一种磁性显影栓塞微球及其制备方法与流程

1.本发明涉及生物医学和高分子材料技术领域，特别涉及一种磁性显影栓塞微球及其制备方法。


背景技术：

2.近年来，介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，在治疗毛细血管瘤、动静脉畸形、动静脉瘘、富血管肿瘤以及子宫肌瘤等疾病中起到了不可替代的作用。它的应用使得一些原本危险性很大的手术得到了更为安全的治疗，但作为血管栓塞剂，其最大缺点就是缺乏x线透视的可视性，栓塞过程需借助造影剂显影才能使医生看清栓塞位置，运用起来也相当复杂。而不透射线的栓塞剂本身具有在影像设备下成像的功能，因而使用时无需再引入造影剂，直接通过微导管引入目标血管，极大地方便了介入治疗的操作过程，并且能够为医生提供精确的栓塞位置，降低了介入手术的风险。
3.现有技术中，显影微球制备方案的主要思路是在微球的高分子结构中引入含碘代烷结构的基团，如cn111569144a、cn106822983a和cn111821503a所述的显影方式都是在聚乙烯醇结构上接枝含有碘代苯官能团的结构，只是所选的接枝方法路径不同。另外也有如cn108114308a采用微球中复合钡离子、李维新等((j fourth m il med univ)2001；22(19))采用物理包埋的方法复合固体硫酸钡、jeong hyun yeum等(macromol.mater.eng.2005,290,78
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84)复合纳米银的方法实现微球显影。
4.现有的以修饰碘代烷为技术路线存在的问题在于：含碘造影剂会有一定的概率引发过敏现象，特别表现在碘代物是卤代物中最不稳定的一种，在有水环境中会逐渐产生水解释出碘离子，存在一定安全隐患。使用无机显影剂(包括离子和固体颗粒)的技术路线普遍缺少有机和无机之间的化学结合，同样也存在显影剂的一些成分，如重金属离子析出的可能。
5.此外，现在微球制备主要用反相乳液法，获得粗产品后需要多次洗涤、染色、再洗涤的过程，以去除制备过程中的油相溶剂、多余的助剂和染料等。上述生产操作需要多次使用筛网或离心机等装置进行固液分离，涉及到不少物料转移容器，存在生产中存在人员近距离接触产品频次高、产品暴露时间长和容器污染风险大等问题。


技术实现要素：

6.为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种磁性显影栓塞微球及其制备方法。
7.为达到上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
8.一种磁性显影栓塞微球，由羟基水溶性高分子聚合物经反相乳液法得到，其中含有5-10wt％的四氧化三铁纳米颗粒，所述四氧化三铁纳米颗粒尺寸为5-20nm。
9.作为优选，所述羟基水溶性高分子聚合物为聚乙烯醇、海藻酸及其钠盐、透明质酸及其钠盐、明胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和壳聚糖中一种或多种的
组合。
10.作为优选，尺寸为100-700μm。
11.一种基于上述的磁性显影栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
12.s1.四氧化三铁纳米颗粒的制备：由氯化铁和油酸钠制备油酸铁前驱体，将油酸铁前驱体在高沸点有机溶剂中和氦气保护下高温热解制备四氧化三铁纳米颗粒，将质量比例为0.5-2的巯基配体和四氧化三铁纳米颗粒在四氢呋喃或氯仿中和60℃温度下反应4-6h，用纯水离心洗涤配体交换后的四氧化三铁纳米颗粒；
13.s2.水相的制备：将纯水、羟基水溶性高分子聚合物和四氧化三铁纳米颗粒在超声搅拌下充分混匀得到水相，其中羟基水溶性高分子聚合物质量分数为5-15％，四氧化三铁纳米颗粒质量分数为0.25-2.25％；
14.s3.油相的制备：将白油和乳化剂机搅拌均匀得到油相，其中乳化剂质量分数为2-6％；
15.s4.微球的合成:在200-500rpm搅拌速率下，向2-5份油相组分中逐滴加入1份水相组分，滴加完毕后升温至40-60℃，依次加入0.1份50％质量分数的戊二醛水溶液和0.1份1mol/l浓度的盐酸，保持温度和搅拌反应1-3h，反应完毕后用磁架吸引聚集微球，抽出液体，将剩余物质用石油醚和乙醇各洗涤不少于2次，充分干燥后即得磁性显影栓塞微球。
16.作为优选，所述步骤s1中高沸点有机溶剂为1-十六烯、二辛醚、1-十八烯、1-二十烯、三正辛膦和三正辛胺中一种或多种的组合。
17.作为优选，所述步骤s1中巯基配体为巯基乙醇、巯基丙醇、巯基丁醇、巯基己醇、巯基-peg和1-硫代甘油中一种或多种的组合。
18.作为优选，所述步骤s3中乳化剂为司盘-60、司盘-65、司盘-80、吐温-60、吐温-65和吐温-80中的一种。
19.作为优选，所述步骤s3中乳化剂为司盘-60、司盘-65、司盘-80、吐温-60、吐温-65和吐温-80中多种的组合，所述乳化剂hlb值为4-7。
20.磁性纳米颗粒制备方法有水热法、共沉淀法和机械粉碎法等，但这几种方法制备的颗粒一般直径在100nm以上，不仅均一性和外形规整性较差，而且和凝胶微球复合后均一性较差，也无法作为物理交联点增强凝胶。
21.本发明实质上提出的是一种磁性纳米颗粒复合凝胶微球，其中，磁性纳米颗粒为四氧化三铁纳米颗粒，由前驱体合成、热降解成核和巯基配体交换三步工艺制得，尺寸在5-20nm间可调，具有均一球形，磁性纳米颗粒表面修饰的有机配体是由巯基与铁元素的强配位作用结合的，可对四氧化三铁核心形成保护作用，增加了其对外部环境如酸、碱等因素的稳定性，同时外层带有羟基，在微球交联反应过程中磁性纳米颗粒表面的羟基和含羟基的高分子凝胶之间通过二醛的缩合反应形成了化学键的牢固结合，磁性纳米颗粒和凝胶的结合方式使高分子对无机颗粒形成保护的同时，磁性纳米颗粒也作为刚性交联点提升了凝胶的弹性和强度，使微球整体具有较好的均一性和可压缩性。
22.由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列有益效果：
23.1.微球具有良好的x光显影性能，方便了介入治疗的操作，降低了治疗过程的风险；
24.2.微球具有明显的磁性特征，合成完毕后用磁架等简易工具即可实现固液分离，
避免了多次物料转移的操作，提高了生产效率，降低了污染风险；
25.3.凝胶微球中四氧化三铁纳米颗粒形成刚性交联点，对微球整体的强度和弹性起到增强作用。
附图说明
26.图1是实施例6得到的四氧化三铁纳米颗粒的透视电镜图。
27.图2是实施例6得到的磁性显影栓塞微球的扫描电镜图。
具体实施方式
28.下面结合具体实施例，对本发明的内容做进一步的详细说明：
29.实施例1
30.四氧化三铁纳米颗粒的制备：取1份六水合三氯化铁和3.5份油酸钠，溶解在8份乙醇、6份纯水组成的混合溶剂中，再加入10份正己烷，放入烧瓶中在磁力搅拌下70℃加热回流反应4h，分离上层有机相，用纯水洗涤2-3次后蒸干得到油酸铁前驱体；
31.取1.8份油酸铁前驱体、0.285份油酸和10份十八烯放入烧瓶中，设置搅拌速度200-500rpm，在氩气保护下加热，控制升温速率3.3℃/min，升温至320℃后保持温度反应0.5-1h后得到油酸配体的四氧化三铁纳米颗粒，将油酸配体的四氧化三铁纳米颗粒用乙醇清洗沉淀后重新分散于4份四氢呋喃中，加入0.2份巯基丙醇，60℃下回流反应4h，用乙醇清洗后干燥即可得到羟基配体的四氧化三铁纳米颗粒，在透视电镜下显示为粒径约10nm的均一球形；
32.水相的制备：取1份聚乙烯醇干粉溶于19份纯水，加入0.1份四氧化三铁纳米颗粒，超声15min使其充分分散；
33.油相的制备：在78份白油中加入0.22份吐温80和1.78份司盘80，混合均匀；
34.微球的合成：在300rpm搅拌条件下，向油相组分中逐滴加入水相组分，混合完成后升温至60℃，加入1ml 50％戊二醛水溶液，搅拌30min后再滴加1ml浓度为1mol/l的盐酸，继续反应2h，产物用磁架吸引后移去液体，分别用石油醚和乙醇洗涤各洗涤2次后干燥，得到磁性显影栓塞微球。
35.实施例2
36.四氧化三铁纳米颗粒的制备：油酸铁前驱体制备方法与实施例1相同；
37.取1.8份油酸铁前驱体、0.285份油酸和10份十六烯放入烧瓶中，设置搅拌速度200-500rpm，在氩气保护下加热，控制升温速率4.5℃/min，升温至285℃后保持温度反应0.5-1h后得到油酸配体的四氧化三铁纳米颗粒，将油酸配体的四氧化三铁纳米颗粒用乙醇清洗沉淀后重新分散于4份四氢呋喃中，加入0.3份巯基乙醇，60℃下回流反应4h，用乙醇清洗后干燥即可得到羟基配体的四氧化三铁纳米颗粒，在透视电镜下显示为粒径约5nm的均一球形；
38.水相的制备：取1份聚乙烯醇干粉溶于19份纯水，加入0.1份四氧化三铁纳米颗粒，超声15min使其充分分散；
39.油相的制备：在78份白油中加入0.22份吐温80和1.78份司盘80，混合均匀；
40.微球的合成：在300rpm搅拌条件下，向油相组分中逐滴加入水相组分，混合完成后
升温至60℃，加入1ml 50％戊二醛水溶液，搅拌30min后再滴加1ml浓度为1mol/l的盐酸，继续反应2h，产物用磁架吸引后移去液体，分别用石油醚和乙醇洗涤各洗涤2次后干燥，得到磁性显影栓塞微球。
41.实施例3
42.四氧化三铁纳米颗粒的制备：油酸铁前驱体制备及热解方法与实施例2相同；
43.将油酸配体的四氧化三铁纳米颗粒用乙醇清洗沉淀后重新分散于4份四氢呋喃中，加入0.5份巯基peg(分子量2000)，60℃下回流反应4h，用乙醇清洗后干燥即可得到羟基配体的四氧化三铁纳米颗粒，在透视电镜下显示为粒径约5nm的均一球形；
44.水相的制备：取1.5份明胶和0.3份海藻酸钠溶于18份纯水，加入0.15份四氧化三铁纳米颗粒，超声15min使其充分分散；
45.油相的制备：在77份白油中加入0.81份吐温80和2.19份司盘80，混合均匀；
46.微球的合成：在300rpm搅拌条件下，向油相组分中逐滴加入水相组分，混合完成后升温至60℃，加入1.5ml 50％戊二醛水溶液，搅拌30min后再滴加1ml浓度为1mol/l的盐酸，继续反应2h，产物用磁架吸引后移去液体，分别用石油醚和乙醇洗涤各洗涤2次干燥，得到磁性显影栓塞微球。
47.实施例4
48.四氧化三铁纳米颗粒的制备：与实施例1相同；
49.水相的制备：取0.5份透明质酸钠干粉溶于19.5份纯水，加入0.05份四氧化三铁纳米颗粒，超声15min使其充分分散；
50.油相的制备：与实施例1相同；
51.微球的合成：在300rpm搅拌条件下，向油相组分中逐滴加入水相组分，混合完成后升温至60℃，加入1ml 50％戊二醛水溶液，搅拌30min后再滴加1ml浓度为1mol/l的盐酸，继续反应2h，产物用磁架吸引后移去液体，分别用石油醚和乙醇洗涤各洗涤2次干燥，得到磁性显影栓塞微球。
52.实施例5
53.四氧化三铁纳米颗粒的制备：油酸铁前驱体制备与实施例1相同；
54.取1.8份油酸铁前驱体、0.285份油酸和10份三正辛膦放入烧瓶中，设置搅拌速度200-500rpm，在氩气保护下加热，控制升温速率5℃/min，升温至360℃后保持温度反应0.5-1h后得到油酸配体的四氧化三铁纳米颗粒，将油酸配体的四氧化三铁纳米颗粒用乙醇清洗沉淀后重新分散于4份四氢呋喃中，加入0.2份硫代甘油，60℃下回流反应4h，用乙醇清洗后干燥即可得到羟基配体的四氧化三铁纳米颗粒，在透视电镜下显示为粒径约20nm的均一球形；
55.水相的制备：取1份聚乙烯醇干粉溶于19份纯水，加入0.1份四氧化三铁纳米颗粒，超声15min使其充分分散；
56.油相的制备：在79份白油中加入1份司盘80，混合均匀；
57.微球的合成：在300rpm搅拌条件下，向油相组分中逐滴加入水相组分，混合完成后升温至60℃，加入1ml 50％戊二醛水溶液，搅拌30min后再滴加1ml浓度为1mol/l的盐酸，继续反应2h，产物用磁架吸引后移去液体，分别用石油醚和乙醇洗涤各洗涤2次干燥，得到磁性显影栓塞微球。
58.实施例6
59.四氧化三铁纳米颗粒的制备：油酸铁前驱体制备和热解与实施例2相同；
60.将油酸配体的四氧化三铁纳米颗粒用乙醇清洗沉淀后重新分散于4份四氢呋喃中，加入0.1份硫代甘油，60℃下回流反应2h后加入0.2份巯基乙醇继续反应1h，用乙醇清洗后干燥即可得到羟基配体的四氧化三铁纳米颗粒，在透视电镜下显示为粒径约20nm的均一球形；
61.水相的制备：取0.8份聚乙烯醇干粉和0.2份羧甲基纤维素钠溶于19份纯水，加入0.12份四氧化三铁纳米颗粒，超声15min使其充分分散；
62.油相的制备：在78份白油中加入0.22份吐温80和1.78份司盘80，混合均匀；
63.微球的合成：在300rpm搅拌条件下，向油相组分中逐滴加入水相组分，混合完成后升温至60℃，加入1ml 50％戊二醛水溶液，搅拌30min后再滴加1ml浓度为1mol/l的盐酸，继续反应2h，产物用磁架吸引后移去液体，分别用石油醚和乙醇洗涤各洗涤2次干燥，得到磁性显影栓塞微球。
64.上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。