一种左乙拉西坦的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦的制备方法。


背景技术：

2.左乙拉西坦是比利时ucb制药公司研发的一种新型抗癫痫药物，化学名称为(s)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，分子式为：c8h
14
n2o2，分子量为170.21，其化学结构式为：
[0003][0004]
左乙拉西坦是经过国家食品药品监督管理总局批准的用于成人及大于4岁儿童的癫痫或者部分发作的辅助治疗。其最初是1999年在欧洲和美国上市，用于成人部分性癫痫发作；在2005年6月又批准其口服片剂和注射剂用于4岁或以上儿童部分性癫痫发作的辅助治疗；2007年3月在我国上市，商品名为开浦兰。
[0005]
左乙拉西坦在药代动力学上比其它抗癫痫药物更理想，具有口服易吸收，生物利用度高，治疗指数高，不与其它抗癫痫药物发生相互作用，副作用轻微，耐受性好等优点。与其它的抗癫痫药物相比，其抗缺氧的保护活性要高出10倍左右，抗脑缺血的保护活性高出4倍左右。左乙拉西坦是目前唯一具有预防癫痫发作的独特性能的抗癫痫药物，具有广泛的市场前景。
[0006]
目前，左乙拉西坦主要是采用化学拆分法、不对称氢化催化法或以氨基酸为原料合成。但是这些方法多多少少都存在一些对生产或产品质量不利的因素。如比利时ucb公司开发的一种采用化学拆分法合成左乙拉西坦的方法，以外消旋(r，s)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸为起始原料，以r-( )-α-甲基苄胺为拆分剂，在苯中拆分再用强碱处理，得到游离的(s)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸。该酸与氯甲酸乙酯反应，再与氨气发生氨解反应得到左乙拉西坦。但是由于采用苯为拆分溶剂，苯被列为一类溶剂，应该避免使用，因此，该方法采用苯作为拆分溶剂，既有较大的危害性，又不符合原料药生产的要求。
[0007]
美国专利(公开号：us2005/0182262a1)公开了一种以(s)-2-氨基丁酸盐酸盐为起始原料，与氯化亚砜和甲醇反应得到(s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐，与氨水反应得到(s)-2-氨基丁酰胺盐酸，再与4-氯丁酰氯反应，然后环合得到左乙拉西坦。专利中使用了五氯化磷和草酰氯。五氯化磷属第三类监控化学品，生产和进出口受国家禁化武办(国家工信部)管制；草酰氯具有高毒性和腐蚀性，与水剧烈反应放出毒性气体一氧化碳，且总收率也较低，环合收率只在60～70％。
[0008]
文献《抗癫痫治疗药物左乙拉西坦的合成研究》[j]精细化工中间体，2005,35(2):27-28)以l-蛋氨酸为起始原料合成左乙拉西坦，经脱硫甲基化、酯化、氨解、酰胺化及分子
内缩合成环反应合成左乙拉西坦，反应路线如下：
[0009][0010]
中国专利cn1020604c也报道了l-蛋氨酸为起始原料的合成路线，不同的是该专利采用最后脱除硫甲基的方法得到左乙拉西坦，反应路线如下：
[0011][0012]
这两种合成方法起始原料l-蛋氨酸来源方便，价格较低，但脱除甲硫基需要大量的镍催化剂，而且含硫化合物易导致催化剂中毒，不易回收，生产成本较高，且其脱甲硫基副产物恶臭，不利于环境保护。
[0013]
以上现有技术公开的制备左乙拉西坦的合成方法存在原料来源不便，反应步骤较复杂，催化剂价格较高，不利于环保等缺点。


技术实现要素：

[0014]
为了克服现有技术中原料来源不便，反应步骤较复杂，催化剂价格较高，不利于环保的问题，本发明提供一种左乙拉西坦的制备方法，本发明不需要拆分、对环境污染小、产率高等。
[0015]
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案：一种左乙拉西坦的制备方法，包括如下步骤：
[0016]
a：酯化反应：(s)-2-氨基丁酸与甲醇在20～30℃下反应16～18h，再在-5～0℃下向反应液中滴加氯化亚砜，经后处理，得到(s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐；
[0017]
b：烃化反应：在异丙醇中，加入无机碱和(s)-2-氨基丁酸甲酯盐，升温至40～80℃后，滴加4-溴丁酸乙酯进行烃化反应，反应液经后处理，得到(s)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁
烷-2-基)氨基]丁酸乙酯盐酸盐；
[0018]
c：环合反应：室温下，将(s)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯盐酸盐在溶剂和碱性条件下搅拌溶解；用甲苯萃取，向有机相加入2-羟基吡啶并升温至95～105℃，进行环合反应，反应液经后处理，得到(s)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯；
[0019]
d：氨解反应：将(s)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯加入至氨水中，在-20～20℃反应，反应液经后处理制得左乙拉西坦。
[0020]
进一步，步骤a中，所述(s)-2-氨基丁酸、甲醇、氯化亚砜的质量比1:2～8:1～2.5。
[0021]
进一步，步骤a中后处理过程为：减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯打浆2小时，离心，湿品用乙酸乙酯淋洗，离心、减压烘干。
[0022]
进一步，步骤b中所述(s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐、无机碱、异丙醇与4-溴丁酸乙酯的质量比1:1～2:3～4:1～2。
[0023]
进一步，步骤b反应中的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种。
[0024]
进一步，步骤c中(s)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯盐酸盐、2-羟基吡啶、溶剂与碱的质量比1:0.01～1:2～4:0.2～0.5。
[0025]
进一步，步骤c中溶剂选自纯化水、醇类、酯类、酮类或醚类的一种或几种；碱为无机碳酸盐、碳酸氢盐或氨类的一种。
[0026]
进一步，步骤d中(s)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯与氨水的质量比1：2～10。
[0027]
进一步，步骤b中后处理过程：将反应液降温过滤除盐，减压蒸除溶剂，再次过滤除盐；将滤液降温至0～5℃，滴加氯化氢异丙醇溶液成盐，控制ph＜1；加入异丙醚打浆，离心，湿品用异丙醇与异丙醚的混合液淋洗，减压烘干；
[0028]
步骤c中后处理过程：将反应液减压蒸除甲苯；
[0029]
步骤d中后处理过程：将反应液减压蒸除水，采用乙酸乙酯打浆后，离心，减压干燥。
[0030]
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：
[0031]
1.本发明的左乙拉西坦的制备方法，采用了一种全新的合成方法，直接使用(s)-2-氨基丁酸为起始原料，不需要经过复杂的拆分工序，避免了使用苯作为拆分溶剂所存在的问题，不仅简化了生产工艺，且由于不需要使用苯，使更符合原料药的生产要求。
[0032]
2.本发明提供的左乙拉西坦的制备方法总收率高、所得产物光学纯度高，反应所需条件温和、反应过程简单。
[0033]
3.本发明提供的左乙拉西坦的制备方法未使用文献中的草酰氯、五氧化磷等管制品，以及未使用复杂的脱硫工艺，不仅使得操作更加简单，同时对人员以及环境更加友好。
[0034]
4.本发明的左乙拉西坦的制备方法，得到的产品收率高，环合反应步骤的摩尔收率能够达到90％以上，以起始原料到最终产品的总摩尔收率能够达到50％以上，同时得到的左乙拉西坦的高效液相色谱(hplc)纯度及光学纯度都较高，hplc纯度能够达到99.94％，光学纯度达到99.95％，已达到药品的原研质量标准要求。
附图说明
[0035]
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的说明：
[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯盐酸盐22.88kg，室温搅拌溶解；用甲苯32.67kg萃取一次，再用37.68kg水洗有机相一次，向有机相加入2-羟基吡啶1.52kg，升温105℃反应20小时，tlc检测至(s)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯盐酸盐量不再变小，减压蒸除甲苯，得油状物(s)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯14.32kg，摩尔收率为90.5％，直接进行下一步；
[0047]
d：氨解反应：向反应釜中加入氨水28.64kg，降温至-5～0℃，滴加(s)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯14.32kg，滴毕-5～0℃保温反应8小时，减压蒸除水，加入乙酸乙酯62.5kg打浆，离心，减压干燥得终产品左乙拉西坦12.92kg，摩尔收率为98.2％。从起始原料(s)-2-氨基丁酸开始至终产品左乙拉西坦，总摩尔收率为50.53％，hplc纯度为99.91％，光学纯度为99.93％。
[0048]
实施例3
[0049]
a：酯化反应：向反应釜中加入甲醇310.0kg、(s)-2-氨基丁酸62.00kg，升温至25℃，反应17小时，降温-5～0℃缓慢滴加氯化亚砜155.0kg，控温-5～50℃，滴加完毕后减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯280.0kg打浆2小时后，离心，湿品用乙酸乙酯80.0kg淋洗，离心、减压烘干得(s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐84.69kg，摩尔收率为91.7％，液相纯度89.98％；
[0050]
b：烃化反应：向反应釜中加入异丙醇338.76kg、(s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐84.69kg、无水氢氧化钠169.38kg，升温至80℃，回流2h，滴加4-溴丁酸乙酯84.69kg，回流反应16小时，至(s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐剩余≤3.0％；将反应液降温过滤除盐，减压蒸除溶剂，再次过滤除盐；滤液降温至0～5℃，滴加氯化氢异丙醇溶液24.79kg成盐，滴毕，控制滤液的ph＜1；向滤液中加入异丙醚打浆，离心，湿品用异丙醇与异丙醚的混合液淋洗，减压烘干，得干品89.46kg，摩尔收率为60.6％，液相纯度为99.1％；
[0051]
c：环合反应：室温下，向反应釜中加入丙酮357.84kg、无水碳酸钾17.89kg、(s)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯盐酸盐89.46kg，室温搅拌溶解；用甲苯132.0kg萃取一次，再用148.0kg水洗有机相一次，向有机相加入2-羟基吡啶89.46kg，升温100℃反应20小时，tlc检测至(s)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯盐酸盐量不再变小，减压蒸除甲苯，得油状物(s)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯56.13kg，摩尔收率为90.7％，直接进行下一步；
[0052]
d：氨解反应：向反应釜中加入氨水112.26kg，降温至-5～0℃，滴加(s)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯56.13kg，滴毕-5～0℃保温反应8小时，减压蒸除水，加入乙酸乙酯252.0kg打浆，离心，减压干燥得终产品左乙拉西坦50.45kg，摩尔收率为97.8％。从起始原料(s)-2-氨基丁酸开始至终产品左乙拉西坦，总摩尔收率为49.29％，hplc纯度为99.89％，光学纯度为99.92％。
[0053]
实施例4
[0054]
a：酯化反应：向反应釜中加入甲醇310.0kg、(s)-2-氨基丁酸155kg，升温至30℃，反应16小时，降温-5～0℃缓慢滴加氯化亚砜387.5kg，控温-5～0℃，滴加完毕后减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯700.0kg打浆2小时后，离心，湿品用乙酸乙酯200.0kg淋洗，离心、减压烘干得(s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐208.96kg，摩尔收率为90.5％，液相纯度99.33％；
[0055]
b：烃化反应：向反应釜中加入异丙醇626.88kg、(s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐208.96kg、无水碳酸钠208.96kg，升温至40℃，回流2h，滴加4-溴丁酸乙酯323.89kg，回流反
应16小时，至(s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐剩余≤3.0％；将反应液降温过滤除盐，减压蒸除溶剂，再次过滤除盐；滤液降温至0～5℃，滴加氯化氢异丙醇溶液244.48kg成盐，滴毕，控制滤液的ph＜1；向滤液中加入异丙醚打浆，离心，湿品用异丙醇与异丙醚的混合液淋洗，减压烘干，得干品221.45kg，摩尔收率为60.8％，液相纯度为99.1％；
[0056]
c：环合反应：室温下，向反应釜中加入乙醚442.9kg、无水碳酸钠110.73kg、(s)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯盐酸盐221.45kg，室温搅拌溶解；用甲苯330.0kg萃取一次，再用370.0kg水洗有机相一次，向有机相加入2-羟基吡啶22.15kg，升温105℃反应20小时，tlc检测至(s)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯盐酸盐量不再变小，减压蒸除甲苯，得油状物(s)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯137.41kg，摩尔收率为89.7％，直接进行下一步；
[0057]
d：氨解反应：向反应釜中加入氨水1374.1kg，降温至-5～0℃，滴加(s)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯137.41kg，滴毕-5～0℃保温反应8小时，减压蒸除水，加入乙酸乙酯630.0kg打浆，离心，减压干燥得终产品左乙拉西坦123.37kg，摩尔收率为97.7％。从起始原料(s)-2-氨基丁酸开始至终产品左乙拉西坦，总摩尔收率为48.22％，hplc纯度为99.94％，光学纯度为99.95％。
[0058]
应当理解，此处所描述的具体实施方式仅用于理解本发明，并不用于限定本发明，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。