一种判断银屑病对IL-17A抗体应答反应及其复发的标志物

一种判断银屑病对il-17a抗体应答反应及其复发的标志物
技术领域
1.本发明涉及医学生物检测技术领域，具体地一种判断银屑病患者对il-17a抗体应答反应及其复发的标志物。


背景技术：

2.银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。该病发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较为常见，多在冬季加重。
3.银屑病患者给病人带来很大的痛苦，白细胞介素17a(il-17a)单克隆抗体是一种有效治疗银屑病的药物。然而，临床治疗发现，不同的银屑病患者对抗白细胞介素17a(il-17a)单克隆抗体的应答反应不同，包括快速反应、中等反应和慢速反应。对抗il-17a单克隆抗体快速反应的患者能够得到快速有效治疗，且疗效更好；而慢速反应的患者表现出抗il-17a单克隆抗体对患者的疗效差和治疗时间长，甚至抗il-17a单克隆抗体无法对这些银屑病患者进行有效治疗，需要更换其它有效治疗药物。用药前预先判断银屑病患者对抗il-17a单克隆抗体应答反应的快慢能够指导临床医生对患者的用药。因此，本领域需要开发一种能够有效预测银屑病患者对抗白细胞介素17(il-17a)单克隆抗体的应答反应的标志物或方法。
4.此外，银屑病患者在治疗后也伴有复发的风险。对治疗后复发风险较高的银屑病患者制定针对性的治疗方案可以降低复发风险。如对复发预后较差的银屑病患者，可以提高用药频率或增大用药剂量，同时进行外用制剂治疗，从而有效预防银屑病患者复发。然而，现有技术中，缺乏对银屑病复发进行预后的药物或标志物，从而不利于患者的复发预后判断。
5.因此，本领域需要开发一种能够预测银屑病患者对抗白细胞介素17(il-17)单克隆抗体的应答反应性及其复发预后判断的方法。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种用于预测银屑病患者对抗白细胞介素17(il-17)单克隆抗体的应答反应性及其复发预后判断的方法。
7.本发明第一方面，提供一种中链脂肪酸或其检测试剂的用途，用于制备检测试剂或检测试剂盒，所述的检测试剂或检测试剂盒用于：
8.(a)判断银屑病患者对il-17a抗体的应答反应；和/或
9.(b)对银屑病患者进行预后；
10.其中，所述的中链脂肪酸选自下组：壬二酸、6-羟基己酸，或其组合。
11.在另一优选例中，所述的il-17a抗体包括依奇珠单抗。
12.在另一优选例中，所述的判断包括辅助性判断、早期判断或预先判断。
13.在另一优选例中，所述的判断为体外判断。
14.在另一优选例中，所述的判断银屑病患对il-17a抗体的应答反应包括判断银屑病患对il-17a抗体的应答反应的快慢。
15.在另一优选例中，所述的预后包括预测停药后复发。
16.在另一优选例中，所述的预后为体外预后。
17.在另一优选例中，所述进行预后的银屑病患者包括il-17a抗体治疗停药后患者。
18.在另一优选例中，所述的复发包括较早复发和较晚复发。
19.在另一优选例中，所述的较早复发包括停药后5个月内复发。
20.在另一优选例中，所述的较晚复发包括停药后5个月以后复发。
21.在另一优选例中，所述的抗体包括单克隆抗体或多克隆抗体。
22.在另一优选例中，所述的检测试剂或检测试剂盒的检测样本包括血样。
23.在另一优选例中，用于所述判断的样品为血样。
24.在另一优选例中，所述进行预后的样品为血样。
25.在另一优选例中，所述的样品来源所述的银屑病患者。
26.在另一优选例中，所述的血样包括血清、血浆或血液。
27.在另一优选例中，所述的应答反应包括早期应答。
28.在另一优选例中，所述早期应答是指银屑病患者在使用il-17a抗体后2周时pasi评分较基线降低大于50％。
29.在另一优选例中，所述的判断是通过检测样品中链脂肪酸的含量进行判断。
30.在另一优选例中，所述的预后是通过检测样品中链脂肪酸的含量进行预后。
31.在另一优选例中，所述的预后的银屑病患者包括il-17a抗体治疗停药后患者。
32.在另一优选例中，所述的样品包括血清、血浆或血液。
33.在另一优选例中，所述的银屑病包括斑块型银屑病。
34.在另一优选例中，所述的斑块型银屑病包括中至重度斑块型银屑病。
35.在另一优选例中，所述的壬二酸包括壬二酸标准品。
36.在另一优选例中，所述的6-羟基己酸包括6-羟基己酸标准品。
37.在另一优选例中，所述的检测试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
38.当银屑病患者的在接受il-17a抗体治疗2周后pasi评分较基线降低大于75％，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应；
39.当银屑病患者的在接受il-17a抗体治疗2周后pasi评分较基线降低小于等于75％且大于50％，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应；和/或
40.当银屑病患者的在接受il-17a抗体治疗2周后pasi评分较基线降低小于等于50％，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应。
41.在另一优选例中，所述的应答反应包括快速应答反应、中速应答反应或慢速应答反应。
42.在另一优选例中，所述的检测试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
43.当样品中的壬二酸的含量越高，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；
44.当样品中的壬二酸的含量越低，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越慢；
45.当样品中的6-羟基己酸的含量越高，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；和/或
46.当样品中的6-羟基己酸的含量越低，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越慢。
47.在另一优选例中，所述的检测试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
48.当血清样品中的壬二酸浓度大于2.41μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应；
49.当血清样中的壬二酸浓度大于2.17μg/ml且小于等于2.41μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应；
50.当血清样中的壬二酸浓度小于等于2.17μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应；
51.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于90000时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；
52.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于34500且小于等于90000时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；和/或
53.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值小于等于34500时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值。
54.在另一优选例中，所述的血清样品包括银屑病患者给药前、给药中或给药后的血清样品。
55.在另一优选例中，所述的检测试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
56.当样品中的壬二酸的含量越高，该银屑病患者的预后越好(越难以复发或较晚复发)；
57.当样品中的壬二酸的含量越低，该银屑病患者的预后越差(越容易复发或较早复发)；
58.当样品中的6-羟基己酸的含量越高，该银屑病患者的预后越好(越难以复发或较晚复发)；和/或
59.当样品中的6-羟基己酸的含量越低，该银屑病患者的预后越差(越容易复发或较早复发)。
60.在另一优选例中，所述的检测试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
61.当血清样品中的壬二酸浓度大于2.38μg/ml时，则判断该银屑病患者的预后好(较晚复发)；
62.当血清样品中的壬二酸浓度小于等于2.24μg/ml时，则判断该银屑病患者的预后差(较早复发)；
63.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于35200时，则判断该银屑病患者的预后好(较晚复发)，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；和/或
64.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值小于等于27700时，则判断该银屑病患者的预后差(较早复发)，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值。
65.在另一优选例中，所述的血清样品包括银屑病患者给药前、给药中或给药后的血清样品。
66.本发明第二方面，提供一种伴随诊断试剂盒的用途，用于制备一诊断试剂盒，所述诊断试剂盒用于评估银屑病患者是否适合采用il-17a抗体治疗和/或对il-17a抗体的应答反应；
67.所述的伴随诊断试剂盒包括：
68.(i)中链脂肪酸和/或其检测试剂；
69.其中，所述的中链脂肪酸选自下组：壬二酸，6-羟基己酸，或其组合。
70.在另一优选例中，所述的伴随诊断试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
71.当样品中的壬二酸的含量越高，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；
72.当样品中的壬二酸的含量越低，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越慢；
73.当样品中的6-羟基己酸的含量越高，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；和/或
74.当样品中的6-羟基己酸的含量越低，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越慢。
75.在另一优选例中，所述的随诊断试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
76.当血清样品中的壬二酸浓度大于2.41μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应；
77.当血清样中的壬二酸浓度大于2.17μg/ml且小于等于2.41μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应；
78.当血清样中的壬二酸浓度小于等于2.17μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应；
79.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于90000时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；
80.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于34500且小于等于90000时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；和/或
81.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值小于等于34500时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值。
82.本发明第三方面，提供一种药盒，所述的药盒包括：
83.(i)中链脂肪酸和/或其检测试剂，所述的中链脂肪酸选自下组：壬二酸，6-羟基己酸，或其组合；和
84.(ii)il-17a抗体。
85.在另一优选例中，所述的药盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
86.所述中链脂肪酸和/或其检测试剂测定样品(如银屑病患者血清)含量来判断银屑病患者对il-17a抗体的应答反应和/或对银屑病患者进行预后，从而判断银屑病患对il-17a抗体的应答反应快慢和/或用il-17a抗体治疗银屑病患者停药后银屑病患者的预后情况。
87.在另一优选例中，所述的药盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
88.当样品中的壬二酸的含量越高，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；
89.当样品中的壬二酸的含量越低，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越慢；
90.当样品中的6-羟基己酸的含量越高，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；和/或
91.当样品中的6-羟基己酸的含量越低，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越慢。
92.在另一优选例中，所述的药盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
93.当血清样品中的壬二酸浓度大于2.41μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应；
94.当血清样中的壬二酸浓度大于2.17μg/ml且小于等于2.41μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应；
95.当血清样中的壬二酸浓度小于等于2.17μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应；
96.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于90000时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；
97.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于34500且小于等于90000时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；和/或
98.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值小于等于34500时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值。
99.本发明第四方面，提供一种装置或系统，所述装置或系统包括：
100.(1)检测模块，所述的检测模块用于对样品中的中链脂肪酸的含量进行测定，所述的中链脂肪酸选自下组：壬二酸，6-羟基己酸，或其组合；和/或
101.(2)输出模块，所述的输出模块根据所述的检测模块对样品中的中链脂肪酸的含
量检测输出银屑病患者对il-17a抗体的应答反应和/或对银屑病患者进行预后的信息。
102.在另一优选例中，所述的输出模块输出的信息包括：
103.当样品中的壬二酸的含量越高，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；
104.当样品中的壬二酸的含量越低，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越慢；
105.当样品中的6-羟基己酸的含量越高，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；和/或
106.当样品中的6-羟基己酸的含量越低，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越慢。
107.在另一优选例中，所述的输出模块输出的信息包括：
108.当血清样品中的壬二酸浓度大于2.41μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应；
109.当血清样中的壬二酸浓度大于2.17μg/ml且小于等于2.41μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应；
110.当血清样中的壬二酸浓度小于等于2.17μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应；
111.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于90000时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；
112.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于34500且小于等于90000时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；和/或
113.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值小于等于34500时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值。
114.在另一优选例中，所述的装置或系统为高效液相色谱仪(hplc)、气相色谱仪(gc)、高效液相色谱仪-质谱(hplc-ms)联用或气相色谱仪-质谱(gc-ms)联用。
115.在另一优选例中，所述的装置或系统还包括溶剂输送模块、进样模块、分离模块、检测器、数据处理和记录模块。
116.在另一优选例中，所述的溶剂输送模块包括储液器、脱气器、输液泵和/或洗脱装置。
117.在另一优选例中，所述的进样模块包括进样器。
118.在另一优选例中，所述的分离模块包括色谱柱。
119.应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
120.图1：偏最小二乘法-判别分析(pls-da)模型分析显示基线时血清中壬二酸和6-羟基己酸含量能更好地预测银屑病患者对抗白细胞介素17(il-17)单克隆抗体早期应答反
应。基线时壬二酸和6-羟基己酸水平高的患者能更快对抗il-17a单抗药物产生应答。
121.图2：roc曲线分析显示快速反应与中速反应患者的基线(治疗前)血清壬二酸浓度的临界值为2.41μg/ml。
122.图3：roc曲线分析显示中速反应与慢速反应患者基线(治疗前)时血清中壬二酸浓度的临界值为2.17μg/ml。
123.图4：roc曲线分析显示快速反应与中速反应患者的基线(治疗前)血清6-羟基己酸的gc-ms响应的临界值为90000(采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的gc-ms响应值作为判断的临界值)。
124.图5：roc曲线分析显示中速反应与慢速反应患者的基线(治疗前)血清6-羟基己酸的gc-ms响应的临界值为34500(采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的gc-ms响应值作为判断的临界值)。
125.图6：随机森林模型显示基线水平的血清壬二酸和6-羟基己酸浓度能更好的预测使用抗il-17a单抗治疗停药后复发的情况。基线时壬二酸和6-羟基己酸水平较高的患者在使用抗il-17a单抗治疗停药后更晚复发，即更不易复发。
126.图7：roc曲线分析显示较早复发与较晚复发患者的基线血清壬二酸浓度的临界值为2.38μg/ml。
127.图8：roc曲线分析显示较早复发与较晚复发患者的基线血清6-羟基己酸的gc-ms响应的临界值为27700(采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的gc-ms响应值作为判断的临界值)。
128.图9：通过对另外9名停药后复发患者的血清进行分析，同样发现较晚复发患者基线时壬二酸水平与较早复发患者相比更高。roc曲线分析显示较早复发与较晚复发患者的基线血清壬二酸浓度的临界值为2.24μg/ml。结合图7所示的结果可以判断，基线时壬二酸水平高于2.38μg/ml的患者停药后较晚复发，低于2.24μg/ml的患者较早复发，位于这两种浓度临界值之间的患者则无法判断。
129.图10：通过对另外9名停药后复发患者的血清进行分析，同样发现较晚复发患者基线时6-羟基己酸水平与较早复发患者相比更高。roc曲线分析显示较早复发与较晚复发患者的基线血清壬二酸浓度的gc-ms响应的临界值为35200。结合图8所示的结果可以判断，基线时6-羟基己酸gc-ms响应水平高于35200的患者停药后较晚复发，低于27700的患者较早复发，位于这两种响应临界值之间的患者则无法判断(采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z261的gc-ms响应值作为判断的临界值)。
具体实施方式
130.本发明人经过广泛而又深入的研究，首次意外中链脂肪酸(例如壬二酸和/或6-羟基己酸)能够作为有效判断银屑病患者对il-17a抗体的应答反应和对对银屑病患者进行预后的标志物。本发明的实验研究表明，当银屑病患者血清中的壬二酸和/或6-羟基己酸的含量越高，该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；当银屑病患者血清中的壬二酸和/或6-羟基己酸的含量越高，该银屑病患者的预后越好(越难以复发)。因此，本发明首次意外发现通过中链脂肪酸的检测(例如壬二酸和/或6-羟基己酸)能够判断il-17a抗体对银屑病患者的应答反应和对用il-17a抗体治疗后患者进行预后复发的判断。在此基础上，发明人完
成了本发明。
131.术语
132.如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由
……
构成”、“基本上由
……
构成”。
133.如本文所用，术语“roc曲线”为受试者工作特征曲线，是以假阳性概率(1-特异性)为横轴，真阳性概率(敏感度)为纵轴所组成的坐标图，和受试者在特定刺激条件下由于采用不同的判断标准得出的不同结果画出的曲线。选择最佳的诊断界限值。roc曲线越靠近左上角,试验的准确性就越高。最靠近左上角的roc曲线的点是错误最少的最好阈值，其假阳性和假阴性的总数最少。两种或两种以上不同诊断试验对疾病识别能力的比较。在对同一种疾病的两种或两种以上诊断方法进行比较时，可将各试验的roc曲线绘制到同一坐标中，以直观地鉴别优劣，靠近左上角的roc曲线所代表的受试者工作最准确。可通过分别计算血清中各个代谢物及其不同gcms相应值的roc曲线下面积(auc)进行比较，哪一种代谢物及其gcms相应值的auc最大，则哪一种血清代谢物的诊断价值最佳。
134.如本文所用，术语“pasi(psoriasis area and severity index)评分”为银屑病面积和严重程度指数标准，包括皮损面积评分和皮损严重程度评分。
135.如本文所用，术语“随机森林(random forrest)分析模型”是一个包含多个决策树的分类器，决策树的主要工作，就是选取特征对数据集进行划分。本发明中的特征值指血清代谢物，通过血清代谢物对患者进行划分，找到最能划分对il-17a抗体应答和复发的血清代谢物。
136.如本文所用，术语“偏最小二乘法-判别分析(partial least squares-discriminant analysis，pls-da)”是一种统计学方法，与主成分回归有关系，但不是寻找响应变量和自变量之间最大方差的超平面，而是通过投影分别将预测变量和观测变量投影到一个新空间，来寻找一个线性回归模型。因为数据x和y都会投影到新空间，pls系列的方法都被称为双线性因子模型。当y是分类数据时称为“偏最小二乘判别分析(partial least squares-discriminant analysis，pls-da)”。从代谢组学分析产生的海量数据中发现潜在标志物，需要借助pls-da模型。本发明中通过pls-da模型需找最能区分患者对il-17a抗体应答和复发的血清代谢物。vip是指variable important for the projection，vip评分用来评判特征值对于划分数据集的重要性。
137.如本文所用，术语“gc-ms”是指气相色谱仪-质谱联用。
138.如本文所用，术语“6-hc”为6-羟基己酸(6-hydroxyhexanoic acid)，cas：1191-25-9。
139.如本文所用，壬二酸的cas号为123-99-9。
140.如本文所用，术语“小于等于”包括小于和/或等于。
141.如本文所用，术语“大于等于”包括大于和/或等于。
142.如本文所用，术语“il-17a”指的白介素-17a。
143.样品
144.本发明所述的中链脂肪酸、中链脂肪酸检测试剂、检测试剂盒、伴随诊断试剂盒、诊断试剂盒、药盒和装置或系统的检测样品可以为血样。
145.优选地，所述的血样包括血清、血浆或血液
146.优选地，本发明所述的样品来源所述的银屑病患者。
147.用途
148.本发明提供一种中链脂肪酸或其检测试剂的用途，用于制备检测试剂或检测试剂盒，所述的检测试剂或检测试剂盒用于：
149.(a)判断银屑病患者对il-17a抗体的应答反应；和/或
150.(b)对银屑病患者进行预后。
151.在本发明的一个优选例中，所述的中链脂肪酸包括(但不限于)：壬二酸、6-羟基己酸，或其组合。
152.在本发明中，中链脂肪酸包括如壬二酸和/或6-羟基己酸的检测试剂并没有特别的限定，只要满足准确检测即可。例如，中链脂肪酸检测试剂为抗体或适用高效液相等方法的检测试剂。
153.在本发明中的一个优选例中，所述的il-17a抗体包括单克隆抗体或多克隆抗体，il-17a抗体与白介素-17a(il-17a)具有较高的亲和力和特异性，可抑制il-17a与il-17受体的结合。代表性地，所述的il-17a抗体包括依奇珠单抗。
154.在本发明中的一个优选例中，所述进行预后的银屑病患者包括il-17a抗体治疗停药后患者。
155.在本发明中的一个优选例中，所述的预后包括预测停药后复发。本发明所述的复发包括较早复发和较晚复发。
156.代表性地，所述的较早复发包括停药后5个月内复发。
157.代表性地，所述的较晚复发包括停药后5个月以后复发。
158.在本发明中的一个优选例中，所述的检测试剂或检测试剂盒的检测样本包括(但不限于)血样。
159.在另一优选例中，所述的样品来源所述的银屑病患者。
160.在另一优选例中，所述的样品包括血清、血浆或血液。
161.在另一优选例中，用于所述判断的样品为血样。
162.在另一优选例中，进行预后的样品为血样。
163.代表性地，所述的血样包括血清、血浆或血液。
164.在另一优选例中，所述的判断是通过检测样品中链脂肪酸的含量进行判断。
165.在另一优选例中，所述的预后是通过检测样品中链脂肪酸的含量进行预后。
166.在另一优选例中，所述的样品包括血清、血浆或血液。
167.在另一优选例中，所述的应答反应包括早期应答。
168.在另一优选例中，所述早期应答是指银屑病患者在使用il-17a抗体后2周时pasi评分较基线降低大于50％。
169.在另一优选例中，所述的银屑病包括斑块型银屑病。
170.在另一优选例中，所述的斑块型银屑病包括中至重度斑块型银屑病。
171.在本发明的一个优选例中，所述的检测试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
172.当银屑病患者的在接受il-17a抗体治疗2周后pasi评分较基线降低大于75％，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应；
173.当银屑病患者的在接受il-17a抗体治疗2周后pasi评分较基线降低小于等于75％且大于50％，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应；和/或
174.当银屑病患者的在接受il-17a抗体治疗2周后pasi评分较基线降低小于等于50％，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应。
175.在另一优选例中，所述的应答反应包括快速应答反应、中速应答反应或慢速应答反应。
176.在本发明的一个优选例中，所述的检测试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
177.当样品中的壬二酸的含量越高，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；
178.当样品中的壬二酸的含量越低，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越慢；
179.当样品中的6-羟基己酸的含量越高，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越快；和/或
180.当样品中的6-羟基己酸的含量越低，则该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应越慢。
181.在本发明的一个优选例中，所述的检测试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
182.当血清样品中的壬二酸浓度大于2.41μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应；
183.当血清样中的壬二酸浓度大于2.17μg/ml且小于等于2.41μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应；
184.当血清样中的壬二酸浓度小于等于2.17μg/ml时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应；
185.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于90000时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为快速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；
186.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于34500且小于等于90000时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为中速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值；和/或
187.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值小于等于34500时，则判断该银屑病患者对il-17a抗体的应答反应为慢速应答反应，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值。
188.在本发明的一个优选例中，所述的检测试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
189.当样品中的壬二酸的含量越高，该银屑病患者的预后越好(越难以复发或较晚复发)；
190.当样品中的壬二酸的含量越低，该银屑病患者的预后越差(越容易复发或较早复发)；
191.当样品中的6-羟基己酸的含量越高，该银屑病患者的预后越好(越难以复发或较晚复发)；和/或
192.当样品中的6-羟基己酸的含量越低，该银屑病患者的预后越差(越容易复发或较早复发)。
193.在本发明的一个优选例中，所述的检测试剂盒还包标签或使用说明书，所述的标签或使用说明书记载以下内容：
194.当血清样品中的壬二酸浓度大于2.38μg/ml时，则判断该银屑病患者的预后好(较晚复发)。
195.当血清样品中的壬二酸浓度小于等于2.24μg/ml时，则判断该银屑病患者的预后差(较早复发)。
196.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值大于35200时，则判断该银屑病患者的预后好(较晚复发)，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值。
197.当血清样品中的6-羟基己酸的gc-ms响应值小于等于27700时，则判断该银屑病患者的预后差(较早复发)，其中，6-羟基己酸的gc-ms响应值为采用100μl血清中6-羟基己酸特征离子m/z 261的响应值。
198.本发明所述的中链脂肪酸或其检测试剂在用于检测样品中链脂肪酸含量过程中，中链脂肪酸(如壬二酸和/或6-羟基己酸)可以作为标准品绘制标准曲线，用作测定样品中的中链脂肪酸(如壬二酸和/或6-羟基己酸)的含量。
199.伴随诊断试剂盒及其用途
200.本发明还提供一种伴随诊断试剂盒的用途，用于制备一诊断试剂盒，所述诊断试剂盒用于评估银屑病患者是否适合采用il-17a抗体治疗和/或对il-17a抗体的应答反应。
201.所述的伴随诊断试剂盒包括：
202.(i)中链脂肪酸和/或其检测试剂；
203.其中，所述的中链脂肪酸选自下组：壬二酸，6-羟基己酸，或其组合。
204.药盒
205.本发明提供一种药盒，所述的药盒包括：
206.(i)中链脂肪酸和/或其检测试剂，所述的中链脂肪酸选自下组：壬二酸，6-羟基己酸，或其组合。
207.(ii)il-17a抗体。
208.在本发明所述的药盒中，通过中链脂肪酸和/或其检测试剂测定样品(如银屑病患者血清)含量来判断银屑病患者对il-17a抗体的应答反应和/或对银屑病患者进行预后，从而判断银屑病患对il-17a抗体的应答反应快慢和/或用il-17a抗体治疗银屑病患者停药后银屑病患者的预后情况。
209.装置或系统
210.本发明还提供一种装置或系统，所述装置或系统包括：
211.(1)检测模块，所述的检测模块用于对样品中的中链脂肪酸的含量进行测定，所述的中链脂肪酸选自下组：壬二酸，6-羟基己酸，或其组合；和/或
212.(2)输出模块，所述的输出模块根据所述的检测模块对样品中的中链脂肪酸的含量检测输出银屑病患者对il-17a抗体的应答反应和/或对银屑病患者进行预后的信息。
213.在本发明一个优选例中，所述的装置或系统为高效液相色谱仪(hplc)、气相色谱
technologies,santa clara,ca,usa)组成。色谱分离采用db-5ms毛细管色谱柱(30m
×
250μm
×
0.25μm)。进样量1μl，分流比20:1，氦气流速1.2ml/min。进样口、质谱接口和质谱检测器的温度分别设置为300℃、280℃和230℃。柱温箱起始温度70℃保持3min，梯度升温至300℃(5℃/min)保持5min.gain factor设置为2.0，离子源为electron impact(70ev)。质谱扫描范围33-600m/z，溶剂延迟时间设为6min。
233.实施例1
234.考察判断银屑病患对il-17a抗体的应答反应的标志物
235.不同中至重度斑块型银屑病患者对抗il-17a单抗(依奇珠单抗注射液，商品名称：拓咨/taltz，礼来公司，按照药品说明书给药)治疗的早期应答不同，为了找出能够区分对il-17a单抗早期应答的血清代谢标志物，将患者在治疗2周后的pasi评分进行了分类，然后通过随机森林分析模型找出其中的代谢生物标志物。将治疗2周后pasi评分较基线降低大于75％的患者归为快速反应，pasi评分降低小于等于75％且大于50％者为中等反应，pasi评分小于等于50％者为慢速反应。快速反应者和慢速反应者均占样本总数的25％，中等反应者占50％，患者总数为32名。多因素方差分析显示年龄和性别对药物反应没有显著性影响。偏最小二乘判别分析(partial least squares-discriminant analysis，pls-da)分析结果显示壬二酸和6-羟基己酸是最为重要的代谢标志物(图1)。壬二酸和6-羟基己酸(6-hc)的快速和中等反应患者的基线血清中浓度较高，慢速反应患者较低(图2-图5)。
236.实施例2
237.考察对银屑病患者进行预后的标志物
238.为了寻找能用于预测停药后复发快慢的血清生物标志物，对12名使用il-17a抗体(依奇珠单抗注射液，商品名称：拓咨/taltz，礼来公司，按照药品说明书给药)停药复发的银屑病患者进行了分组分析。将停药后5个月内复发的患者归为较早复发组，5个月以后复发的患者为较晚复发组，然后通过分析血清代谢物水平发现血清生物标志物。采用随机森林(random forrest)分析模型显示基线水平的壬二酸和6-羟基己酸在预测复发快慢时具有较高的得分，模型中去除壬二酸和6-羟基己酸后预测准确度下降最大(图6)。其中壬二酸和6-羟基己酸的roc曲线下面积分别达到0.778和0.667，基线水平较低的患者在停药后会更快复发(即较早复发)(图7-图8)。
239.为了验证壬二酸和6-羟基己酸预测il-17a单抗停药复发的准确性和特异性，将另外9名停药复发患者的壬二酸和6-羟基己酸基线水平和用药后变化程度进行roc分析。结果与之前分析一致，基线水平较高的患者较晚复发(图9-图10)。
240.在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。