人受试者的心力衰竭的治疗的制作方法

技术特征：
1.一种包含式iii序列的寡核苷酸：5'-da
*
t
*
dg
*
g
*
dc
*
t
*
dg
*
t
*
da
*
g
*
da
*
dc
*
dt
*
dg
*
t
*
t-3'其中da为2'脱氧腺苷，dg为2'脱氧鸟苷，dc为2'脱氧胞苷，以及t为胸苷，其中 t是lna-t构件，以及 g是lna-g构件，并且其中
*
是硫代磷酸酯键联。其用于预防或治疗人受试者的心脏病症。2.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于权利要求1的用途，其中所述寡核苷酸原样施用，或者其中将所述寡核苷酸与异源部分缀合施用。3.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于权利要求1或2的用途，其中将所述寡核苷酸与以下物质联合施用：(i)至少一种利尿剂，(ii)至少一种血管紧张素转换酶抑制剂，(iii)至少一种β-阻滞剂，和任选的(iv)血管紧张素-ii-受体阻滞剂和(v)任选的if-通道抑制剂诸如伊伐布雷定和任选的(vi)血管紧张素-受体-脑啡肽酶抑制剂，和任选的(vii)葡萄糖共转运蛋白2抑制剂诸如恩格列净和达格列净，以及任选的(viii)干细胞治疗剂和任选的(ix)靶向不同通路的抗mirna和/或任选的(x)sglt-2抑制剂。4.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于预防或治疗患有急性或亚急性心力衰竭的人受试者。5.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于预防或治疗患有慢性和/或恶化的慢性心力衰竭的人受试者。6.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于预防或治疗患有稳定型心力衰竭，例如非缺血性和/或缺血性来源的稳定型心力衰竭的人受试者。7.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于预防或治疗患有较轻心力衰竭状态或晚期心力衰竭状态的人受试者。8.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于预防或治疗患有nyha的i期和/或ii期、nyha的i期、ii期和/或iii期或nyha的iii期和/或iv期心力衰竭的人受试者，或患有心力衰竭并具有植入泵(例如左心室辅助装置)的人受试者。9.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于预防或治疗患有选自收缩性心力衰竭或舒张性心力衰竭或与收缩性心力衰竭和/或舒张性心力衰竭相关的疾患的左侧心力衰竭的人受试者。10.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于预防或治疗患有右侧心力衰竭的人受试者。11.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中以每次施用约0.1-100mg/kg体重的剂量，特别是以每次施用约3-10mg/kg体重的量向人受试者施用所述寡核苷酸。12.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中肠胃外，例如通过注射或输注，特别是通过静脉内或皮下注射施用所述寡核苷酸。13.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中局部施用所述寡核苷酸。14.一种监测利用如权利要求1中定义的寡核苷酸的治疗的方法，其包括测定来自施用了所述寡核苷酸的受试者的样品中mir-132的量和/或活性，其中所述测定在所述治疗过程中进行一次或几次。15.如权利要求14所述的方法，其中定量测定来自循环体液的样品中mir-132的量，例
如选自血液、血浆、血清或其级分的样品中。16.如权利要求14-15中任一项所述的方法，其中基于所述测定的结果，执行以下步骤中的至少一个：(i)确定待治疗的所述受试者是否是所述疗法的反应者，(ii)调整待施用的所述寡核苷酸的剂量，以及(iii)调整待施用的所述寡核苷酸的时间间隔。17.根据权利要求14-16中任一项所述的药盒用于监测利用权利要求1中定义的寡核苷酸的治疗的用途，所述药盒包含
·
与mir-132编码dna或与其互补的dna结合的引物，优选引物hsa-mir-132，
·
与mir-39编码dna或与其互补的dna结合的引物，优选引物cel-mir 39，
·
任选的阳性对照hsa-mir-132，和
·
任选的阳性对照mir-39。18.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求1-13中任一项所述的用途，其中在方案中向人受试者施用所述寡核苷酸，所述方案选自：-每天施用一次，-每两天施用一次，-每三天施用一次，以及-每四天施用一次，其中肠胃外施用所述寡核苷酸，特别是通过静脉内或皮下注射施用。19.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求18的用途，其中以体重依赖性剂量施用所述寡核苷酸。20.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求18的用途，其中以每次施用0.01mg/kg体重至50mg/kg体重的剂量、以每次施用0.02mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量或以每次施用0.05mg/kg体重至5mg/kg体重的剂量施用所述寡核苷酸。21.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求18的用途，其中以固定剂量施用所述寡核苷酸。22.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求21的用途，其中以每次施用1mg至5000mg的固定剂量、2mg至1000mg的固定剂量或5mg至500mg的固定剂量施用所述寡核苷酸。23.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求1-13中任一项所述的用途，其中在方案中向人受试者施用所述寡核苷酸，所述方案选自：-每周施用一次，-每两周施用一次，-每三周施用一次，-每四周或每月施用一次，-每六周施用一次，-每两个月施用一次-每三个月施用一次，-每六个月施用一次，以及
‑
每年施用一次，其中肠胃外施用所述寡核苷酸，特别是通过静脉内或皮下注射施用。24.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求23的用途，其中以体重依赖性剂量施用所述寡核苷酸。25.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求24的用途，其中以每次施用0.01mg/kg体重至50mg/kg体重的剂量、以每次施用0.05mg/kg体重至20mg/kg体重的剂量、以每次施用0.1mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量或以每次施用3mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量施用所述寡核苷酸。26.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求23的用途，其中以固定剂量施用所述寡核苷酸。27.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求26的用途，其中以每次施用1mg至5000mg的固定剂量、以每次施用5mg至2000mg的固定剂量或以每次施用10mg至1000mg的固定剂量施用所述寡核苷酸。28.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求1-27中任一项所述的用途，其中以起始剂量，例如1或2次起始剂量，随后以至少一次不同于所述起始剂量的维持剂量施用所述寡核苷酸。29.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求1-13中任一项所述的用途，其中通过基于需求的方案施用所述寡核苷酸，所述方案具体地包括以下步骤：(i)测量用所述寡核苷酸治疗的受试者的体液样品中，例如全血、血清或血浆样品或尿液中mir132的量，(ii)以根据步骤(i)中测量的mir132的量确定的剂量和/或单个剂量之间的时间间隔施用所述寡核苷酸，特别是其中如果发现所述体液样品中mir132的量高于预定值，则施用新剂量的所述寡核苷酸。30.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求1-29中任一项所述的用途，还包括在施用所述寡核苷酸之前、期间和/或之后测定标志物的量和/或活性，特别是心脏和/或纤维化标志物。31.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求30的用途，其中所述标志物选自bnp例如nt-probnp，anp，肌球蛋白重变亚型，例如myh7/6比率，foxo3 serca2，胶原蛋白沉积和/或纤维化标志物诸例如胶原蛋白1a1、胶原蛋白1a2、胶原蛋白3a1、i型前胶原蛋白c端前肽(picp)，和/或半乳糖凝集素-3(gal-3)，和/或基质金属蛋白酶诸如基质金属蛋白酶1(mmp-1)，和/或基质金属蛋白酶2(mmp-2)。32.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求31的用途，其中所述标志物选自nt-probnp、i型前胶原蛋白c末端前肽(picp)和/或半乳糖凝集素-3(gal-3)和/或基质金属蛋白酶1(mmp-1)。33.如权利要求1所述的寡核苷酸，其用于根据权利要求1-32中任一项所述的用途，还包括测定治疗过程中的ecg参数，所述ecg参数特别地选自qrs、t波、左束支传导阻滞(lbbb)和/或右束支传导阻滞(rbbb)的测量；和/或所述寡核苷酸施用之前、期间和/或之后的r进展。

技术总结
本发明涉及作为微小RNA miR-132的有效抑制剂的寡核苷酸及其在医学中的用途，特别是在预防或治疗人受试者的心脏和/或纤维化病症中的用途。的用途。


技术研发人员：T
受保护的技术使用者：卡迪奥尔药物有限公司
技术研发日：2020.06.12
技术公布日：2022/5/6