一种(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法与流程

一种(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法
技术领域
1.本发明属于医药化工领域，特别涉及一种止吐药——盐酸帕洛诺司琼的关键中间体(s)
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1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法。


背景技术：

2.盐酸帕洛诺司琼由瑞士helsinn healthcare sa公司研制，用于治疗化疗药物引起的急性恶心与呕吐的5-ht3受体拮抗剂,是第一个批准可用于中度致呕药物引起的延迟性恶心与呕吐的药物。于2003年7月获得fda审批通过，现在美国、日本、中国等很多国家实现了上市。
3.(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式ⅰ)与(r)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式ii)是一对对映异构体，两个化合物可由1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式iii)，用化学拆分法得到。其中(s)-1,2,3,4
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四氢-1-萘甲酸(式ⅰ)是制备盐酸帕洛诺司琼原料药的关键中间体。三个化合物的结构式如下：
[0004][0005]
中国专利公开号cn108084176a报道了以1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸为原料与拆分剂奎宁在 50％乙醇中成盐析晶、抽滤、烘干，乙醇重结晶，得到单一对映体(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸*奎宁盐，然后“加入盐酸和乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸”。该方法在解析(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸*奎宁盐时，用盐酸和乙酸乙酯萃洗拆分盐，分层除去奎宁，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的乙酸乙酯溶液，在浓缩过程中得到的产物呈稠状液体，最后一部分残余包裹的乙酸乙酯很难蒸干，为此需在高真空下，并升高温度至90度以上，才能使这部分残余的乙酸乙酯蒸出，否则会导致到下一步的正己烷重结晶无法析出固体结晶；当工业化放大生产时，这种高温蒸馏状态的时间需要持续5小时以上；这首先会导致(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸发生消旋反应，导致产物的光学纯度下降；另外，随着高温时间的延长，产物的颜色明显会变黄，会有新的降解杂质产生，影响产品的化学纯度；再者，正己烷是二类溶剂，具有一定的毒性，也是易燃易爆物，用正己烷结晶产品，给生产安全带来不利影响，不仅如此，最终产品中还会不可避免的残留正己烷，影响产品质量。总之，通过以上文献方法得到的产品，质量上存在瑕疵，对于质量优先的医药行业来说不是最优选择；按文献方法，在工业化生产时存在安全隐患。


技术实现要素：

[0006]
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的新制备方法，该方法可以提高产品的手性纯度与化学纯度，同时可以避免毒性溶剂正己烷在生产中的使用与在产品中的残留。
[0007]
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
[0008]
一种(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法，包含以下步骤：
[0009]
(1)将1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸与奎宁在醇或醇水溶剂中成盐、重结晶，得到(s)-1,2,3,4
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四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐；
[0010]
(2)将上步所得(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐加至水、酯类溶剂中，搅拌下滴加强酸至水层中，直至水层ph值低于3.0，分层；
[0011]
(3)将上步所得有机层与水溶性碳酸盐或磷酸盐的水溶液一起搅拌后分层；
[0012]
(4)将上步所得水层，控温在-5～25℃，滴加强酸，至有少量且明显的混浊产生，加入少量活性炭搅拌脱色，过滤；
[0013]
(5)将上步所得滤液，控温在-5～25℃，加入强酸调ph值至酸性，经析晶、过滤、烘干，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸；
[0014]
化学反应方程式如下：
[0015][0016]
进一步地，所述步骤(1)中的醇类或醇水溶剂选自乙醇或乙醇水溶液，更优选，质量浓度为85％以上的乙醇水溶液。
[0017]
进一步地，所述步骤(1)的成盐方法是先升温至反应物全部溶解，再降温至0～5℃析晶，所述步骤(1)的重结晶方法是粗品加入无水乙醇或质量浓度为85％以上的乙醇水溶液，升温溶解或回流，再降温至0～5℃析晶。
[0018]
进一步地，所述步骤(2)中的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸丁酯，更优选，选自乙酸丁酯，所述强酸选自盐酸，水层ph值在2.0～3.0。
[0019]
进一步地，所述步骤(3)中的水溶性碳酸盐或磷酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或磷酸钠、磷酸钾，更优选，选自碳酸钠。
[0020]
进一步地，步骤(1)中醇类或醇水溶剂是指乙醇或85％以上的乙醇水溶液；步骤(2) 中酯类溶剂是指乙酸丁酯或乙酸乙酯；步骤(3)中水溶性碳酸盐或磷酸盐是碳酸钠、碳酸钾或磷酸钠、磷酸钾；步骤(4)与步骤(5)中，反应控温在控温在5～15℃，强酸是盐酸。
[0021]
本发明更为具体的一种(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法，采用如下技术方案：
[0022]
一种(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法，包含以下步骤：
[0023]
(1)将1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸与奎宁升温溶解于乙醇或质量浓度85％以上的乙醇水溶液中，再降温至0～5℃析晶得到拆分盐粗品，将拆分盐粗品加入到乙醇或质量浓度85％以上的乙醇水溶液中，升温溶解，降温至0～5℃析晶；
[0024]
(2)将上步所得(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐加至水、乙酸丁酯或乙酸乙
酯中，搅拌下滴加盐酸至水层中，直至水层ph值为2.0-3.0，分层；
[0025]
(3)将上步所得有机层与碳酸钠水溶液一起搅拌后分层；
[0026]
(4)将上步所得水层，控温在-5～25℃，滴加盐酸，至有少量且明显的混浊产生，加入少量活性炭搅拌脱色，过滤；
[0027]
(5)将上步所得滤液，控温在-5～25℃，加入盐酸调ph值至2.0-3.0，经析晶、过滤、烘干，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸；
[0028]
其化学反应方程式如下：
[0029][0030]
关于合成原料1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的文献已有很多报道，如“us5510486a”、“盐酸帕洛诺司琼中间体的合成”(浙江化工,2009,vol.40,#9,p13-15)。
[0031]
本发明的主要优点是：避免了蒸馏乙酸乙酯溶剂时的高温过程的产品降解反应与消旋反应，使得产品的手性纯度与化学纯度得到明显提高，最终产品中无正己烷残留，改善了产品品质；另外，生产中避免了二类溶剂正己烷的使用，排除了生产中的安全隐患；还有，用正己烷结晶产品，不可避免的会带来产品的损失，通常结晶收率在80％在右，新的技术方案中，产品是从水中析晶出来，而产品不溶于酸性水溶液，因此，在最后的处理阶段，产品几乎没有损失，收率得到明显提高。
[0032]
根据本方法所得产品(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸，对映异构体(r)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸含量在0.05％以下，化学纯度在99.5％以上，无正己烷溶剂残留，更符合医药行业对原料药关键中间体质量的期望，产品已得到国内外多家盐酸帕洛诺司琼药品生产企业的好评，为公司带来了较好的利润。
附图说明
[0033]
图1：实施例4a化学纯度hplc检测色谱图；
[0034]
图2：实施例4b化学纯度hplc检测色谱图；
[0035]
图3：实施例4c化学纯度hplc检测色谱图；
[0036]
图4：实施例4d化学纯度hplc检测色谱图；
[0037]
图5：实施例4a与4b的手性纯度hplc检测，系统适用性色谱图；
[0038]
图6：实施例4a手性纯度hplc检测色谱图；
[0039]
图7：实施例4b手性纯度hplc检测色谱图；
[0040]
图8：实施例4c与4d的手性纯度hplc检测，系统适用性色谱图；
[0041]
图9：实施例4c手性纯度hplc检测色谱图；
[0042]
图10：实施例4d手性纯度hplc检测色谱图。
具体实施方式
[0043]
以下通过由若干具体实例所代表的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的
详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。凡基于本发明上述内容所实验的技术均属于本发明的范围。
[0044]
实施例1a
[0045]
在反应容器中加入1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸12.9公斤，奎宁23.8公斤，质量浓度90％的乙醇水溶液275升，搅拌均匀，得混旋液，慢慢升温至混旋物全部溶解，保温10分钟，慢慢降温至0～5℃，析晶16小时，有固体析出，过滤，烘干，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐的粗品12.5公斤。
[0046]
在反应容器中加入上步所得(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐的粗品12.5公斤，无水乙醇175升，搅拌均匀，升温至回流，降温至0～5℃，静置析晶16小时，有固体析出，过滤，烘干，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐的精品9.18公斤。
[0047]
成盐、重结晶两步合计后，摩尔收率25％。
[0048]
实施例1b
[0049]
在反应容器中加入1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸12.9公斤，奎宁23.8公斤，无水乙醇325升，搅拌均匀，得混旋液，慢慢升温至混旋物全部溶解，保温10分钟，慢慢降温至0～5℃，析晶16小时，有固体析出，过滤，烘干，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐的粗品15.2 公斤。
[0050]
在反应容器中加入上步所得(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐的粗品15.2公斤，质量浓度85％的乙醇水溶液115升，搅拌均匀，慢慢升温至混旋物全部溶解，降温至0～5℃，静置析晶16小时，有固体析出，过滤，烘干，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐的精品 8.98公斤。成盐、重结晶两步合计后，摩尔收率24％。
[0051]
实施例2a
[0052]
将实施例1所得(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐8公斤，加入25升水、40升乙酸乙酯中，搅拌，滴加1mol/l的盐酸，直至ph值至2.0左右，分层，有机层用0.5mol/l的盐酸 20升，再萃洗一次。弃去水层，有机层待用。
[0053]
实施例2b
[0054]
将实施例1所得(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
·
奎宁盐8公斤，加入25升水、40升乙酸丁酯中，搅拌，滴加1mol/l的盐酸，直至ph值至2.0左右，分层，有机层用0.5mol/l的盐酸 20升，再萃洗一次。弃去水层，有机层待用。
[0055]
实施例3a
[0056]
将实施例2a中所得40升(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的乙酸乙酯溶液，用18公斤质量浓度15％的磷酸钠的水溶液搅拌萃洗，分层；有机层再用质量浓度5％的磷酸钠水溶液5公斤萃洗二次，合并三次萃洗的水层，待用。
[0057]
实施例3b
[0058]
将实施例2a中所得40升(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的乙酸乙酯溶液，用36公斤质量浓度10％的磷酸钾的水溶液搅拌萃洗，分层；有机层再用质量浓度5％的磷酸钾水溶液5公斤萃洗二次，合并三次萃洗的水层，待用。
[0059]
实施例3c
[0060]
将实施例2b中所得40升(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的乙酸丁酯溶液，用18公斤质量浓度10％的碳酸钠的水溶液搅拌萃洗，分层；有机层再用质量浓度5％的碳酸钠水溶液
5公斤萃洗二次，合并三次萃洗的水层，待用。
[0061]
实施例3d
[0062]
将实施例2b中所得40升(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的乙酸丁酯溶液，用18公斤质量浓度15％碳酸钾的水溶液搅拌萃洗，分层；有机层再用质量浓度5％的碳酸钾水溶液5公斤萃洗二次，合并三次萃洗的水层，待用。
[0063]
实施例4a
[0064]
将实施例3a所得水溶液，降温至-5℃，搅拌下慢慢滴加6mol/l的盐酸，滴加过程控温在-5～25℃，直至有明显少量混浊固体产生，加入少量活性炭搅拌0.5小时，过滤，滤液降温至-5℃，搅拌下继续慢慢滴加6mol/l的盐酸，滴加过程控温在-5～25℃，直至溶液ph值至2.0 左右，继续保温搅拌1小时，析出片状结晶，过滤，烘干，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸 2.65公斤，解析摩尔收率94％，化学纯度99.7％，异构体0.01％，见图1和图6。
[0065]
检测方法(后实施例产品均适用)：
[0066]
(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的化学纯度用hplc归一化法检测：色谱柱c18 5μm 4.6mm
ꢀ×
150mm，流动相甲醇/0.5％甲酸溶液﹦60/40，检测波长260nm,流速：0.8ml/min,样品浓度： 1mg/ml,柱温：30℃。
[0067]
(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸异构体的含量用hplc归一化法检测：色谱柱ad-h 5μm 4.6mm
×
250mm，流动相正己烷/异丙醇/三氟乙酸＝85/15/0.1，检测波长220nm,流速： 0.8ml/min,样品浓度：1mg/ml,柱温：30℃。
[0068]
系统适用性图：
[0069]
样品的手性纯度检测分两次进行，每次检测样品的出峰时间略有差异，每次检测时用 1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸消旋体溶液作为系统适用性溶液，作为对映异构体在色谱系统中分离的验证。
[0070]
实施例4b
[0071]
将实施例3b所得水溶液，降温至5℃，搅拌下慢慢滴加3mol/l的硫酸，滴加过程控温在 5～15℃，直至有明显少量混浊固体产生，加入少量活性炭搅拌0.5小时，过滤，滤液降温至5℃，搅拌下继续慢慢滴加3mol/l的硫酸，滴加过程控温在5～15℃，直至溶液ph值至2.0左右，继续保温搅拌1小时，析出片状结晶，过滤、烘干，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸2.66公斤，解析摩尔收率94％，化学纯度99.8％，异构体0.006％，见图2和图7。
[0072]
实施例4c
[0073]
将实施例3c所得水溶液，降温至5℃，搅拌下慢慢滴加6mol/l的盐酸，滴加过程控温在 5～15℃，直至有明显少量混浊固体产生，加入少量活性炭搅拌0.5小时，过滤，滤液降温至5℃，搅拌下继续慢慢滴加6mol/l的盐酸，滴加过程控温在5～15℃，直至溶液ph值至2.0左右，继续保温搅拌1小时，析出片状结晶，过滤，烘干，得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸2.72公斤，解析摩尔收率96％，化学纯度99.8％，异构体0.004％，见图3和图9。
[0074]
实施例4d
[0075]
将实施例3d所得水溶液，降温至-5℃，搅拌下慢慢滴加3mol/l的硫酸，滴加过程控温在15～25℃，直至有明显少量混浊固体产生，加入少量活性炭搅拌0.5小时，过滤，滤液降温至15℃，搅拌下继续慢慢滴加3mol/l的硫酸，滴加过程控温在15～25℃，直至溶液ph值至 2.0左右，继续保温搅拌1小时，析出片状结晶，过滤，烘干，(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
2.68 公斤，解析摩尔收率95％，化学纯度99.8％，异构体0.0036％，见图4和图10。