一种异喹啉类化合物的制备方法与流程

技术特征：
1.一种异喹啉类化合物的制备方法，其特征是，包括以化合物ii作为原料按照如下反应路线制备化合物vi的过程：其中，r为氨基保护基，化合物ii通过buchwald-hartwig偶联反应制备化合物iii。2.如权利要求1所述的异喹啉类化合物的制备方法，其特征是，制备化合物iii的buchwald-hartwig偶联反应中，催化剂为pd(oac)2、pd2(dba)3二钯)、pd(dba)2、pdcl2(cod)、[pd(allyl)cl]2、pdcl2·
(ch3cn)2、pd(acac)2、pd(pph3)2cl2、pdcl2[p(o-tol)3]中的一种或几种；或，制备化合物iii的buchwald-hartwig偶联反应中的碱为叔丁醇钠、碳酸铯、叔丁醇钾、碳酸钾、磷酸钾、双三甲基硅基胺基锂、dbu或mtbd；或，制备化合物iii的buchwald-hartwig偶联反应中的配体为xphos、brettphos、t-bubrettphos、me4t-buxphos、bippyphos、mordalphos、ipr
·
hcl、p(t-bu)3·
hbf4、pcy3、n-bup(ad)2、pph3、p(o-tolyl)3、ruphos、dpephos、dppf、cypft-bu、dppp、johnphos、cyjohnphos、p(t-bu)3、davephos、sphos、binap、xantphos、t-buxphos中一种或多种；或，制备化合物iii的buchwald-hartwig偶联反应中的溶剂为甲苯，1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；或，制备化合物iii的buchwald-hartwig偶联反应中的温度为90～130℃，优选100℃；或，制备化合物iii的buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和n-甲基-3-胺基丙腈摩尔比为1:1～5，优选1:1.5～3；或，制备化合物iii的buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和催化剂的摩尔比为1:0.05～0.5，优选1:0.05～0.2；或，制备化合物iii的buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和配体的摩尔比为1:0.1～1.1，优选1:0.1～0.4；或，制备化合物iii的buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和碱的摩尔比为1:1～4，优选1:2；或，化合物ii和反应溶剂质量/体积比为1:5～100kg/l，优先选1:10～20kg/l。3.如权利要求1所述的异喹啉类化合物的制备方法，其特征是，化合物iii与氢气或水合肼在催化剂的作用下加热至60～80℃进行反应获得化合物iv；优选地，化合物iii制备化合物iv的过程中，催化剂为二氧化铂、铑催化剂或镍催化剂，优选雷尼镍催化剂；优选地，化合物iii制备化合物iv的过程中，化合物iii与反应溶剂的质量/体积比为1:
5～1:100kg/l，优先选1:10～1:20kg/l；优选地，化合物iii与氢气制备化合物iv的过程中，反应溶剂为液氨乙醇溶液、液氨甲醇溶液或甲醇氢氧化钠溶液。4.如权利要求1所述的异喹啉类化合物的制备方法，其特征是，化合物iv制备化合物v的过程为：将化合物iv、2-四氢呋喃甲酸和碱混合均匀后，滴加1-丙基磷酸环酐后进行反应；优选地，化合物iv制备化合物v的过程中，化合物iv与2-四氢呋喃甲酸的比例为1:1～3；优选1:1.1～2；优选地，化合物iv制备化合物v的过程中，化合物iv与t3p的比例为1:1～3；优选1:1.5；优选地，化合物iv制备化合物v的过程中，化合物iv与三乙胺的比例为1:1～6；优选1:3；或，化合物iv制备化合物v的过程为：将化合物iv、2-四氢呋喃甲酸和羰基二咪唑，加热至40～45℃进行反应，获得；优选地，化合物iv制备化合物v的过程中，化合物iv与羰基二咪唑的比例为1:1～3；优选1:1.5；或，化合物iv制备化合物v的过程为：将化合物iv和氯源进行酰氯化反应，然后降低温度至0～10℃，加入2-四氢呋喃甲酸、和碱在0～30℃进行反应，获得；所述氯源为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；或，化合物iv制备化合物v的过程为：将特戊酰氯、氯甲酸乙酯、醋酸酐、氯甲酸异丁酯或boc酸酐与2-四氢呋喃甲酸在0～10℃混合均匀，然后加入碱和化合物iv在0～30℃进行反应，获得；或，化合物iv制备化合物v的过程为：将2-四氢呋喃甲酸、缩合剂以及化合物iv在0～30℃进行反应，获得；所述缩合剂为hbtu、hatu、hctu、tbtu、tptu、hobt/dcc、hobt/edcl、hobt/dicl；优选地，化合物iv与缩合剂的摩尔比为1:1～3；优选1:1.5；或，化合物iv制备化合物v的过程为：将2-四氢呋喃甲酸、硼酸以及化合物iv混合后，加热回流进行反应，获得；优选地，化合物iv与硼酸的摩尔比为硼酸的比例为1:0.05-0.4；优选1:0.1～0.2。5.一种异喹啉类化合物的制备方法，包括以化合物ii作为原料按照如下反应路线制备化合物vi的过程：
其中，r为氨基保护基，x为卤素、羟基，化合物ii通过buchwald-hartwig偶联反应制备化合物vii。6.如权利要求1或5所述的异喹啉类化合物的制备方法，其特征是，还包括化合物i按照如下反应路线制备化合物ii的过程，优选地，氨基保护基为烷氧基或烷基取代的苄基；氨基保护基优选为2-甲基苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基；优选地，化合物i制备化合物ii过程中，反应温度为100～160℃，优选100～130℃；优选地，化合物i制备化合物ii过程中的溶剂为n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种；优选地，化合物i制备化合物ii过程中，化合物i与r-nh2的摩尔比为1:2～5，优选为1:2.5～4；或，化合物v脱去氨基保护基获得化合物vi的过程为：将化合物v在反应溶剂中进行反应，然后采用饱和nahco3溶液调节ph至7～8，获得；所述反应溶剂为三氟乙酸、三乙基硅氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂、甲磺酸/二氯甲烷的混合溶剂或三乙基硅氢/三氟乙酸混合溶剂。7.如权利要求5所述的异喹啉类化合物的制备方法，其特征是，化合物ii与甲胺盐酸盐进行buchwald-hartwig偶联反应中，催化剂为pd(oac)2、pd2(dba)3二钯)、pd(dba)2、pdcl2(cod)、[pd(allyl)cl]2、pdcl2·
(ch3cn)2、pd(acac)2、pd(pph3)2cl2、pdcl2[p(o-tol)3]中的一种或几种；或，化合物ii与甲胺盐酸盐进行buchwald-hartwig偶联反应中的碱为叔丁醇钠、碳酸铯、叔丁醇钾、碳酸钾、磷酸钾、双三甲基硅基胺基锂、dbu或mtbd；或，化合物ii与甲胺盐酸盐进行buchwald-hartwig偶联反应中的配体为xphos、brettphos、t-bubrettphos、me4t-buxphos、bippyphos、mordalphos、ipr
·
hcl、p(t-bu)3·
hbf4、pcy3、n-bup(ad)2、pph3、p(o-tolyl)3、ruphos、dpephos、dppf、cypft-bu、dppp、johnphos、cyjohnphos、p(t-bu)3、davephos、sphos、binap、xantphos、t-buxphos中一种或
多种；或，化合物ii与甲胺盐酸盐进行buchwald-hartwig偶联反应中的溶剂为甲苯，1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；或，化合物ii与甲胺盐酸盐进行buchwald-hartwig偶联反应中的温度为90～130℃，优选100℃；或，化合物ii与甲胺盐酸盐进行buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和n-甲基-3-胺基丙腈摩尔比为1:1～5，优选1:1.5～3；或，化合物ii与甲胺盐酸盐进行buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和催化剂的摩尔比为1:0.1～0.5，优选1:0.2；或，化合物ii与甲胺盐酸盐进行buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和配体的摩尔比为1:0.1～1.1，优选1:0.4；或，化合物ii与甲胺盐酸盐进行buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和碱的摩尔比为1:1～4，优选1:2；或，化合物ii和反应溶剂质量/体积比为1:5～100kg/l，优先选1:10～20kg/l。8.如权利要求5所述的异喹啉类化合物的制备方法，其特征是，包括2-四氢呋喃甲酸与3-取代丙胺作为原料按照如下反应式制备n-3-取代丙基-2-四氢呋喃甲酰胺的过程：其中，x如前所述；优选地，2-四氢呋喃甲酸、3-取代丙胺与碱在0～25℃进行反应，然后滴加1-丙基磷酸环酐，继续反应获得；碱优选为三乙胺或二异丙基乙胺。9.如权利要求5所述的异喹啉类化合物的制备方法，其特征是，化合物vii、n-3-取代丙基-2-四氢呋喃甲酰胺、碘化钠和碱，在惰性气氛下，加热至90～100℃反应获得化合物v；优选地，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或1,4-二氧六环；优选地，化合物vii与碱的摩尔比1:1.1～4，优选1:2；优选地，化合物vii和碘化钠的摩尔比为1:0.1～1，优选1:0.2～0.5；优选地，化合物vii和n-3-氯丙基-2-四氢呋喃甲酰胺的摩尔比优选摩尔比为1:1～4，优选1:1.5～2.0。10.一种异喹啉类化合物，其特征是，所述异喹啉类化合物是由权利要求1～9任一所述的制备方法获得化合物vi。

技术总结
本发明属于药物合成技术领域，涉及预防或治疗阿尔茨海默病、帕金森等相关疾病药物的合成，具体涉及一种异喹啉类化合物的制备方法。以化合物II作为原料按照如下反应路线制备化合物VI(即异喹啉类化合物)的过程。或，本发明能够实现对异喹啉类化合物的大规模工业化生产，收率更高、纯度高。纯度高。纯度高。


技术研发人员：孙丽梦 杨蓓蓓
受保护的技术使用者：邦恩泰（山东）生物医药科技集团股份有限公司
技术研发日：2022.03.30
技术公布日：2022/6/3