具有MMP2抑制作用的多肽的制作方法

技术特征：
1. 由下述式[i']表示的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐，
ꢀꢀꢀꢀ
[i']上述式[i']中，aa1表示：asp、β-asp、β-(d)-asp、γ-glu、或γ-(d)-glu，aa2表示选自下述的1个基团：ala、由下述式[iv-7]、[iv-8]、[iv-9]、[iv-11]、[iv-12]、[iv-13][iv-7]、[iv-8]、[iv-9]、[iv-11]、[iv-12]、[iv-13]表示的基团、由下述式[iv-27][iv-27]表示的基团、pro、由下述式[ii-1]和[ii-2]表示的基团，在此，r
aa2
表示羟基或氨基，
另外，aa1和aa2可一起形成由下述式[iv-32][iv-32]表示的结构，aa3表示选自下述的1个基团：val、leu、ile、由下述式[iv-2][iv-2]表示的基团、phe、trp、tyr、lys、由下述式[iv-3]、[iv-4]、[iv-5][iv-3]、[iv-4]、[iv-5]表示的基团、和由下述式[iv-9][iv-9]表示的基团，aa4表示选自下述的1个基团：单键、gly、(d)-ala、(n-me)ala、(n-me)val、(n-me)leu、(n-me)ile、pro、(d)-pro、(n-me)phe、(d)-phe、(n-me)tyr、(d)-tyr、(n-me)ser、(d)-ser、homoser、(d)-thr、met、(n-me)met、(n-me)asp、glu、(n-me)glu、(d)-(n-me)glu、homoglu、(n-me)asn、(n-me)arg、(d)-arg、由下述式[iv-7]、[iv-9]、[iv-13]
[iv-7]、[iv-9]、[iv-13]表示的基团、lys、和(n-me)lys，在此，在aa4表示lys的情况下，该lys的侧链的氨基可被末端被羧基取代的c
2-16
烷基羰基取代，aa5表示选自下述的1个基团：单键、ala、由下述式[iv-1][iv-1]表示的基团、由下述式[iv-27]、[iv-28]、[iv-29][iv-27]、[iv-28]、[iv-29]表示的基团、pro、(d)-pro、β-homopro、homopro、由下述式[ii-1’][ii-1’]表示的基团、phe、his、thr、arg、(d)-arg、由下述式[iv-7]、[iv-9]、[iv-13][iv-7]、[iv-9]、[iv-13]表示的基团、lys、(d)-lys、β-ala、(n-me)-β-ala、gaba、ape、acp、
由下述式[iii-6]～[iii-13][iii-6]、[iii-7][iii-8]、[iii-9]、[iii-10]、[iii-11]、[iii-12]、[iii-13]表示的基团、由下述式[iv-25]和[iv-26][iv-25]、[iv-26]表示的基团，w1表示-l
1-或-l1’‑
l1”‑
，l1表示单键，l1’
表示选自下述的1个基团：单键、β-ala、gaba、(n-me)gaba、ape、acp、由下述式[iii-6]～[iii-13][iii-6]、[iii-7]、[iii-8]、[iii-9]、[iii-10]、[iii-11]、[iii-12]、[iii-13]表示的基团、
由下述式[iv-23]和[iv-24][iv-23]、[iv-24]表示的基团，l
1”表示选自下述的1个基团：单键、gly、(n-me)gly、ala、(n-me)ala、(d)-ala、val、(n-me)val、(n-me)leu、(n-me)ile、由下述式[iv-27][iv-27]表示的基团、pro、(d)-pro、homopro、phe、(n-me)phe、(d)-phe、his、(d)-his、trp、(n-me)trp、(d)-trp、tyr、(n-me)tyr、(d)-tyr、(d)-ser、homoser、thr、(n-me)thr、(d)-thr、cys、(d)-cys、met、(n-me)met、(n-me)asp、glu、(n-me)glu、(d)-glu、asn、(n-me)asn、(d)-asn、gln、(n-me)gln、(d)-gln、arg、(n-me)arg、(d)-arg、cit、(d)-cit、由下述式[iv-7]、[iv-9]、[iv-10]、[iv-13][iv-7]、[iv-9]、[iv-10]、[iv-13]表示的基团、lys、(n-me)lys、(d)-lys、由下述式[iv-14]
[iv-14]表示的基团、β-ala、β-asp、β-(d)-asp、由下述式[iii-6]和[iii-7][iii-6]、[iii-7]表示的基团，在此，在l
1”表示lys或(d)-lys的情况下，该lys和(d)-lys的侧链的氨基可被由下述式[vii-1]表示的基团取代，所述式[vii-1]中，fa
n
表示末端被羧基取代的c
2-16
烷基羰基，aa
n5
表示：单键、arg、(d)-arg、lys、(d)-lys、γ-glu、或由下述式[iv-24][iv-24]表示的基团，aa
n4
表示：单键、arg、(d)-arg、lys、(d)-lys、或由下述式[iv-24][iv-24]表示的基团，aa
n3
表示：单键、
arg、(d)-arg、lys、(d)-lys、γ-glu、或由下述式[iv-24][iv-24]表示的基团，aa
n2
表示单键、或(d)-lys，aa
n1
表示单键、或(d)-lys，另外，在l
1”由glu表示的情况下、且aa3由lys表示的情况下，如下述式[i'-α]所示，由所述式[i']表示的化合物可与l3一起形成环状结构，所述l3分别与该2个氨基酸的侧链的官能团键合，此时，该l3表示gly、β-ala、或gaba，
ꢀꢀꢀꢀ
[i'-α]l
n1
表示式-c(=o)-或式-s(=o)
2-，l
n2
表示：单键、c
1-3
烷烃二基、c
2-3
烯烃二基、乙炔二基、式-o-、式-c(=o)-、式-c(=o)-nh-、或三唑二基，l2表示单键，环a表示芳香环或杂芳香环，r
a1
、r
a2
独立表示：氢原子、卤素原子、c
1-6
烷基、或c
1-6
烷氧基，环b表示芳基或杂芳基，r
b1
、r
b2
、r
b3
独立表示：氢原子、氨基甲酰基、氰基、
卤素原子、c
1-6
烷基(该c
1-6
烷基可被1个羟基取代)、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基(该c
1-6
烷氧基可被1个羟基取代)、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、单c
1-6
烷基氨基羰基、二c
1-6
烷基氨基羰基(该单c
1-6
烷基氨基羰基和二c
1-6
烷基氨基羰基中的烷基可被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、和氨基的1个基团取代)、c
1-6
烷基磺酰基、或芳基，w
c
为单键或由1～3个氨基酸构成的接头，在此，形成该接头的1～3个氨基酸分别相同或不同地选自：gly、pro、arg、(d)-arg、lys、(d)-lys、β-ala、gaba、和ape，在此，在由w
c
表示的基团中包含lys或(d)-lys的情况下，该lys和(d)-lys的侧链的氨基可被末端被羧基取代的c
2-16
烷基羰基、lys (该lys的侧链的氨基可被末端被羧基取代的c
2-16
烷基羰基取代)、或(d)-lys (该(d)-lys的侧链的氨基可被末端被羧基取代的c
2-16
烷基羰基取代)取代，r
c
为：式-oh、式-nh2、c
1-6
烷基氨基(该c
1-6
烷基氨基的c
1-6
烷基可被选自下述的1个基团取代：羟基、氨基、c
1-6
烷氧基、和包含1个氮原子、还可包含1个杂原子的4～7元的饱和杂环基)、或包含1个氮原子、还可包含1个杂原子的4～7元的饱和杂环基(该包含1个氮原子、还可包含1个杂原子的4～7元的饱和杂环基可被选自羟基、氨基、和c
1-6
烷基(该c
1-6
烷基可被1个氨基甲酰基取代)的1个基团取代，而且，该包含1个氮原子、还可包含1个杂原子的4～7元的饱和杂环基中的2个碳原子可通过c
1-4
烷烃二基进行交联)。2.权利要求1所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐，其中，w
c
为：单键、pro、arg、(d)-arg、lys、(d)-lys、β-ala、gaba、ape、gly-(d)-lys、gly-(d)-lys-(d)-lys、gly-(d)-lys-(d)-arg、gly-(d)-arg-(d)-lys、lys-lys、(d)-lys-(d)-lys、(d)-lys-(d)-lys-(d)-lys、arg-arg、(d)-arg-(d)-arg、(d)-arg-(d)-lys、lys-(d)-lys-(d)-lys、(d)-lys-lys-(d)-lys、(d)-lys-(d)-lys-lys、
β-ala-(d)-lys、β-ala-(d)-lys-(d)-arg、β-ala-(d)-arg-(d)-lys、或β-ala-(d)-arg-(d)-arg，在此，在由w
c
表示的基团中包含lys的情况下，该lys的侧链的氨基可被末端被羧基取代的c
2-16
烷基羰基或(d)-lys(该(d)-lys的侧链的氨基可被末端被羧基取代的c
2-16
烷基羰基取代)取代。3.权利要求1或2所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐，其中，环a为苯环、噻吩环、或吡啶环，r
a1
、r
a2
独立为氢原子、或卤素原子，环b为苯基、噁唑基、噻二唑基、吡啶基、或苯并呋喃基，r
b1
、r
b2
、r
b3
独立为：氢原子、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、c
1-6
烷基(该c
1-6
烷基可被1个羟基取代)、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基(该c
1-6
烷氧基可被1个羟基取代)、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基羰基、单c
1-6
烷基氨基羰基、二c
1-6
烷基氨基羰基(该单c
1-6
烷基氨基羰基和二c
1-6
烷基氨基羰基中的烷基可被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、和氨基的1个基团取代)、或c
1-6
烷基磺酰基，r
c
为：式-oh、式-nh2、c
1-6
烷基氨基(该c
1-6
烷基氨基的c
1-6
烷基可被选自羟基、氨基、c
1-6
烷氧基、和吗啉基的1个基团取代)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基(该氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、和哌嗪基可被选自羟基、氨基、和c
1-6
烷基(该c
1-6
烷基可被1个氨基甲酰基取代)的1个基团取代，而且，该氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、和哌嗪基中的2个碳原子可通过c
1-4
烷烃二基进行交联)。4.权利要求1～3中任一项所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐，其中，在由所述式[i']表示的被取代的多肽中，环a为苯环，环b为苯基，l
1”为选自下述的1个基团：单键、gly、(n-me)gly、ala、(n-me)ala、(d)-ala、val、(n-me)val、(n-me)leu、(n-me)ile、由下述式[iv-27]
[iv-27]表示的基团、pro、(d)-pro、homopro、phe、(n-me)phe、(d)-phe、his、(d)-his、trp、(n-me)trp、(d)-trp、tyr、(n-me)tyr、(d)-tyr、(d)-ser、homoser、thr、(n-me)thr、(d)-thr、cys、(d)-cys、met、(n-me)met、(n-me)asp、glu、(n-me)glu、(d)-glu、asn、(n-me)asn、(d)-asn、gln、(n-me)gln、(d)-gln、arg、(n-me)arg、(d)-arg、cit、(d)-cit、由下述式[iv-7]、[iv-9]、[iv-10]、[iv-13][iv-7]、[iv-9]、[iv-10]、[iv-13]表示的基团、lys、(n-me)lys、(d)-lys、由下述式[iv-14][iv-14]表示的基团、β-ala、β-asp、β-(d)-asp、由下述式[iii-6]和[iii-7][iii-6]、[iii-7]表示的基团，w
c
为：
单键、pro、arg、(d)-arg、lys、(d)-lys、β-ala、gaba、ape、gly-(d)-lys、gly-(d)-lys-(d)-lys、gly-(d)-lys-(d)-arg、gly-(d)-arg-(d)-lys、lys-lys、(d)-lys-(d)-lys、(d)-lys-(d)-lys-(d)-lys、arg-arg、(d)-arg-(d)-arg、(d)-arg-(d)-lys、lys-(d)-lys-(d)-lys、(d)-lys-lys-(d)-lys、(d)-lys-(d)-lys-lys、β-ala-(d)-lys、β-ala-(d)-lys-(d)-arg、β-ala-(d)-arg-(d)-lys、或β-ala-(d)-arg-(d)-arg。5.权利要求1～4中任一项所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐，其中，在由所述式[i']表示的被取代的多肽中，aa2为选自下述的1个基团：由下述式[ii-1]表示的基团、由下述式[iv-7]、[iv-8]、[iv-9]、[iv-11]、和[iv-12][iv-7]、[iv-8]、[iv-9]、[iv-11]、[iv-12]表示的基团，在此，r
aa2
为氨基，aa3为val、leu、ile、phe、或trp，aa4为(n-me)val、(n-me)leu、(n-me)ile、(n-me)asp、或(n-me)glu，aa5为β-ala、gaba、ape、acp、pro、(d)-pro、或β-homopro，w
c
为单键、arg、(d)-arg、lys、或(d)-lys，r
c
为式-oh或式-nh2。6.权利要求1～5中任一项所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐，其中，在由所述式[i']表示的被取代的多肽中，
w1为-l1’‑
l1”‑
，l2为单键，aa1为asp，l1’
为选自下述的1个基团：β-ala、gaba、ape、acp、由下述式[iv-23]和[iv-24][iv-23]、[iv-24]表示的基团，l
1”为单键、asn、(d)-ser、(d)-thr、或glu，l
n1
为式-c(=o)-或式-s(=o)
2-，l
n2
为式-o-或式-c(=o)-nh-，r
a1
、r
a2
分别为氢原子，r
b1
、r
b2
、r
b3
独立为氢原子、氨基甲酰基、卤素原子、c
1-6
烷氧基、或卤代c
1-6
烷氧基。7.权利要求1～5中任一项所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐，其中，在由所述式[i']表示的被取代的多肽中，w1为-l
1-，在此，l1为单键，l2为单键，aa1为β-asp、β-(d)-asp、γ-glu、或γ-(d)-glu，aa2为选自下述的1个基团：由下述式[ii-1]表示的基团、由下述式[iv-7]、[iv-8]、[iv-9]、[iv-11]、和[iv-12][iv-7]、[iv-8]、[iv-9]、[iv-11]、[iv-12]表示的基团，在此，r
aa2
为氨基，aa3为val、leu、ile、phe、或trp，
aa4为(n-me)val、(n-me)leu、(n-me)ile、(n-me)asp、或(n-me)glu，aa5为β-ala、gaba、ape、acp、或β-homopro，l
n1
为式-c(=o)-或式-s(=o)
2-，l
n2
为单键、式-o-或式-c(=o)-nh-，r
a1
、r
a2
分别为氢原子，r
b1
、r
b2
、r
b3
独立为氢原子、氨基甲酰基、卤素原子、c
1-6
烷氧基、或卤代c
1-6
烷氧基。8.权利要求1～4中任一项所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐，其中，由所述式[i']表示的被取代的多肽为由下述式[i]表示的被取代的多肽，上述式[i]中，aa1为β-asp、γ-glu、或γ-(d)-glu，aa2为由下述式[ii-1]或式[ii-2]表示的基团，在此，r
aa2
为羟基或氨基，aa3为val、leu、ile、phe、或trp，aa4为单键、pro、(n-me)ala、(n-me)val、(n-me)leu、(n-me)ile、(n-me)phe、(n-me)tyr、(n-me)ser、(n-me)asp、或(n-me)glu，aa5为单键、pro、(d)-pro、β-homopro、arg、(d)-arg、lys、(d)-lys、β-ala、gaba、ape、或acp，l1为单键，l2为单键，l
n1
为式-c(=o)-或式-s(=o)
2-，l
n2
为单键、c
1-3
烷烃二基、式-o-、或式-c(=o)-nh-，r
a
为氢原子、卤素原子、c
1-6
烷基、或c
1-6
烷氧基，r
b
为氢原子、氨基甲酰基、卤素原子、c
1-6
烷基、或c
1-6
烷氧基，l
c
为单键、pro、arg、(d)-arg、lys、(d)-lys、或(d)-lys-(d)-lys，r
c
为式-oh或式-nh2。9.权利要求1～5中任一项所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐，其中，在由所述式[i']表示的被取代的多肽中，aa1为asp、β-(d)-asp、或γ-(d)-glu，aa2为选自下述的1个基团：由下述式[ii-1]
表示的基团、由下述式[iv-7]和[iv-9][iv-7]、[iv-9]表示的基团，在此，r
aa2
为氨基，aa3为val、leu、或ile，aa4为(n-me)ile或(n-me)glu，aa5为ape或β-homopro，w1为-l
1-或-l1’‑
l1”‑
，在此，l1为单键，l1’
为gaba或ape，l
1”为asn、(d)-ser、(d)-thr、或glu，l
n1
为式-c(=o)-或式-s(=o)
2-，l
n2
为式-o-或式-c(=o)-nh-，r
a1
、r
a2
分别为氢原子，r
b1
、r
b2
、r
b3
独立为氢原子、氨基甲酰基、卤素原子、c
1-6
烷氧基、或卤代c
1-6
烷氧基，w
c
为单键或(d)-lys，r
c
为式-nh2。10.权利要求1～5中任一项所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐，其选自以下所示的化合物：，
，，，，，，
，，，，，，
，。11.药物，其含有权利要求1～10中任一项所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐作为有效成分。12. mmp2抑制剂，其含有权利要求1～10中任一项所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐作为有效成分。13.癌疾病或器官纤维化、或与癌疾病或器官纤维化相关联的症状的预防药或治疗药，其含有权利要求1～10中任一项所述的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐作为有效成分。

技术总结
本发明提供具有抑制MMP2作用的、由下述式[I']表示的被取代的多肽或其制药学上可接受的盐。[I']。[I']。


技术研发人员：林真知 竹内智起 野村勇作 民田智子 下野梨绘
受保护的技术使用者：大正制药株式会社
技术研发日：2020.11.06
技术公布日：2022/5/7