为小于600mpa.s时，可根据日本药典(第17版)的常用试验中的“毛细管粘度计粘度测量”，通过使用乌氏粘度计来确定粘度。
22.待解聚的纤维素醚可通过已知方法制备。例如，它通过包括以下步骤的方法生产：使碱金属氢氧化物溶液与浆粕接触以获得碱纤维素的步骤；使碱性纤维素与醚化剂反应以获得粗纤维素醚的步骤；洗涤和干燥粗纤维素醚的一个或多个步骤；以及粉碎经洗涤和干
燥的纤维素醚的可选的粉碎步骤。
23.碱金属氢氧化物溶液不受特别限制。从经济的角度来看，碱金属氢氧化物水溶液是优选的。碱金属氢氧化物水溶液不受特别限制。从经济的角度来看，氢氧化钠水溶液是优选的。
24.醚化剂不受特别限制。其实例包括烷基卤化物如氯甲烷和氯乙烷；以及环氧烷如环氧乙烷和环氧丙烷。
25.从防止纤维素醚聚集的角度来看，待解聚的纤维素醚的水含量优选大于0质量％且不大于2.00质量％，且更优选0.1质量％至1.50质量％。
26.水含量定义为{(纤维素醚的总质量-纤维素醚的绝对干质量)/(纤维素醚的总质量)}
×
100％。
27.此处，术语“纤维素醚的总质量”是指根据日本药典(第17版)的“干燥失重试验”在干燥前准确测量的纤维素醚的质量。术语“纤维素醚的绝对干质量”指根据日本药典(第17版)的“干燥失重试验”干燥的纤维素醚的质量。
28.待与纤维素醚接触的酸的水溶液的温度为55℃至98℃，优选60℃至95℃，更优选63℃至90℃，进而更优选65℃至85℃。当酸的水溶液的温度低于55℃时，粗聚集体和黑色污染物的生成量增加。当酸的水溶液的温度超过98℃时，无法获得具有低黄度的解聚的纤维素醚。
29.例如，可使用温度计测量马上要与纤维素醚接触的酸的水溶液的温度。
30.加热酸的水溶液的方法不受特别限制。加热酸的水溶液的方法的实例包括将酸的水溶液置于带有夹套的容器中，并通过夹套中的热水或蒸汽加热的方法；和其中将酸的水溶液置于带有电加热器的容器中，并通过使电加热器通电来加热的方法。
31.使45℃至95℃的纤维素醚与55℃至98℃的酸的水溶液接触的方法实例包括将酸的水溶液添加到例如在混合器中搅拌的纤维素醚中的方法；以及将纤维素醚添加到例如在混合器中搅拌的酸的水溶液中的方法。从纤维素醚和酸的水溶液之间均匀接触的角度来看，将酸的水溶液添加到例如在混合器中搅拌的纤维素醚中的方法是优选的。在该方法中，从待解聚的纤维素醚与酸的水溶液均匀混合的角度来看，纤维素醚优选以1rpm至1000rpm的速率搅拌，从待解聚的纤维素醚与酸的水溶液均匀混合的角度来看，当待解聚的纤维素醚的绝对干质量视为1(即100％)时，酸的水溶液中的酸优选以0.01质量％/分钟至1.0质量％/分钟的添加速率添加。
32.混合器的实例包括要用于稍后描述的纤维素醚解聚的反应器。
33.待用于解聚的酸的水溶液实例包括卤化氢水溶液，如氯化氢水溶液、溴化氢水溶液和碘化氢水溶液。从解聚后容易去除酸的角度来看，氯化氢水溶液(以下也称为“盐酸”)是优选的。
34.待使用的酸的水溶液的量可基于酸的水溶液中的酸浓度和待使用的酸的量计算。
35.从控制解聚的纤维素醚的粘度的角度来看，酸的水溶液中的酸浓度优选大于0质量％且不大于35质量％，且更优选5质量％至20质量％。
36.从控制通过解聚获得的纤维素醚的粘度的角度来看，可通过将预解聚纤维素醚的绝对干质量乘以优选0.05质量％至3.00质量％并更优选0.10质量％至1.50质量％来选择待使用的酸的量。纤维素醚的绝对干质量可通过从纤维素醚的质量中减去纤维素醚中含有
的水的质量来确定。纤维素醚的水含量可根据日本药典(第17版)常用试验中的“干燥失重试验”来确定。
37.添加酸的水溶液的方法的实例包括喷雾、喷淋和滴落酸的水溶液。
38.特别是，通过使45℃至95℃、优选60℃至90℃、更优选63℃至87℃、进而更优选65℃至85℃的纤维素醚与55℃至98℃、优选60℃至95℃、更优选63℃至90℃、进而更优选65℃至85℃的酸的水溶液接触来解聚纤维素醚，可减少粗聚集体和黑色污染物的量。
39.在添加酸的水溶液期间，纤维素醚优选保持在添加酸的水溶液之前刚调整的温度。从将纤维素醚的温度保持在与酸的水溶液接触前后相同的温度的角度来看，待与酸的水溶液接触的纤维素醚和酸的水溶液优选具有相同的温度，例如，65℃至85℃。
40.从允许解聚后的纤维素醚具有低黄度的角度来看，解聚步骤的解聚反应中的水含量优选1.0质量至5.0质量％，更优选1.5质量％至4.0质量％。此处，解聚反应中的水含量是解聚反应总质量中水的质量百分比。当解聚反应中的水含量小于1.0质量％时，可能无法获得具有低黄度的解聚的纤维素醚。当含水量超过5质量％时，生成的聚集体的量可能会增加。
41.当纤维素醚和酸的水溶液在解聚反应开始时单独存在时，解聚步骤的解聚反应中的水含量由解聚反应期间的水的质量与酸的水溶液和纤维素醚的总质量的比率表示。这可以如下表示：
42.[{预解聚纤维素醚中水的质量(kg) 酸的水溶液中水的质量(kg)}/{预解聚纤维素醚和酸的水溶液的总质量(kg)}]
×
100。
[0043]
预解聚纤维素醚和酸的水溶液的总质量(kg)是预解聚纤维素醚的质量(kg)和酸的水溶液的质量(kg)之和。当解聚反应开始时存在除纤维素醚和酸的水溶液以外的可选成分时，解聚步骤的解聚反应中的水含量可考虑任选成分的水含量和包括可选成分的总质量来计算。除纤维素醚和酸的水溶液以外的可选成分的实例包括具有两个或更少碳原子的醇，如甲醇和乙醇。
[0044]
解聚步骤可在例如反应器中进行。
[0045]
待用于纤维素醚解聚的反应器不受特别限制。从均匀解聚的角度来看，反应器优选为能够允许在反应器中均匀搅拌纤维素醚颗粒的反应器，其实例包括双锥型旋转反应器、斜圆柱型旋转反应器、内部搅拌反应器和流化床反应器。另外，从控制解聚期间反应温度的角度来看，待用于纤维素醚解聚的反应器优选配有夹套。解聚步骤中可同时使用两个或多个反应器。
[0046]
解聚步骤中的反应温度基本上是使45℃至95℃的纤维素醚与55℃至98℃的酸的水溶液接触的温度。接触后，可提供加热获得的接触混合物以完成解聚的可选步骤。从控制解聚的纤维素醚的粘度的角度来看，加热温度优选为45℃至120℃，更优选60℃至100℃。当纤维素醚与酸的水溶液接触时，从控制解聚反应速率的角度来看，纤维素醚和酸的水溶液各自的温度可能不同于解聚步骤中的反应温度。
[0047]
解聚步骤中的解聚时间不受特别限制，只要解聚后的纤维素醚达到所需粘度。从获得具有低黄度的解聚的纤维素醚的角度来看，解聚时间优选为0.1至4.0小时，更优选0.1至2.0小时。解聚时间是指从开始使预解聚纤维素醚与酸的水溶液接触到开始下文所述除气操作的时间段，或在没有除气操作的情况下，到中和(通过向解聚得到的含解聚的纤维素
醚的混合物中添加碱)结束的时间段。
[0048]
从获得具有低黄度的解聚的纤维素醚的观点来看，酸的溶液的添加时间优选不超过解聚时间的一半。
[0049]
为了减少解聚完成后解聚的纤维素醚中和产生的酸或盐的残留量，可降低系统内部的压力(除气)，以去除解聚的纤维素醚中的酸。例如，当酸的水溶液为氯化氢水溶液时，用于生产解聚的纤维素醚的方法可进一步包括在解聚步骤后减压下去除氯化氢的可选步骤。从高效去除酸的角度来看，除气期间反应器的内部压力优选为-60kpag至-98kpag。
[0050]
可执行将获得的解聚的纤维素醚与碱混合以获得经中和的解聚的纤维素醚的可选步骤。碱的实例包括弱碱，如碳酸氢钠和碳酸钠。添加的碱的量不受特别限制，只要酸被中和。
[0051]
可对经中和的解聚的纤维素醚进行可选粉碎和可选筛分，以通过具有所需目径的筛。
[0052]
从获得具有低黄度的解聚的纤维素醚的角度来看，解聚步骤中解聚导致的粘度降低率优选为40.0％至99.99％，更优选50.0％至99.98％，并进而更优选60.0％至99.97％。
[0053]
此处，解聚的粘度降低率是指解聚前后纤维素醚的2质量％水溶液在20℃时的粘度差与解聚前纤维素醚的2质量％水溶液在20℃时的粘度的比率。可定义为{(解聚前的粘度-解聚后的粘度)/解聚前粘度}
×
100。
[0054]
从薄膜包衣过程中保持低包衣液粘度的角度来看，解聚的纤维素醚的2质量％水溶液在20℃时的粘度优选为1.0mpa
·
s至20.0mpa
·
s，更优选2.0mpa
·
s至20.0mpa
·
s，并进而更优选3.0mpa.s至15.0mpa
·
s。
[0055]
实施例
[0056]
以下，将参考实施例和比较例详细描述本发明。不应解释为本发明受实施例限制或限于实施例。
[0057]
通过以下方法进行黄度测量、聚集体生成量评估和黑色污染物生成量评估。
[0058]
《测量黄度》
[0059]
制备解聚的纤维素醚的2质量％水溶液，该溶液的温度为20℃，并使用sm彩色计算机(商品名“sm-4”，由suga test instruments co.，ltd.生产)测量其黄度。
[0060]
《评估生成的聚集体的量》
[0061]
将100g解聚的纤维素醚供应至具有单级4.7目筛(有效筛面积为0.00314m2，开口为4.00mm，由kansai wire netting co.，ltd.生产)的ro-tap振筛机(由takeda rika kogyo co.，ltd.生产)后，在不受锤子冲击的条件下以250rpm的转速和50mm的振动宽度进行筛分1分钟。通过测量筛分后筛上残留物的重量来评估生成的聚集体的量。
[0062]
《评估生成的黑色污染物的量》
[0063]
将200g解聚的纤维素醚供应至具有单级18目筛的(有效筛面积为0.0314m2，开口为0.85mm，由kansai wire netting co.，ltd.生产)的ro-tap振筛机(由takeda rika kogyo co.，ltd.生产)后，以250rpm的转速、50mm的振动宽度和67次/分钟的锤击频率进行筛分10分钟。然后，收集2.5g作为过筛部分获得的解聚的纤维素醚，并使其均匀分布在直径为10cm的皮氏培养皿中，目测计数尺寸为0.1mm或更大的黑色污染物的数目。将上述解聚的纤维素醚的收集和黑色污染物量的测量重复20次，每100g黑色污染物的量(收集到的总量
的两倍)定义为生成的黑色污染物的量。
[0064]
实施例1
[0065]
将1.5kg hpmc(甲氧基基团含量为29.0质量％且羟基丙氧基基团含量为9.1质量％)置于内体积为10l的犁剪式内搅拌反应器(pam apexmixer wb，由pacific machinery&engineering co.，ltd.生产)中，并以150rpm的主轴转速、1000rpm的切碎机转速和60℃的夹套温度搅拌15分钟，以将hpmc的温度调整为50℃。
[0066]
接下来，用30秒向反应器中滴加32.1g在热水浴中调节为73℃的14质量％的盐酸(相对于hpmc绝对干质量为0.30质量％的氯化氢)，同时持续搅拌反应器内部，由此解聚反应中的水含量变为2.29质量％。然后在滴加后继续搅拌另外5分钟。从滴加14质量％的盐酸开始到结束，hpmc的温度从50℃至55℃。
[0067]
然后，搅拌完成后，将犁剪式内搅拌反应器中500g的hpmc和盐酸的混合物转移到2l玻璃反应器(双锥式旋转反应器)中，并在玻璃反应器中反应60分钟，同时旋转玻璃反应器的内部，并通过在水浴中加热玻璃反应器，将玻璃反应器的内部温度保持在80℃。此后，在-96kpa的内部压力条件下对玻璃反应器内部进行除气以去除盐酸，然后通过添加碳酸氢钠中和剩余混合物以获得500g解聚的hpmc。
[0068]
对获得的解聚hpmc进行生成的聚集体量和生成的黑色污染物数目的评估。表1显示了解聚前hpmc的性质、解聚条件以及所获得的解聚的hpmc的性质和评估结果。
[0069]
实施例2至8
[0070]
以与实施例1中相同的方式生产和评估解聚的hpmc，不同之处在于通过改变夹套温度和热水浴温度，将预解聚纤维素醚的温度和盐酸的温度变为表1中的温度。在实施例2至3中，从添加14质量％的盐酸开始到结束，hpmc的温度从60℃至65℃。在实施例4至8中，从添加14质量％的盐酸开始到结束，hpmc的温度从67℃至75℃。结果显示在表1中。
[0071]
实施例9
[0072]
以与实施例1中相同的方式生产和评估解聚的hpmc，不同之处在于通过将盐酸浓度从14质量％变为8质量％，将解聚反应中的水含量变为表1中的水含量。从添加8重量％的盐酸开始到结束，hpmc的温度从60℃至65℃。
[0073]
实施例10
[0074]
以与实施例1中相同的方式制备和评估解聚的mc，不同之处在于将hpmc变为mc(甲氧基基团含量为29.4质量％)。从添加14重量％的盐酸开始到结束，mc的温度从70℃至75℃。结果显示在表1中。
[0075]
比较例1至3
[0076]
以与实施例1中相同的方式生产和评估解聚的hpmc，不同之处在于通过改变夹套温度和热水浴温度，将预解聚纤维素醚的温度和盐酸的温度变为表1中的温度。结果显示在表1中。
[0077]
比较例4
[0078]
以与实施例9中相同的方式生产和评估解聚的hpmc，不同之处在于通过将盐酸浓度从14质量％变为8质量％，将解聚反应中的水含量变为表1中的水含量。结果显示在表1中。
[0079]
注意，在实施例和比较例中获得的解聚的hpmc为粉末形式，除黑色污染物外，颜色
均匀。因此，认为解聚反应不是局部进行的，而是均匀进行的。
[0080][0081]
从实施例1至9和比较例1至4的结果可以明显看出，通过使具有预定温度的纤维素
醚与具有预定温度的酸的水溶液接触来解聚纤维素醚可以生产解聚的纤维素醚，同时减少生成的聚集体和生成的黑色污染物的量，并保持对黄度的抑制。
[0082]
此外，从实施例10的结果可以明显看出，即使改变纤维素醚的类型，也可以实现相同的效果。