CFTR调节剂的结晶形式的制作方法

cftr调节剂的结晶形式
1.本技术要求2019年8月14日提交的美国临时申请第62/886,565号和2020年4月27日提交的美国临时申请第63/015,903号的权益，所述美国临时申请的公开内容以全文引用的方式并入。
2.本文公开了囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(cftr)的调节剂、含有那些调节剂的药物组合物、用那些调节剂和组合物治疗囊性纤维化的方法以及用于制备调节剂的方法。
3.囊性纤维化(cf)是一种隐性遗传疾病，在全球范围内有约70,000名儿童及成人受到影响。尽管cf的治疗取得一定进展，但仍无法治愈。
4.在cf患者中，呼吸道上皮中内源性表达的cftr突变导致顶端阴离子分泌减少，使得离子和液体转运失衡。由此引起的阴离子转运减少导致肺中过多的粘液累积，并且伴随微生物感染，最终导致cf患者死亡。除呼吸系统疾病之外，cf患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不治疗，则会导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不育，并且患有囊性纤维化的女性的生育力降低。
5.关于cftr基因的序列分析已揭露出多种引起疾病的突变(cutting,g.r.等人(1990)nature 346:366-369；dean,m.等人(1990)cell 61:863:870；以及kerem,b-s.等人(1989)science 245:1073-1080；kerem,b-s等人(1990)proc.natl.acad.sci.usa 87:8447-8451)。迄今为止，已识别出cf基因中超过2000个突变；目前，cftr2数据库仅包含关于这些已识别突变中的412个的信息，有足够的证据将346个突变定义为致病性的。最普遍的致病突变是cftr氨基酸序列508位的苯丙氨酸缺失，并且通常称为f508del突变。该突变出现在大约许多囊性纤维化病例中，并且与严重疾病相关。
6.cftr中残基508的缺失阻止新生蛋白质正确地折叠。这导致突变蛋白无法离开内质网(er)并运输至质膜。因此，存在于膜中的用于阴离子转运的cftr通道的数目远低于在表达野生型cftr，即不含突变的cftr的细胞中观察到的数目。除了运输受损之外，f508del突变导致缺陷性通道门控。膜中通道数目的减少和门控缺陷一起导致阴离子和流体跨上皮转运减少。(quinton,p.m.(1990),faseb j.4:2709-2727)。由于f508del突变而存在缺陷的通道仍是功能性的，尽管其功能小于野生型cftr通道。(dalemans等人(1991),nature lond.354:526-528；pasyk和foskett(1995),j.cell.biochem.270:12347-50)。除f508del之外，cftr中导致缺陷性运输、合成和/或通道门控的其他致病突变可以上调或下调以改变阴离子分泌并改变疾病进展和/或严重程度。
7.cftr是在包括吸收性和分泌性上皮细胞的各种细胞类型中表达的camp/atp介导的阴离子通道，其中它调控跨膜阴离子通量以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，cftr的正常功能对于维持电解质在全身(包括呼吸和消化组织)的转运至关重要。cftr由编码蛋白质的1480个氨基酸构成，所述蛋白质由跨膜结构域的串联重复序列组成，每个跨膜结构域含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大的极性调控(r)结构域与多个磷酸化位点连接，从而调控通道活性和细胞运输。
8.氯离子转运提供存在于顶端膜上的enac(上皮钠通道)和cftr以及细胞基底外侧表面上表达的na
-k
-atp酶泵和cl-通道的协调活性进行。氯离子从内腔侧的次级主动转运
导致细胞内氯离子积累，接着其可经由cl-通道被动地离开细胞，从而导致媒介物转运。na

/2cl-/k

共转运蛋白、na
-k
-atp酶泵和基底外侧表面上的基底外侧膜k

通道以及在内腔侧上cftr的布置经由内腔侧上cftr协调氯离子分泌。由于水自身可能无法主动转运，因此其跨上皮的流动取决于由钠和氯离子大量流动产生的微小跨上皮渗透梯度。
9.最近已鉴定出多种cftr调节性化合物。然而，仍需要可治疗囊性纤维化和其他cftr介导的疾病(特别是这些疾病的更严重形式)或减轻其严重程度的化合物。
10.因此，本公开的一个方面提供cftr调节化合物(14s)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物i)和其药学上可接受的盐。化合物i可以描绘为具有以下结构：
[0011][0012]
化合物i作为非晶形(游离形式)固体并且作为非晶形钙、钠和钾盐首先阐述于pct公开案第wo 2019/161078号(以引用的方式并入本文中)中。
[0013]
结晶形式在制药行业中是关注的，其中活性成分的结晶形式的控制可能是合乎需要的或甚至是需要的。对于期望用于药物中的化合物而言，可能期望以高纯度产生具有特定结晶形式的化合物的可再现方法，因为不同结晶形式可具有不同性质。例如，不同结晶形式可具有不同的化学、物理和/或药物性质。在一些实施方案中，与wo 2019/161078中产生的形式相比，本文公开的一种或多种结晶形式可以展现更高水平的纯度、化学稳定性和/或物理稳定性。某些结晶形式(例如，结晶游离形式、结晶盐、结晶盐溶剂化物和化合物i的结晶盐水合物形式(统称为“结晶形式”))可相比于wo 2019/161078中产生的形式展现较低吸湿性。因此，本公开的结晶形式可在原料药制造、储存和处理期间提供优于wo 2019/161078中产生的非晶形形式的优点。因此，化合物i的药学上可接受的结晶形式可特别适用于产生用于治疗cftr介导的疾病的药物。
[0014]
在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是游离形式。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是化合物i(游离形式)形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是化合物i(游离形式)形式b。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是化合物i(游离形式)形式c。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是化合物i(游离形式)形式d。
[0015]
在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是溶剂化物。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐溶剂化物。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐etoh溶剂化物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐etoh溶剂化物形式b。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐etoh溶剂化物形式c。
[0016]
在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是水合物。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式b。在一些实施方案中，化合物i的结
晶形式是钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式c。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式d。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式e。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是形式f。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式g。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式h。
[0017]
在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐水合物。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐水合物形式c。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐水合物形式d。
[0018]
在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐(纯净)形式b。
[0019]
在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钾盐水合物。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式b。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式c。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式d。
[0020]
在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是氨盐水合物形式a。
[0021]
本公开的其他方面提供了包含呈本文所公开的任何药学上可接受的结晶形式的化合物i的药物组合物，所述组合物还可包含至少一种另外的活性药物成分和/或至少一种载体。本公开的又其他方面是治疗cftr介导的疾病囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用呈本文所公开的任何药学上可接受的结晶形式的化合物i，该化合物任选地作为包含至少一种另外的组分(诸如载体或另外的活性剂)的药物组合物的部分。本公开的另一个方面提供制备本文公开的化合物i的结晶形式的方法。
[0022]
一个实施方案提供一种治疗cftr介导的疾病囊性纤维化的方法，其包括施用作为本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的(14s)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物i)，所述化合物被单独施用或与(r)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-n-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1h-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物ii)和/或n-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物iii)或n-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物iii-d)组合施用。
[0023]
在某些实施方案中，治疗cftr介导的疾病囊性纤维化的方法包括将呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物i与化合物iii或iii-d和3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物iv)组合施用。
[0024]
在一些实施方案中，呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物i以与化合物ii和化合物iii相同的组合物形式施用。在一些实施方案中，呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物i以与化合物ii和化合物iii-d相同的组合物形式施用。在一些实施方案中，呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物i以与化合物iii和化合物iv相同的组合物形式施用。在一些实施方案中，呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物i以与化合物iii-d和化合物iv相同的组合物形式施用。
[0025]
在一些实施方案中，包含呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物i的组合物与包含化合物ii和/或化合物iii的单独组合物一起共施用。在一些实施方案中，包含呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物i的组合物与包含化合物ii和/或化合物iii-d的单独组合物一起共施用。在一些实施方案中，包含呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物i的组合物与包含化合物iii和化合物iv的单独组合物一起共施用。在一些实施方案中，包含呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物i的组合物与包含化合物iii-d和化合物iv的单独组合物一起共施用。
附图说明
[0026]
图1提供结晶化合物i(游离形式)形式a的xrpd图案。
[0027]
图2显示结晶化合物i(游离形式)形式a的
13
c固态nmr谱。
[0028]
图3提供结晶化合物i(游离形式)形式b的xrpd图案。
[0029]
图4显示结晶化合物i(游离形式)形式b的
13
c固态nmr谱。
[0030]
图5提供结晶化合物i(游离形式)形式c的xrpd图案。
[0031]
图6提供结晶化合物i钙盐水合物形式a的xrpd图案。
[0032]
图7显示化合物i钙盐水合物形式a的
13
c固态nmr谱。
[0033]
图8提供结晶化合物i钙盐水合物形式b的xrpd图案。
[0034]
图9显示化合物i钙盐水合物形式b的
13
c固态nmr谱。
[0035]
图10显示化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的
13
c固态nmr谱。
[0036]
图11提供结晶化合物i钙盐水合物形式c的xrpd图案。
[0037]
图12显示化合物i钙盐水合物形式c的
13
c固态nmr谱。
[0038]
图13提供结晶化合物i钙盐水合物形式d的xrpd图案。
[0039]
图14显示化合物i钙盐水合物形式d的
13
c固态nmr谱。
[0040]
图15提供结晶化合物i钙盐水合物形式e的xrpd图案。
[0041]
图16提供结晶化合物i形式f的xrpd图案。
[0042]
图17提供结晶化合物i钙盐水合物形式g的xrpd图案。
[0043]
图18提供结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的xrpd图案。
[0044]
图19提供结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的xrpd图案。
[0045]
图20提供结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c的xrpd图案。
[0046]
图21a和图21b提供结晶化合物i钙盐ipa溶剂化物的xrpd图案。图21a代表化合物i钙盐ipa溶剂化物形式a的湿样品。图21b代表化合物i钙盐ipa溶剂化物形式b的风干样品。
[0047]
图22a和图22b提供结晶化合物i钙盐npa溶剂化物的xrpd图案。图22a代表化合物i钙盐npa溶剂化物形式a的湿样品。图22b代表化合物i钙盐npa溶剂化物形式b的风干样品。
[0048]
图23a和图23b提供结晶化合物i钙盐2-buoh溶剂化物的xrpd图案。图23a代表化合物i钙盐2-buoh溶剂化物形式a的湿样品。图23b代表化合物i钙盐2-buoh溶剂化物形式b的风干样品。
[0049]
图24提供结晶化合物i钙盐丙酮溶剂化物形式a的xrpd图案。
[0050]
图25提供结晶化合物i钙盐dcm溶剂化物形式a的xrpd图案。
[0051]
图26显示化合物i钙盐dcm溶剂化物形式a的
13
c固态nmr谱。
[0052]
图27提供结晶化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式a的xrpd图案。
[0053]
图28显示化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式a的
13
c固态nmr谱。
[0054]
图29提供结晶化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式b的xrpd图案。
[0055]
图30提供结晶化合物i钙盐1,2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式a的xrpd图案。
[0056]
图31显示化合物i钙盐1,2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式a的
13
c固态nmr谱。
[0057]
图32提供结晶化合物i钙盐1,2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式b的xrpd图案。
[0058]
图33提供结晶化合物i钙盐cpme溶剂化物形式a的xrpd图案。
[0059]
图34提供结晶化合物i钠盐水合物形式a的xrpd图案。
[0060]
图35显示化合物i钠盐水合物形式a的
13
c固态nmr谱。
[0061]
图36提供结晶化合物i钠盐纯净形式b的xrpd图案。
[0062]
图37提供结晶化合物i钠盐水合物形式c的xrpd图案。
[0063]
图38提供结晶化合物i钠盐水合物形式d的xrpd图案。
[0064]
图39提供结晶化合物i钾盐水合物形式a的xrpd图案。
[0065]
图40提供结晶化合物i钾盐水合物形式b的xrpd图案。
[0066]
图41提供结晶化合物i钾盐水合物形式c的xrpd图案。
[0067]
图42提供结晶化合物i钾盐水合物形式d的xrpd图案。
[0068]
图43显示化合物i钾盐水合物形式d的
13
c固态nmr谱。
[0069]
图44提供结晶化合物i氨盐水合物形式a的xrpd图案。
[0070]
图45提供结晶化合物i钙盐水合物形式h的xrpd图案。
[0071]
图46显示化合物i钙盐水合物形式h的
13
c固态nmr谱。
[0072]
图47提供结晶化合物i(游离形式)形式d的xrpd图案。
[0073]
图48显示化合物i(游离形式)形式d的
13
c固态nmr谱。
[0074]
图49提供结晶化合物i钠盐水合物形式e的xrpd图案。
[0075]
图50显示结晶化合物i钠盐水合物形式e的
13
c固态nmr谱。
[0076]
图51提供结晶化合物i钠盐ipa溶剂化物(湿)形式a的xrpd图案。
[0077]
图52提供结晶化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b的xrpd图案。
[0078]
图53显示结晶化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b的
13
c固态nmr谱。
[0079]
定义
[0080]
如整个本公开中所使用的“化合物i”是指(14s)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮，其可绘示为具有以下结构：
[0081][0082]
化合物i可以是异构体的外消旋混合物或对映异构富集(例如，》90％ee、》95％ee、
》98％ee)混合物。化合物i可以呈药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物的形式。化合物i和用于制备和使用化合物i的方法公开于wo 2019/161078中，其以引用的方式并入本文。
[0083]
如整个本公开中所使用的“化合物ii”是指(r)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-n-(1-(2,3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1h-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，其可绘示为具有以下结构：
[0084][0085]
化合物ii可以呈药学上可接受的盐的形式。化合物ii以及制备和使用化合物ii的方法公开于wo 2010/053471、wo 2011/119984和wo 2015/160787中，其各自以引用的方式并入本文。
[0086]
如整个本公开中所使用的“化合物iii”是指n-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(亦称为n-(5-羟基-2,4-二-叔丁基-苯基)-4-氧代-1h-喹啉-3-甲酰胺)，其可绘示为具有以下结构：
[0087][0088]
化合物iii也可以呈药学上可接受的盐的形式。化合物iii以及制备和使用化合物iii的方法公开于wo 2006/002421、wo 2007/079139和wo 2010/019239中，其各自以引用的方式并入本文。
[0089]
在一些实施方案中，化合物iii的氘代衍生物(化合物iii-d)用于本文公开的组合物和方法中。化合物iii-d的化学名称是n-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺，其可绘示为具有以下结构：
[0090][0091]
化合物iii-d可以呈药学上可接受的盐的形式。化合物iii-d以及制备和使用化合物iii-d的方法公开于wo 2012/158885和wo 2014/078842中，其以引用的方式并入本文。
[0092]
如本文所用，“化合物iv”是指3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其可绘示为具有以下结构：
[0093][0094]
化合物iv可以呈药学上可接受的盐的形式。化合物iv以及制备和使用化合物iv的方法公开于wo 2007/056341、wo 2009/073757和wo 2009/076142中，其以引用的方式并入本文。
[0095]
如本文所使用，“cftr”是指囊性纤维化跨膜传导调控因子。
[0096]
如本文所用，术语“cftr调节剂”和“cftr调节化合物”可互换地指增加cftr活性的化合物。由cftr调节剂引起的活性增加包括但不限于对cftr进行校正、增强、稳定化和/或扩增的化合物。
[0097]
如本文所使用，术语“cftr校正剂”是指促进cftr的加工和运输以增加细胞表面处cftr的量的化合物。本文公开的化合物i和ii是cftr校正剂。
[0098]
如本文所使用，术语“cftr增效剂”是指增加位于细胞表面处的cftr蛋白的通道活性，从而导致离子转运增强的化合物。本文公开的化合物iii和iii-d是cftr增效剂。应当理解，当本文提供化合物i与其他指定cftr调节剂的组合的描述时，结合该组合提及“化合物iii或iii-d”意指化合物iii或化合物iii-d包括在该组合中，而非两者均包括在该组合中。
[0099]
如本文所使用，术语“活性药物成分”或“治疗剂”(“api”)是指生物活性化合物。
[0100]
如本文所用，术语“药学上可接受的结晶形式”是指本公开的化合物i的结晶形式，其中化合物i的结晶形式(例如，结晶游离形式、结晶盐、结晶盐溶剂化物和结晶盐水合物)是无毒的并且适合用于药物组合物中。
[0101]
术语“患者”和“受试者”可互换使用并且指包括人的动物。
[0102]
如本文所用，术语“治疗(treatment、treating)”等通常意指改善受试者的cf或其症状中的一种或多种的或减轻cf或其症状中的一种或多种的严重程度。如本文所使用，“治疗”包括但不限于以下：受试者的生长增加、体重增益增加、肺粘液减少、胰腺和/或肝功能改善、胸部感染减轻和/或咳嗽或呼吸急促减轻。可以根据本领域已知的标准方法和技术容易地评估这些症状中任一者的改善或其严重程度的减轻。
[0103]
如本文所使用，当提及两种或更多种化合物、药剂或另外的药物活性成分时，术语“与
……
组合”意指在彼此之前、与其同时或在其之后向患者施用两种或更多种化合物、药剂或药物活性成分。
[0104]
当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”包括包括本领域的普通技术人员认为可提供与自指定剂量、量或重量百分比所获得的药理学作用等效的药理学作用的指定剂量、量或重量百分比的值、或该剂量、量或重量百分比的范围。术语“约”和“大约”可以指由本领域技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定所述值。在一些实施方案中，术语“约”和“大约”意指给定值或范围的15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％以内。
[0105]
如本文所用，术语“非晶形”是指在其分子位置中不具有长程有序的固体材料。非晶形固体通常是其中分子以随机方式排列，使得不存在明确的排列(例如分子堆积)并且不
存在长程有序的过冷液体。非晶形固体通常是各向同性的，即在所有方向上表现出相似的特性，并且不具有确定的熔点。例如，非晶形材料是在其x射线粉末衍射(xrpd)图案中不具有尖锐特征结晶峰的固体材料(即，如通过xrpd所确定不是结晶的)。相反，在其xrpd图案中出现一个或多个宽峰(例如，晕)。宽峰是非晶形固体的特征。有关非晶形材料和结晶材料的xrpd的比较，参见us 2004/0006237。在一些实施方案中，固体材料可包含非晶形化合物，并且该材料的特征可以例如在于在其xrpd谱中缺少尖锐特征结晶峰(亦即，如通过xrpd所测定，该材料不是结晶，而是非晶形)。替代地，材料xrpd图案中可出现一个或多个宽峰(例如，晕)。有关非晶形材料和结晶材料的xrpd的比较，参见us2004/0006237。与纯结晶固体的熔融范围相比，包含非晶形化合物的固体材料的特征可以(例如)在于该固体材料的熔融温度范围更宽。也可使用诸如固态nmr等其他技术来表征结晶或非晶形形式。
[0106]
如本文所用，术语“晶体形式”、“结晶形式”和“形式”可互换地指在晶格中具有特定分子堆积排列的晶体结构(或多晶型物)。可通过一种或多种表征技术鉴别和彼此区别结晶形式，所述技术包括例如x射线粉末衍射(xrpd)、单晶x射线衍射和
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)。因此，如本文所用，术语“化合物(i)的结晶形式[x]”和“化合物(i)的结晶形式[c]钾盐”是指可通过一种或多种表征技术(包括例如xrpd、单晶x射线衍射和
13
c ssnmr)鉴别并彼此区别的独特结晶形式。在一些实施方案中，新颖结晶形式的特征在于具有在一个或多个指定2θ值(
°
2θ)处的一个或多个信号的x射线粉末衍射图。
[0107]
如本文所用，术语“游离形式”是指固态化合物的非电离形式。游离形式的实例包括游离碱和游离酸。
[0108]
如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含以下的晶体形式：一个或多个本公开化合物的分子和并入晶格中的一个或多个化学计算或非化学计算量的一种或多种溶剂的分子。当溶剂为水时，溶剂化物被称为“水合物”。
[0109]
在一些实施方案中，固体材料可以包含结晶固体和非晶形固体的混合物。包含非晶形化合物的固体材料也可以例如含有至多30％的结晶固体。在一些实施方案中，制备成包含非晶形化合物的固体材料也可以例如含有至多25％、20％、15％、10％、5％或2％的结晶固体。在其中固体材料含有结晶固体与非晶形固体的混合物的实施方案中，诸如xrpd等表征数据可含有结晶固体与非晶形固体两者的指示物。在一些实施方案中，本公开的结晶形式可以含有至多30％的非晶形化合物。在一些实施方案中，化合物i的结晶制剂可以含有至多25％、20％、15％、10％、5％或2％的非晶形固体。
[0110]
如本文所用，术语“基本上非晶形”是指在其分子的位置中具有很少或没有长程有序的固体材料。例如，基本上非晶形材料具有小于15％的结晶度(例如，小于10％的结晶度、小于5％的结晶度或小于2％的结晶度)。还应注意，术语“基本上非晶形”包括描述词“非晶形”，其指不具有(0％)结晶度的材料。
[0111]
如本文所用，术语“基本上结晶的”是指几乎不具有或不具有非晶形分子的固体材料。例如，基本上结晶的材料具有小于15％的非晶形分子(例如，小于10％的非晶形分子、小于5％的非晶形分子或小于2％的非晶形分子)。还应注意，术语“基本上结晶的”包括描述词“结晶的”，其指为100％结晶形式的材料。
[0112]
如本文所用，当结晶形式如通过此项技术的方法(诸如定量xrpd)所测定占样品中所有固体形式总和的量以重量计等于或大于90％时，其为“基本上纯”的。在一些实施方案
中，当固体形式占样品中所有固体形式总和的量以重量计等于或大于95％时，其为“基本上纯”的。在一些实施方案中，当固体形式占样品中所有固体形式总和的量以重量计等于或大于99％时，其为“基本上纯”的。
[0113]
如本文所用，术语“xrpd”是指x射线粉末衍射的分析表征方法。在环境条件下使用衍射仪以透射或反射几何学记录本文所公开的xrpd图案。
[0114]
如本文所用，术语“环境条件”意指室温、露天条件和不受控制的湿度条件。术语“室温”和“环境温度”意指15℃至30℃。
[0115]
如本文所用，术语“x射线粉末衍射图”、“x射线粉末衍射图案”、“xrpd图案”、“xrpd谱”可互换地是指实验获得的绘制信号位置(在横坐标上)对信号强度(在纵坐标上)的图案。对于非晶形材料，x射线粉末衍射图可包括一个或多个宽信号；并且对于结晶材料，x射线粉末衍射图可包括一个或多个信号，每一个信号由其以度2
·
(
°2·
)量度的角度值鉴别，绘示在x射线粉末衍射图的横坐标上，其可表示为“在
……°
2θ处的信号”、“在
……
的2θ值处的信号”和/或“在至少
……
个选自
……
的2θ值处的信号”。
[0116]
如本文所用，“信号”或“峰”是指xrpd图案中以计数测量的强度处于局部最大值的点。本领域的普通技术人员将认识到，xrpd图案中的一个或多个信号(或峰)可重叠，并且可例如对肉眼不明显。实际上，本领域的普通技术人员将认识到，一些业内认可的方法能够并且适用于确定信号是否存在于图案中，诸如rietveld精修。
[0117]
如本文所用，“在
……°
2θ处的信号”是指如在x射线粉末衍射实验中所测量并观察到的x射线反射位置(
°
2θ)。
[0118]
所测量角度值的可重复性在
±
0.2
°2·
范围内，即角度值可在所列举的角度值 0.2
°
2θ处、角度值-0.2
°
2θ处或在该等两个终点(角度值 0.2
°
2θ和角度值-0.2
°
2θ)之间的任一值处。
[0119]
术语“信号强度”和“峰强度”可互换地指在给定x射线粉末衍射图内的相对信号强度。可影响相对信号或峰强度的因素包括样品厚度和优选定向(例如结晶颗粒不随机分布)。
[0120]
如本文所用，当两个衍射图中至少90％(诸如至少95％、至少98％或至少99％)的信号重叠时，x射线粉末衍射图“基本上与[特定]图中类似”。在确定“基本类似性”时，本领域的普通技术人员应理解，即使对于相同的结晶形式，xrpd衍射图中的强度和/或信号位置也可存在变化。因此，本领域的普通技术人员将理解，xrpd衍射图中的信号最大值(以
°
2θ计)通常意味着该值鉴别为所报告值
±
0.2
°
2θ，其为业内公认的方差。
[0121]
如本文所用，当两个谱中至少90％(诸如至少95％、至少98％或至少99％)的信号重叠时，
13
c固态核磁共振(ssnmr)谱“基本上与[特定]图中类似”。在确定“基本类似性”时，本领域的普通技术人员应理解，即使对于相同的结晶形式，ssnmr谱中的强度和/或信号位置也可存在变化。因此，本领域的普通技术人员应理解，ssnmr谱中的化学位移(以本文中所提及的百万分率(ppm)计)通常意味着该值鉴别为所报告值
±
0.2ppm，其为业内公认的方差。
[0122]
如本文所用的术语“具有在
……
2θ值处的信号的x射线粉末衍射图”是指含有如在x射线粉末衍射实验中所测量并观察到的x射线反射位置(
°
2θ)的xrpd图案。
[0123]
如本文所用，术语“dsc”是指差示扫描量热法的分析方法。
[0124]
如本文所使用，术语“溶剂”是指可至少部分溶解产物(产物溶解度》1g/l)的任何液体。
[0125]
如本文所用，术语“分散体”是指其中一种物质(即分散相)以离散单元分布于整个第二物质(连续相或媒介物)中的分散系统。分散相的大小可显著变化(例如大小为纳米尺寸至数微米的胶体颗粒)。通常，分散相可以是固体、液体或气体。在固体分散体的情况下，分散相和连续相都是固体。在药物应用中，固体分散体可包括非晶形聚合物(连续相)中的结晶药物(分散相)；或替代地，非晶形聚合物(连续相)中的非晶形药物(分散相)。在一些实施方案中，固体分散体包括构成分散相的聚合物和构成连续相的药物。或者，固体分散体包括构成分散相的药物和构成连续相的聚合物。
[0126]
应注意，所公开的化合物i的量基于其ca盐。本领域的普通技术人员将认识到，当公开化合物i的量时，其还指与化合物i的ca盐的浓度等效或生物等效的结晶形式化合物i的量。举例来说，“100mg化合物i”也应解释为不仅指100mg化合物i(游离形式)，并且还指与100mg化合物i ca盐等效或生物等效的量的本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者。
[0127]
化合物i(游离形式)结晶形式a
[0128]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i(游离形式)形式a。图1提供结晶化合物i(游离形式)形式a在室温下的x射线粉末衍射图。
[0129]
在一些实施方案中，化合物i(游离形式)是基本上纯的结晶形式a。在一些实施方案中，化合物i(游离形式)是基本上结晶的形式a。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0130]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有在9.2
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有在11.3
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有在14.0
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有在22.9
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有至少一个选自以下的信号的x射线粉末衍射图：9.2
±
0.2
°
2θ、11.3
±
0.2
°
2θ、14.0
±
0.2
°
2θ和22.9
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有至少两个选自以下的信号的x射线粉末衍射图：9.2
±
0.2
°
2θ、11.3
±
0.2
°
2θ、14.0
±
0.2
°
2θ和22.9
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有至少三个选自以下的信号的x射线粉末衍射图：9.2
±
0.2
°
2θ、11.3
±
0.2
°
2θ、14.0
±
0.2
°
2θ和22.9
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：9.2
±
0.2
°
2θ、11.3
±
0.2
°
2θ、14.0
±
0.2
°
2θ和22.9
±
0.2
°
2θ。
[0131]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在9.2
±
0.2
°
2θ、11.3
±
0.2
°
2θ、14.0
±
0.2
°
2θ和/或22.9
±
0.2
°
2θ处的信号(即，来自此群的一个或多个信号)；以及(b)一个、两个、三个或四个选自20.0
±
0.2
°
2θ、23.1
±
0.2
°
2θ、16.6
±
0.2
°
2θ和23.3
±
0.2
°
2θ的信号。
[0132]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于在于具有以下的x
射线粉末衍射图：(a)在9.2
±
0.2
°
2θ处的信号；(b)在16.6
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(c)在20.0
±
0.2
°
2θ处的信号。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在9.2
±
0.2
°
2θ、16.6
±
0.2
°
2θ和20.0
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在11.3
±
0.2
°
2θ、14.0
±
0.2
°
2θ和/或22.9
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0133]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在9.2
±
0.2
°
2θ、16.6
±
0.2
°
2θ和20.0
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个、两个、三个、四个、五个或更多个选自11.3
±
0.2
°
2θ、14.0
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ、22.9
±
0.2
°
2θ、23.1
±
0.2
°
2θ和23.3
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：9.2
±
0.2
°
2θ、16.6
±
0.2
°
2θ、20.0
±
0.2
°
2θ、11.3
±
0.2
°
2θ、14.0
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ、22.9
±
0.2
°
2θ、23.1
±
0.2
°
2θ和23.3
±
0.2
°
2θ。
[0134]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于基本上类似于图1的x射线粉末衍射图。
[0135]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征为具有含有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或更多个选自以下的峰的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：163.2
±
0.2ppm、130.2
±
0.2ppm、104.6
±
0.2ppm、103.9
±
0.2ppm、58.3
±
0.2ppm、49.7
±
0.2ppm、43.3
±
0.2ppm和37.0
±
0.2ppm。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：163.2
±
0.2ppm、130.2
±
0.2ppm、104.6
±
0.2ppm、103.9
±
0.2ppm、58.3
±
0.2ppm、49.7
±
0.2ppm、43.3
±
0.2ppm和37.0
±
0.2ppm。
[0136]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于基本上类似于图2的
13
c ssnmr谱。
[0137]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式a的特征在于单斜晶系、p21空间群和在配备有mo k
α
辐射和(电荷耦合装置)ccd检测器的bruker衍射仪上在298k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0138][0139]
本发明的其他方面提供制备结晶化合物i(游离形式)形式a的方法，其包括使非晶形化合物i在甲苯中结晶并且真空干燥以提供化合物i(游离形式)结晶形式a。
[0140]
化合物i(游离形式)结晶形式b
[0141]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i(游离形式)形式b。图3提供结晶化合物i(游离形式)形式b在室温下的x射线粉末衍射图。
[0142]
在一些实施方案中，化合物i(游离形式)是基本上纯的结晶形式b。在一些实施方案中，化合物i(游离形式)是基本上结晶的形式b。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0143]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有在16.3
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有在17.7
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i
(游离形式)形式b的特征在于具有在16.3
±
0.2
°
2θ和17.7
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有在5.5
±
0.2
°
2θ、16.3
±
0.2
°
2θ和17.7
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[0144]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.5
±
0.2
°
2θ、16.3
±
0.2
°
2θ和17.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自10.8
±
0.2
°
2θ、28.3
±
0.2
°
2θ和25.9
±
0.2
°
2θ的峰。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.5
±
0.2
°
2θ处的信号、在16.3
±
0.2
°
2θ处的信号和在17.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)两个或更多个选自10.8
±
0.2
°
2θ、28.3
±
0.2
°
2θ和25.9
±
0.2
°
2θ的峰。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.5
±
0.2
°
2θ、16.3
±
0.2
°
2θ、17.7
±
0.2
°
2θ、10.8
±
0.2
°
2θ、28.3
±
0.2
°
2θ和25.9
±
0.2
°
2θ。
[0145]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征在于基本上类似于图3的x射线粉末衍射图。
[0146]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征为具有含有一个或多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：142.8
±
0.2ppm、97.8
±
0.2ppm、18.1
±
0.2ppm和2.3
±
0.2ppm。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征为具有含有以下的
13
c ssnmr谱：(a)两个或更多个选自142.8
±
0.2ppm、97.8
±
0.2ppm、18.1
±
0.2ppm和2.3
±
0.2ppm的峰；以及(b)一个、两个、三个、四个、五个或六个选自166.3
±
0.2ppm、137.2
±
0.2ppm、108.1
±
0.2ppm、37.6
±
0.2ppm、25.3
±
0.2ppm和20.1
±
0.2ppm的峰。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征为具有含有选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：166.3
±
0.2ppm、142.8
±
0.2ppm、137.2
±
0.2ppm、108.1
±
0.2ppm、97.8
±
0.2ppm、37.6
±
0.2ppm、25.3
±
0.2ppm、20.1
±
0.2ppm、18.1
±
0.2ppm和2.3
±
0.2ppm。
[0147]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式b的特征在于基本上类似于图4的
13
c ssnmr谱。
[0148]
本发明的另一个方面提供一种制备结晶化合物i(游离形式)形式b的方法，其包括将化合物i钙盐水合物形式d在进食状态模拟肠液中搅拌，将所得浆液离心，去除液体并使固体风干以提供化合物i(游离形式)结晶形式b。
[0149]
化合物i(游离形式)结晶形式c
[0150]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i(游离形式)形式c。图5提供结晶化合物i(游离形式)形式c在室温下的x射线粉末衍射图。
[0151]
在一些实施方案中，化合物i(游离形式)是基本上纯的结晶形式c。在一些实施方案中，化合物i(游离形式)是基本上结晶的形式c。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式c的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0152]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式c的特征在于具有在6.3
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式c的特征在于具有在6.3
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ和20.4
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[0153]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式c的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.3
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ和20.4
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或
多个选自15.5
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ、19.2
±
0.2
°
2θ、20.1
±
0.2
°
2θ、23.8
±
0.2
°
2θ和26.4
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式c的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.3
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ和20.4
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)两个、三个、四个、五个或六个选自15.5
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ、19.2
±
0.2
°
2θ、20.1
±
0.2
°
2θ、23.8
±
0.2
°
2θ和26.4
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式c的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：6.3
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ、19.2
±
0.2
°
2θ、20.1
±
0.2
°
2θ、20.4
±
0.2
°
2θ、23.8
±
0.2
°
2θ和26.4
±
0.2
°
2θ。
[0154]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式c的特征在于基本上类似于图5的x射线粉末衍射图。
[0155]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i(游离形式)结晶形式c的方法，其包括在25℃下将化合物i(游离形式)形式a在异丙醇(ipa)/h2o中搅拌以提供化合物i(游离形式)结晶形式c。
[0156]
化合物i(游离形式)结晶形式d
[0157]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i(游离形式)形式d。图47提供结晶化合物i(游离形式)形式d在室温下的x射线粉末衍射图。
[0158]
在一些实施方案中，化合物i(游离形式)是基本上纯的结晶形式d。在一些实施方案中，化合物i(游离形式)是基本上结晶的形式d。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0159]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有在3.7
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有在7.4
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有在12.2
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有在3.7
±
0.2
°
2θ、7.4
±
0.2
°
2θ和12.2
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有在3.7
±
0.2
°
2θ、7.4
±
0.2
°
2θ和17.3
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有在3.7
±
0.2
°
2θ、7.4
±
0.2
°
2θ、12.2
±
0.2
°
2θ和17.3
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[0160]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在3.7
±
0.2
°
2θ、7.4
±
0.2
°
2θ和/或12.2
±
0.2
°
2θ(即，来自此群的任一者、任两者或所有三者)处的信号以及(b)在7.3
±
0.2
°
2θ、17.3
±
0.2
°
2θ和/或10.4
±
0.2
°
2θ处的信号。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在3.7
±
0.2
°
2θ、7.4
±
0.2
°
2θ和/或12.2
±
0.2
°
2θ处的信号以及(b)在17.3
±
0.2
°
2θ和/或10.4
±
0.2
°
2θ处的信号。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：3.7
±
0.2
°
2θ、7.4
±
0.2
°
2θ、12.2
±
0.2
°
2θ、17.3
±
0.2
°
2θ和10.4
±
0.2
°
2θ。
[0161]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于基本上类似于图47的x射线粉末衍射图。
[0162]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征为具有含有两个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：164.6
±
0.2ppm、149.6
±
0.2ppm、135.7
±
0.2ppm、38.9
±
0.2ppm、27.6
±
0.2ppm和15.7
±
0.2ppm。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征为具有含有三个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：164.6
±
0.2ppm、149.6
±
0.2ppm、135.7
±
0.2ppm、113.6
±
0.2ppm、38.9
±
0.2ppm、27.6
±
0.2ppm和15.7
±
0.2ppm。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征为具有含有四个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：164.6
±
0.2ppm、149.6
±
0.2ppm、135.7
±
0.2ppm、113.6
±
0.2ppm、38.9
±
0.2ppm、27.6
±
0.2ppm和15.7
±
0.2ppm。在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征为具有含有五个、六个、七个或八个选自以下的峰的
13
cssnmr谱：164.6
±
0.2ppm、149.6
±
0.2ppm、135.7
±
0.2ppm、113.6
±
0.2ppm、38.9
±
0.2ppm、27.6
±
0.2ppm和15.7
±
0.2ppm。
[0163]
在一些实施方案中，结晶化合物i(游离形式)形式d的特征在于基本上类似于图48的
13
c ssnmr谱。
[0164]
本发明的另一个方面提供一种制备结晶化合物i(游离形式)形式d的方法，其包括将丙醇添加到化合物i(游离形式)中，减压浓缩混合物并使用甲苯重复该程序。
[0165]
化合物i钙盐水合物形式a
[0166]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钙盐水合物形式a。图6提供化合物i钙盐水合物形式a在室温下的x射线粉末衍射图。
[0167]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物是基本上结晶的形式a。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0168]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在10.5
±
0.2
°
2θ和/或10.6
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0169]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征在于基本上类似于图6的x射线粉末衍射图。
[0170]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征为具有含有在17.0
±
0.2ppm或7.8
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征为具有含有在17.0
±
0.2ppm和7.8
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征为具有含有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在17.0
±
0.2ppm和7.8
±
0.2ppm中的一者或两者处的峰，以及(b)一个或多个选自178.3
±
0.2ppm、136.8
±
0.2ppm、93.6
±
0.2ppm和26.4
±
0.2ppm的峰。
[0171]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征为具有含有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在17.0
±
0.2ppm和7.8
±
0.2ppm中的一者或两者处的峰，以及(b)两个或更多个选自178.3
±
0.2ppm、136.8
±
0.2ppm、93.6
±
0.2ppm和26.4
±
0.2ppm的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征为具有含有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在17.0
±
0.2ppm和7.8
±
0.2ppm中的一者或两者处的峰，以及(b)三个或更多个选自178.3
±
0.2ppm、136.8
±
0.2ppm、93.6
±
0.2ppm和26.4
±
0.2ppm的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：178.3
±
0.2ppm、136.8
±
0.2ppm、93.6
±
0.2ppm、26.4
±
0.2ppm、17.0
±
0.2ppm和7.8
±
0.2ppm。
[0172]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征在于基本上类似于图7的
13
c ssnmr谱。
[0173]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征在于单斜晶系、c2空间群和在配备有cu k
α
辐射和ccd检测器的bruker衍射仪上在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0174][0175][0176]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式a的特征在于单斜晶系、c2空间群和在配备有cu k
α
辐射和ccd检测器的bruker衍射仪上在298k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0177][0178]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钙盐水合物形式a的方法，其包括在70℃下向化合物i(游离形式)形式a和ca(ome)2中装入ipa/h2o以提供化合物i钙盐水合物形式a。
[0179]
化合物i钙盐水合物形式b
[0180]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钙盐水合物形式b。图8提供化合物i钙盐水合物形式b在室温下的x射线粉末衍射图。
[0181]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物是基本上结晶的形式b。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0182]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：13.1
±
0.2
°
2θ、14.6
±
0.2
°
2θ和17.7
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：12.2
±
0.2
°
2θ、13.1
±
0.2
°
2θ、14.6
±
0.2
°
2θ和17.7
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在12.2
±
0.2
°
2θ、13.1
±
0.2
°
2θ、14.6
±
0.2
°
2θ和17.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自16.2
±
0.2
°
2θ、20.4
±
0.2
°
2θ和21.3
±
0.2
°
2θ的信号。
[0183]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在12.2
±
0.2
°
2θ、13.1
±
0.2
°
2θ、14.6
±
0.2
°
2θ和17.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个、两个、三个或四个选自16.2
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ、20.4
±
0.2
°
2θ和21.3
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：12.2
±
0.2
°
2θ、14.6
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ、17.7
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ、20.4
±
0.2
°
2θ和21.3
±
0.2
°
2θ。
[0184]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征在于基本上类似于图8的x射线粉末衍射图。
[0185]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征为具有含有在119.6
±
0.2ppm和/或48.7
±
0.2ppm处的峰的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征为具有含有以下的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：(a)在119.6
±
0.2ppm和/或48.7
±
0.2ppm处的峰；以及(b)一个或多个选自164.7
±
0.2ppm、148.9
±
0.2ppm、114.3
±
0.2ppm、97.7
±
0.2ppm和25.9
±
0.2ppm的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征为具有含有以下的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：(a)在119.6
±
0.2ppm和/或48.7
±
0.2ppm处的峰；以及(b)两个或更多个选自164.7
±
0.2ppm、148.9
±
0.2ppm、114.3
±
0.2ppm、97.7
±
0.2ppm和25.9
±
0.2ppm的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征为具有含有以下的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：(a)在119.6
±
0.2ppm和/或48.7
±
0.2ppm处的峰；以及(b)三个或更多个选自164.7
±
0.2ppm、148.9
±
0.2ppm、114.3
±
0.2ppm、97.7
±
0.2ppm和25.9
±
0.2ppm的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：119.6
±
0.2ppm、48.7
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、148.9
±
0.2ppm、114.3
±
0.2ppm、97.7
±
0.2ppm和25.9
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征为具有含有以下的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：(a)一个或多个选自175.8
±
0.2ppm、119.6
±
0.2ppm、48.7
±
0.2ppm、24.4
±
0.2ppm和22.5
±
0.2ppm的峰，以及(b)在164.7
±
0.2ppm、148.9
±
0.2ppm、114.3
±
0.2ppm、97.7
±
0.2ppm和25.9
±
0.2ppm处的峰。
[0186]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式b的特征在于基本上类似于图9的
13
c ssnmr谱。
[0187]
在一些实施方案中，同形溶剂化物、溶剂化物/水合物和水合物与化合物i钙盐水合物形式b共有相同的xrpd图案。溶剂可为meoh、etoh、ipa和/或水。
[0188]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的特征为具有含有在32.9
±
0.2ppm和/或23.3
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的特征为具有含有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在32.9
±
0.2ppm和/或23.3
±
0.2ppm处的峰；以及(b)一个或多个选自176.1
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、148.9
±
0.2ppm、49.3
±
0.2ppm和25.9
±
0.2ppm的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的特征为具有含有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在32.9
±
0.2ppm和23.3
±
0.2ppm处的峰；以及(b)一个或多个选自176.1
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、148.9
±
0.2ppm、49.3
±
0.2ppm和25.9
±
0.2ppm的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：32.9
±
0.2ppm、23.3
±
0.2ppm、176.1
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、148.9
±
0.2ppm、49.3
±
0.2ppm和25.9
±
0.2ppm。
[0189]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的特征在于基本上类似于图10的
13
c ssnmr谱。
[0190]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的特征在于单斜晶
系、p21空间群和在配备有cu k
α
辐射和ccd检测器的bruker衍射仪上在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0191][0192]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钙盐水合物形式b的方法，其包括使化合物i钙盐在etoh/水中制浆。在一些实施方案中，本发明提供一种制备化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的方法，其包括将meoh添加到化合物i钙盐水合物形式b中。
[0193]
化合物i钙盐水合物形式c
[0194]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钙盐水合物形式c。图11提供化合物i钙盐水合物形式c在室温下的x射线粉末衍射图。
[0195]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物是基本上结晶的形式c。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0196]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：10.3
±
0.2
°
2θ、15.8
±
0.2
°
2θ和20.8
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.0
±
0.2
°
2θ、10.3
±
0.2
°
2θ、15.8
±
0.2
°
2θ和20.8
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.0
±
0.2
°
2θ、10.3
±
0.2
°
2θ、15.8
±
0.2
°
2θ和20.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自13.3
±
0.2
°
2θ、14.3
±
0.2
°
2θ和19.0
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.0
±
0.2
°
2θ、10.3
±
0.2
°
2θ、15.8
±
0.2
°
2θ和20.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)两个或更多个选自13.3
±
0.2
°
2θ、14.3
±
0.2
°
2θ和19.0
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.0
±
0.2
°
2θ、10.3
±
0.2
°
2θ、13.3
±
0.2
°
2θ、14.3
±
0.2
°
2θ、15.8
±
0.2
°
2θ、19.0
±
0.2
°
2θ和20.8
±
0.2
°
2θ。
[0197]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征在于基本上类似于图11的x射线粉末衍射图。
[0198]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征为具有含有一个或多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：115.7
±
0.2ppm、65.9
±
0.2ppm、52.7
±
0.2ppm和21.4
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征为具有含有两个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：115.7
±
0.2ppm、65.9
±
0.2ppm、52.7
±
0.2ppm和21.4
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征为具有含有三个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：115.7
±
0.2ppm、65.9
±
0.2ppm、52.7
±
0.2ppm和21.4
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征为具有含有四个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：115.7
±
0.2ppm、65.9
±
0.2ppm、52.7
±
0.2ppm和21.4
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：115.7
±
0.2ppm、65.9
±
0.2ppm、52.7
±
0.2ppm和21.4
±
0.2ppm。
[0199]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征为具有含有以下的
13
c ssnmr谱：(a)一个或多个选自115.7
±
0.2ppm、65.9
±
0.2ppm、52.7
±
0.2ppm和21.4
±
0.2ppm的峰，以及(b)一个或多个选自178.3
±
0.2ppm、155.9
±
0.2ppm、137.7
±
0.2ppm、129.6
±
0.2ppm、112.0
±
0.2ppm、100.0
±
0.2ppm、37.8
±
0.2ppm、26.4
±
0.2ppm和19.9
±
0.2ppm的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征为具有含有以下的
13
c ssnmr谱：(a)一个或多个选自115.7
±
0.2ppm、96.0
±
0.2ppm、65.9
±
0.2ppm、52.7
±
0.2ppm及21.4
±
0.2ppm的峰，以及(b)两个、三个、四个、五个、六个或更多个选自178.3
±
0.2ppm、155.9
±
0.2ppm、137.7
±
0.2ppm、129.6
±
0.2ppm、112.0
±
0.2ppm、100.0
±
0.2ppm、37.8
±
0.2ppm、26.4
±
0.2ppm和19.9
±
0.2ppm的峰。
[0200]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式c的特征在于基本上类似于图12的
13
c ssnmr谱。
[0201]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钙盐水合物形式c的方法，其包括将化合物i(游离形式)形式a与甲醇钙(ca((ome)2)一起在dcm(含有10％水)中搅拌并分离并且干燥固体。
[0202]
化合物i钙盐水合物形式d
[0203]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钙盐水合物形式d。图13提供化合物i钙盐水合物形式d在室温下的x射线粉末衍射图。
[0204]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物是基本上结晶的形式d。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0205]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自5.5
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.1
±
0.2
°
2θ、23.0
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ的信号。
[0206]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)两个或更多个选自5.5
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.1
±
0.2
°
2θ、23.0
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)三个或更多个选自5.5
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.1
±
0.2
°
2θ、23.0
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)四个或更多个选自5.5
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.1
±
0.2
°
2θ、23.0
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ的信号。
[0207]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ以及27.6
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末
衍射图：6.1
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、22.8
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ。
[0208]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于基本上类似于图13的x射线粉末衍射图。
[0209]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有一个或多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：179.8
±
0.2ppm、130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm、120.9
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、44.3
±
0.2ppm、35.0
±
0.2ppm和1.6
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有两个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：179.8
±
0.2ppm、130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm、120.9
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、44.3
±
0.2ppm、35.0
±
0.2ppm和1.6
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有三个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：179.8
±
0.2ppm、130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm、120.9
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、44.3
±
0.2ppm、35.0
±
0.2ppm和1.6
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有四个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：179.8
±
0.2ppm、130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm、120.9
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、44.3
±
0.2ppm、35.0
±
0.2ppm和1.6
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有五个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：179.8
±
0.2ppm、130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm、120.9
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、44.3
±
0.2ppm、35.0
±
0.2ppm和1.6
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有六个或更多个选自以下的峰的
13
cssnmr谱：179.8
±
0.2ppm、130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm、120.9
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、44.3
±
0.2ppm、35.0
±
0.2ppm和1.6
±
0.2ppm。
[0210]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有一个或多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm和35.0
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有两个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm和35.0
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm和35.0
±
0.2ppm。
[0211]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有以下的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：(a)在130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm和/或35.0
±
0.2ppm处的峰；以及(b)在176.9
±
0.2ppm、160.9
±
0.2ppm、142.0
±
0.2ppm和/或98.6
±
0.2ppm处的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm和/或35.0
±
0.2ppm处的峰；以及(b)在176.9
±
0.2ppm、160.9
±
0.2ppm、142.0
±
0.2ppm和98.6
±
0.2ppm处的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm和35.0
±
0.2ppm处的峰；以及(b)在176.9
±
0.2ppm、160.9
±
0.2ppm、142.0
±
0.2ppm和/或98.6
±
0.2ppm处的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm、35.0
±
0.2ppm、176.9
±
0.2ppm、160.9
±
0.2ppm、142.0
±
0.2ppm和98.6
±
0.2ppm。
[0212]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于基本上类似于图14的
13
c ssnmr谱。
[0213]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式d的特征在于三斜晶系、p1空间群和在配备有cu k
α
辐射和互补型金属氧化物半导体(cmos)检测器的bruker衍射仪上在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0214][0215]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钙盐水合物形式d的方法，其包括向化合物i钙盐水合物形式a中装入etoh/水并加热至65℃。
[0216]
化合物i钙盐水合物形式e
[0217]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钙盐水合物形式e。图15提供化合物i钙盐水合物形式e在室温下的x射线粉末衍射图。
[0218]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式e是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物是基本上结晶的形式e。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式e的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0219]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式e的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：8.0
±
0.2
°
2θ、12.0
±
0.2
°
2θ和24.2
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式e的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.0
±
0.2
°
2θ、8.0
±
0.2
°
2θ、12.0
±
0.2
°
2θ和24.2
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式e的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.0
±
0.2
°
2θ、8.0
±
0.2
°
2θ、12.0
±
0.2
°
2θ、24.2
±
0.2
°
2θ和28.3
±
0.2
°
2θ。
[0220]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式e的特征在于基本上类似于图15的x射线粉末衍射图。
[0221]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钙盐水合物形式e的方法，其包括使化合物i钙盐水合物形式a在etoac中进行固体蒸气扩散。
[0222]
化合物i形式f
[0223]
两批化合物i形式f的元素分析数据显示存在ca及na二者，此指示化合物i形式f可以是化合物i的ca-na混合盐或化合物i ca盐和na盐的混合物。在一些实施方案中，本发明提供化合物i结晶形式f。图16提供化合物i钙盐水合物形式f在室温下的x射线粉末衍射图。
[0224]
在一些实施方案中，化合物i形式f是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i是基本上结晶的形式f。在一些实施方案中，化合物i形式f的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0225]
在一些实施方案中，化合物i形式f的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.3
±
0.2
°
2θ、7.5
±
0.2
°
2θ和9.1
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.3
±
0.2
°
2θ、9.1
±
0.2
°
2θ和11.9
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i形式f的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：7.5
±
0.2
°
2θ、9.1
±
0.2
°
2θ和11.9
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i形式f的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.3
±
0.2
°
2θ、7.5
±
0.2
°
2θ、9.1
±
0.2
°
2θ和11.9
±
0.2
°
2θ。
[0226]
在一些实施方案中，化合物i形式f的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.3
±
0.2
°
2θ、7.5
±
0.2
°
2θ、9.1
±
0.2
°
2θ、10.6
±
0.2
°
2θ和11.9
±
0.2
°
2θ。
[0227]
在一些实施方案中，化合物i形式f的特征在于基本上类似于图16的x射线粉末衍射图。
[0228]
在一些实施方案中，化合物i形式f的特征在于以下：
[0229][0230]
化合物i钙盐水合物形式g
[0231]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钙盐水合物形式g。图17提供化合物i钙盐水合物形式g在室温下的x射线粉末衍射图。
[0232]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式g是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物是基本上结晶的形式g。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式g的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0233]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式g的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.9
±
0.2
°
2θ、8.8
±
0.2
°
2θ和26.6
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式g的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.9
±
0.2
°
2θ、8.8
±
0.2
°
2θ和26.6
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自6.0
±
0.2
°
2θ、11.8
±
0.2
°
2θ、11.9
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ和14.7
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式g的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.9
±
0.2
°
2θ、6.0
±
0.2
°
2θ、8.8
±
0.2
°
2θ、11.8
±
0.2
°
2θ、11.9
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ、14.7
±
0.2
°
2θ和26.6
±
0.2
°
2θ。
[0234]
在一些实施方案中，化合物i钙盐水合物形式g的特征在于基本上类似于图17的x射线粉末衍射图。
[0235]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钙盐水合物形式g的方法，其包括快速冷却化合物i钙盐水合物形式a于etoh∶h2o(90∶10)中的溶液。
[0236]
化合物i钙盐形式h
[0237]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钙盐形式h。图45提供化合物i钙盐形式h在室温下的x射线粉末衍射图。
[0238]
在一些实施方案中，化合物i是基本上纯的结晶钙盐形式h。在一些实施方案中，化合物i是基本上结晶的钙盐形式h。在一些实施方案中，化合物i钙盐形式h的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0239]
在一些实施方案中，化合物i钙盐形式h的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.8
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和14.5
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐形式h的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.8
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和14.5
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自8.3
±
0.2
°
2θ、12.0
±
0.2
°
2θ、19.5
±
0.2
°
2θ和27.9
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i钙盐形式h的特征在于具有在以下
各处的信号的x射线粉末衍射图：5.8
±
0.2
°
2θ、12.0
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和14.5
±
0.2
°
2θ以及27.9
±
0.2
°
2θ。
[0240]
在一些实施方案中，化合物i钙盐形式h的特征在于基本上类似于图45的x射线粉末衍射图。
[0241]
在一些实施方案中，化合物i钙盐形式h的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：148.9
±
0.2ppm、27.2
±
0.2ppm和4.8
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钙盐形式h的特征为具有含有以下的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：(a)在148.9
±
0.2ppm、27.2
±
0.2ppm和4.8
±
0.2ppm处的峰；以及(b)一个或多个选自164.7
±
0.2ppm、128.3
±
0.2ppm、117.0
±
0.2ppm和19.4
±
0.2ppm的峰。在一些实施方案中，化合物i钙盐形式h的特征为具有含有以下的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：(a)在148.9
±
0.2ppm、27.2
±
0.2ppm和4.8
±
0.2ppm处的峰；以及(b)两个、三个或四个选自164.7
±
0.2ppm、128.3
±
0.2ppm、117.0
±
0.2ppm和19.4
±
0.2ppm的峰。
[0242]
在一些实施方案中，化合物i钙盐形式h的特征在于基本上类似于图46的
13
c ssnmr谱。
[0243]
在一些实施方案中，化合物i钙盐形式h的特征在于三斜晶系、p1空间群和在bruker衍射仪上利用同步加速器辐射和cmos检测器在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0244][0245]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钙盐形式h的方法，其包括将化合物i钙盐水合物形式b在ipa/水中混合。
[0246]
化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a
[0247]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a。图18提供化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a在室温下的x射线粉末衍射图。
[0248]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0249]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.1
±
0.2
°
2θ、8.2
±
0.2
°
2θ和17.1
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.1
±
0.2
°
2θ、8.2
±
0.2
°
2θ和17.1
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在8.5
±
0.2
°
2θ和/或16.5
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0250]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的特征在于具有至少两个选自以下的信号的x射线粉末衍射图：8.2
±
0.2
°
2θ、8.5
±
0.2
°
2θ、16.5
±
0.2
°
2θ和17.1
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：8.2
±
0.2
°
2θ、8.5
±
0.2
°
2θ、16.5
±
0.2
°
2θ和17.1
±
0.2
°
2θ。
[0251]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的特征在于具有以下的x射
线粉末衍射图：(a)在8.2
±
0.2
°
2θ、8.5
±
0.2
°
2θ、16.5
±
0.2
°
2θ和/或17.1
±
0.2
°
2θ处的信号，以及(b)至少一个选自4.1
±
0.2
°
2θ、4.8
±
0.2
°
2θ、5.6
±
0.2
°
2θ和20.3
±
0.2
°
2θ的信号。
[0252]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的特征在于基本上类似于图18的x射线粉末衍射图。
[0253]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的方法，其包括快速冷却化合物i钙盐于etoh:h2o(85:15)中的溶液。
[0254]
化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b
[0255]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b。图19提供化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b在室温下的x射线粉末衍射图。
[0256]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0257]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的特征在于具有在15.4
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在15.4
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在4.5
±
0.2
°
2θ和/或5.0
±
0.2
°
2θ处的信号。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在15.4
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)至少两个选自4.5
±
0.2
°
2θ、5.0
±
0.2
°
2θ和20.3
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.5
±
0.2
°
2θ、5.0
±
0.2
°
2θ、15.4
±
0.2
°
2θ和20.3
±
0.2
°
2θ。
[0258]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的特征在于基本上类似于图19的x射线粉末衍射图。
[0259]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的方法，其包括以0.2℃/min的冷却速率使化合物i钙盐水合物形式a于etoh:正庚烷(1:1)中在60℃与5℃之间进行温度循环。
[0260]
化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c
[0261]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c。图20提供化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c在室温下的x射线粉末衍射图。
[0262]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0263]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.2
±
0.2
°
2θ、5.0
±
0.2
°
2θ和5.7
±
0.2
°
2θ。
[0264]
在一些实施方案中，化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c的特征在于基本上类似于图20的x射线粉末衍射图。
[0265]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c的方法，其包
括在室温下制备非晶形化合物i钙盐与etoh:h2o(9:1)的浆液。
[0266]
化合物i钠盐水合物形式a
[0267]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钠盐水合物形式a。图34提供化合物i钠盐水合物形式a在室温下的x射线粉末衍射图。
[0268]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0269]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.4
±
0.2
°
2θ、15.9
±
0.2
°
2θ和17.6
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.4
±
0.2
°
2θ、15.9
±
0.2
°
2θ和17.6
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个选自15.3
±
0.2
°
2θ、18.6
±
0.2
°
2θ、21.3
±
0.2
°
2θ、23.9
±
0.2
°
2θ、20.0
±
0.2
°
2θ和26.7
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.4
±
0.2
°
2θ、15.9
±
0.2
°
2θ、17.6
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ、18.6
±
0.2
°
2θ、21.3
±
0.2
°
2θ、23.9
±
0.2
°
2θ、20.0
±
0.2
°
2θ和26.7
±
0.2
°
2θ。
[0270]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征在于基本上类似于图34的x射线粉末衍射图。
[0271]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征为具有含有至少一个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：177.0
±
0.2ppm、159.6
±
0.2ppm、138.5
±
0.2ppm、107.0
±
0.2ppm、96.4
±
0.2ppm、38.3
±
0.2ppm和28.9
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征为具有含有至少两个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：177.0
±
0.2ppm、159.6
±
0.2ppm、138.5
±
0.2ppm、107.0
±
0.2ppm、96.4
±
0.2ppm、38.3
±
0.2ppm和28.9
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征为具有含有至少三个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：177.0
±
0.2ppm、159.6
±
0.2ppm、138.5
±
0.2ppm、107.0
±
0.2ppm、96.4
±
0.2ppm、38.3
±
0.2ppm和28.9
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征为具有含有至少四个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：177.0
±
0.2ppm、159.6
±
0.2ppm、138.5
±
0.2ppm、107.0
±
0.2ppm、96.4
±
0.2ppm、38.3
±
0.2ppm和28.9
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征为具有含有至少五个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：177.0
±
0.2ppm、159.6
±
0.2ppm、138.5
±
0.2ppm、107.0
±
0.2ppm、96.4
±
0.2ppm、38.3
±
0.2ppm和28.9
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征为具有含有在177.0
±
0.2ppm、159.6
±
0.2ppm、138.5
±
0.2ppm、107.0
±
0.2ppm、96.4
±
0.2ppm、38.3
±
0.2ppm和28.9
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。
[0272]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征在于基本上类似于图35的
13
c ssnmr光谱。
[0273]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式a的特征在于斜方晶系、p212121空间群和在bruker衍射仪上利用同步加速器辐射在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0274][0275]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钠盐水合物形式a的方法，其包括在室温下将非晶形化合物i钠盐与ipa/水混合两周。
[0276]
化合物i钠盐纯净形式b
[0277]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钠盐纯净形式b。图36提供化合物i钠盐纯净形式b在室温下的x射线粉末衍射图。
[0278]
在一些实施方案中，化合物i钠盐纯净形式b是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐纯净形式b是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐纯净形式b的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0279]
在一些实施方案中，化合物i钠盐纯净形式b的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：11.0
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ和20.5
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钠盐纯净形式b的特征在于具有在12.8
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i钠盐纯净形式b的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在12.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在11.0
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ和/或20.5
±
0.2
°
2θ处的信号。在一些实施方案中，化合物i钠盐纯净形式b的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：11.0
±
0.2
°
2θ、12.8
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ和20.5
±
0.2
°
2θ。
[0280]
在一些实施方案中，化合物i钠盐纯净形式b的特征在于基本上类似于图36的x射线粉末衍射图。
[0281]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钠盐纯净形式b的方法，其包括使化合物i钠盐水合物形式c去溶剂化/脱水。
[0282]
化合物i钠盐水合物形式c
[0283]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钠盐水合物形式c。图37提供化合物i钠盐水合物形式c在室温下的x射线粉末衍射图。
[0284]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式c是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式c是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式c的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0285]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式c的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：6.1
±
0.2
°
2θ、13.4
±
0.2
°
2θ和19.2
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式c的特征在于具有在4.5
±
0.2
°
2θ和/或10.3
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式c的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.5
±
0.2
°
2θ和/或10.3
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在6.1
±
0.2
°
2θ、13.4
±
0.2
°
2θ和/或19.2
±
0.2
°
2θ处的信号。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式c的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.5
±
0.2
°
2θ、6.1
±
0.2
°
2θ、10.3
±
0.2
°
2θ、13.4
±
0.2
°
2θ和19.2
±
0.2
°
2θ。
[0286]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式c的特征在于基本上类似于图37的x
射线粉末衍射图。
[0287]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钠盐水合物形式c的方法，其包括在室温下将化合物i非晶形钠盐与acn一起搅拌。
[0288]
化合物i钠盐水合物形式d
[0289]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钠盐水合物形式d。图38提供化合物i钠盐水合物形式d在室温下的x射线粉末衍射图。
[0290]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式d是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式d是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式d的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0291]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：7.8
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ和19.9
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：9.3
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ、27.3
±
0.2
°
2θ和/或29.1
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式d的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在7.8
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ和19.9
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在9.3
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ和/或27.3
±
0.2
°
2θ处的信号。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式d形式的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：7.8
±
0.2
°
2θ、9.3
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ和19.9
±
0.2
°
2θ以及27.3
±
0.2
°
2θ。
[0292]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式d的特征在于基本上类似于图38的x射线粉末衍射图。
[0293]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钠盐水合物形式d的方法，其包括在80℃下真空干燥化合物i钠盐水合物形式c。
[0294]
化合物i钠盐水合物形式e
[0295]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钠盐水合物形式e。图49提供化合物i钠盐水合物形式e在室温下的x射线粉末衍射图。
[0296]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0297]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.3
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和14.9
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.3
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和14.9
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)至少一个选自在10.6
±
0.2
°
2θ、11.7
±
0.2
°
2θ、13.4
±
0.2
°
2θ、14.1
±
0.2
°
2θ、14.2
±
0.2
°
2θ、17.3
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ、18.8
±
0.2
°
2θ、19.2
±
0.2
°
2θ、20.0
±
0.2
°
2θ、21.4
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.3
±
0.2
°
2θ和23.1
±
0.2
°
2θ处的信号的信号。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.3
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和14.9
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)至少两个、至少三个或至少四个选自在10.6
±
0.2
°
2θ、11.7
±
0.2
°
2θ、13.4
±
0.2
°
2θ、
14.1
±
0.2
°
2θ、14.2
±
0.2
°
2θ、17.3
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ、18.8
±
0.2
°
2θ、19.2
±
0.2
°
2θ、20.0
±
0.2
°
2θ、21.4
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.3
±
0.2
°
2θ和23.1
±
0.2
°
2θ处的信号的信号。
[0298]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.3
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和23.1
±
0.2
°
2θ。
[0299]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征在于基本上类似于图49的x射线粉末衍射图。
[0300]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征为具有含有至少一个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：165.2
±
0.2ppm、155.4
±
0.2ppm、142.7
±
0.2ppm、128.4
±
0.2ppm、121.3
±
0.2ppm、101.0
±
0.2ppm、93.1
±
0.2ppm、69.5
±
0.2ppm、62.6
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、50.6
±
0.2ppm、50.0
±
0.2ppm、21.1
±
0.2ppm、17.2
±
0.2ppm、7.2
±
0.2ppm和2.1
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征为具有含有两个、三个、四个、五个、六个、七个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：165.2
±
0.2ppm、155.4
±
0.2ppm、142.7
±
0.2ppm、128.4
±
0.2ppm、121.3
±
0.2ppm、101.0
±
0.2ppm、93.1
±
0.2ppm、69.5
±
0.2ppm、62.6
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、50.6
±
0.2ppm、50.0
±
0.2ppm、21.1
±
0.2ppm、17.2
±
0.2ppm、7.2
±
0.2ppm和2.1
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：165.2
±
0.2ppm、155.4
±
0.2ppm、142.7
±
0.2ppm、128.4
±
0.2ppm、121.3
±
0.2ppm、101.0
±
0.2ppm、93.1
±
0.2ppm、69.5
±
0.2ppm、62.6
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、50.6
±
0.2ppm、50.0
±
0.2ppm、21.1
±
0.2ppm、17.2
±
0.2ppm、7.2
±
0.2ppm和2.1
±
0.2ppm。
[0301]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：177.4
±
0.2ppm、165.2
±
0.2ppm、155.4
±
0.2ppm、142.7
±
0.2ppm、128.4
±
0.2ppm、121.3
±
0.2ppm、101.0
±
0.2ppm、69.5
±
0.2ppm、62.6
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、50.0
±
0.2ppm、30.9
±
0.2ppm、30.2
±
0.2ppm、27.8
±
0.2ppm、21.1
±
0.2ppm、17.2
±
0.2ppm、7.2
±
0.2ppm和2.1
±
0.2ppm。
[0302]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征在于基本上类似于图50的
13
c ssnmr谱。
[0303]
在一些实施方案中，化合物i钠盐水合物形式e的特征在于斜方晶系、c2221空间群和在配备有cu k
α
辐射的bruker衍射仪上在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0304][0305]
本发明的另个方面提供制备化合物i钠盐水合物形式e的方法，其包括在65℃下在ipa和水中加热化合物i钠盐水合物形式a，将混合物冷却至45℃，用化合物i钠盐水合物形式a晶体加晶种，将混合物冷却至20℃，收集固体并且然后用ipa:水(1:3v:v)洗涤，风干，然后向固体中添加ipa、naoh和水，加热至73℃，精致过滤溶液，冷却至58℃，添加水，在40℃下用化合物i钠盐水合物形式e晶体加晶种，冷却至5℃，收集固体，用水和ipa的混合物洗涤固体并在40℃下真空干燥，以提供化合物i钠盐水合物形式e。
[0306]
本发明的另一个方面提供制备化合物i钠盐水合物形式e的方法，其包括在65℃下将化合物i钠盐水合物形式a溶解于ipa/水中，将溶液冷却至45℃，用化合物i钠盐水合物形式a和形式e的混合物加晶种，添加水，冷却至20℃，收集固体，用水和ipa的混合物洗涤固体并真空干燥，以提供化合物i钠盐水合物形式e。
[0307]
化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a
[0308]
在一些实施方案中，本发明提供化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a。图51提供化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a在室温下的x射线粉末衍射图。
[0309]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0310]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a的特征在于具有在3.5
±
0.2
°
2θ处的信号和/或在3.6
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在3.5
±
0.2
°
2θ处的信号和/或在3.6
±
0.2
°
2θ处的信号以及(b)在9.5
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0311]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：3.6
±
0.2
°
2θ、3.5
±
0.2
°
2θ和9.5
±
0.2
°
2θ。
[0312]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a的特征在于基本上类似于图51的x射线粉末衍射图。
[0313]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a的方法，其包括使非晶形化合物i钠盐水合物形式a在ipa中制浆。
[0314]
化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b
[0315]
在一些实施方案中，本发明提供化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b。图52提供化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b在室温下的x射线粉末衍射图。
[0316]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0317]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征在于具有在4.0
±
0.2
°
2θ和5.3
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.0
±
0.2
°
2θ和5.3
±
0.2
°
2θ处的信号；及(b)至少一个选自在7.9
±
0.2
°
2θ、9.7
±
0.2
°
2θ、11.0
±
0.2
°
2θ、13.9
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ和20.0
±
0.2
°
2θ处的信号的信号。在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.0
±
0.2
°
2θ和5.3
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在7.9
±
0.2
°
2θ、9.7
±
0.2
°
2θ、11.0
±
0.2
°
2θ、13.9
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ和20.0
±
0.2
°
2θ中的一者、两者、三者或四者处的信号。
[0318]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.0
±
0.2
°
2θ、7.9
±
0.2
°
2θ和9.7
±
0.2
°
2θ。
[0319]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征在于基本上类似
于图52的x射线粉末衍射图。
[0320]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征为具有含有至少一个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：180.3
±
0.2ppm、178.7
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、135.9
±
0.2ppm、127.0
±
0.2ppm、117.0
±
0.2ppm、105.4
±
0.2ppm、95.5
±
0.2ppm、94.4
±
0.2ppm、68.9
±
0.2ppm、67.6
±
0.2ppm、64.1
±
0.2ppm、59.5
±
0.2ppm、54.5
±
0.2ppm、53.6
±
0.2ppm、32.7
±
0.2ppm、24.6
±
0.2ppm、20.2
±
0.2ppm、5.1
±
0.2ppm、3.6
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征为具有含有两个、三个、四个、五个、六个、七个或更多个选自以下的峰的
13
c ssnmr谱：180.3
±
0.2ppm、178.7
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、135.9
±
0.2ppm、127.0
±
0.2ppm、117.0
±
0.2ppm、105.4
±
0.2ppm、95.5
±
0.2ppm、94.4
±
0.2ppm、68.9
±
0.2ppm、67.6
±
0.2ppm、64.1
±
0.2ppm、59.5
±
0.2ppm、54.5
±
0.2ppm、53.6
±
0.2ppm、32.7
±
0.2ppm、24.6
±
0.2ppm、20.2
±
0.2ppm、5.1
±
0.2ppm、3.6
±
0.2ppm。在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：180.3
±
0.2ppm、178.7
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、135.9
±
0.2ppm、127.0
±
0.2ppm、117.0
±
0.2ppm、105.4
±
0.2ppm、95.5
±
0.2ppm、94.4
±
0.2ppm、68.9
±
0.2ppm、67.6
±
0.2ppm、64.1
±
0.2ppm、59.5
±
0.2ppm、54.5
±
0.2ppm、53.6
±
0.2ppm、32.7
±
0.2ppm、24.6
±
0.2ppm、20.2
±
0.2ppm、5.1
±
0.2ppm、3.6
±
0.2ppm。
[0321]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征为具有含有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：180.3
±
0.2ppm、178.7
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、135.9
±
0.2ppm、127.0
±
0.2ppm、117.0
±
0.2ppm、105.4
±
0.2ppm、95.5
±
0.2ppm、94.4
±
0.2ppm、67.6
±
0.2ppm、59.5
±
0.2ppm、53.6
±
0.2ppm、32.7
±
0.2ppm、27.2
±
0.2ppm、24.6
±
0.2ppm和3.6
±
0.2ppm。
[0322]
在一些实施方案中，化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的特征在于基本上类似于图53的
13
c ssnmr谱。
[0323]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的方法，其包括使非晶形化合物i钠盐水合物形式a在ipa中制浆，然后在40℃下真空干燥，以提供化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b。
[0324]
化合物i钾盐水合物形式a
[0325]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钾盐水合物形式a。图39提供化合物i钾盐水合物形式a在室温下的x射线粉末衍射图。
[0326]
在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式a是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式a是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式a的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0327]
在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式a的特征在于具有在10.7
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式a的特征在于具有在10.7
±
0.2
°
2θ处的信号和在15.3
±
0.2
°
2θ和/或20.4
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：10.7
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ和20.4
±
0.2
°
2θ。
[0328]
在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式a的特征在于具有以下的x射线粉末
θ、6.3
±
0.2
°
2θ、14.2
±
0.2
°
2θ、13.5
±
0.2
°
2θ和27.1
±
0.2
°
2θ。在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式c的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.3
±
0.2
°
2θ、4.8
±
0.2
°
2θ、14.2
±
0.2
°
2θ、13.5
±
0.2
°
2θ和27.1
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在19.0
±
0.2
°
2θ和/或15.8
±
0.2
°
2θ处的信号。在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式c的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：6.3
±
0.2
°
2θ、4.8
±
0.2
°
2θ、14.2
±
0.2
°
2θ、13.5
±
0.2
°
2θ、27.1
±
0.2
°
2θ、19.0
±
0.2
°
2θ和15.8
±
0.2
°
2θ。
[0342]
在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式c的特征在于基本上类似于图41的x射线粉末衍射图。
[0343]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钾盐水合物形式c的方法，其包括在室温下将非晶形化合物i钾盐与acn混合。
[0344]
化合物i钾盐水合物形式d
[0345]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i钾盐水合物形式d。图42提供化合物i钾盐水合物形式d在室温下的x射线粉末衍射图。
[0346]
在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式d是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式d是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式d的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0347]
在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.4
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ和13.1
±
0.2
°
2θ。
[0348]
在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式d的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.4
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ和13.1
±
0.2
°
2θ处的信号以及(b)在8.8
±
0.2
°
2θ处的信号。在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.4
±
0.2
°
2θ、8.8
±
0.2
°
2θ、13.1
±
0.2
°
2θ和15.3
±
0.2
°
2θ。
[0349]
在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式d的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)4.4
±
0.2
°
2θ、8.8
±
0.2
°
2θ、13.1
±
0.2
°
2θ和15.3
±
0.2
°
2θ；以及(b)至少一个选自7.0
±
0.2
°
2θ、8.1
±
0.2
°
2θ和21.9
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.4
±
0.2
°
2θ、7.0
±
0.2
°
2θ、8.1
±
0.2
°
2θ、8.8
±
0.2
°
2θ、13.1
±
0.2
°
2θ和15.3
±
0.2
°
2θ以及21.9
±
0.2
°
2θ。
[0350]
在一些实施方案中，化合物i钾盐水合物形式d的特征在于基本上类似于图42的x射线粉末衍射图。
[0351]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i钾盐水合物形式d的方法，其包括在室温下混合非晶形化合物i钾盐与acn并且在29℃下真空干燥。
[0352]
化合物i氨盐水合物形式a
[0353]
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物i氨盐水合物形式a。图44提供化合物i氨盐水合物形式a在室温下的x射线粉末衍射图。
[0354]
在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a是基本上纯结晶的。在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a是基本上结晶的。在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束进行x射线粉末衍射分析所生成的x射线粉末衍射图。
[0355]
在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a的特征在于具有在5.5
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a的特征在于具有在15.3
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a的特征在于具有在17.7
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a的特征在于具有在5.5
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ和/或17.7
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a的特征在于具有在5.5
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ和17.7
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[0356]
在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.5
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ和/或17.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)至少一个选自19.6
±
0.2
°
2θ、20.9
±
0.2
°
2θ和18.0
±
0.2
°
2θ的信号。在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.5
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ和/或17.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在18.0
±
0.2
°
2θ、19.6
±
0.2
°
2θ和/或20.9
±
0.2
°
2θ处的信号。在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.5
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ、17.7
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ、19.6
±
0.2
°
2θ和20.9
±
0.2
°
2θ。
[0357]
在一些实施方案中，化合物i氨盐水合物形式a的特征在于基本上类似于图44的x射线粉末衍射图。
[0358]
本发明的另一个方面提供一种制备化合物i氨盐水合物形式a的方法，其包括将非晶形化合物i(游离形式)形式a与氢氧化铵混合于水中。
[0359]
治疗方法
[0360]
呈非晶形形式或呈本文公开的任何药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i充当cftr调节剂，即，其调节体内的cftr活性。编码cftr的基因中发生突变的个体可以受益于接受cftr调节剂。cftr突变可能影响cftr的数量，即细胞表面处cftr通道的数量，或者其可以影响cftr功能，即每个通道打开和转运离子的功能。影响cftr数量的突变包括导致合成缺陷(i类缺陷)的突变、导致加工和运输缺陷(ii类缺陷)的突变、导致cftr合成减少(v类缺陷)的突变以及降低cftr的表面稳定性(vi类缺陷)的突变。影响cftr功能的突变包括导致门控缺陷(iii类缺陷)的突变和导致传导缺陷(iv类缺陷)的突变。一些cftr突变表现出多种类别的特征。cftr基因中的某些突变导致囊性纤维化。
[0361]
因此，在一些实施方案中，本发明提供治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法，其包括向患者施用有效量的呈非晶形固体或呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i，其单独施用或与另一种活性成分(诸如另一种cftr调节剂)组合施用。在一些实施方案中，患者具有f508del/最小功能(mf)基因型、f508del/f508del基因型(针对f508del突变为同型接合的)、f508del/门控基因型，或f508del/残余功能(rf)基因型。在一些实施方案中，患者是异型接合的并且具有一个f508del突变。在一些实施方案中，患者针对n1303k突变是同型接合的。
[0362]
在一些实施方案中，患者是异型接合的，并且在选自表1的一个等位基因上具有f508del突变并且在另一个等位基因上具有突变：
[0363]
表1：cftr突变
[0364]
[0365][0366]
在一些实施方案中，本发明提供治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法，其包括向患者施用有效量的作为结晶游离形式化合物i形式a的化合物i。在一些实施方案中，该方法采用结晶游离形式化合物i形式b。在一些实施方案中，该方法采用结晶游离形式化合物i形式c。
[0367]
在一些实施方案中，本发明提供治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法，其包括向患者施用有效量的呈钙盐水合物形式的结晶化合物i。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式b。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式c。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式d。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式e。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是形式f。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式g。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐形式h。
[0368]
在一些实施方案中，本发明提供治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法，其包括向患者施用有效量的化合物i的结晶形式，其中结晶形式是钙盐溶剂化物。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐etoh溶剂化物形式a。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐etoh溶剂化物形式b。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐etoh溶剂化物形式c。
[0369]
在一些实施方案中，本发明提供治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法，其包括向患者施用有效量的化合物i的结晶形式，其中结晶形式是钠盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐纯净形式b。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐水合物形式c。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐水合物形式d。
[0370]
在一些实施方案中，治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法包括向患者施用有效量的化合物i的结晶形式，其中结晶形式是钾盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式a。
[0371]
在一些实施方案中，用于本发明的治疗囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法中的化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式c。在一些实施方案中，用于本发明的治疗囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法中的化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式d。
[0372]
在一些实施方案中，用于本发明的治疗囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法中的化合物i的结晶形式是氨盐水合物形式a。
[0373]
组合疗法
[0374]
本文公开的一个方面提供用化合物i与其他药物活性剂、包括cftr调节剂的组合
治疗囊性纤维化和其他cftr介导疾病的方法。在一些实施方案中，化合物i呈非晶形形式并且可与至少一种另外的活性药物成分(诸如cftr调节剂)组合施用。在一些实施方案中，至少一种另外的活性药物成分选自(a)化合物ii和其药学上可接受的盐；以及(b)化合物iii或化合物iii-d和化合物iii或化合物iii-d的药学上可接受的盐。因此，在一些实施方案中，本文提供的组合疗法包含非晶形化合物i和至少一种选自化合物ii、(化合物iii或iii-d)和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，本文提供的组合疗法包含至少一种选自非晶形化合物i和其药学上可接受的盐的化合物；以及至少一种选自(化合物iii或iii-d)、化合物iv和/或其药学上可接受的盐的化合物。
[0375]
在一些实施方案中，至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物与至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物与至少一种选自化合物iii和其药学上可接受的盐的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物与至少一种选自化合物iii-d和其药学上可接受的盐的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物与化合物ii或其药学上可接受的盐以及至少一种选自化合物iii和其药学上可接受的盐的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物与至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物iii-d和其药学上可接受的盐的化合物组合施用。
[0376]
化合物i(呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者)、ii和iii或iii-d中的每一个以及其药学上可接受的盐可独立地每天一次、每天两次或每天三次施用。在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物。在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物以及至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物以及至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物以及至少一种选自化合物iii或iii-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物以及至少一种选自化合物iii或iii-d和其药学上可接受的盐的化合物。
[0377]
在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物、至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物iii或iii-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物、至少一种选自化合物iii或iii-d和其药学上可接受的盐的化合物
以及至少一种选自化合物iv和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物、至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物iii或iii-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物、至少一种选自化合物iii或iii-d和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物iv和其药学上可接受的盐的化合物。
[0378]
在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物以及至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物，并且每天施用两次至少一种选自化合物iii-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物以及至少一种选自化合物iv和其药学上可接受的盐的化合物，并且每天施用两次至少一种选自化合物iii-d和其药学上可接受的盐的化合物。
[0379]
在一些实施方案中，以5mg至100mg的量施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物。在一些实施方案中，以每天5mg、10mg、15mg或20mg的量施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物。在一些实施方案中，以每天一次5mg、10mg或20mg的量施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次5mg或10mg呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i。
[0380]
可以单一药物组合物或单独药物组合物施用化合物i(呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者)、ii、(iii或iii-d)和其药学上可接受的盐。此类药物组合物可以每天一次或每天多次，诸如每天两次施用。如本文所用，短语给定量的api(例如，化合物i、ii、(iii、iii-d)或其药学上可接受的盐)每天一次或两次或每天施用意指所述给定量每天给药一次或两次来施用。例如，词组每天(daily/per day)施用两次50mg的化合物ii或其药学上可接受的盐意指每天给药两次，每次施用50mg的化合物ii或等效量的其药学上可接受的盐(例如在上午施用50mg的化合物ii或等效量的其药学上可接受的盐并且在晚上施用50mg的化合物ii或等效量的其药学上可接受的盐)。
[0381]
在一些实施方案中，以第一药物组合物施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物；以第二药物组合物施用至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物；并且以第三药物组合物施用至少一种选自化合物iii和其药学上可接受的盐的化合物。
[0382]
在一些实施方案中，以第一药物组合物施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物；以第二药物组合物施用至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物；以第三药物组合物施用至少一种选自化合物iii-d和其药学上可接受的盐的化合物。
[0383]
在一些实施方案中，以第一药物组合物施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物；以第二药物组合物施用至少一种选自化合物iii或iii-d和其药学上可接受的盐的化合物；以第三药物组合物施用至少一种选自
化合物iv和其药学上可接受的盐的化合物。
[0384]
在一些实施方案中，以第一药物组合物施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物；并且以第二药物组合物施用至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物iii或iii-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，第二药物组合物包含一半日剂量的所述至少一种选自化合物iii、iii-d和其药学上可接受的盐的化合物，并且另一半的所述至少一种选自化合物iii、iii-d和其药学上可接受的盐的化合物以第三药物组合物施用。
[0385]
在一些实施方案中，以第一药物组合物施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物；至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物iii、iii-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，第一药物组合物每天向患者施用两次。在一些实施方案中，第一药物组合物每天施用一次。在一些实施方案中，第一药物组合物每天施用一次，并且仅包含化合物iii的第二组合物每天施用一次。
[0386]
本领域已知的任何合适的药物组合物可用于化合物i(呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者)、化合物ii、化合物iii、化合物iii-d和其药学上可接受的盐。化合物i和其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物阐述于实施例中。用于化合物ii和其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可见于wo 2011/119984和wo 2014/014841中，其以引用的方式并入本文。用于化合物iii和其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可见于wo 2007/134279、wo 2010/019239、wo 2011/019413、wo 2012/027731和wo 2013/130669，并且用于化合物iii-d和其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可见于us 8,865,902、us 9,181,192、us 9,512,079、wo 2017/053455和wo 2018/080591，其全部以引用的方式并入本文。用于化合物iv和其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可见于wo 2010/037066、wo 2011/127421和wo 2014/071122中，其以引用的方式并入本文。
[0387]
在一些实施方案中，用于本发明的组合疗法中的化合物i的结晶形式是游离形式化合物i形式a。在一些实施方案中，组合疗法采用结晶游离形式化合物i形式b。在一些实施方案中，组合疗法采用结晶游离形式化合物i形式c。
[0388]
在一些实施方案中，本发明组合疗法中采用的化合物i的结晶形式是钙盐水合物。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式b。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式c。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式d。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式e。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是形式f。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式g。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐形式h。
[0389]
在一些实施方案中，本发明的组合疗法采用化合物i的结晶形式，其中结晶形式是钙盐溶剂化物。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐etoh溶剂化物形式a。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐etoh溶剂化物形式b。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐etoh溶剂化物形式c。
[0390]
在一些实施方案中，本发明的组合疗法包含化合物i的结晶形式，其中结晶形式是
钠盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐纯净形式b。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐水合物形式c。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐水合物形式d。
[0391]
在一些实施方案中，本发明的组合疗法包含化合物i的结晶形式，其中结晶形式是钾盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式b。
[0392]
在一些实施方案中，用于本发明的组合疗法中的化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式c。在一些实施方案中，用于本发明的组合疗法中的化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式d。
[0393]
在一些实施方案中，用于本发明的组合疗法中的化合物i的结晶形式是氨盐水合物形式a。
[0394]
某些结晶形式的配位结构
[0395]
某些结晶形式涉及与ca离子配位的化合物i。局部配位具有如下绘示的化学结构：
[0396][0397]
其中r1和r2是化合物i的剩余部分。
[0398]
在每种情况下，钙离子由6、7或8个原子配位，其中至少两个原子是来自化合物i的两个氧原子，配位层中的其他原子可包括来自化合物i分子的其他原子、来自不同化合物i分子、水或醇溶剂的原子。
[0399]
药物组合物
[0400]
本发明的另一个方面提供提供药物组合物，其包含呈非晶形固体或呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含呈非晶形固体或呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i以及至少一种另外的活性药物成分。在一些实施方案中，至少一种另外的活性药物成分是cftr调节剂。在一些实施方案中，至少一种另外的活性药物成分是cftr校正剂。在一些实施方案中，至少一种另外的活性药物成分是cftr增效剂。在一些实施方案中，药物组合物包含呈非晶形固体或呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i和至少两种另外的活性药物成分，其中的一者为cftr校正剂并且其中的一者为cftr增效剂。
[0401]
在一些实施方案中，至少一种另外的活性药物成分选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂和抗炎剂。
[0402]
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含至少一种选自呈非晶形固体或呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物i的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
[0403]
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(a)5mg至20mg的化合物i，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物，以及(c)至少一种药学上可接受的载体。
[0404]
在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含(a)5mg至20mg的化合物i，其
中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)至少一种选自化合物iii、iii-d和其药学上可接受的盐的化合物，以及(c)至少一种药学上可接受的载体。
[0405]
在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含(a)5mg至20mg的化合物i，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物，(c)至少一种选自化合物iii和其药学上可接受的盐的化合物，以及(d)至少一种药学上可接受的载体。
[0406]
在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含(a)5mg至20mg的化合物i，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)至少一种选自化合物ii和其药学上可接受的盐的化合物，(c)至少一种选自化合物iii-d和其药学上可接受的盐的化合物，以及(d)至少一种药学上可接受的载体。
[0407]
在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含(a)5mg至20mg的化合物i，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)至少一种选自化合物iii或iii-d和其药学上可接受的盐的化合物，(c)至少一种选自化合物iv和其药学上可接受的盐的化合物，以及(d)至少一种药学上可接受的载体。
[0408]
在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含5mg至20mg的化合物i，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，并且任选地包含一或多种另外的cftr调节剂。在一些实施方案中，组合物包含约5mg、约10mg或约20mg的化合物i和其药学上可接受的盐，并且任选地包含一或多种另外的cftr调节剂。在一些实施方案中，组合物包含(a)5mg至20mg的至少一种选自化合物i的化合物，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)50mg至100mg的化合物ii，以及(c)150mg至300mg的化合物iii或50mg至150mg的化合物iii-d。在一些实施方案中，组合物包含(a)5mg至20mg的化合物i，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)100mg的化合物ii，以及(c)150mg的化合物iii或150mg的化合物iii-d。
[0409]
在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含5mg的化合物i，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，并且任选地包含一或多种另外的cftr调节剂。在一些实施方案中，药物组合物包含10mg的化合物i，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，并且任选地包含一或多种另外的cftr调节剂。在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含20mg的化合物i，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，并且任选地包含一或多种另外的cftr调节剂。在一些实施方案中，组合物包含(a)5mg、10mg或20mg的化合物i，其中化合物i是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)50mg或100mg的化合物ii,，以及(c)150mg或300mg的化合物iii或50mg、75mg、100mg、125mg或150mg的化合物iii-d。
[0410]
本文公开的任何药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的媒介物和药学上可接受的佐剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂。
[0411]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物中的化合物i的结晶形式是游离形式化合物i形式a。在一些实施方案中，药物组合物包含结晶游离形式化合物i形式b。在一些实施方案中，药物组合物包含结晶游离形式化合物i形式c。
[0412]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物中的化合物i的结晶形式是钙盐水合物。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式b。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式c。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式d。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式e。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是形式f。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐水合物形式g。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钙盐形式h。
[0413]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含化合物i的结晶形式，其中结晶形式是钙盐溶剂化物。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐etoh溶剂化物形式a。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐etoh溶剂化物形式b。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐etoh溶剂化物形式c。
[0414]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含化合物i的结晶形式，其中结晶形式是钠盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐纯净形式b。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐水合物形式c。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钠盐水合物形式d。
[0415]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含化合物i的结晶形式，其中结晶形式是钾盐水合物形式a。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式b。
[0416]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物中的化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式c。在一些实施方案中，本发明的药物组合物中的化合物i的结晶形式是钾盐水合物形式d。
[0417]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物中的化合物i的结晶形式是氨盐水合物形式a。
[0418]
本文所述的药物组合物可用于治疗囊性纤维化和其他cftr介导的疾病。
[0419]
如上所述，本文公开的药物组合物可以任选地还包含至少一种药学上可接受的载体。至少一种药学上可接受的载体可选自佐剂和媒介物。如本文所使用，至少一种药学上可接受的载体包括适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其他液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。remington:the science and practice of pharmacy,第21版,2005,d.b.troy编辑,lippincott williams&wilkins,philadelphia和encyclopedia of pharmaceutical technology,j.swarbrick和j.c.boylan编辑,1988-1999,marcel dekker,new york公开用于配制药物组合物的各种载体和用于制备其的已知技术。除非任何常规载体与本公开的化合物不相容，诸如通过产生任何不合需要的生物作用或另外以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则预期其使用在本公开的范围内。合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸偏甘油酯混合物、水盐和电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯，、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素和其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(诸
如可可脂和栓剂蜡)、油类(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(诸如丙二醇和聚乙二醇)、酯类(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原质水、等渗盐水、林格氏溶液(ringer's solution)、乙醇、磷酸盐缓冲液、无毒相容润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
[0420]
示例性实施方案
[0421]
1.一种化合物i(游离形式)
[0422][0423]
其中化合物i是基本上结晶的形式a(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0424]
2.如实施方案1所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶形式a。
[0425]
3.如实施方案1或实施方案2所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：9.2
±
0.2
°
2θ、11.3
±
0.2
°
2θ、14.0
±
0.2
°
2θ和/或22.9
±
0.2
°
2θ。
[0426]
4.如实施方案1或实施方案2所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：9.2
±
0.2
°
2θ、16.6
±
0.2
°
2θ和20.0
±
0.2
°
2θ。
[0427]
5.如实施方案1或实施方案2所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在9.2
±
0.2
°
2θ、16.6
±
0.2
°
2θ和20.0
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在11.3
±
0.2
°
2θ、14.0
±
0.2
°
2θ、22.9
±
0.2
°
2θ、23.1
±
0.2
°
2θ和/或23.3
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0428]
6.如实施方案1或实施方案2所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式a的特征在于基本上类似于图1的x射线粉末衍射图。
[0429]
7.如实施方案1至6中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a，其特征在于单斜晶系、p21空间群和在配备有mo k
α
辐射的bruker衍射仪上在298k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0430][0431]
8.如实施方案1至7中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a，其中化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或更多个选自以下的峰的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：163.2
±
0.2ppm、130.2
±
0.2ppm、104.6
±
0.2ppm、
103.9
±
0.2ppm、58.3
±
0.2ppm、49.7
±
0.2ppm、43.3
±
0.2ppm和37.0
±
0.2ppm。
[0432]
9.如实施方案1至7中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a，其中化合物i(游离形式)形式a的特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：163.2
±
0.2ppm、130.2
±
0.2ppm、104.6
±
0.2ppm、103.9
±
0.2ppm、58.3
±
0.2ppm、49.7
±
0.2ppm、43.3
±
0.2ppm和37.0
±
0.2ppm。
[0433]
10.如实施方案1至7中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a，其中化合物i(游离形式)形式a的特征在于基本上类似于图2的
13
c ssnmr。
[0434]
11.如实施方案1至10中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a，其通过包含使非晶形化合物i在甲苯中结晶并真空干燥以提供化合物i(游离形式)结晶形式a的方法来制备。
[0435]
12.一种药物组合物，其包含如实施方案1至11中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a，并且任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0436]
13.如实施方案12所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0437]
a.(a)化合物iii或化合物iii-d；或
[0438]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0439]
14.如实施方案1至11中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a或如实施方案12或实施方案13所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0440]
15.如实施方案1至11中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a或如实施方案12或实施方案13所述的组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0441]
16.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案1至11中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a或如实施方案12或实施方案13所述的药物组合物。
[0442]
17.如实施方案14所述使用的化合物、如实施方案15所述的用途或如实施方案19所述的方法，其中如实施方案1至11中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0443]
18.如实施方案17所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案1至11中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a与以下组合施用：
[0444]
a.(a)化合物iii或化合物iii-d；
[0445]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0446]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0447]
19.如实施方案13至18中任一项所述的组合物、方法、用途或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0448]
20.一种制备如实施方案1至10中任一项所述的化合物i(游离形式)形式a的方法，其包括使非晶形化合物i在甲苯中结晶并真空干燥以提供化合物i(游离形式)结晶形式a。
[0449]
21.一种化合物i(游离形式)，其中化合物i是基本上结晶的形式b(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0450]
22.如实施方案21所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶形式b。
[0451]
23.如实施方案21或实施方案22所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有在16.3
±
0.2
°
2θ和/或17.7
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[0452]
24.如实施方案21或实施方案22所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在16.3
±
0.2
°
2θ和/或17.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在5.5
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0453]
25.如实施方案21或实施方案22所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式b的特征在于基本上类似于图3的x射线粉末衍射图。
[0454]
26.如实施方案21至25中任一项所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有一个、两个、三个或四个选自以下的峰的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：142.8
±
0.2ppm、97.8
±
0.2ppm、18.1
±
0.2ppm和2.3
±
0.2ppm。
[0455]
27.如实施方案21至25中任一项所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)一个、两个、三个或四个选自142.8
±
0.2ppm、97.8
±
0.2ppm、18.1
±
0.2ppm和2.3
±
0.2ppm的峰；以及(b)一个、两个、三个、四个、五个或六个选自166.3
±
0.2ppm、137.2
±
0.2ppm、108.1
±
0.2ppm、37.6
±
0.2ppm、25.3
±
0.2ppm和20.1
±
0.2ppm的峰。
[0456]
28.如实施方案21至25中任一项所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：142.8
±
0.2ppm、108.1
±
0.2ppm、97.8
±
0.2ppm、37.6
±
0.2ppm、18.1
±
0.2ppm和2.3
±
0.2ppm。
[0457]
29.如实施方案21至25中任一项所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：142.8
±
0.2ppm、166.3
±
0.2ppm、137.2
±
0.2ppm、25.3
±
0.2ppm和20.1
±
0.2ppm。
[0458]
30.如实施方案21至25中任一项所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式b的特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：37.6
±
0.2ppm、166.3
±
0.2ppm、137.2
±
0.2ppm、25.3
±
0.2ppm和20.1
±
0.2ppm。
[0459]
31.如实施方案21至25中任一项所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式b的特征在于基本上类似于图4的
13
c ssnmr。
[0460]
32.如实施方案21至31中任一项所述的化合物i(游离形式)形式b，其通过包括将化合物i钙盐水合物形式d在进食状态模拟肠液中搅拌的方法来制备。
[0461]
33.一种制备如实施方案21至31中任一项所述的化合物i(游离形式)形式b的方法，其包括将化合物i钙盐水合物形式d在进食状态模拟肠液中搅拌。
[0462]
34.一种药物组合物，其包含如实施方案21至32中任一项所述的化合物i(游离形式)形式b，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0463]
35.如实施方案34所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0464]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0465]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0466]
36.如实施方案21至32中任一项所述的化合物i(游离形式)形式b或如实施方案34或实施方案35所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0467]
37.如实施方案21至32中任一项所述的化合物i(游离形式)形式b或如实施方案34
或实施方案35所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0468]
38.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案21至32中任一项所述的化合物i(游离形式)形式b或如实施方案34或实施方案35所述的药物组合物。
[0469]
39.如实施方案36所述使用的化合物、如实施方案37所述的用途或如实施方案38所述的方法，其中如实施方案21至32中任一项所述的化合物i与以下组合施用：
[0470]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0471]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0472]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0473]
40.如实施方案35至39中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0474]
41.一种化合物i(游离形式)，其中化合物i是基本上结晶的形式c(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0475]
42.如实施方案41所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶形式c。
[0476]
43.如实施方案41或实施方案42所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式c的特征在于具有在6.3
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[0477]
44.如实施方案41或实施方案42所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式c的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：6.3
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ和20.4
±
0.2
°
2θ。
[0478]
45.如实施方案41或实施方案42所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式c的特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.3
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个选自14.8
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ、19.2
±
0.2
°
2θ、20.1
±
0.2
°
2θ、20.4
±
0.2
°
2θ、23.8
±
0.2
°
2θ和26.4
°
2θ的信号。
[0479]
46.如实施方案41或实施方案42中任一项所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式c的特征在于基本上类似于图5的x射线粉末衍射图。
[0480]
47.如实施方案41至46中任一项所述的化合物i(游离形式)形式c，其通过包括在25℃下将化合物i(游离形式)形式a在ipa/h2o中搅拌的方法来制备。
[0481]
48.一种制备如实施方案41至46中任一项所述的化合物i(游离形式)形式c的方法，其包括在25℃下将化合物i(游离形式)形式a在ipa/h2o中搅拌。
[0482]
49.一种药物组合物，其包含如实施方案41至47中任一项所述的化合物i(游离形式)形式c，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0483]
50.如实施方案49所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0484]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0485]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0486]
51.如实施方案41至47中任一项所述的化合物i或如实施方案49或实施方案50所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0487]
52.如实施方案41至47中任一项所述的化合物i(游离形式)形式c或如实施方案49
或实施方案50所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0488]
53.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案41至47中任一项所述的化合物i(游离形式)形式c或如实施方案49或实施方案50所述的药物组合物。
[0489]
54.如实施方案51所述使用的化合物、如实施方案52所述的用途或如实施方案53所述的方法，其中如实施方案41至47中任一项所述的化合物i(游离形式)形式c与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0490]
55.如实施方案54所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案41至47中任一项所述的化合物i(游离形式)形式c与以下组合施用：
[0491]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0492]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0493]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0494]
56.如实施方案50至55中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0495]
57.一种化合物i(游离形式)，其中化合物i是基本上结晶的形式d(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0496]
58.如实施方案57所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶形式d。
[0497]
59.如实施方案57或实施方案58所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：3.7
±
0.2
°
2θ、7.4
±
0.2
°
2θ和/或12.2
±
0.2
°
2θ。
[0498]
60.如实施方案57或实施方案58所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：3.7
±
0.2
°
2θ、7.4
±
0.2
°
2θ和17.3
±
0.2
°
2θ。
[0499]
61.如实施方案57或实施方案58中任一项所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式d的特征在于基本上类似于图47的x射线粉末衍射图。
[0500]
62.如实施方案57至61中任一项所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式d的特征在于具有两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个选自以下的峰的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：164.6
±
0.2ppm、149.6
±
0.2ppm、135.7
±
0.2ppm、113.6
±
0.2ppm、63.0
±
0.2ppm、38.9
±
0.2ppm、27.6
±
0.2ppm和15.7
±
0.2ppm。
[0501]
63.如实施方案57至61中任一项所述的化合物i，其中化合物i(游离形式)形式d的特征在于基本上类似于图48的
13
c ssnmr。
[0502]
64.如实施方案57至63中任一项所述的化合物i(游离形式)形式d，其通过包括以下的方法来制备：将丙醇添加到化合物i(游离形式)中并将混合物减压浓缩，使用甲苯重复该程序。
[0503]
65.一种制备如实施方案57至63中任一项所述的化合物i(游离形式)形式d的方法，其包括将丙醇添加到化合物i(游离形式)中并将混合物减压浓缩，使用甲苯重复该程序。
[0504]
66.一种药物组合物，其包含如实施方案57至64中任一项所述的化合物i(游离形
式)形式d，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0505]
67.如实施方案64所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0506]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0507]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0508]
68.如实施方案57至64中任一项所述的化合物i(游离形式)形式d或如实施方案66或实施方案67所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0509]
69.如实施方案57至64中任一项所述的化合物i(游离形式)形式d或如实施方案66或实施方案67所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0510]
70.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案57至64中任一项所述的化合物i(游离形式)形式d或如实施方案66或实施方案67所述的药物组合物。
[0511]
71.如实施方案68所述使用的化合物、如实施方案69所述的用途或如实施方案70所述的方法，其中如实施方案57至64中任一项所述的化合物i(游离形式)形式d与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0512]
72.如实施方案71所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案57至64中任一项所述的化合物i(游离形式)形式d与以下组合施用：
[0513]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0514]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0515]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0516]
73.如实施方案67至72中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0517]
74.一种基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式a(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式)。
[0518]
75.如实施方案74所述的基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式a，其中小于10％呈非晶形形式。
[0519]
76.如实施方案74所述的基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式a，其中小于5％呈非晶形形式。
[0520]
77.一种结晶化合物i钙盐水合物形式a。
[0521]
78.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ。
[0522]
79.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在10.5
±
0.2
°
2θ、10.6
±
0.2
°
2θ和17.8
±
0.2
°
2θ中的一者或多者处的信号。
[0523]
80.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在10.5
±
0.2
°
2θ、10.6
±
0.2
°
2θ和17.8
±
0.2
°
2θ中的两者或更多者处的信号。
[0524]
81.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在
于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在10.5
±
0.2
°
2θ、10.6
±
0.2
°
2θ和17.8
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0525]
82.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自10.5
±
0.2
°
2θ、10.6
±
0.2
°
2θ、17.8
±
0.2
°
2θ、20.7
±
0.2
°
2θ和25.1
±
0.2
°
2θ的信号。
[0526]
83.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)两个或多个选自10.5
±
0.2
°
2θ、10.6
±
0.2
°
2θ、17.8
±
0.2
°
2θ、20.7
±
0.2
°
2θ和25.1
±
0.2
°
2θ的信号。
[0527]
84.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)三个或多个选自10.5
±
0.2
°
2θ、10.6
±
0.2
°
2θ、17.8
±
0.2
°
2θ、20.7
±
0.2
°
2θ和25.1
±
0.2
°
2θ的信号。
[0528]
85.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)四个或多个选自10.5
±
0.2
°
2θ、10.6
±
0.2
°
2θ、17.8
±
0.2
°
2θ、20.7
±
0.2
°
2θ和25.1
±
0.2
°
2θ的信号。
[0529]
86.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自10.6
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ、17.8
±
0.2
°
2θ、19.6
±
0.2
°
2θ、20.7
±
0.2
°
2θ、24.4
±
0.2
°
2θ和25.1
±
0.2
°
2θ的信号。
[0530]
87.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)两个或多个选自10.6
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ、17.8
±
0.2
°
2θ、19.6
±
0.2
°
2θ、20.7
±
0.2
°
2θ、24.4
±
0.2
°
2θ和25.1
±
0.2
°
2θ的信号。
[0531]
88.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)三个或多个选自10.6
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ、17.8
±
0.2
°
2θ、19.6
±
0.2
°
2θ、20.7
±
0.2
°
2θ、24.4
±
0.2
°
2θ和25.1
±
0.2
°
2θ的信号。
[0532]
89.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)四个或多个选自10.6
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ、17.8
±
0.2
°
2θ、19.6
±
0.2
°
2θ、20.7
±
0.2
°
2θ、24.4
±
0.2
°
2θ和25.1
±
0.2
°
2θ的信号。
[0533]
90.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.2
±
0.2
°
2θ、18.0
±
0.2
°
2θ和19.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)五个或多个选自10.6
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ、17.8
±
0.2
°
2θ、19.6
±
0.2
°
2θ、20.7
±
0.2
°
2θ、24.4
±
0.2
°
2θ和25.1
±
0.2
°
2θ的信号。
[0534]
91.如实施方案74至77中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在
于基本上类似于图6的x射线粉末衍射图。
[0535]
92.如实施方案74至91中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于单斜晶系、c2空间群和在配备有cu k
α
辐射辐射的bruker衍射仪上在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0536][0537]
93.如实施方案74至92中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于单斜晶系、c2空间群和在配备有cu k
α
辐射辐射和ccd检测器的bruker衍射仪上在298k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0538][0539]
94.如实施方案74至93中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有在17.0
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。
[0540]
95.如实施方案74至93中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有在7.8
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。
[0541]
96.如实施方案74至93中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有在17.0
±
0.2ppm和7.8
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。
[0542]
97.如实施方案74至93中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在17.0
±
0.2ppm处的峰和/或在7.8
±
0.2ppm处的峰；以及(b)一个或多个选自178.3
±
0.2ppm、136.8
±
0.2ppm、93.6
±
0.2ppm和26.4
±
0.2ppm的峰。
[0543]
98.如实施方案74至93中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在17.0
±
0.2ppm处的峰和/或在7.8
±
0.2ppm处的峰；以及(b)两个或多个选自178.3
±
0.2ppm、136.8
±
0.2ppm、93.6
±
0.2ppm和26.4
±
0.2ppm的峰。
[0544]
99.如实施方案74至93中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在17.0
±
0.2ppm处的峰和/或在7.8
±
0.2ppm处的峰；以及(b)三个或多个选自178.3
±
0.2ppm、136.8
±
0.2ppm、93.6
±
0.2ppm和26.4
±
0.2ppm的峰。
[0545]
100.如实施方案74至93中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在17.0
±
0.2ppm处的峰和/或在7.8
±
0.2ppm处的峰；以及(b)在178.3
±
0.2ppm、136.8
±
0.2ppm、93.6
±
0.2ppm和26.4
±
0.2ppm处的峰。
[0546]
101.如实施方案74至93中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：17.0
±
0.2ppm、7.8
±
0.2ppm、178.3
±
0.2ppm、136.8
±
0.2ppm、93.6
±
0.2ppm和26.4
±
0.2ppm。
[0547]
102.如实施方案74至93中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其特征在于基本上类似于图7的
13
c ssnmr。
[0548]
103.如实施方案74至102中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a，其通过包括在70℃下向化合物i(游离形式)形式a和ca(ome)2中装入ipa/h2o的方法来制备。
[0549]
104.一种制备如实施方案74至102中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a
的方法，其包括在70℃下向化合物i(游离形式)形式a和ca(ome)2中装入ipa/h2o。
[0550]
105.一种药物组合物，其包含如实施方案74至103中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a。
[0551]
106.如实施方案105所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0552]
107.如实施方案105或实施方案106所述的药物组合物，其还包含化合物iii或化合物iii-d。
[0553]
108.如实施方案105或实施方案106所述的药物组合物，其还包含(a)化合物ii和(b)化合物iii或化合物iii-d。
[0554]
109.如实施方案74至103中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a或如实施方案105至108中任一项所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0555]
110.如实施方案74至103中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a或如实施方案105至108中任一项所述的组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0556]
111.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案74至103中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a或如实施方案105至108中任一项所述的药物组合物。
[0557]
112.如实施方案111所述的方法，其中如实施方案74至103中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0558]
113.如实施方案112所述的方法，其中如实施方案74至103中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a与化合物iii或化合物iii-d组合施用。
[0559]
114.如实施方案112所述的方法，其中如实施方案74至103中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a与(a)化合物ii和(b)化合物iii或化合物iii-d组合施用。
[0560]
115.如实施方案112所述的方法，其中如实施方法74至103中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式a与(a)化合物iv和(b)化合物iii或化合物iii-d组合施用。
[0561]
116.如实施方案107、108和113至115中任一项所述的方法，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0562]
117.一种基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式b(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0563]
118.如实施方案117所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钙盐水合物形式b。
[0564]
119.如实施方案117或实施方案118所述的结晶化合物i钙盐水合物形式b，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：13.1
±
0.2
°
2θ、14.6
±
0.2
°
2θ和17.7
±
0.2
°
2θ。
[0565]
120.如实施方案117或实施方案118所述的结晶化合物i钙盐水合物形式b，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在12.2
±
0.2
°
2θ、13.1
±
0.2
°
2θ、14.6
±
0.2
°
2θ和17.7
±
0.2处的信号；以及(b)在16.2
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ、20.4
±
0.2
°
2θ和21.3
±
0.2
°
2θ中的一者、两者、三者或四者处的信号。
[0566]
121.如实施方案117或实施方案118所述的结晶化合物i钙盐水合物形式b，其特征在于基本上类似于图8的x射线粉末衍射图。
[0567]
122.如实施方案117至121中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式b，其特征在于具有在175.8
±
0.2ppm、119.6
±
0.2ppm、48.7
±
0.2ppm、24.4
±
0.2ppm、22.5
±
0.2ppm中的一者、两者、三者、四者或五者处的峰的
13
c ssnmr谱。
[0568]
123.如实施方案117至121中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式b，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在175.8
±
0.2ppm、119.6
±
0.2ppm、48.7
±
0.2ppm、24.4
±
0.2ppm和22.5
±
0.2ppm中的一者、两者、三者、四者或五者处的峰；以及(b)一个、两个、三个或四个选自164.7
±
0.2ppm、148.9
±
0.2ppm、97.7
±
0.2ppm和25.9
±
0.2ppm的峰。
[0569]
124.如实施方案117至121中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式b，其特征在于基本上类似于图9的
13
c ssnmr。
[0570]
125.一种结晶化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b，其特征在于具有在32.9
±
0.2ppm处的峰和/或在23.3
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。
[0571]
126.如实施方案125所述的结晶化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在32.9
±
0.2ppm处的峰和/或在23.3
±
0.2ppm处的峰；以及(b)一个、两个、三个、四个或五个选自176.1
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、148.9
±
0.2ppm、49.3
±
0.2ppm和25.9
±
0.2ppm的峰。
[0572]
127.如实施方案125所述的结晶化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b，其特征在于基本上类似于图10的
13
c ssnmr。
[0573]
128.如实施方案125至127中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b，其特征在于单斜晶系、p21空间群和在配备有cu k
α
辐射和ccd检测器的bruker衍射仪上在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0574][0575]
129.如实施方案117至125中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式b，其通过包括使化合物i钙盐在etoh/水中制浆的方法来制备，或如实施方案126至128中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b，其通过将meoh添加至化合物i钙盐水合物形式b中的方法来制备。
[0576]
130.一种制备如实施方案117至125中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式b的方法，其包括使化合物i钙盐在etoh/水中制浆，或一种制备如实施方案126至128中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的方法，其包括将meoh添加到化合物i钙盐水合物形式b中。
[0577]
131.一种药物组合物，其包含如实施方案117至129中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式b或结晶化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b，其任选地还包含一或多种另外的cftr调节化合物。
[0578]
132.如实施方案131所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0579]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0580]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0581]
133.如实施方案117至129中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式b或结晶化合
物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b或如实施方案131或实施方案132所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0582]
134.如实施方案117至129中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式b或结晶化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b或如实施方案131或实施方案132所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0583]
135.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案117至129中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式b或结晶化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b或如实施方案131或实施方案132所述的药物组合物。
[0584]
136.如实施方案133所述使用的化合物、如实施方案134所述的用途或如实施例135所述的方法，其中如实施方案117至129中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式b与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0585]
137.如实施方案136所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案117至129中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式b或结晶化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b与以下组合施用：
[0586]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0587]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0588]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0589]
138.如实施方案132至137中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0590]
139.一种基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式c(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0591]
140.如实施方案139所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钙盐水合物形式c。
[0592]
141.如实施方案139或实施方案140所述的结晶化合物i钙盐水合物形式c，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：10.3
±
0.2
°
2θ、15.8
±
0.2
°
2θ和20.8
±
0.2
°
2θ。
[0593]
142.如实施方案139或实施方案140所述的结晶化合物i钙盐水合物形式c，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.0
±
0.2
°
2θ、10.3
±
0.2
°
2θ、15.8
±
0.2
°
2θ和20.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个在19.0
±
0.2
°
2θ、14.3
±
0.2
°
2θ和13.3
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0594]
143.如实施方案139或实施方案140所述的结晶化合物i钙盐水合物形式c，其特征在于基本上类似于图11的x射线粉末衍射图。
[0595]
144.如实施方案139至143中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式c，其特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：115.7
±
0.2ppm、65.9
±
0.2ppm、52.7
±
0.2ppm和/或21.4
±
0.2ppm。
[0596]
145.如实施方案139至143中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式c，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在115.7
±
0.2ppm、65.9
±
0.2ppm、52.7
±
0.2ppm和/或21.4
±
0.2ppm处的峰；以及(b)在178.3
±
0.2ppm、155.9
±
0.2ppm、137.7
±
0.2ppm、129.6
±
0.2ppm、112.0
±
0.2ppm、100.0
±
0.2ppm、37.8
±
0.2ppm、26.4
±
0.2ppm和/或19.9
±
0.2ppm
处的峰。
[0597]
146.如实施方案139或实施方案140所述的结晶化合物i钙盐水合物形式c，其特征在于基本上类似于图12的
13
c ssnmr。
[0598]
147.如实施方案139至146中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式c，其通过包括将化合物i(游离形式)形式a与甲醇钙在二氯甲烷(含有10％水)中搅拌并分离并且干燥固体的方法来制备。
[0599]
148.一种制备如实施方案139至146中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式c的方法，所述化合物通过包括将化合物i(游离形式)形式a与甲醇钙在二氯甲烷(含有10％水)中搅拌并分离并且干燥固体的方法来制备。
[0600]
149.一种药物组合物，其包含如实施方案139至147中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式c，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0601]
150.如实施方案149所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0602]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0603]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0604]
151.如实施方案139至147中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式c或如实施方案149或实施方案150所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0605]
152.如实施方案139至147中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式c或如实施方案149或150所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0606]
153.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案117至129中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式c或如实施方案149或实施方案150所述的药物组合物。
[0607]
154.如实施方案151所述使用的化合物、如实施方案152所述的用途或如实施例153所述的方法，其中如实施方案139至147中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式c与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0608]
155.如实施方案154所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案139至147中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式c与以下组合施用：
[0609]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0610]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0611]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0612]
156.如实施方案150至155中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0613]
157.一种基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式d(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式)。
[0614]
158.如实施方案74所述的基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式d，其中小于10％呈非晶形形式。
[0615]
159.如实施方案74所述的基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式d，其中小于5％呈非晶形形式。
[0616]
160.一种结晶化合物i钙盐水合物形式d。
[0617]
161.如实施方案157至160中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ。
[0618]
162.如实施方案157至160中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自5.5
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.1
±
0.2
°
2θ、23.0
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ的信号。
[0619]
163.如实施方案157至160中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)两个或多个选自5.5
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.1
±
0.2
°
2θ、23.0
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ的信号。
[0620]
164.如实施方案157至160中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)三个或多个选自5.5
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.1
±
0.2
°
2θ、23.0
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ的信号。
[0621]
165.如实施方案157至160中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)四个或多个选自5.5
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.1
±
0.2
°
2θ、23.0
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ的信号。
[0622]
166.如实施方案157至160中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)五个或多个选自5.5
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.1
±
0.2
°
2θ、23.0
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ的信号。
[0623]
167.如实施方案157至160中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：6.1
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ和22.8
±
0.2
°
2θ以及27.6
±
0.2
°
2θ。
[0624]
168.如实施方案157至160中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：6.1
±
0.2
°
2θ、15.5
±
0.2
°
2θ、16.2
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、22.8
±
0.2
°
2θ和27.6
±
0.2
°
2θ。
[0625]
169.如实施方案157至160中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于基本上类似于图13的x射线粉末衍射图。
[0626]
170.如实施方案157至169中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于三斜晶系、p1空间群和在配备有cu k
α
辐射的bruker衍射仪上在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0627][0628]
171.如实施方案157至170中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有在130.2
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。
[0629]
172.如实施方案157至170中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有在125.6
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。
[0630]
173.如实施方案157至170中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有在35.0
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。
[0631]
174.如实施方案157至170中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有在130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm和/或35.0
±
0.2ppm处的峰的
13
c ssnmr谱。
[0632]
175.如实施方案157至170中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm和/或35.0
±
0.2ppm处的峰；以及(b)在176.9
±
0.2ppm、160.9
±
0.2ppm、142.0
±
0.2ppm和/或98.6
±
0.2ppm处的峰。
[0633]
176.如实施方案157至170中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm和35.0
±
0.2ppm处的峰；以及(b)在176.9
±
0.2ppm、160.9
±
0.2ppm、142.0
±
0.2ppm和/或98.6
±
0.2ppm处的峰。
[0634]
177.如实施方案157至170中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在130.2
±
0.2ppm、125.6
±
0.2ppm和/或35.0
±
0.2ppm处的峰；以及(b)在176.9
±
0.2ppm、160.9
±
0.2ppm、142.0
±
0.2ppm和98.6
±
0.2ppm处的峰。
[0635]
178.如实施方案157至170中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在35.0
±
0.2ppm处的峰；以及(b)在176.9
±
0.2ppm、160.9
±
0.2ppm、142.0
±
0.2ppm和98.6
±
0.2ppm处的峰。
[0636]
179.如实施方案157至170中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其特征在于基本上类似于图14的
13
c ssnmr。
[0637]
180.如实施方案157至179中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d，其通过包括向化合物i钙盐水合物形式a中装入etoh/水并加热至65℃的方法来制备。
[0638]
181.一种制备如实施方案157至179中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d的方法，其包括向化合物i钙盐水合物形式a中装入etoh/水并加热至65℃。
[0639]
182.一种药物组合物，其包含如实施方案157至180中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d。
[0640]
183.如实施方案182所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0641]
184.如实施方案182或实施方案183所述的药物组合物，其还包含化合物iii或化合物iii-d。
[0642]
185.如实施方案182或实施方案183所述的药物组合物，其还包含(a)化合物ii和(b)化合物iii或化合物iii-d。
[0643]
186.如实施方案157至180中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d或如实施方案182至185中任一项所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0644]
187.如实施方案157至180中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d或如实施方案182至185中任一项所述的组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0645]
188.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案157至180中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d或如实施方案182至185中任一项所述
的药物组合物。
[0646]
189.如实施方案188所述的方法，其中如实施方案157至180中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0647]
190.如实施方案189所述的方法，其中如实施方案157至180中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d与化合物iii或化合物iii-d组合施用。
[0648]
191.如实施方案189所述的方法，其中如实施方案157至180中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d与(a)化合物ii和(b)化合物iii或化合物iii-d组合施用。
[0649]
192.如实施方案189所述的方法，其中如实施方案157至180中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式d与(a)化合物iv和(b)化合物iii或化合物iii-d组合施用。
[0650]
193.如实施方案184、185和190至192中任一项所述的方法，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0651]
194.一种基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式e(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0652]
195.如实施方案194所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钙盐水合物形式e。
[0653]
196.如实施方案194或实施方案195所述的结晶化合物i钙盐水合物形式e，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：8.0
±
0.2
°
2θ、12.0
±
0.2
°
2θ和24.2
±
0.2
°
2θ。
[0654]
197.如实施方案194或实施方案195所述的结晶化合物i钙盐水合物形式e，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在8.0
±
0.2
°
2θ、12.0
±
0.2
°
2θ和24.2
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在4.0
±
0.2
°
2θ和/或28.3
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0655]
198.如实施方案194或实施方案195所述的结晶化合物i钙盐水合物形式e，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：8.0
±
0.2
°
2θ、12.0
±
0.2
°
2θ、24.2
±
0.2
°
2θ和4.0
±
0.2
°
2θ。
[0656]
199.如实施方案194或实施方案195所述的结晶化合物i钙盐水合物形式e，其特征在于基本上类似于图15的x射线粉末衍射图。
[0657]
200.如实施方案195至199中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式e，其通过包括使化合物i钙盐水合物形式a在etoac中进行固体蒸气扩散的方法来制备。
[0658]
201.一种制备如实施方案195至199中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式e的方法，所述化合物通过包括使化合物i钙盐水合物形式a在etoac中进行固体蒸气扩散的方法来制备。
[0659]
202.一种药物组合物，其包含如实施方案195至200中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式e，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0660]
203.如实施方案202所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0661]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0662]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0663]
204.如实施方案195至200中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式e或如实施方案202或实施方案203所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0664]
205.如实施方案195至200中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式e或如实施方案202或203所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0665]
206.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案195至200中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式e或如实施方案202或实施方案203所述的药物组合物。
[0666]
207.如实施方案204所述使用的化合物、如实施方案205所述的用途或如实施例206所述的方法，其中如实施方案195至200中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式e与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0667]
208.如实施方案207所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案195至200中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式e与以下组合施用：
[0668]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0669]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0670]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0671]
209.如实施方案203至208中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0672]
210.一种基本上结晶的化合物i形式f(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0673]
211.如实施方案210所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶形式f。
[0674]
212.如实施方案210或实施方案211所述的结晶化合物i形式f，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.3
±
0.2
°
2θ、7.5
±
0.2
°
2θ和9.14
±
0.2
°
2θ。
[0675]
213.如实施方案210或实施方案211所述的结晶化合物i形式f，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.3
±
0.2
°
2θ、7.5
±
0.2
°
2θ和9.1
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在10.6
±
0.2
°
2θ和/或11.9
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0676]
214.如实施方案210或实施方案211所述的结晶化合物i形式f，其特征在于基本上类似于图16的x射线粉末衍射图。
[0677]
215.如实施方案210至214中任一项所述的结晶化合物i形式f，其通过包括在室温下将化合物i钙盐水合物形式a与mek混合的方法来制备。
[0678]
216.一种制备如实施方案210至214中任一项所述的结晶化合物i形式f的方法，所述化合物通过包括在室温下将化合物i钙盐水合物形式a与mek混合的方法来制备。
[0679]
217.一种药物组合物，其包含如实施方案210至215中任一项所述的结晶化合物i形式f，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0680]
218.如实施方案217所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0681]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0682]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0683]
219.如实施方案210至215中任一项所述的化合物i形式f或如实施方案217或实施方案218所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0684]
220.如实施方案210至215中任一项所述的化合物i形式f或如实施方案217或实施方案218所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0685]
221.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案210至215中任一项所述的化合物i形式f或如实施方案217或实施方案218所述的药物组合物。
[0686]
222.如实施方案219所述使用的化合物、如实施方案220所述的用途或如实施方案221所述的方法，其中如实施方案210至215中任一项所述的化合物i形式f与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0687]
223.如实施方案222所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案210至215中任一项所述的化合物i形式f与以下组合施用：
[0688]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0689]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0690]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0691]
224.如实施方案218至223中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0692]
225.一种基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式g(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0693]
226.如实施方案225所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钙盐水合物形式g。
[0694]
227.如实施方案225或实施方案226所述的结晶化合物i钙盐水合物形式g，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.9
±
0.2
°
2θ、8.8
±
0.2
°
2θ和26.6
±
0.2
°
2θ。
[0695]
228.如实施方案225或实施方案226所述的结晶化合物i钙盐水合物形式g，其特征在于基本上类似于图17的x射线粉末衍射图。
[0696]
229.如实施方案225至228中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式g，其通过包括使化合物i钙盐水合物形式a在etoac中进行固体蒸气扩散的方法来制备。
[0697]
230.一种制备如实施方案225至228中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式g的方法，所述化合物通过包括使化合物i钙盐水合物形式a在etoac中进行固体蒸气扩散的方法来制备。
[0698]
231.一种药物组合物，其包含如实施方案225至229中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式g，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0699]
232.如实施方案231所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0700]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0701]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0702]
233.如实施方案225至229中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式g或如实施方案231或实施方案232所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0703]
234.如实施方案225至229中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式g或如实施方案231或232所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0704]
235.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案225至229中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式g或如实施方案231或实施方案232所述的药物组合物。
[0705]
236.如实施方案233所述使用的化合物、如实施方案234所述的用途或如实施例235所述的方法，其中如实施方案225至229中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式g与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0706]
237.如实施方案236所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案225至229中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式g与以下组合施用：
[0707]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0708]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0709]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0710]
238.如实施方案232至237中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0711]
239.一种基本上结晶的化合物i钙盐水合物形式h(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0712]
240.如实施方案239所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钙盐水合物形式h。
[0713]
241.如实施方案239或实施方案240所述的结晶化合物i钙盐水合物形式h，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.8
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和14.5
±
0.2
°
2θ。
[0714]
242.如实施方案239或实施方案240所述的结晶化合物i钙盐水合物形式h，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.8
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和14.5
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自8.3
±
0.2
°
2θ、12.0
±
0.2
°
2θ、19.5
±
0.2
°
2θ和27.9
±
0.2
°
2θ的信号。
[0715]
243.如实施方案239或实施方案240所述的结晶化合物i钙盐水合物形式h，其特征在于基本上类似于图45的x射线粉末衍射图。
[0716]
244.如实施方案239至243中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式h，其特征在于三斜晶系、p1空间群和在bruker衍射仪上利用同步加速器辐射在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0717][0718]
245.如实施方案239至244中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式h，其特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：148.9
±
0.2ppm、27.2
±
0.2ppm和4.8
±
0.2ppm。
[0719]
246.如实施方案239至244中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式h，其特征在于具有以下的
13
c ssnmr谱：(a)在148.9
±
0.2ppm、27.2
±
0.2ppm和4.8
±
0.2ppm处的峰；以及(b)在164.7
±
0.2ppm、128.3
±
0.2ppm、117.0
±
0.2ppm和/或19.4
±
0.2ppm处的峰。
[0720]
247.如实施方案239至244中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式h，其特征在于基本上类似于图46的
13
c ssnmr。
[0721]
248.如实施方案239至244中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式h，其通过包括将化合物i钙盐形式a在ipa/h2o中混合的方法来制备。
[0722]
249.一种制备如实施方案239至244中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式
h的方法，其包括将化合物i钙盐在ipa/h2o中混合。
[0723]
250.一种药物组合物，其包含如实施方案239至245中任一项所述的结晶化合物i钙盐水合物形式h，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0724]
251.如实施方案250所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0725]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0726]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0727]
252.如实施方案239至245中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式h或如实施方案250或实施方案251所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0728]
253.如实施方案239至245中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式h或如实施方案250或251所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0729]
254.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案239至245中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式h或如实施方案250或实施方案251所述的药物组合物。
[0730]
255.如实施方案252所述使用的化合物、如实施方案253所述的用途或如实施例254所述的方法，其中如实施方案239至245中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式h与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0731]
256.如实施方案255所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案239至245中任一项所述的化合物i钙盐水合物形式h与以下组合施用：
[0732]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0733]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0734]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0735]
257.如实施方案251至256中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0736]
258.一种基本上结晶的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0737]
259.如实施方案258所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钙盐etoh溶剂化物形式a。
[0738]
260.如实施方案258或实施方案259所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.1
±
0.2
°
2θ、8.2
±
0.2
°
2θ和17.1
±
0.2
°
2θ。
[0739]
261.如实施方案258或实施方案259所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.1
±
0.2
°
2θ、8.2
±
0.2
°
2θ和17.1
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在8.5
±
0.2
°
2θ和/或16.5
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0740]
262.如实施方案258或实施方案259所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.1
±
0.2
°
2θ、8.2
±
0.2
°
2θ和17.1
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个在4.1
±
0.2
°
2θ、4.8
±
0.2
°
2θ、5.6
±
0.2
°
2θ、8.5
±
0.2
°
2θ、16.5
±
0.2
°
2θ和20.3
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0741]
263.如实施方案258或实施方案259所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a，其特征在于基本上类似于图18的x射线粉末衍射图。
[0742]
264.如实施方案258至263中任一项所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a，其通过包括快速冷却化合物i钙盐于etoh:h2o(85:15)中的溶液的方法来制备。
[0743]
265.一种制备如实施方案225至228中任一项所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的方法，所述化合物通过包括快速冷却化合物i钙盐于etoh:h2o(85:15)中的溶液的方法来制备。
[0744]
266.一种药物组合物，其包含如实施方案258至264中任一项所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0745]
267.如实施方案266所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0746]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0747]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0748]
268.如实施方案258至264中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a或如实施方案266或实施方案267所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0749]
269.如实施方案258至264中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a或如实施方案266或267所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0750]
270.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案258至264中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a或如实施方案266或实施方案267所述的药物组合物。
[0751]
271.如实施方案268所述使用的化合物、如实施方案269所述的用途或如实施例270所述的方法，其中如实施方案258至264中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0752]
272.如实施方案271所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案258至264中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a与以下组合施用：
[0753]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0754]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0755]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0756]
273.如实施方案267至272中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0757]
274.一种基本上结晶的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0758]
275.如实施方案274所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钙盐etoh溶剂化物形式b。
[0759]
276.如实施方案274或实施方案275所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b，其特征在于具有在15.4
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[0760]
277.如实施方案274或实施方案175所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.5
±
0.2
°
2θ、5.0
±
0.2
°
2θ和15.4
±
0.2
°
2θ。
[0761]
278.如实施方案274或实施方案175所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b，其特征在于基本上类似于图19的x射线粉末衍射图。
[0762]
279.如实施方案274至278中任一项所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b，其通过包括以下的方法来制备：以0.2℃/min的冷却速率使化合物i钙盐水合物形式a于etoh:正庚烷(1:1)中在60℃与5℃之间进行温度循环。
[0763]
280.一种制备如实施方案274至278中任一项所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的方法，所述化合物通过包括以下的方法来制备：以0.2℃/min的冷却速率使化合物i钙盐水合物形式a于etoh:正庚烷(1:1)中在60℃与5℃之间进行温度循环。
[0764]
281.一种药物组合物，其包含如实施方案274至279中任一项所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0765]
282.如实施方案281所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0766]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0767]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0768]
283.如实施方案274至279中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b或如实施方案281或实施方案282所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0769]
284.如实施方案274至279中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b或如实施方案281或282所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0770]
285.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案274至279中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b或如实施方案281或实施方案282所述的药物组合物。
[0771]
286.如实施方案283所述使用的化合物、如实施方案284所述的用途或如实施例285所述的方法，其中如实施方案274至279中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0772]
287.如实施方案286所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案274至279中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b与以下组合施用：
[0773]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0774]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0775]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0776]
288.如实施方案282至287中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0777]
289.一种基本上结晶的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0778]
290.如实施方案289所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钙盐etoh溶剂化物形式c。
[0779]
291.如实施方案289或实施方案290所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.2
±
0.2
°
2θ、5.0
±
0.2
°
2θ和5.7
±
0.2
°
2θ。
[0780]
292.如实施方案289或实施方案290所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c，其特征在于基本上类似于图20的x射线粉末衍射图。
[0781]
293.如实施方案289至292中任一项所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c，其通过包括在室温下制备非晶形化合物i钙盐与etoh:h2o(9:1)的浆液的方法来制备。
[0782]
294.一种制备如实施方案289至292中任一项所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c的方法，所述化合物通过包括在室温下制备非晶形化合物i钙盐与etoh:h2o(9:1)的浆液的方法来制备。
[0783]
295.一种药物组合物，其包含如实施方案289至293中任一项所述的结晶化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0784]
296.如实施方案295所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0785]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0786]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0787]
297.如实施方案289至293中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c或如实施方案295或实施方案296所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0788]
298.如实施方案289至293中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c或如实施方案295或296所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0789]
299.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案289至293中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c或如实施方案295或实施方案296所述的药物组合物。
[0790]
300.如实施方案297所述使用的化合物、如实施方案298所述的用途或如实施例299所述的方法，其中如实施方案289至293中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0791]
301.如实施方案300所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案289至293中任一项所述的化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c与以下组合施用：
[0792]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0793]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0794]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0795]
302.如实施方案296至301中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0796]
303.一种基本上结晶的化合物i钠盐水合物形式a(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0797]
304.如实施方案303所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钠盐水合物形式a。
[0798]
305.如实施方案303或实施方案304所述的结晶化合物i钠盐水合物形式a，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.4
±
0.2
°
2θ、15.9
±
0.2
°
2θ和17.6
±
0.2
°
2θ。
[0799]
306.如实施方案303或实施方案304所述的结晶化合物i钠盐水合物形式a，其特征
在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.4
±
0.2
°
2θ、15.9
±
0.2
°
2θ和17.6
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在15.3
±
0.2
°
2θ、18.6
±
0.2
°
2θ、20.0
±
0.2
°
2θ、21.3
±
0.2
°
2θ、23.9
±
0.2
°
2θ和/或26.7
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0800]
307.如实施方案303或实施方案304所述的结晶化合物i钠盐水合物形式a，其特征在于基本上类似于图34的x射线粉末衍射图。
[0801]
308.如实施方案303至307中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式a，其特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：177.0
±
0.2ppm、159.6
±
0.2ppm、138.5
±
0.2ppm、107.0
±
0.2ppm、96.4
±
0.2ppm、38.3
±
0.2ppm和/或28.9
±
0.2ppm。
[0802]
309.如实施方案303至307中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式a，其特征在于基本上类似于图35的
13
c ssnmr。
[0803]
309(a)如实施方案303至309中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式a，其特征在于斜方晶系、p212121空间群和在bruker衍射仪上利用同步加速器辐射在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0804][0805]
310.如实施方案303至309中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式a，其通过包括在室温下将非晶形化合物i钠盐与ipa/水混合两周的方法来制备。
[0806]
311.一种制备如实施方案303至309中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式a的方法，所述化合物通过包括在室温下将非晶形化合物i钠盐与ipa/水混合两周的方法来制备。
[0807]
312.一种药物组合物，其包含如实施方案303至310中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式a，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0808]
313.如实施方案312所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0809]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0810]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0811]
314.如实施方案303至310中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式a或如实施方案312或实施方案313所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0812]
315.如实施方案303至310中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式a或如实施方案312或313所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0813]
316.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案303至310中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式a或如实施方案312或实施方案313所述的药物组合物。
[0814]
317.如实施方案314所述使用的化合物、如实施方案315所述的用途或如实施例316所述的方法，其中如实施方案303至310中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式a与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0815]
318.如实施方案317所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案303至310中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式a与以下组合施用：
[0816]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0817]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0818]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0819]
319.如实施方案313至318中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0820]
320.一种基本上结晶的化合物i钠盐纯净形式b(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0821]
321.如实施方案320所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钠盐纯净形式b。
[0822]
322.如实施方案320或实施方案321所述的结晶化合物i钠盐纯净形式b，其特征在于在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：11.0
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ和20.5
±
0.2
°
2θ。
[0823]
323.如实施方案320或实施方案321所述的结晶化合物i钠盐纯净形式b，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在12.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在20.5
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ和/或11.0
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0824]
324.如实施方案320或实施方案321所述的结晶化合物i钠盐纯净形式b，其特征在于基本上类似于图36的x射线粉末衍射图。
[0825]
325.如实施方案320至324中任一项所述的结晶化合物i钠盐纯净形式b，其通过包括使化合物i钠盐水合物形式c去溶剂化/脱水的方法来制备。
[0826]
326.一种制备如实施方案320至324中任一项所述的结晶化合物i钠盐纯净形式b的方法，所述化合物通过包括使化合物i钠盐水合物形式c去溶剂化/脱水的方法来制备。
[0827]
327.一种药物组合物，其包含如实施方案320至325中任一项所述的结晶化合物i钠盐纯净形式b，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0828]
328.如实施方案327所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0829]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0830]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0831]
329.如实施方案320至325中任一项所述的化合物i钠盐纯净形式b或如实施方案327或实施方案328所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0832]
330.如实施方案320至325中任一项所述的化合物i钠盐纯净形式b或如实施方案327或328所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0833]
331.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案320至325中任一项所述的化合物i钠盐纯净形式b或如实施方案327或实施方案328所述的药物组合物。
[0834]
332.如实施方案329所述使用的化合物、如实施方案330所述的用途或如实施例331所述的方法，其中如实施方案320至325中任一项所述的化合物i钠盐纯净形式b与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0835]
333.如实施方案332所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案320至325中任一项所述的化合物i钠盐纯净形式b与以下组合施用：
[0836]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0837]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0838]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0839]
334.如实施方案328至333中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0840]
335.一种基本上结晶的化合物i钠盐水合物形式c(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0841]
336.如实施方案335所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钠盐水合物形式c。
[0842]
337.如实施方案335或实施方案336所述的结晶化合物i钠盐水合物形式c，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：6.1
±
0.2
°
2θ、13.4
±
0.2
°
2θ和19.2
±
0.2
°
2θ。
[0843]
338.如实施方案335或实施方案336所述的结晶化合物i钠盐水合物形式c，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在10.3
±
0.2
°
2θ和/或4.5
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在19.2
±
0.2
°
2θ、13.4
±
0.2
°
2θ和/或6.1
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0844]
339.如实施方案335或实施方案336所述的结晶化合物i钠盐水合物形式c，其特征在于基本上类似于图37的x射线粉末衍射图。
[0845]
340.如实施方案335至339中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式c，其通过包括在室温下将化合物i非晶形钠盐与acn搅拌的方法来制备。
[0846]
341.一种制备如实施方案335至339中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式c的方法，所述化合物通过包括在室温下将化合物i非晶形钠盐与acn搅拌的方法来制备。
[0847]
342.一种药物组合物，其包含如实施方案335至340中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式c，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0848]
343.如实施方案342所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0849]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0850]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0851]
344.如实施方案335至340中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式c或如实施方案342或实施方案343所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0852]
345.如实施方案335至340中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式c或如实施方案342或343所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0853]
346.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案335至340中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式c或如实施方案342或实施方案343所述的药物组合物。
[0854]
347.如实施方案344所述使用的化合物、如实施方案345所述的用途或如实施例346所述的方法，其中如实施方案335至340中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式c与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0855]
348.如实施方案347所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案335至340中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式c与以下组合施用：
[0856]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0857]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0858]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0859]
349.如实施方案343至348中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0860]
350.一种基本上结晶的化合物i钠盐水合物形式d(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0861]
351.如实施方案350所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钠盐水合物形式d。
[0862]
352.如实施方案350或实施方案351所述的结晶化合物i钠盐水合物形式d，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：7.8
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ和19.9
±
0.2
°
2θ。
[0863]
353.如实施方案350或实施方案351所述的结晶化合物i钠盐水合物形式d，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在7.8
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ和19.9
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在9.3
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ和/或27.3
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0864]
354.如实施方案350或实施方案351所述的结晶化合物i钠盐水合物形式d，其特征在于基本上类似于图38的x射线粉末衍射图。
[0865]
355.如实施方案350至354中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式d，其通过包括在80℃下真空干燥化合物i钠盐水合物形式c的方法来制备。
[0866]
356.一种制备如实施方案350至354中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式d的方法，所述化合物通过包括在80℃下真空干燥化合物i钠盐水合物形式c的方法来制备。
[0867]
357.一种药物组合物，其包含如实施方案350至355中任一项所述的结晶化合物i钠盐水合物形式d，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0868]
358.如实施方案357所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0869]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0870]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0871]
359.如实施方案350至355中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式d或如实施方案357或实施方案358所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0872]
360.如实施方案350至355中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式d或如实施方案357或358所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0873]
361.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案350至355中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式d或如实施方案357或实施方案358所述的药物组合物。
[0874]
362.如实施方案359所述使用的化合物、如实施方案360所述的用途或如实施例361所述的方法，其中如实施方案350至355中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式d与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0875]
363.如实施方案362所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案350至355中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式d与以下组合施用：
[0876]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0877]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0878]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0879]
364.如实施方案358至363中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0880]
365.一种基本上结晶的化合物i钾盐水合物形式a(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0881]
366.如实施方案365所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钾盐水合物形式a。
[0882]
367.如实施方案365或实施方案366所述的结晶化合物i钾盐水合物形式a，其特征在于具有在10.7
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[0883]
368.如实施方案365或实施方案366所述的结晶化合物i钾盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在10.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在15.3
±
0.2
°
2θ和/或20.4
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0884]
369.如实施方案365或实施方案366所述的结晶化合物i钾盐水合物形式a，其特征在于基本上类似于图39的x射线粉末衍射图。
[0885]
370.如实施方案365至369中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式a，其通过包括以下的方法来制备：使化合物i(游离形式)形式a与氢化钾/h2o反应并使其经受从60℃至室温的两个加热和冷却循环。
[0886]
371.一种制备如实施方案365至369中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式a的方法，所述化合物通过包括以下的方法来制备：使化合物i(游离形式)形式a与氢化钾/h2o反应并使其经受从60℃至室温的两个加热和冷却循环。
[0887]
372.一种药物组合物，其包含如实施方案365至370中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式a，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0888]
373.如实施方案372所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0889]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0890]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0891]
374.如实施方案365至370中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式a或如实施方案372或实施方案373所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0892]
375.如实施方案365至370中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式a或如实施方案372或373所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0893]
376.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案365至370中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式a或如实施方案372或实施方案373所述的药物组合物。
[0894]
377.如实施方案374所述使用的化合物、如实施方案375所述的用途或如实施例376所述的方法，其中如实施方案365至370中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式a与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0895]
378.如实施方案377所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案365至370中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式a与以下组合施用：
[0896]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0897]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0898]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0899]
379.如实施方案374至378中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0900]
380.一种基本上结晶的化合物i钾盐水合物形式b(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0901]
381.如实施方案380所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钾盐水合物形式b。
[0902]
382.如实施方案380或实施方案381所述的结晶化合物i钾盐水合物形式b，其特征在于具有在14.8
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[0903]
383.如实施方案380或实施方案381所述的结晶化合物i钾盐水合物形式b，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.7
±
0.2
°
2θ、6.8
±
0.2
°
2θ和21.5
±
0.2
°
2θ。
[0904]
384.如实施方案380或实施方案381所述的结晶化合物i钾盐水合物形式b，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.7
±
0.2
°
2θ、6.8
±
0.2
°
2θ、14.8
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在15.2
±
0.2
°
2θ、16.1
±
0.2
°
2θ和/或19.0
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0905]
385.如实施方案380或实施方案381所述的结晶化合物i钾盐水合物形式b，其特征在于基本上类似于图40的x射线粉末衍射图。
[0906]
386.如实施方案380至385中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式b，其通过包括在室温下并且然后在60℃下制备化合物i非晶形钾盐与acn的浆液的方法来制备。
[0907]
387.一种制备如实施方案380至385中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式b的方法，所述化合物通过包括在室温下并且然后在60℃下制备化合物i非晶形钾盐与acn的浆液的方法来制备。
[0908]
388.一种药物组合物，其包含如实施方案380至386中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式b，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0909]
389.如实施方案388所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0910]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0911]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0912]
390.如实施方案380至386中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式b或如实施方案388或实施方案389所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0913]
391.如实施方案380至386中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式b或如实施方案388或389所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0914]
392.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案380至386中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式b或如实施方案388或实施方案389所述的药物组合物。
[0915]
393.如实施方案390所述使用的化合物、如实施方案391所述的用途或如实施例392所述的方法，其中如实施方案380至386中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式b与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0916]
394.如实施方案393所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案380至386中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式b与以下组合施用：
[0917]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0918]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0919]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0920]
395.如实施方案389至394中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0921]
396.一种基本上结晶的化合物i钾盐水合物形式c(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0922]
397.如实施方案396所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钾盐水合物形式c。
[0923]
398.如实施方案396或实施方案397所述的结晶化合物i钾盐水合物形式c，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.8
±
0.2
°
2θ、6.3
±
0.2
°
2θ和14.2
±
0.2
°
2θ。
[0924]
399.如实施方案396或实施方案397所述结晶化合物i钾盐水合物形式c，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.8
±
0.2
°
2θ、6.3
±
0.2
°
2θ和14.2
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)一个或多个选自13.5
±
0.2
°
2θ、14.2
±
0.2
°
2θ、15.8
±
0.2
°
2θ、19.0
±
0.2
°
2θ和27.1
±
0.2
°
2θ的信号。
[0925]
400.如实施方案396或实施方案397所述的结晶化合物i钾盐水合物形式c，其特征在于基本上类似于图41的x射线粉末衍射图。
[0926]
401.如实施方案396至400中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式c，其通过包括在室温下将非晶形化合物i钾盐与acn搅拌的方法来制备。
[0927]
402.一种制备如实施方案396至400中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式c的方法，所述化合物通过包括在室温下将非晶形化合物i钾盐与acn搅拌的方法来制备。
[0928]
403.一种药物组合物，其包含如实施方案396至401中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式c，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0929]
404.如实施方案403所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0930]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0931]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0932]
405.如实施方案396至401中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式c或如实施方案403或实施方案404所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0933]
406.如实施方案396至401中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式c或如实施方案403或404所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0934]
407.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案396至401中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式c或如实施方案403或实施方案404所述的药物组合物。
[0935]
408.如实施方案405所述使用的化合物、如实施方案406所述的用途或如实施例407所述的方法，其中如实施方案396至401中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式c与至
少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0936]
409.如实施方案408所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案396至401中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式c与以下组合施用：
[0937]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0938]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0939]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0940]
410.如实施方案404至409中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0941]
411.一种基本上结晶的化合物i钾盐水合物形式d(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0942]
412.如实施方案411所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶钾盐水合物形式d。
[0943]
413.如实施方案411或实施方案412所述的结晶化合物i钾盐水合物形式d，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.4
±
0.2
°
2θ、13.1
±
0.2
°
2θ和15.3
±
0.2
°
2θ。
[0944]
414.如实施方案411或实施方案412所述的结晶化合物i钾盐水合物形式d，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在8.8
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在4.4
±
0.2
°
2θ、13.1
±
0.2
°
2θ和15.3
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0945]
415.如实施方案411或实施方案412所述的结晶化合物i钾盐水合物形式d，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在4.4
±
0.2
°
2θ、8.8
±
0.2
°
2θ、13.1
±
0.2
°
2θ和15.3
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在7.0
±
0.2
°
2θ、8.1
±
0.2
°
2θ和/或21.9
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0946]
416.如实施方案411或实施方案412所述的结晶化合物i钾盐水合物形式d，其特征在于基本上类似于图42的x射线粉末衍射图。
[0947]
417.如实施方案411至416中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式d，其通过包括在室温下将非晶形化合物i钾盐与acn搅拌并在29℃下真空干燥的方法来制备。
[0948]
418.一种制备如实施方案411至416中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式d的方法，所述化合物通过包括在室温下将非晶形化合物i钾盐与acn搅拌并在29℃下真空干燥的方法来制备。
[0949]
419.一种药物组合物，其包含如实施方案411至417中任一项所述的结晶化合物i钾盐水合物形式d，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0950]
420.如实施方案419所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0951]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0952]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0953]
421.如实施方案411至417中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式d或如实施方案419或实施方案420所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0954]
422.如实施方案411至417中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式d或如实施方案419或420所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0955]
423.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案411
至417中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式d或如实施方案419或实施方案420所述的药物组合物。
[0956]
424.如实施方案421所述使用的化合物、如实施方案422所述的用途或如实施例423所述的方法，其中如实施方案411至417中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式d与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0957]
425.如实施方案408所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案411至417中任一项所述的化合物i钾盐水合物形式d与以下组合施用：
[0958]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0959]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0960]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0961]
426.如实施方案420至425中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0962]
427.一种基本上结晶的化合物i氨盐水合物形式a(即，其中小于15％的化合物i呈非晶形形式，其中小于10％的化合物i呈非晶形形式，其中小于5％的化合物i呈非晶形形式)。
[0963]
428.如实施方案427所述的化合物i，其中化合物i为100％结晶氨盐水合物形式a。
[0964]
429.如实施方案427或实施方案428所述的结晶化合物i氨盐水合物形式a，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：5.5
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ和/或17.7
±
0.2
°
2θ。
[0965]
430.如实施方案427或实施方案428所述的结晶化合物i氨盐水合物形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：(a)在5.5
±
0.2
°
2θ、15.3
±
0.2
°
2θ和/或17.7
±
0.2
°
2θ处的信号；以及(b)在18.0
±
0.2
°
2θ、19.6
±
0.2
°
2θ和/或20.9
±
0.2
°
2θ处的信号。
[0966]
431.如实施方案427或实施方案428所述的结晶化合物i氨盐水合物形式a，其特征在于基本上类似于图44的x射线粉末衍射图。
[0967]
432.如实施方案427至431中任一项所述的结晶化合物i氨盐水合物形式a，其通过包括将非晶形化合物i(游离形式)形式a与氢氧化铵混合于水中的方法来制备。
[0968]
433.一种制备如实施方案427至431中任一项所述的结晶化合物i氨盐水合物形式a的方法，所述化合物通过包括将非晶形化合物i(游离形式)形式a与氢氧化铵混合于水中的方法来制备。
[0969]
434.一种药物组合物，其包含如实施方案427至432中任一项所述的结晶化合物i氨盐水合物形式a，任选地还包含一种或多种另外的cftr调节化合物。
[0970]
435.如实施方案434所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的cftr调节化合物是
[0971]
a.化合物iii或化合物iii-d；或
[0972]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0973]
436.如实施方案427至432中任一项所述的化合物i氨盐水合物形式a或如实施方案434或实施方案435所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
[0974]
437.如实施方案427至432中任一项所述的化合物i氨盐水合物形式a或如实施方案434或435所述的药物组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
[0975]
438.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案427至432中任一项所述的化合物i氨盐水合物形式a或如实施方案434或实施方案435所述的药物组合物。
[0976]
439.如实施方案436所述使用的化合物、如实施方案437所述的用途或如实施例438所述的方法，其中如实施方案427至432中任一项所述的化合物i氨盐水合物形式a与至少一种另外的cftr调节化合物组合施用。
[0977]
440.如实施方案439所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案427至432中任一项所述的化合物i氨盐水合物形式a与以下组合施用：
[0978]
a.化合物iii或化合物iii-d；
[0979]
b.(i)化合物ii和(ii)化合物iii或化合物iii-d；或
[0980]
c.(i)化合物iv和(ii)化合物iii或化合物iii-d。
[0981]
441.如实施方案435至440中任一项所述的组合物、用途、方法或化合物，其中化合物ii和/或化合物iii呈固体分散体的形式。
[0982]
442.一种基本上结晶的化合物i钠盐水合物形式e。
[0983]
443.如实施方案442所述的化合物i钠盐水合物形式e，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.3
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和14.9
±
0.2
°
2θ。
[0984]
444.如实施方案442或实施方案443所述的化合物i钠盐水合物形式e，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：
[0985]
(a)在4.3
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和14.9
±
0.2
°
2θ处的信号；以及
[0986]
(b)在以下中的一者、两者、三者或四者处的信号：10.6
±
0.2
°
2θ、11.7
±
0.2
°
2θ、13.4
±
0.2
°
2θ、14.1
±
0.2
°
2θ、14.2
±
0.2
°
2θ、17.3
±
0.2
°
2θ、18.1
±
0.2
°
2θ、18.8
±
0.2
°
2θ、19.2
±
0.2
°
2θ、20.0
±
0.2
°
2θ、21.4
±
0.2
°
2θ、21.5
±
0.2
°
2θ、22.3
±
0.2
°
2θ和23.1
±
0.2
°
2θ。
[0987]
445.如实施方案442所述的化合物i钠盐水合物形式e，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.3
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ和23.1
±
0.2
°
2θ。
[0988]
446.如实施方案442至445中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式e，其特征在于基本上类似于图49的x射线粉末衍射图。
[0989]
447.如实施方案442至446中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式e，其中化合物i钠盐水合物形式e的特征在于具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或更多个选自以下的峰的
13
c固态核磁共振(
13
cssnmr)谱：165.2
±
0.2ppm、155.4
±
0.2ppm、142.7
±
0.2ppm、128.4
±
0.2ppm、121.3
±
0.2ppm、101.0
±
0.2ppm、93.1
±
0.2ppm、69.5
±
0.2ppm、62.6
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、50.6
±
0.2ppm、50.0
±
0.2ppm、21.1
±
0.2ppm、17.2
±
0.2ppm、7.2
±
0.2ppm和2.1
±
0.2ppm。
[0990]
448.如实施方案442至447中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式e，其中化合物i钠盐水合物形式e的特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：165.2
±
0.2ppm、155.4
±
0.2ppm、142.7
±
0.2ppm、128.4
±
0.2ppm、121.3
±
0.2ppm、101.0
±
0.2ppm、93.1
±
0.2ppm、69.5
±
0.2ppm、62.6
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、50.6
±
0.2ppm、50.0
±
0.2ppm、21.1
±
0.2ppm、17.2
±
0.2ppm、7.2
±
0.2ppm及2.1
±
0.2ppm。
[0991]
449.如实施方案442至446中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式e，其中化合物
i钠盐水合物形式e的特征在于具有在以下各处的峰的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：177.4
±
0.2ppm、165.2
±
0.2ppm、155.4
±
0.2ppm、142.7
±
0.2ppm、128.4
±
0.2ppm、121.3
±
0.2ppm、101.0
±
0.2ppm、69.5
±
0.2ppm、62.6
±
0.2ppm、55.2
±
0.2ppm、50.0
±
0.2ppm、30.9
±
0.2ppm、30.2
±
0.2ppm、27.8
±
0.2ppm、21.1
±
0.2ppm、17.2
±
0.2ppm、7.2
±
0.2ppm和2.1
±
0.2ppm。
[0992]
450.如实施方案442至449中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式e，其特征在于基本上类似于图50的
13
c固态nmr谱。
[0993]
451.如实施方案442至450中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式e，其特征在于斜方晶系、c2221空间群和在配备有cu k
α
辐射的bruker衍射仪上在100k下测量的以下单位晶胞尺寸：
[0994][0995]
452.如实施方案442至451中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式e，其通过包括以下的方法来制备：
[0996]
i.在65℃下在ipa和水中加热化合物i钠盐水合物形式a，
[0997]
ii.将所述混合物冷却至45℃，
[0998]
iii.用化合物i钠盐水合物形式a晶体加晶种，
[0999]
iv.将所述混合物冷却至20℃，
[1000]
v.收集所述固体，
[1001]
vi.用ipa:水(1:3v:v)洗涤所述固体并空气干燥，
[1002]
vii.将ipa、naoh和水添加到所述固体中，
[1003]
viii.加热至73℃，
[1004]
ix.精致过滤所述溶液，
[1005]
x.冷却至58℃，
[1006]
xi.添加水，
[1007]
xii.在40℃下用化合物i钠盐水合物形式e晶体加晶种，
[1008]
xiii.冷却至5℃，
[1009]
xiv.收集所述固体，
[1010]
xv.用水和ipa的混合物洗涤所述固体，以及
[1011]
xvi.在40℃下真空干燥，
[1012]
以提供化合物i钠盐水合物形式e。
[1013]
453.一种制备如实施方案442至451中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式e的方法，所述方法包括：
[1014]
i.在65℃下在ipa和水中加热化合物i钠盐水合物形式a，
[1015]
ii.将所述混合物冷却至45℃，
[1016]
iii.用化合物i钠盐水合物形式a晶体加晶种，
[1017]
iv.将所述混合物冷却至20℃，
[1018]
v.收集固体，然后
[1019]
vi.用ipa:水(1:3v:v)洗涤所述固体并空气干燥，
[1020]
vii.将ipa、naoh和水添加到所述固体中，
[1021]
viii.加热至73℃，
[1022]
ix.精致过滤所述溶液，
[1023]
x.冷却至58℃，
[1024]
xi.添加水，
[1025]
xii.在40℃下用化合物i钠盐水合物形式e晶体加晶种，
[1026]
xiii.冷却至5℃，
[1027]
xiv.收集所述固体，
[1028]
xv.用水和ipa的混合物洗涤所述固体，以及
[1029]
xvi.在40℃下真空干燥。
[1030]
454.如实施方案442至451中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式e，其通过包括以下的方法来制备：
[1031]
i.在65℃下将化合物i钠盐水合物形式a溶解于ipa/水中，
[1032]
ii.将所述溶液冷却至45℃，
[1033]
iii.用化合物i钠盐水合物形式a和形式e的混合物加晶种，
[1034]
iv.添加水，
[1035]
v.冷却至20℃，
[1036]
vi.收集所述固体，
[1037]
vii.用水和ipa的混合物洗涤所述固体，以及
[1038]
viii.真空干燥
[1039]
以提供化合物i钠盐水合物形式e。
[1040]
455.一种制备如实施方案442至451中任一项所述的化合物i钠盐水合物形式e的方法，所述方法包括：
[1041]
i.在65℃下将化合物i钠盐水合物形式a溶解于ipa/水中，
[1042]
ii.将所述溶液冷却至45℃，
[1043]
iii.用化合物i钠盐水合物形式a和形式e的混合物加晶种，
[1044]
iv.添加水，
[1045]
v.冷却至20℃，
[1046]
vi.收集所述固体，
[1047]
vii.用水和ipa的混合物洗涤所述固体，以及
[1048]
viii.真空干燥。
[1049]
456.一种基本上结晶的化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a。
[1050]
457.如实施方案456所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(湿)形式a，其特征在于具有在3.5
±
0.2
°
2θ和/或3.6
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[1051]
458.如实施方案456或实施方案457所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(湿)形式a，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：
[1052]
(a)在3.5
±
0.2
°
2θ和/或3.6
±
0.2
°
2θ处的信号；以及
[1053]
(b)在9.5
±
0.2
°
2θ处的信号。
[1054]
459.如实施方案456至458中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(湿)形式a，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：3.6
±
0.2
°
2θ、3.5
±
0.2
°
2θ和9.5
±
0.2
°
2θ。
[1055]
460.如实施方案456至459中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(湿)形式a，其特征在于基本上类似于图51的x射线粉末衍射图。
[1056]
461.如实施方案456至460中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(湿)形式a，其通过包括使非晶形化合物i钠盐水合物形式a于ipa中制浆的方法来制备。
[1057]
462.一种制备如实施方案456至460中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(湿)形式a的方法，其包括使非晶形化合物i钠盐水合物形式a于ipa中制浆。
[1058]
463.一种基本上结晶的化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b。
[1059]
464.如实施方案463所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b，其特征在于具有在4.0
±
0.2
°
2θ和5.3
±
0.2
°
2θ处的信号的x射线粉末衍射图。
[1060]
465.如实施方案463或实施方案464所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b，其特征在于具有以下的x射线粉末衍射图：
[1061]
(a)在4.0
±
0.2
°
2θ和5.3
±
0.2
°
2θ处的信号；以及
[1062]
(b)在以下中的一者、两者、三者或四者处的信号：7.9
±
0.2
°
2θ、9.7
±
0.2
°
2θ、11.0
±
0.2
°
2θ、13.9
±
0.2
°
2θ、18.5
±
0.2
°
2θ和20.0
±
0.2
°
2θ。
[1063]
466.如实施方案463所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b，其特征在于具有在以下各处的信号的x射线粉末衍射图：4.0
±
0.2
°
2θ、7.9
±
0.2
°
2θ和9.7
±
0.2
°
2θ。
[1064]
467.如实施方案463至466中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b，其特征在于基本上类似于图52的x射线粉末衍射图。
[1065]
468.如实施方案463至467中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b，其中化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b的特征在于具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或更多个选自以下的峰的
13
c固态核磁共振(
13
c ssnmr)谱：180.3
±
0.2ppm、178.7
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、135.9
±
0.2ppm、127.0
±
0.2ppm、117.0
±
0.2ppm、105.4
±
0.2ppm、95.5
±
0.2ppm、94.4
±
0.2ppm、68.9
±
0.2ppm、67.6
±
0.2ppm、64.1
±
0.2ppm、59.5
±
0.2ppm、54.5
±
0.2ppm、53.6
±
0.2ppm、32.7
±
0.2ppm、24.6
±
0.2ppm、20.2
±
0.2ppm、5.1
±
0.2ppm、3.6
±
0.2ppm。
[1066]
469.如实施方案463至468中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b，其中化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b的特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：180.3
±
0.2ppm、178.7
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、135.9
±
0.2ppm、127.0
±
0.2ppm、117.0
±
0.2ppm、105.4
±
0.2ppm、95.5
±
0.2ppm、94.4
±
0.2ppm、68.9
±
0.2ppm、67.6
±
0.2ppm、64.1
±
0.2ppm、59.5
±
0.2ppm、54.5
±
0.2ppm、53.6
±
0.2ppm、32.7
±
0.2ppm、24.6
±
0.2ppm、20.2
±
0.2ppm、5.1
±
0.2ppm、3.6
±
0.2ppm。
[1067]
470.如实施方案463至467中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b，其中化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b的特征在于具有在以下各处的峰的
13
c ssnmr谱：180.3
±
0.2ppm、178.7
±
0.2ppm、164.7
±
0.2ppm、135.9
±
0.2ppm、127.0
±
0.2ppm、117.0
±
0.2ppm、105.4
±
0.2ppm、95.5
±
0.2ppm、94.4
±
0.2ppm、67.6
±
0.2ppm、59.5
±
0.2ppm、53.6
±
0.2ppm、32.7
±
0.2ppm、27.2
±
0.2ppm、24.6
±
0.2ppm和3.6
±
0.2ppm。
[1068]
471.如实施方案463至470中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b，其特征在于基本上类似于图53的
13
c固态nmr谱。
[1069]
472.如实施方案463至471中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b，其通过包括以下的方法来制备：使非晶形化合物i钠盐水合物形式a于ipa中制浆，然后在40℃下真空干燥。
[1070]
473.一种制备如实施方案463至471中任一项所述的化合物i钠盐ipa溶剂化物(干)形式b的方法，其包括使非晶形化合物i钠盐水合物形式a于ipa中制浆，然后在40℃下真空干燥。
[1071]
制备化合物和形式的方法
[1072]
一般实验程序
[1073]
以下实施例的某些缩写的定义概括如下：
[1074]
缩写化学名称acn乙腈boc2o二碳酸二叔丁酯；boc酸酐buoh丁醇cacl2氯化钙ca(och3)2；ca(ome)2甲醇钙cui碘化铜dabco1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷dcm二氯甲烷(dichloromethane/methylene chloride)dmfn,n-二甲基甲酰胺dmso二甲基亚砜etoh乙醇h2o水ipa异丙醇ipac乙酸异丙酯k2co3碳酸钾koh氢氧化钾meoh甲醇mgcl2氯化镁naoh氢氧化钠na(och3)甲醇钠nmpn-甲基吡咯烷酮npan-丙醇raney ni雷尼镍
[1075]
化合物ii、iii、iii-d和iv可以通过本领域中的任何合适的方法制备，例如pct公开第wo 2011/133751号、第wo 2011/133951号、第wo 2015/160787号和美国专利第8,865,902号。
[1076]
固态nmr实验(适用于所有结晶形式)：使用配备有bruker-biospin 4mm hfx探针
的bruker-biospin 400mhz宽口径光谱仪。将样品装填至4mm转子中并且在魔角旋转(mas)条件下以12.5khz的典型旋转速度旋转。质子弛豫时间根据1h mas t1饱和恢复弛豫实验来估计，并且用于设定
13
c交叉极化(cp)mas实验的适当循环延迟。将cpmas实验的cp接触时间设定为2ms。采用具有线性斜坡(50％至100％)的cp质子脉冲。所有谱通过调整磁场以将金刚烷的碳共振设定为29.5ppm来供外部参照。使用tppm15质子去耦序列，其中场强为大约100khz。
[1077]
尽管实施例中所阐述的化合物i的某些结晶形式为非药物的，但其可用于制备其他形式。因此，本发明的一些实施方案提供结晶化合物i钙盐ipa溶剂化物形式a(湿)或形式b(干)。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐npa溶剂化物形式a(湿)或形式b(干)。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐2-buoh溶剂化物形式a(湿)或形式b(干)。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐丙酮溶剂化物形式a。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐dcm溶剂化物形式a。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐乙二醇溶剂化物形式a。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐乙二醇溶剂化物形式b。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐1,2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式a。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐1,2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式b。在一些实施方案中，结晶化合物i是钙盐cpme溶剂化物形式a。
实施例：
[1078]
实施例1：(14s)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物i)的合成
[1079]
除非另有说明，否则通过商业来源获得试剂和起始物质，并且在不纯化的情况下使用。
[1080]
在分别以400mhz和100mhz的1h和
13
c共振频率操作的bruker biospin drx 400mhz ftnmr光谱仪上或300mhz nmr光谱仪中的任一者上获得质子和碳nmr谱(如应用于实施例1)。使用broadband observe(bbfo)探针，在20hz样品旋转下，分别以0.1834和0.9083hz/pt数字分辨率获取一维质子和碳谱。使用标准、先前公布的脉冲序列和常规处理参数，在30℃的温度控制下获取所有质子和碳谱。
[1081]
部分a：2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸的合成
[1082][1083]
步骤1：7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷
[1084][1085]
使1000ml、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、冷却浴、加料漏斗、j-kem温度探针和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入三苯基膦(102.7ml，443.2mmol)和二氯甲烷(1l)，得到澄清无色溶液。开始搅拌，并向冷却浴中装入丙酮。将干冰分批添加到冷却浴中，直到获得-15℃的锅温。向加料漏斗中装入溴(22.82ml，443.0mmol)于二氯甲烷(220ml，10ml/g)中的溶液，随后在1小时内逐滴添加该溶液。在添加期间分批向冷却浴中添加干冰以维持锅釜温度在-15℃。在溴添加完成后，继续在-15℃下将浅黄色悬浮液搅拌15min，此时将悬浮液冷却至-30℃。向加料漏斗中装入二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲醇(50g,402.6mmol)、吡啶(35.82ml,442.9mmol)和二氯甲烷(250ml,5ml/g)的溶液。接着历经1.5h逐滴添加澄清浅黄色溶液，维持锅釜温度在-30℃。使所得澄清浅黄色反应混合物逐渐升温至-5℃的锅釜温度并且然后继续在-5℃下搅拌1h。然后将反应混合物倒入己烷(2000ml)中，导致沉淀的形成。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，并且然后通过具有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗过滤。将澄清滤液减压浓缩(水浴温度为20℃)，得到含有一些沉淀的黄色油状物。将油状物用一些己烷稀释，在室温下静置15分钟，然并且后通过具有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗过滤。将澄清滤液减压浓缩(水浴温度为20℃)，得到呈澄清黄色油状物的7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷(70g，93％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ3.49(d,j＝7.5hz,2h),1.90(t,j＝7.5hz,1h),1.06-0.84(m,4h),0.71(ddd,j＝9.1,5.1,4.0hz,2h),0.54(dddd,j＝8.6,4.8,3.8,1.0hz,2h)。
[1086]
步骤2：2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙腈
[1087][1088]
使1000ml、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、用作二级防护的冷却浴、j-kem温度探针和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷(35g，187.1mmol)和二甲基亚砜(245ml)，得到澄清琥珀色溶液。开始搅拌，并记录锅温为19℃。然后向容器装入一次性添加的固体氰化钠(11.46g,233.8mmol)，得到深色溶液并在15min内逐渐放热至49℃。几分钟后，锅釜温度开始降低，并且将混合物继续在室温下搅拌过夜(约15h)。将深色反应混合物用冰冷饱和碳酸钠溶液(500ml)淬灭，并且然后转移到分液漏斗中并用乙醚(500ml)分配。移除有机物，并用乙醚(2x250ml)萃取残余水。将合并的有机物用水(500ml)洗涤，经硫酸钠(200g)干燥，并且然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。将澄清琥珀色滤液减压浓缩(水浴温度20℃)，得到呈澄清琥珀色油状物的2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙腈(21g，84％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ2.42(d,j＝6.6hz,2h),1.69(t,j＝6.6hz,1h),1.02-0.88(m,4h),0.79-0.70(m,2h),0.66-0.55(m,2h)。
[1089]
步骤3：2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙酸
[1090][1091]
向2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙腈(2.1g，14.19mmol)于etoh(32ml)中的溶液中添
加氢氧化钠(5.12g，128.0mmol)，随后添加水(13ml)，并将所得溶液搅拌并加热至70℃过夜。然后将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙醚萃取。通过添加6n盐酸(产生浑浊沉淀)将水相调节至ph＝1，并用乙醚(3x)萃取。将有机相干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到呈橙色固体状的2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙酸(2.19g，99％产率，98％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ2.44(d,j＝6.9hz,2h),1.67(t,j＝6.9hz,1h),0.91(ddd,j＝9.0,5.2,3.9hz,2h),0.81(dddd,j＝8.9,5.2,3.9,0.5hz,2h),0.69(ddd,j＝8.9,5.2,3.9hz,2h),0.56-0.44(m,2h)。
[1092]
步骤4：2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙醇
[1093][1094]
在15分钟内向在冰/水浴中冷却的溶解于四氢呋喃(33.71ml)中的氢化铝锂(827.4mg，902.3μl，21.80mmol)中逐滴添加含2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙酸(2.552g，16.77mmol)的四氢呋喃(7.470ml)，保持反应温度《20℃。使混合物搅拌总共18小时，逐渐升温到环境温度。将混合物用冰/水浴冷却，并且通过依次缓慢添加水(838.4mg，838.4μl，46.54mmol)，随后添加氢氧化钠(1.006ml，5m，5.031mmol)，然后添加水(2.493g，2.493ml，138.4mmol)淬灭，得到经经硅藻土过滤过滤的白色粒状浆液。用乙醚洗涤过滤后的固体。将滤液在约300mbar和30℃水浴下真空浓缩。将残余物用乙醚稀释，干燥(硫酸镁)，过滤并在约300mbar和30℃水浴下真空浓缩，随后真空浓缩约30秒，得到2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙醇(2.318g，100％)，其不经进一步纯化即直接用于后续步骤。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ3.64(s,2h),1.68(d,j＝6.7hz,2h),1.39(s,1h),1.31(s,1h),0.82(d,j＝14.0hz,4h),0.65(s,2h),0.50(d,j＝3.6hz,2h)。
[1095]
步骤5：3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
[1096][1097]
向5-氧代-1h-吡唑-2-甲酸叔丁酯(2.942g，15.97mmol)和2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙醇(2.318g，16.77mmol)于四氢呋喃(36.78ml)中的溶液中添加三苯基膦(4.399g，16.77mmol)。在10分钟内向混合物中缓慢地逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(3.391g，3.302ml，16.77mmol)(注意到轻度放热)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌30分钟。真空依次四氢呋喃。向粗残余物中添加甲苯(23.54ml)，并将混合物搅拌过夜，因为沉淀逐渐结晶。用硅藻土浆化，然后将沉淀过滤掉，并用甲苯(8.705ml)洗涤，并且再用甲苯(8.705ml)洗涤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法，使用从100％己烷到100％乙酸乙酯的窄梯度来纯化粗产物，得到3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.449g，71％)。esi-ms m/z计算值304.17868，实验值305.1(m 1)

；保留时间：0.82min分钟(lc方法a)。
[1098]
步骤6：3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)-1h-吡唑
[1099]
[1100]
将3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(5.304g，17.43mmol)溶解于含有三氟乙酸(29.81g，20.14ml，261.4mmol)的二氯甲烷(53.04ml)中，并将反应物在室温下搅拌120分钟。将反应物蒸发，并且将所得油状物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，并分离各层。将水性部分用乙酸乙酯萃取两次，然后将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到油状物3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)-1h-吡唑(3.56g，100％)。esi-ms m/z计算值204.12627，实验值205.1(m 1)

；保留时间：0.59min分钟(lc方法a)。
[1101]
步骤7：2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
[1102][1103]
将2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(4.322g，17.42mmol)、3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)-1h-吡唑(3.559g，17.42mmol)和碳酸钾(2.891g，20.92mmol)合并于无水二甲基亚砜(71.18ml)中。添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(391.1mg，3.487mmol)，并将混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。将反应混合物用水(136.9ml)稀释并搅拌15分钟。将所得白色固体过滤并用水洗涤。将固体溶解于二氯甲烷中并经硫酸镁干燥。将混合物过滤并蒸发，得到呈白色固体状的2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(5.69g，79％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.35(d,j＝2.9hz,1h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),5.94(d,j＝2.9hz,1h),4.25(s,2h),1.90(d,j＝6.8hz,2h),1.62(s,9h),1.49(t,j＝6.6hz,1h),0.85(d,j＝1.5hz,4h),0.65(d,j＝1.5hz,2h),0.52(d,j＝1.1hz,2h)。esi-ms m/z计算值415.16626，实验值360.0(m-tbu) ；保留时间：2.09min(lc方法b)。
[1104]
步骤8：2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
[1105][1106]
将2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(5.85g，14.07mmol)溶解于含有三氟乙酸(16.26ml，211.1mmol)的二氯甲烷(58.5ml)中，并将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物蒸发，并向所得固体中添加醚，并且然后减压移除醚。再重复两次从醚中蒸发，得到白色固体2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(5.06g，100％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.41(d,j＝8.5hz,1h),8.37(d,j＝2.9hz,1h),7.75(d,j＝8.5hz,1h),5.97(d,j＝2.9hz,1h),4.27(s,2h),1.91(d,j＝6.7hz,2h),1.50(s,1h),0.85(d,j＝1.5hz,4h),0.71-0.62(m,2h),0.52(d,j＝1.1hz,2h)。esi-ms m/z计算值359.10367，实验值360.2(m 1)

；保留时间：2.16分钟(lc方
法b)。
[1107]
部分b：(4s)-2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
[1108][1109]
步骤1：(e)-(2-氧代四氢吡喃-3-亚基)甲醇盐(钠盐)
[1110][1111]
使5l、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、加料漏斗、j-kem温度探针/控制器和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入氢化钠(59.91g，60％w/w，1.498mol)，随后装入庚烷(1.5l)，得到灰色悬浮液。开始搅拌，并记录锅温为19℃。然后向容器中装入通过注射器添加的乙醇(3.451g,74.91mmol)，此导致气体逸出。向加料漏斗中装入四氢吡喃-2-酮(150g,1.498mol)和甲酸乙酯(111g,1.50mol)的澄清浅黄色溶液。历经1h逐滴添加该溶液，此导致气体逸出并逐渐放热至45℃。然后将所得浓稠白色悬浮液加热至65℃持续2h，并且然后使其冷却至室温。将混合物在室温下继续搅拌过夜(约10h)。将反应混合物在氮气流下通过玻璃料布氏漏斗(中等孔隙度)真空过滤。将滤饼用庚烷(2x250ml)置换洗涤并抽吸几分钟。将略带庚烷的湿滤饼转移到玻璃托盘中，并且在真空烘箱中于45℃下干燥15小时，得到作为所需产物(e)-(2-氧代四氢吡喃-3-亚基)甲醇盐(钠盐)的白色固体(205g，1.36mol，91％产率)。
[1112]
步骤2：3-亚甲基四氢吡喃-2-酮
[1113][1114]
使5l、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、加料漏斗、j-kem温度探针/控制器和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入(e)-(2-氧代四氢吡喃-3-亚基)甲醇盐(钠盐)(205g，1.366mol)(205g，1.366mol)和四氢呋喃(1640ml)，得到白色悬浮液。开始搅拌，并记录锅温为19℃。然后向容器中装入一次性添加的固体多聚甲醛(136.6g,4.549mol)。将所得悬浮液加热至63℃，并将条件保持15h。在加热后，反应混合物变成略带明胶状。将白色明胶状混合物减压浓缩以去除大部分四氢呋喃。将剩余残留物在分液漏斗中用乙酸乙酯(1000ml)、饱和氯化钠(500ml)和饱和碳酸钠(500ml)分配。移除有机物，并用乙酸乙酯
(5x300ml)萃取残余水。将合并的有机物经硫酸钠(500g)干燥，并且然后通过带有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗真空过滤。将滤饼用乙酸乙酯(250ml)置换洗涤。将澄清滤液减压浓缩，得到作为所需粗产物的澄清浅黄色油状物(135g)。材料通过硅胶柱快速色谱法(液体装载)，用在1小时内100％己烷至60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱进行纯化，收集到450ml级分。通过tlc分析在硅胶上用3:1己烷/乙酸乙酯洗脱来检测产物，并且在uv下可视化。将产物级分合并并且减压浓缩，得到作为所需产物3-亚甲基四氢吡喃-2-酮的澄清无色油状物(132g，1.18mol，72％产率，由nmr测定含有16重量％残留乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,二甲基亚砜-d6)δ6.18(q,j＝1.9hz,1h),5.60(q,j＝1.9hz,1h),4.40-4.26(m,2h),2.61(ddt,j＝7.0,6.3,2.0hz,2h),1.90-1.75(m,2h)。
[1115]
步骤3：3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氢吡喃-2-酮
[1116][1117]
使5000ml、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、用作二级防护的冷却浴、j-kem温度探针、加料漏斗和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入2-硝基丙烷(104.9g,1.177mol)。开始搅拌，并记录锅温为19℃。然后向容器中装入整份添加的纯1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(22.41g,147.2mmol)，得到澄清浅黄色溶液。未观察到放热。向加料漏斗中装入3-亚甲基四氢吡喃-2-酮(110g,981.0mmol)于乙腈(1100ml)中的溶液，其历经1h逐滴添加，产生澄清浅黄色溶液并逐渐放热至24℃。将反应混合物继续在室温下搅拌3.5h并且然后减压浓缩。将剩余的残留物溶解于二氯甲烷(1000ml)中，并用500ml的1摩尔柠檬酸溶液/饱和氯化钠溶液的3:2混合物分配。所得有机相为澄清浅蓝色溶液，并且水相为略浑浊的极淡蓝色溶液。移除有机物，并用二氯甲烷(300ml)萃取残余水溶液。将合并的有机物用饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤，经硫酸钠(250g)干燥，并且然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。将滤液减压浓缩至约200ml的体积。将澄清浅蓝色二氯甲烷溶液用甲基叔丁基醚(1500ml)稀释，并且将浑浊溶液减压浓缩至约200ml的体积，由此得到悬浮液。将混合物再次用甲基叔丁基醚(1500ml)稀释，并减压浓缩至约250ml的体积。使所得悬浮液在室温下静置过夜(约12小时)。通过在玻璃料布氏漏斗中真空过滤收集固体，并将滤饼用冷的甲基叔丁基醚(2x150ml)置换洗涤，并且然后抽吸30分钟。将材料在真空烘箱中于45℃下进一步干燥5小时，得到(160g，0.795mol，81％产率)作为所需产物3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氢吡喃-2-酮的白色固体。1h nmr(400mhz,二甲基亚砜-d6)δ4.34(ddd,j＝11.1,9.3,4.3hz,1h),4.20(dt,j＝11.1,5.1hz,1h),2.75-2.62(m,1h),2.56(dd,j＝14.9,5.2hz,1h),2.01-1.89(m,2h),1.89-1.67(m,2h),1.55(d,j＝6.0hz,6h),1.44(dddd,j＝12.8,11.5,8.1,6.6hz,1h)。
[1118]
步骤4：3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮
[1119][1120]
使1000ml、3颈圆底烧瓶配备有特氟隆搅拌棒、加热套、j-kem温度探针/控制器和橡胶隔片。向容器中装入3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氢吡喃-2-酮(25g，124.2mmol)和乙醇
(375ml)，得到白色悬浮液。开始搅拌，并将悬浮液加热至40℃持续10分钟，得到澄清无色溶液。然后使容器配备有气体分散管，并将溶液用氮气脱气15分钟。然后向容器中装入雷尼镍(raney nickel)(8.019g，50％w/w，68.31mmol)，并且然后使容器配备有隔片。将容器抽真空并置于氢气气氛下。重复该过程三个循环。然后将容器置于1个大气压的氢气下并且将反应混合物逐渐加热至60℃。将反应物继续在60℃下搅拌24h。在冷却到室温之后，使容器配备有气体分散管，并将反应混合物用氮气脱气15min。将混合物通过带有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗进行真空过滤。将滤饼用乙醇(2x100ml)置换洗涤，并抽吸直到略微乙醇润湿，然后用水润湿，并在水下丢弃使用过的雷尼镍催化剂。将澄清浅琥珀色滤液减压浓缩至澄清粘性浅琥珀色油状物。将油状物用甲基叔丁基醚(1500ml)稀释，并且将浑浊溶液减压浓缩至约150ml的体积，由此得到悬浮液。将混合物再次用甲基叔丁基醚(1500ml)稀释，并减压浓缩至约150ml的体积。使所得悬浮液在室温下静置过夜(约12小时)。通过在玻璃料布氏漏斗中真空过滤收集固体，并将滤饼用冷的甲基叔丁基醚(2x50ml)置换洗涤，并且然后抽吸30分钟。将材料在真空烘箱中于45℃下进一步干燥3小时，得到作为所需产物3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮的白色固体(19g，0.111mol，89％产率)。1h nmr(400mhz,二甲基亚砜-d6)δ7.63(s,1h),3.38(t,j＝6.5hz,2h),2.37(tdd,j＝9.8,8.5,4.4hz,1h),2.02(dd,j＝12.3,8.6hz,1h),1.72(tdd,j＝9.6,7.5,4.4hz,1h),1.52-1.32(m,3h),1.28-1.03(m,7h)。
[1121]
步骤5：3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇
[1122][1123]
使5l、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、加料漏斗、j-kem温度探针/控制器和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入氢化铝锂粒料(19.39g，510.9mmol)。然后向容器中装入四氢呋喃(500ml，20ml/g)。开始搅拌，并记录锅温为20℃。将混合物在室温下搅拌0.5h以允许团粒溶解。所得灰色悬浮液的锅釜温度记录为24℃。向加料漏斗中装入3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(25g,146.0mmol)于四氢呋喃(500ml)中的溶液，并且历经90min逐滴添加澄清浅黄色溶液。需要轻微加热以实现均质性。在添加完成后，所得淡灰色悬浮液的锅釜温度记录为24℃。然后将混合物加热至65℃的锅釜温度，并且将该条件维持72h。此时，对反应混合物的分析表明，仍然保留一些残余的起始物质，并且产物形成没有变化。随后，反应在此时停止。移除加热套，并且使容器配备有冷却浴。将悬浮液用碎冰/水冷却浴冷却至0℃，并且然后通过极缓慢逐滴添加水(19.93ml)，随后添加15重量％的氢氧化钠溶液(19.93ml)，最后用水(59.79ml)淬灭。所得白色悬浮液的锅釜温度记录为5℃。将冷却浴移除，并再次向容器装配加热包。将悬浮液温热至60℃，并将条件保持30分钟。将热悬浮液通过带有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗进行真空过滤。然后将滤饼用60℃四氢呋喃(2x250ml)置换洗涤，并且然后抽吸30min。将澄清滤液减压浓缩，得到(23.5g,0.149mol,99％产率)的3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇的澄清浅黄色粘性油状物作为所需产物。1h nmr(400mhz,二甲基亚砜-d6)δ3.37(dt,j＝8.3,6.4hz,3h),2.95(dd,j＝10.6,7.6hz,1h),2.40(dd,j＝10.7,7.7hz,1h),2.04(dt,j＝16.1,8.1hz,1h),1.69(dd,j＝12.2,8.2hz,1h),1.50-1.24(m,5h),1.11-0.94(m,7h)。
[1124]
步骤6：4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1125][1126]
使1l、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、冷却浴、加料漏斗、j-kem温度探针和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇(15g，95.39mmol)和二氯甲烷(225ml，15ml/g)，得到澄清浅黄色溶液。开始搅拌，并记录锅温为19℃。向冷却浴中装入碎冰/水，并且将锅温降低至0℃。向加料漏斗中装入三乙胺(12.55g,124.0mmol)，其随后历经5min逐滴纯净地添加。未观察到放热。然后向加料漏斗中装入溶解于二氯甲烷(225ml)中的二碳酸二叔丁酯(22.89g，104.9mmol)。然后在30分钟内逐滴添加澄清浅黄色溶液，从而导致缓慢气体逸出。未观察到放热。移除冷却浴，并且使所得的澄清浅黄色溶液温热至室温，并在室温下继续搅拌3小时。将反应混合物转移到分液漏斗中并用水(75ml)分配。将有机物移除并用饱和氯化钠溶液(75ml)洗涤，经硫酸钠(150g)干燥，并且然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。将滤液减压浓缩，得到(30g)作为所需粗产物的澄清浅黄色油状物。该材料通过硅胶柱快速色谱法(液体负载用二氯甲烷进行)，在60分钟内用100％二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱进行纯化，从而收集50ml级分。将所需产物级分合并并减压浓缩，得到呈澄清浅黄色粘性油状物的4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22g，0.0855mol，90％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.38(td,j＝5.2,1.4hz,1h),3.54(dt,j＝10.3,6.7hz,1h),3.38(td,j＝6.6,3.5hz,2h),2.76(q,j＝10.3hz,1h),2.07(td,j＝11.6,5.7hz,1h),1.87(ddd,j＝16.7,12.1,6.0hz,1h),1.37(dd,j＝14.2,10.4hz,17h),1.24(s,3h)。
[1127]
步骤7：2,2-二甲基-4-(3-甲基磺酰基氧基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1128][1129]
将4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.5g，196.22mmol)和三乙胺(39.711g，54.698ml，392.44mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)中，并将所得溶液在冰水浴中冷却30分钟。在30分钟内逐滴添加甲磺酰氯(24.725g，16.706ml，215.84mmol)，然后移除冰浴，并将混合物在室温下搅拌一小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)淬灭反应物。分离各相，并用饱和碳酸氢钠(200ml)和水(2x100ml)萃取有机相。将水相丢弃，并将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的2,2-二甲基-4-(3-甲基磺酰基氧基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64.2g，93％)。esi-ms m/z计算值335.1766，实验值336.4(m 1)

；保留时间：5.54min(lc方法q)。
[1130]
步骤8：4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1131][1132]
将2,2-二甲基-4-(3-甲基磺酰基氧基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64.2g，191.38mmol)溶解在二噁烷(650ml)中，并且然后添加氢氧化铵(650ml)，并将所得混合物加热至45℃，持续18小时。在18小时后，将反应物冷却至室温。将溶液用1m氢氧化钠(200ml)稀释，并且然后用乙醚(3x650ml)萃取。丢弃水相，并且用水(2x200ml)萃取合并的有机相。将水相丢弃，并将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的4-(3-氨基
丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48.9g，95％)。esi-ms m/z计算值256.2151，实验值257.3(m 1)

；保留时间：3.70min(lc方法q)。
[1133]
步骤9：2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1134][1135]
向含4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.91g，34.8mmol)和6-氟吡啶-2-磺酰胺(6.13g，34.8mmol)的二甲基亚砜(75ml)中添加碳酸钾(4.91g，35.5mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌12小时，并且然后冷却至环境温度并再搅拌4小时(总共16小时)。将反应混合物缓慢倒入含盐酸(35ml，1m，35.00mmol)的水(200ml)中(有些起泡沫)，并用乙酸乙酯(250ml)稀释。分离有机相并用100ml盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，经硅藻土过滤并真空浓缩，得到深黄色油状物。粗产物通过硅胶色谱法，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化。收集纯(9.0g)和不纯(3g)级分。通过硅胶色谱法，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化不纯级分，总共得到2,2-二甲基-4-[3-[(6-亚氨基甲酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，69％)。1h nmr(400mhz,二甲基亚砜-d6)δ7.52(dd,j＝8.5,7.2hz,1h),7.07(s,2h),6.95(dd,j＝7.2,0.7hz,2h),6.61(d,j＝8.5hz,1h),3.55(q,j＝9.1hz,1h),3.32-3.24(m,2h),2.79(q,j＝10.0hz,1h),2.13(d,j＝16.1hz,1h),1.96-1.82(m,1h),1.51(dt,j＝18.0,9.3hz,2h),1.37(dd,j＝12.9,10.6hz,15h),1.24(s,3h)。esi-ms m/z计算值412.21442，实验值413.1(m 1)

；保留时间：2.34min(lc方法d)。
[1136]
步骤10：(4s)-2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1137][1138]
通过sfc色谱法，使用使用chiralpak ig(250x21.2mm柱，5μm粒度)和40％甲醇/60％二氧化碳流动相，以70ml/min在11.0分钟内(进样体积＝500μl的32mg/ml于甲醇中的溶液)对外消旋2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7g，16.97mmol)进行手性分离，得到作为第一个洗脱峰的(4s)-2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.4481g，99％)。esi-ms m/z计算值412.21442，实验值413.2(m 1)

；保留时间：0.63min(lc方法a)。
[1139]
部分c：(14s)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物i)的合成
[1140][1141]
步骤1：(4s)-4-[3-[[6-[[2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]丙基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1142][1143]
向2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(5.2g,14.45mmol)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中添加羰基二咪唑(2.8g,16.51mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌1h。向该混合物中添加含(4s)-2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.0g,14.54mmol)于四氢呋喃(15ml)，随后添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.5ml,43.47mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌16h。将反应物用水(150ml)稀释并用盐酸水溶液(15ml,6m,90.00mmol)使混合物酸化。将混合物用乙酸乙酯(300ml)萃取，并分离有机相。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，经硅藻土过滤并真空浓缩，得到白色沉淀。将沉淀与乙腈一起制浆，并且使用中型玻璃料通过过滤收集固体并用乙腈洗涤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物。将粗制油状物用乙腈和一些n-甲基-2-吡咯烷酮稀释，并且在415g反相c
18
柱上用50％-100％乙腈/水进行洗脱来色谱分析，得到(4s)-4-[3-[[6-[[2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]丙基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g,41％)。esi-ms m/z计算值753.30756，实验值754.4(m 1)

；保留时间：3.79min(lc方法d)。
[1144]
步骤2：2-氯-n-[[6-[3-[(3s)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基]丙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(三氟乙酸盐)
[1145][1146]
向(4s)-4-[3-[[6-[[2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]丙基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.9g,7.821mmol)于二氯甲烷(30ml)和甲苯(15ml)中的溶液中添加三氟乙酸(6.0ml,77.88mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌18h。将溶剂真空去除，浴温设为45℃，得到浓
稠黄色油状物。将油状物用甲苯(125ml)稀释并将溶剂真空去除，浴温设为45℃。将油状物用甲苯稀释并将溶剂真空去除，得到浓稠粘性黄色油状物2-氯-n-[[6-[3-[(3s)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基]丙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(三氟乙酸盐)(6.0g,100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。esi-ms m/z计算值653.2551，实验值654.3(m 1)

；保留时间：2.6分钟(lc方法b)。
[1147]
步骤3：(14s)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物i)
[1148][1149]
向2-氯-n-[[6-[3-[(3s)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基]丙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(三氟乙酸盐)(6.0g,7.810mmol)于nmp(140ml)中的溶液中添加碳酸钾(5.3g,38.35mmol)。将混合物用氮气吹扫5分钟。然后将混合物在150℃下加热22小时。将反应混合物冷却至室温并添加到水(300ml)中，得到灰白色固体沉淀。用盐酸水溶液(12ml,6m,72.00mmol)小心地使混合物酸化，得到泡沫状浆液。使用中型玻璃料通过过滤收集固体。将湿滤饼溶解于乙酸乙酯(500ml)中，并用200ml盐水洗涤。水相略微浑浊，因此用少量6n盐酸使其酸化并返回至有机相。分离水相，并将有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色油状物。将该粗产物用乙腈稀释，并在415g c
18
反相柱上用50％-100％乙腈/水进行洗脱来进行色谱分析。分离出呈乳油色泡沫状物的产物。将泡沫状物在45℃下真空干燥48h，得到(14s)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物i)(3.32g,68％)。1h nmr(400mhz,二甲基亚砜-d6)δ12.48(s,1h),8.20(d,j＝2.8hz,1h),7.81(d,j＝8.2hz,1h),7.57(dd,j＝8.5,7.2hz,1h),7.05(d,j＝7.1hz,1h),6.97(d,j＝8.5hz,1h),6.91(d,j＝8.2hz,1h),6.71(d,j＝8.5hz,1h),6.08(d,j＝2.7hz,1h),4.21(td,j＝6.7,1.3hz,2h),3.92(d,j＝12.0hz,1h),3.16(s,1h),2.95(d,j＝13.3hz,1h),2.78-2.66(m,1h),2.07(s,1h),1.92-1.72(m,4h),1.60(s,6h),1.51(s,3h),1.47(t,j＝6.5hz,1h),1.31(q,j＝12.2hz,1h),0.89-0.77(m,4h),0.69-0.61(m,2h),0.53-0.45(m,2h)。esi-ms m/z计算值617.27844，实验值618.4(m 1)

；保留时间：10.29min(lc方法f)。
[1150]
化合物i的ca
2
、na

和k

盐通过将化合物i分别与ca(och3)2、na(och3)和koh混合来制得：将化合物i(1g)和ca(och3)2(83mg)在甲醇(65ml)中在室温下混合30min并且然后在65℃下混合30min；将含化合物i(0.6g(1mmol))的meoh(40ml)与含25重量％na(och3)的meoh(250ml(1莫耳当量))在60℃下混合20min；并且将含化合物i(0.6g)的丙酮(11ml)与1n koh(1莫耳当量)在50℃下混合1h。在过滤所得热溶液后，将滤液蒸发至干燥以分别产生所需非晶形盐。
[1151]
实施例2：化合物i(游离形式)形式a
[1152]
向反应器配备顶置式搅拌器、回流冷凝器、n2鼓泡管线和出口以及温度探针。将(14s)-8-溴-12,12-二甲基-2λ
6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.1
11
,
14
.05,
10
]二十四碳-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(120g,86％w/w，含有ipac，[103.2g(14s)-8-溴-12,12-二甲基-2λ
6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.1
11
,
14
.05,
10
]二十四碳-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮]，0.21mol，1当量)、3-(2-(二螺[2.0.24.13]庚-7-基)乙氧基)-1h-吡唑(42.6g，0.21mol，1当量)、325目k2co3(63.4g，0.46mol，2.2当量)、cui(3.3g，17.2mmol，0.083当量)和buoac(740ml)的混合物装入到反应器中。将混合物在环境温度下搅拌。然后将dmf(300ml,2.9vol)和n,n
′‑
二甲基环己烷-1,2-二胺(14.6g或16.2ml，0.1mol，0.49当量)装入到反应器中，并且将混合物用三次n2/真空/n2循环吹扫。然后将混合物加热至120℃持续4h，然后使其冷却至环境温度。逐滴添加10％w/v草酸水溶液(860ml，0.96mol，4.6当量)，并且将混合物搅拌至少1h。然后将混合物过滤以去除悬浮固体。用(2x120ml)洗涤去除的固体。分离来自滤液的各层。将有机层用8％w/v柠檬酸三钠水溶液(600ml)洗涤。根据需要添加盐水以帮助相分离。将有机层用1:1v/v水/盐水(400ml)洗涤。经由硅藻土垫过滤有机层。用ipac(150ml)洗涤过滤垫。将滤液浓缩，然后添加800ml1-proh(7.8vol)并将混合物浓缩。将此步骤再重复一次。添加甲苯(800ml)并浓缩混合物。将此步骤再重复一次，得到浓稠浆液。将粗制混合物浓缩至300ml(2.9vol)的甲苯体积。在搅拌浆液过夜之后，通过过滤收集固体，并用甲苯(2x100ml,0.97vol)洗涤固体。在50℃下用氮气吹扫在真空下干燥固体直至干燥损失不超过1.0％为止，得到呈白色/灰白色固体的化合物i(107.0g,83％,94.5％(auc)hplc纯度)。
[1153]
再结晶：将化合物i形式a[22.2g,94.6％(auc)化合物i形式a]悬浮于甲苯(440ml，20vol，基于化合物i形式a)中，并将混合物加热至回流。在回流下保持nlt 2h后，历经8h使混合物冷却至环境温度。在环境温度下搅拌过夜后，通过过滤收集固体，用甲苯(40ml,1.8vol)洗涤该固体。在50℃下用氮气吹扫在真空下干燥固体直至干燥损失不超过1.0％为止，得到呈白色/灰白色固体的化合物i形式a(18.8g,84％,96.8％(auc)hplc纯度)。
[1154]
第二次再结晶：将化合物i形式a[17.5g,97.0％(auc)化合物i形式a]悬浮于甲苯(350ml，20vol，基于化合物i形式a)中，并将混合物加热至回流。在回流下保持不少于2h后，历经8h使混合物冷却至环境温度。在环境温度下搅拌过夜后，通过过滤收集固体，用甲苯(40ml,1.8vol)洗涤该固体。在50℃下用氮气吹扫在真空下干燥固体直至干燥损失不超过1.0％为止，得到呈白色/灰白色固体的化合物i形式a(游离形式)(15.7g,89％,98.4％(auc)hplc纯度)。
[1155]
在环境温度下，在≤0.95的水活性下，化合物i游离形式a是最稳定的多晶形式。
[1156]
a.x射线粉末衍射
[1157]
使用配备有vantec-1检测器的bruker advance，在室温下以反射模式获取xrpd图案。在硅样品架上从3
°
2θ至40
°
2θ以连续模式对样品进行分析，其中步长为0.0144531
°
并且每步时间为0.25s。以15rpm旋转样品。化合物i(游离形式)形式a的xrpd衍射图提供于图1中，并且将xrpd数据汇总于下表2中。
[1158]
表2：化合物i(游离形式)的结晶形式a的xrpd信号
[1159][1160][1161]
b.单晶阐明
[1162]
从丙酮/庚烷生长出具有化合物i(游离形式)形式a结构的单晶。在配备有mo k
α
辐射和ccd检测器的bruker衍射仪上在298k下获取x射线衍射数据。使用shelx程序对结构进行解析和精修(sheldrick,g.m.,acta cryst.,(2008)a64,112-122)，并且结果汇总于下表3中。
[1163]
表3：化合物i(游离形式)形式a的单晶阐明
[1164][1165]
c.固态nmr
[1166]
1.固态nmr实验(适用于化合物i的所有结晶形式)：
[1167]
使用配备有bruker-biospin 4mm hfx探针的bruker-biospin 400mhz宽口径光谱仪。将样品装填至4mm zro2转子中并在魔角旋转(mas)条件下以通常设定为12.5khz的旋转速度旋转。使用1h mas t1饱和恢复弛豫实验测量质子弛豫时间以设定
13
c交叉极化(cp)mas实验的适当循环延迟。将碳cpmas实验的cp接触时间设定为2ms。采用具有线性斜坡(50％至100％)的cp质子脉冲。在外部参照样品(甘氨酸)上使碳hartmann-hahn匹配优化。使用tppm15去耦序列在大约100khz的场强下利用质子去耦记录碳谱。
[1168]
2.化合物i(游离形式)形式a的固态nmr
[1169]
化合物i(游离形式)形式a的固态
13
c nmr数据提供于图2中并汇总于下表4中。
[1170]
表4：化合物i(游离形式)形式a的固态nmr
[1171][1172][1173]
d.差示扫描量热法分析
[1174]
使用ta discovery差示扫描量热仪(ta instruments，new castle，de)进行dsc。仪器用铟校准。将大约1-10mg的样品称重至密封盘中，使用带有一个孔的盖子将其压接。以10℃/min的加热速率从25℃至300℃扫描dsc样品。收集数据并通过trios分析软件(ta instruments，new castle，de)进行分析。热谱图显示在约227℃处的单一熔融吸热峰。
[1175]
实施例3：化合物i(游离形式)形式b
[1176]
在环境温度下将100mg化合物i钙盐水合物形式d在5ml fessif v2(进食状态模拟肠液，购自biorelevant)中搅拌24h。将浆液离心并去除液体。将固体用水洗涤两次并风干。所得固体为化合物i(游离形式)形式b。
[1177]
a.x射线粉末衍射：
[1178]
使用配备有vantec-1检测器的bruker advance，在室温下以反射模式获取xrpd图案。在硅样品架上从3
°
2θ至40
°
2θ以连续模式对样品进行分析，其中步长为0.0144531
°
并且每步时间为0.25s。以15rpm旋转样品。化合物i(游离形式)形式b的xrpd衍射图提供于图3中并汇总于表5中。
[1179]
表5：化合物i(游离形式)的结晶形式b的xrpd信号
[1180]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％116.3100.025.584.6317.767.6415.246.1521.744.0627.241.675.735.9810.820.5923.618.81028.313.61125.512.11225.911.21324.410.3
[1181]
b.固态nmr
[1182]
化合物i形式b(游离形式)的固态
13
c nmr数据提供于图4中并汇总于表6中。
[1183]
表6：化合物i(游离形式)形式b的固态nmr
[1184]
峰编号化学位移[ppm]
±
0.2ppm强度[相对]1168.816.42168.333.83166.336.44158.527.05155.537.36152.516.37150.625.48142.858.59137.266.910129.141.611116.847.712112.642.7
13108.161.01497.866.21596.755.71669.367.41764.427.7186456.81956.745.02050.965.22141.442.92237.6842331.37.62430.665.42528.991.12627.977.52727.367.22825.389.22922.564.13020.1100.03118.197.2326.547.4336.056.0344.955.6352.339.8
[1185]
实施例4：化合物i(游离形式)形式c
[1186]
通过在25℃下将化合物i(游离形式)形式a在ipa/h2o(v/v，75/25)中搅拌24h获得化合物i(游离形式)形式c。
[1187]
a.x射线粉末衍射：
[1188]
在si零背景支架上利用panalytical x’pert3粉末xrpd进行xrpd。针对panalytical si参照标准圆盘对2θ位置进行校准。化合物i(游离形式)形式c的xrpd衍射图示于图5中并汇总于表7中。
[1189]
表7：化合物i(游离形式)的结晶形式c的xrpd信号
[1190]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％l6.3100.0220.455.0314.843.7420.132.0519.218.8618.518.6715.513.1
823.811.6926.411.2
[1191]
实施例5：化合物i钙盐水合物形式a
[1192]
化合物i钙盐水合物形式a是动力学上最有利的钙盐水合物形式，相比于其他钙盐水合物形式提供更高的溶出度、溶解度和暴露。
[1193]
化合物i钙盐水合物形式a通过向0.2mmol化合物i(游离形式)形式a和0.1mmol ca(ome)2干粉中装入约45mg/ml的ipa并且掺有约10％水并加热至70℃来制备。最初，所有固体都溶解。5min后，白色固体沉淀出。将所得浆液在室温下搅拌4d。通过真空过滤分离出作为化合物i钙盐水合物形式a的固体并且在40℃下真空干燥过夜(约78％分离产率)。
[1194]
制备化合物i钙盐水合物形式a的替代方法使用10g化合物i(游离形式的形式a)，其中装入63ml ipa和7ml水。将浆液加热至55-65℃。向混合物中装入1.1当量的naoh。搅拌混合物直至溶液变均质为止。然后将溶液冷却至25℃，并用0.1g化合物i钠盐水合物形式a加晶种。将浆液搅拌18h。然后将溶液加热至45℃。用0.1g化合物i钙盐水合物形式a对浆液加晶种。在5h时间段内添加0.55当量cacl2、9ml ipa和1ml水的溶液。将所得浆液搅拌2h。在5h内将浆液冷却至20℃。通过真空过滤收集所得固体，并将所得湿滤饼用50ml水洗涤。使洗涤的湿滤饼风干1h。将风干的湿滤饼转移至45℃的真空烘箱中，用氮气轻微吹扫20h，以产生结晶化合物i钙盐水合物形式a(8.5g，82％分离产率)。
[1195]
a.x射线粉末衍射：
[1196]
使用配备有vantec-1检测器的bruker advance，在室温下以反射模式获取xrpd图案。在硅样品架上从3
°
2θ至40
°
2θ以连续模式对样品进行分析，其中步长为0.0144531
°
并且每步时间为0.25s。以15rpm旋转样品。化合物i钙盐水合物形式a的xrpd衍射图示于图6中并汇总于表8中。
[1197]
表8：结晶化合物i钙盐水合物形式a的xrpd信号
[1198]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％118.0100.024.281.7319.771.2422.359.5517.857.1624.454.9710.552.5810.651.9914.250.91020.748.81125.148.11219.642.11314.836.81417.335.81525.331.2
1615.329.21721.128.91812.226.61921.926.52022.024.52113.619.12211.816.62328.715.92425.814.6258.310.3
[1199]
b.单晶阐明
[1200]
通过将1mg化合物i钙盐水合物形式a溶解于350μl二氯乙烷/乙醇的90/10混合物中使具有化合物i钙盐水合物形式a结构的晶体生长，并且然后用戊烷历经若干天蒸气扩散。在配备有cu k
α
辐射和ccd检测器的bruker衍射仪上在100k和298k两者下获取x射线衍射数据。使用shelx程序对结构进行解析和精修(sheldrick,g.m.,acta cryst.,(2008)a64,112-122)，并且结果汇总于下表9中。
[1201]
表9：化合物i钙盐水合物形式a的单晶阐明
[1202][1203]
c.固态nmr
[1204]
化合物i钙盐水合物形式a的固态
13
c nmr谱提供于图7中并汇总于表10中。
[1205]
表10：化合物i钙盐水合物形式a的固态nmr
[1206][1207][1208]
d.差示扫描量热法分析：
[1209]
使用ta instruments dsc q2000获得dsc热谱图。以10℃/min将样品从30℃加热至350℃。热谱图显示在约223℃处的吸热峰。
[1210]
实施例6：化合物i钙盐水合物形式b
[1211]
向25g化合物i(游离形式)形式a中装入50ml乙醇和100ml水。将浆液加热至55-65℃。向混合物中装入1.1当量的naoh。搅拌混合物直至溶液变均质为止。然后将溶液冷却至25℃，并用0.25g化合物i钠盐水合物形式a加晶种。将浆液搅拌20h。然后将溶液加热至45℃。用0.1g化合物i钙盐(形式不重要)对浆液加晶种。在5h的时间段内添加0.55当量cacl2、8ml乙醇和16ml水的溶液。将所得浆液搅拌2h。在5h内将浆液冷却至20℃。通过真空过滤收集所得固体，并使其风干1小时。将风干的湿滤饼转移至未加热的真空烘箱，用氮气轻微吹扫20h，以产生21g结晶化合物i钙盐水合物形式b(81％分离产率)。
[1212]
化合物i钙盐水合物形式b是在环境温度下于水中最稳定的多晶形式。化合物i钙盐形式b同形溶剂化物、溶剂化物/水合物和水合物与化合物i钙盐水合物形式b共有相同的
xrpd图案。溶剂可以是小醇，诸如meoh、etoh、ipa和/或水。
[1213]
a.x射线粉末衍射：
[1214]
使用配备有vantec-1检测器的bruker advance，在室温下以反射模式获取xrpd图案。在硅样品架上从3
°
2θ至40
°
2θ以连续模式对样品进行分析，其中步长为0.0144531
°
并且每步时间为0.25s。以15rpm旋转样品。化合物i钙盐水合物形式b的xrpd衍射图提供于图8中并汇总于表11中。
[1215]
表11：结晶化合物i钙盐水合物形式b的xrpd信号
[1216]
[1217][1218]
b.单晶阐明
[1219]
通过将1mg化合物i钙盐水合物形式a溶解于350μl甲醇/二氯甲烷的沸腾80/20混合物中使具有化合物i钙盐水合物形式b结构的晶体生长，然后历经若干天使其冷却。在配备有cu k
α
辐射和ccd检测器的bruker衍射仪上在100k下获取x射线衍射数据。使用shelx程序对结构进行解析和精修(sheldrick,g.m.,acta cryst.,(2008)a64,112-122)，并且结果汇总于下表12中。
[1220]
表12：化合物i钙盐水合物/溶剂化物形式b的单晶阐明
[1221][1222]
c.固态nmr：
[1223]
化合物i钙盐水合物形式b的固态
13
c nmr谱提供于图9中并汇总于表13中。
[1224]
表13：化合物i钙盐水合物形式b的固态nmr
[1225]
[1226]
[1227][1228]
d.化合物i钙盐水合物形式b的差示扫描量热法分析
[1229]
使用ta discovery差示扫描量热仪(ta instruments,new castle,de)进行dsc。仪器用铟校准。将大约1-10mg的样品称重至密封盘中，使用带有一个孔的盖子将其压接。以10℃/min的加热速率从25℃至300℃扫描dsc样品。收集数据并通过trios分析软件(ta instruments,new castle,de)进行分析。热谱图显示在约61℃和约110℃处的多个吸热峰。
[1230]
e.化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b
[1231]
通过将一滴meoh添加到风干的化合物i钙盐水合物形式b中来制备化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b。化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的固态
13
c nmr谱提供于图10中并汇总于表14中。
[1232]
表14：化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的固态nmr
[1233]
[1234]
[1235][1236]
f.化合物i钙盐水合物/meoh溶剂化物形式b的差示扫描量热法分析
[1237]
使用ta discovery差示扫描量热仪(ta instruments,new castle,de)进行dsc。仪器用铟校准。将大约1-10mg的样品称重至密封盘中，使用带有一个孔的盖子将其压接。以10℃/min的加热速率从25℃至300℃扫描dsc样品。收集数据并通过trios分析软件(ta instruments,new castle,de)进行分析。热谱图显示在约64℃和约113℃处的多个吸热峰。
[1238]
实施例7：化合物i钙盐水合物形式c
[1239]
直接结晶-使1g化合物i(游离形式)形式a与甲醇钙(ca(ome)2)固体以2/1摩尔比率在dcm中以40mg/ml反应。将混合物在室温下搅拌过夜。在第二天掺入约10％的水。然后将混合物在室温下搅拌1周。分离的固体是化合物i钙盐水合物形式c。
[1240]
从非晶形钙盐的转化-将1g化合物i(游离形式)形式a装入到圆形烧瓶中。以1:1摩尔比添加ca(ome)2。然后将甲醇添加到烧瓶中，以制备约15mg/ml化合物i。将混合物在室温下搅拌30min至1h。溶解大部分固体。然后将溶液加热至60℃持续30min，以溶解剩余固体。趁热真空过滤溶液并旋转蒸发以获得白色至灰白色的非晶形化合物i钙盐。将材料在30℃下进一步真空干燥2-3天。所得固体为化合物i ca非晶形形式。在室温下将45mg化合物i非
晶形钙盐以30mg/ml在dcm中搅拌至少2.5周。通过过滤悬浮液所分离出的固体为化合物i钙盐水合物形式c。
[1241]
a.x射线粉末衍射
[1242]
在室温下使用panalytical’s x-pert pro衍射仪利用铜辐射进行粉末x射线衍射测量。入射光束光学件包括可变发散狭缝以确保样品上和衍射光束侧上的照射长度恒定。使用快速线性固态检测器，以扫描模式测量的有效长度为2.12
°
2θ。将粉末样品装填在零背景硅支架的凹进区域上并进行旋转以达成更好的统计。从4
°
2θ至40
°
2θ测量对称扫描，其中步长为0.017度并且扫描步时为15.5s。化合物i钙盐水合物形式c的xrpd衍射图示于图11中并汇总于表15中。
[1243]
表15：结晶化合物i钙盐水合物形式c的xrpd信号
[1244][1245][1246]
b.固态nmr：
[1247]
化合物i钙盐水合物形式c的固态
13
c nmr谱提供于图12中并汇总于表16中。
[1248]
表16：化合物i钙盐水合物形式c的固态nmr
[1249][1250][1251]
c.差示扫描量热法分析
[1252]
使用ta discovery差示扫描量热仪(ta instruments,new castle,de)进行dsc。仪器用铟校准。将大约1-10mg的样品称重至密封盘中，使用带有一个孔的盖子将其压接。以10℃/min的加热速率从25℃至300℃扫描dsc样品。收集数据并通过trios分析软件(ta instruments,new castle,de)进行分析。热谱图显示在约137℃和约203℃处的多个吸热峰。
[1253]
实施例8：化合物i钙盐水合物形式d
[1254]
在某些条件下，诸如在乙醇和水的混合物中，化合物i钙盐水合物形式d是最稳定的钙盐水合物形式。
[1255]
向约25mg化合物i钙盐水合物形式a中装入0.5ml etoh:水67:33w/w。将浆液加热至65℃，持续8天。通过真空过滤收集的所得固体为化合物i钙盐水合物形式d。
[1256]
替代地，化合物i钙盐水合物形式d由89g化合物i钠水合物形式a制备，其中装入1080ml ipa和120ml水。将浆液加热至55-65℃。向浆液中装入18g化合物i钙盐水合物形式d晶种。湿磨浆液，同时在5h的时间段内添加0.55当量cacl2、81ml ipa和9ml水的溶液。使湿磨运行直至x射线粉末衍射证实浆液全部为化合物i钙盐水合物形式d为止。通过真空过滤收集所得固体并用350ml水洗涤湿滤饼。使洗涤的湿滤饼风干1h。将风干的湿滤饼转移至45℃的真空烘箱中，用氮气轻微吹扫20h，以产生结晶化合物i钙盐水合物形式d(83.15g，90.6％分离产率)。
[1257]
化合物钙盐水合物形式d是在ipa/水中于水活性0.1-0.95下从环境温度至60℃最稳定的多晶形式。
[1258]
a.x射线粉末衍射：
[1259]
使用配备有密封管源和pixcel 1d medipix-2检测器的panalytical empyrean系统(malvern panalytical inc,westborough,massachusetts)，在室温下以反射模式记录x射线粉末衍射(xrpd)谱。利用铜辐射在45kv的电压和40ma的电流下运行x射线发生器。将粉末样品置于背面填充的样品架中并装载至仪器中。在约3
°
2θ至约40
°
2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303
°
并且每步为49.725s。化合物i钙盐水合物形式d的xrpd衍射图示于图13中并汇总于表17中。
[1260]
表17：结晶化合物i钙盐水合物形式d的xrpd信号
[1261]
[1262][1263]
b.单晶阐明
[1264]
晶体选自化合物i钙盐水合物形式d在乙醇/水中加晶种的方法。在配备有cu ka辐射(l＝1.5478，由rigaku mm007hf旋转阳极提供)和cmos检测器的bruker衍射仪上在100k下获取x射线衍射数据。使用shelx程序对结构进行解析和精修(sheldrick,g.m.,acta cryst.,(2008)a64,112-122)，并且结果汇总于表18中。
[1265]
表18：化合物i钙盐水合物形式d的单晶阐明
[1266][1267]
c.固态nmr：
[1268]
化合物i钙盐水合物形式c的固态
13
c nmr谱提供于图14中并汇总于表19中。
[1269]
表19：化合物i钙盐水合物形式d的固态nmr
[1270]
[1271]
[1272][1273]
d.差示扫描量热法分析
[1274]
使用ta discovery差示扫描量热仪(ta instruments,new castle,de)进行dsc。仪器用铟校准。将大约1-10mg的样品称重至密封盘中，使用带有一个孔的盖子将其压接。以10℃/min的加热速率从25℃至300℃扫描dsc样品。收集数据并通过trios分析软件(ta instruments,new castle,de)进行分析。热谱图显示在约182℃和约208℃处的多个吸热峰。
[1275]
实施例9：化合物i钙盐水合物形式e
[1276]
通过使化合物i钙盐水合物形式a在etoac中进行固体蒸气扩散获得化合物i钙形式e。
[1277]
a.x射线粉末衍射：
[1278]
在si零背景支架上利用panalytical x’pert3粉末xrpd进行xrpd。针对panalytical si参照标准圆盘对2θ位置进行校准。化合物i钙盐水合物形式e的xrpd衍射图示于图15中并汇总于表20中。
[1279]
表20：结晶化合物i钙盐水合物形式e的xrpd信号
[1280][1281][1282]
实施例10：化合物i形式f
[1283]
通过在室温下使化合物i钙盐水合物形式a于mek中制浆获得化合物i形式f。
[1284]
a.x射线粉末衍射
[1285]
在si零背景支架上利用panalytical x’pert3粉末xrpd进行xrpd。针对panalytical si参照标准圆盘对2θ位置进行校准。化合物i形式f的xrpd衍射图示于图16中并汇总于表21中。
[1286]
表21：结晶化合物i形式f的xrpd信号
[1287]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％19.14100.029.0689.335.348.547.548.2510.623.7611.918.5
[1288]
化合物i形式f的特征在于以下元素分析表：
[1289][1290]
实施例11：化合物i钙盐水合物形式g
[1291]
通过使化合物i钙盐水合物形式a于etoh∶h2o(v∶v，90∶10)中的溶液快速冷却获得化合物i钙盐水合物形式g。
[1292]
a.x射线粉末衍射：
[1293]
在si零背景支架上利用panalytical x’pert3粉末xrpd进行xrpd。针对panalytical si参照标准圆盘对2θ位置进行校准。化合物i钙盐水合物形式g的xrpd衍射图示于图17中并汇总于表22中。
[1294]
表22：结晶化合物i钙盐水合物形式g的xrpd信号
[1295]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％l5.9100.0214.867.3314.763.946.058.458.817.4611.814.6711.98.8826.66.5
[1296]
实施例12：化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a
[1297]
通过使化合物i钙盐水合物形式a于etoh∶h2o(85∶15，v∶v)中的溶液从50℃立即快速冷却至-20℃获得化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a。
[1298]
a.x射线粉末衍射：
[1299]
在si零背景支架上利用panalytical x’pert3粉末xrpd进行xrpd。针对
panalytical si参照标准圆盘对2θ位置进行校准。化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的xrpd衍射图示于图18中并汇总于表23中。
[1300]
表23：化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的xrpd信号
[1301]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
θ.2)强度％l4.1100.0217.126.934.823.948.219.758.519.265.616.6716.514.2820.311.1911.110.81014.210.7119.510.4127.010.41316.110.2
[1302]
实施例13：化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b
[1303]
通过以0.2℃/min的冷却速率使化合物i钙盐水合物形式a于etoh∶正庚烷(1∶1，v∶v)中在60℃与5℃之间进行温度循环获得化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b。
[1304]
a.x射线粉末衍射
[1305]
在si零背景支架上利用panalytical x’pert3粉末xrpd进行化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的xrpd。针对panalytical si参照标准圆盘对2θ位置进行校准。化合物i钙盐etoh溶剂化物形式a的xrpd衍射图示于图19中并汇总于表24中。
[1306]
表24：化合物i钙盐etoh溶剂化物形式b的xrpd信号
[1307]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％14.5100.025.032.1315.412.0420.311.2
[1308]
实施例14：化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c
[1309]
通过在室温下使化合物i钙盐非晶形形式于etoh/h2o(9∶1，v∶v)中制浆获得化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c。
[1310]
a.x射线粉末衍射
[1311]
在si零背景支架上利用panalytical x’pert3粉末xrpd进行化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c的xrpd。针对panalytical si参照标准圆盘对2θ位置进行校准。化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c的xrpd衍射图示于图20中并汇总于表25中。
[1312]
表25：化合物i钙盐etoh溶剂化物形式c的xrpd信号
[1313]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％14.2100.025.043.235.713.5
[1314]
实施例15：化合物i钙盐ipa溶剂化物
[1315]
将约150mg化合物i钙盐水合物形式a称重至4ml小瓶中。添加3ml ipa(约50mg/ml化合物i ca)。将混合物在室温下搅拌4天。通过离心过滤分离固体化合物i钙盐ipa溶剂化物。
[1316]
a.x射线粉末衍射
[1317]
使用配备有vantec-1检测器的bruker advance，在室温下以反射模式获取xrpd图案。在硅样品架上从3
°
2θ至40
°
2θ以连续模式对样品进行分析，其中步长为0.0144531
°
并且每步时间为0.25s。以15rpm旋转样品。
[1318]
此材料不稳定。x射线粉末衍射图案根据样品的干燥方式而变化。湿化合物i钙盐ipa溶剂化物形式a的xrpd衍射图示于图21a中并汇总于表26中。风干的化合物i钙盐ipa溶剂化物形式b的xrpd衍射图示于图21b中并汇总于表27中。
[1319]
表26：化合物i钙盐ipa溶剂化物(湿样品)形式a
[1320]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％119.7100.0219.978.9318.571.5421.068.4521.464.2612.863.0718.160.6819.158.595.357.91019.455.21115.952.91215.651.71320.251.7146.749.51523.347.61610.442.91717.941.61824.340.51916.739.12022.535.22122.831.62217.630.3
2317.429.0249.925.12525.823.32626.023.32715.219.32814.015.3299.514.2308.910.9316.110.0
[1321]
表27：化合物i钙盐ipa溶剂化物(风干样品)形式b
[1322]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％15.3100.026.348.638.843.9415.729.8513.124.4619.923.6717.919.6821.617.294.410.0
[1323]
实施例16：化合物i钙盐npa溶剂化物
[1324]
在室温下将约45mg化合物i钙盐水合物形式a在约0.5ml npa中搅拌。将约5mg的化合物i钙盐水合物形式b和d各自添加到混合物中。将混合物在室温下搅拌13天。通过离心过滤分离固体。
[1325]
a.x射线粉末衍射
[1326]
使用配备有密封管源和pixcel 1d medipix-3检测器的panalytical empyrean系统(malvem panalytical inc，westborough，massachusetts)，在室温下以透射模式记录x射线粉末衍射(xrpd)谱。利用铜辐射在45kv的电压和40ma的电流下运行x射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜(mylar film)的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3
°
2θ至约40
°
2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303
°
并且每步为49s。
[1327]
此材料不稳定。x射线粉末衍射图案根据样品的干燥方式而变化。湿化合物i钙盐npa溶剂化物形式a的xrpd衍射图示于图22a中并汇总于表28中。风干的化合物i钙盐npa溶剂化物形式b的xrpd衍射图示于图22b中并汇总于表29中。
[1328]
表28：化合物i钙盐npa溶剂化物(湿样品)形式a
[1329]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％16.5100.025.233.7310.513.5
415.910.1
[1330]
表29：化合物i钙盐npa溶剂化物(风干样品)形式b
[1331]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％16.9100.025.565.536.447.447.131.5
[1332]
实施例17：化合物i钙盐2-buoh溶剂化物
[1333]
在室温下将50mg化合物i钙盐水合物形式a在1ml 2-丁醇中搅拌4d，得到化合物i钙盐2-buoh溶剂化物。
[1334]
a.x射线粉末衍射
[1335]
使用配备有密封管源和pixcel 1d medipix-3检测器的panalytical empyrean系统(malvern panalytical inc，westborough，massachusetts)，在室温下以透射模式记录x射线粉末衍射(xrpd)谱。利用铜辐射在45kv的电压和40ma的电流下运行x射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜(mylar film)的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3
°
2θ至约40
°
2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303
°
并且每步为49s。
[1336]
此材料不稳定。x射线粉末衍射图案根据样品的干燥方式而变化。湿化合物i钙盐2-buoh溶剂化物形式a的xrpd衍射图示于图23a中并汇总于表30中。风干的化合物i钙盐2-buoh溶剂化物形式b的xrpd衍射图示于图23b中并汇总于表31中。
[1337]
表30：化合物i钙盐2-buoh溶剂化物(湿样品)形式a
[1338]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％15.8100.025.356.037.739.048.824.158.618.2620.912.1711.311.5
[1339]
表31：化合物i钙盐2-buoh溶剂化物(风干样品)形式b
[1340]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％15.2100.026.122.638.72.9
[1341]
实施例18：化合物i钙盐丙酮溶剂化物形式a
[1342]
通过在4℃下使化合物i钙盐非晶形形式于丙酮中制浆制得化合物i钙盐丙酮溶剂化物形式a。此材料极不稳定。其在风干时快速干燥成化合物i钙盐水合物形式c。
[1343]
a.x射线粉末衍射
[1344]
使用配备有密封管源和pixcel 1d medipix-3检测器的panalytical empyrean系
统(malvern panalytical inc，westborough，massachusetts)，在室温下以透射模式记录x射线粉末衍射(xrpd)谱。利用铜辐射在45kv的电压和40ma的电流下运行x射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜(mylar film)的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3
°
2θ至约40
°
2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303
°
并且每步为49s。化合物i钙盐丙酮溶剂化物形式a的xrpd衍射图示于图24中并汇总于表32中。
[1345]
表32：化合物i钙盐丙酮溶剂化物形式a
[1346]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％120.5100.0222.480.8323.975.644.359.559.657.9626.041.6
[1347]
实施例19：化合物i钙盐dcm溶剂化物形式a
[1348]
通过将dcm添加到化合物i钙盐水合物形式c中制得化合物i钙盐dcm溶剂化物形式a。此材料极不稳定。其在过滤时快速干燥成化合物i钙盐水合物形式c。
[1349]
a.x射线粉末衍射
[1350]
使用配备有vantec-1检测器的bruker advance，在室温下以反射模式获取xrpd图案。在硅样品架上从3
°
2θ至40
°
2θ以连续模式对样品进行分析，其中步长为0.0144531
°
并且每步时间为0.25s。以15rpm旋转样品。化合物i钙盐dcm溶剂化物形式a的xrpd衍射图示于图25中并汇总于表33中。
[1351]
表33：化合物i钙盐dcm溶剂化物(风干样品)形式a
[1352]
xrpd峰角度(
°
20
±
0.2)强度％19.9100.024.386.5323.933.1420.629.4
[1353]
b.固态nmr
[1354]
化合物i钙盐dcm溶剂化物形式a的固态
13
c nmr谱提供于图26中并汇总于表34中。
[1355]
表34：化合物i钙盐dcm溶剂化物形式a的固态nmr
[1356][1357][1358]
实施例20：化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式a
[1359]
在室温下将75mg化合物i钙盐水合物形式a在1ml乙二醇中搅拌4d。通过离心过滤
分离样品，然后历经3d在60℃下干燥，得到化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式a。
[1360]
a.x射线粉末衍射
[1361]
使用配备有密封管源和pixcel 1d medipix-3检测器的panalytical empyrean系统(malvern panalytical inc,westborough,massachusetts)，在室温下以透射模式记录x射线粉末衍射(xrpd)谱。利用铜辐射在45kv的电压和40ma的电流下运行x射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜(mylar film)的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3
°
2θ至约40
°
2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303
°
并且每步为49s。化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式a的xrpd衍射图示于图27中并汇总于表35中。
[1362]
表35：化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式a
[1363][1364][1365]
b.固态nmr
[1366]
化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式a的固态
13
c nmr谱提供于图28中并汇总于表36中。
[1367]
表36：化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式a的固态nmr
[1368]
峰编号化学位移[ppm]
±
0.2强度[相对]1175.78.92174.56.73165.061.54159.726.15158.712.96153.524.27149.737.98141.814.79140.528.110131.248.711118.024.112112.2191398.117.71494.767.21567.546.61663.417.7
1761.51001858.145.61950.747.12038.976.12130.572.02229.145.02327.263.52426.653.82522.140.22620.775.82717.673.1288.048.3297.172.2305.438.4
[1369]
实施例21：化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式b
[1370]
通过在80℃下使化合物i钙盐水合物形式a于乙二醇中制浆获得化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式b。
[1371]
a.x射线粉末衍射
[1372]
在si零背景支架上利用panalytical x’pert3粉末xrpd进行xrpd。针对panalytical si参照标准圆盘对2θ位置进行校准。化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式b的xrpd衍射图示于图29中并汇总于表37中。
[1373]
表37：化合物i钙盐乙二醇溶剂化物形式b
[1374]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％13.9100.0222.038.7323.427.6421.127.0520.725.865.024.6721.521.3818.120.2911.617.61012.515.31114.214.71224.414.31316.714.1
[1375]
实施例22：化合物i钙盐1，2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式a
[1376]
在室温下将50mg化合物i钙盐水合物形式a在1ml 1，2-二甲氧基乙烷中搅拌4d，得到化合物i钙盐1，2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式a。
[1377]
a.x射线粉末衍射
[1378]
使用配备有密封管源和pixcel 1d medipix-3检测器的panalytical empyrean系统(malvern panalytical inc，westborough，massachusetts)，在室温下以透射模式记录x射线粉末衍射(xrpd)谱。利用铜辐射在45kv的电压和40ma的电流下运行x射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜(mylar film)的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3
°
2θ至约40
°
2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303
°
并且每步为49s。化合物i钙盐1，2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式a的xrpd衍射图示于图30中并汇总于表38中。
[1379]
表38：化合物i钙盐1，2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式a
[1380]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％l7.7100.0210.125.734.624.5420.917.2517.513.4613.710.6
[1381]
b.固态nmr
[1382]
化合物i钙盐1，2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式a的固态
13
c nmr谱提供于图31中并汇总于表39中。
[1383]
表39：化合物i钙盐1，2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式a的固态nmr
[1384]
[1385][1386]
实施例23：化合物i钙盐1,2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式b
[1387]
通过在室温下使化合物i钙盐水合物形式a于1,2-二甲氧基乙烷中制浆获得化合物i钙盐1,2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式b。
[1388]
a.x射线粉末衍射
[1389]
在si零背景支架上利用panalytical x’pert3粉末xrpd进行xrpd。针对panalytical si参照标准圆盘对2θ位置进行校准。化合物i钙盐1,2-二甲氧基乙烷醇溶剂化物形式b的xrpd衍射图示于图32中并汇总于表40中。
[1390]
表40：化合物i钙盐1,2-二甲氧基乙烷溶剂化物形式b
[1391]
[1392][1393]
实施例24：化合物i钙盐cpme溶剂化物形式a
[1394]
通过在室温下使化合物i钙盐形式a于ipa/cpme(1∶1，v/v)中制浆获得化合物i钙盐环戊基甲醚(cpme)溶剂化物形式a。
[1395]
a.x射线粉末衍射
[1396]
在si零背景支架上利用panalytical x’pert3粉末xrpd进行xrpd。针对panalytical si参照标准圆盘对2θ位置进行校准。化合物i钙盐cpme溶剂化物形式a的xrpd衍射图示于图33中并汇总于表41中。
[1397]
表41：化合物i钙盐cpme溶剂化物形式a
[1398]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％15.5100216.64.38311.03.86
[1399]
实施例25：化合物i钠盐水合物形式a
[1400]
向约60mg的化合物i钠盐非晶形材料中装入40mg/ml的ipa/水(以体积计＞4％的水)或acn/水(以体积计＞1％的水)混合物，并且在室温下搅拌2周。通过真空过滤分离出作为化合物i钠盐水合物形式a的固体并且在40℃下真空干燥整个周末。
[1401]
替代地，向100g化合物i(游离形式)中装入400ml ipa和400ml水。将浆液加热至55-65℃。向浆液中装入1.1当量的naoh。允许搅拌混合物直至溶液变均质为止。然后将溶液冷却至40℃并用1g化合物i na水合物形式a加晶种。在5h的时间段内装入水(800ml)。使所得浆液搅拌2h。在5h内将浆液冷却至20℃。通过真空过滤收集所得固体，并用500ml水洗涤湿滤饼。使洗涤的湿滤饼风干1h。将风干的湿滤饼转移至45℃的真空烘箱中，用氮气轻微吹扫20h，以产生96.2g结晶化合物i钠水合物形式a(93％分离产率)。
[1402]
a.x射线粉末衍射
[1403]
使用配备有vantec-1检测器的bruker advance，在室温下以反射模式获取xrpd图案。在硅样品架上从3
°
2θ至40
°
2θ以连续模式对样品进行分析，其中步长为0.0144531
°
并且每步时间为0.25s。以15rpm旋转样品。化合物i钠盐水合物形式a的xrpd衍射图示于图34中并汇总于表42中。
[1404]
表42：化合物i钠盐水合物形式a
[1405]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％
15.4100.0215.963.5317.643.0415.323.7518.616.8621.315.8723.914.0820.011.1926.710.3
[1406]
b.单晶阐明
[1407]
在bruker衍射仪上利用同步加速器辐射(，由advanced light source lawrence berkeley national laboratory的beamline 12.2.1提供)和cmos检测器在100k下获取x射线衍射数据。使用shelx程序对结构进行解析和精修(sheldrick，g.m.，acta cryst.，(2008)a64，112-122)，并且结果汇总于下表43中。
[1408]
表43：化合物i钠盐水合物形式a的单晶阐明
[1409][1410][1411]
c.固态nmr
[1412]
化合物i钠盐水合物形式a(275k；cz；1h t1＝5.4s；d1＝7s)的固态
13
cnmr谱提供于图35中且汇总于表44中。
[1413]
表44：化合物i钠盐水合物形式a的固态nmr
[1414]
峰编号化学位移[ppm]强度[相对]1177.018.02166.327.23159.651.84153.113.85148.617.76140.632.67138.540.88129.230.2
9118.322.410114.735.311107.042.31297.137.71396.450.41470.651.91563.446.91656.636.91751.958.41840.032.11938.350.32031.529.52128.9100.02228.556.32328.151.52426.272.62521.946.72619.777.52718.476.5286.580.3291.222.5
[1415]
d.差示扫描量热法分析
[1416]
使用ta instruments dsc q2000获得dsc热谱图。以10℃/min将样品从30℃加热至350℃。热谱图显示在约108℃和约290℃处的两个吸热峰。
[1417]
实施例26：化合物i钠盐纯净形式b
[1418]
使约10mg的化合物i钠盐水合物形式c在tga盘中以10℃/min去溶剂化/脱水至306℃，获得化合物i钠盐纯净形式b。
[1419]
a.x射线粉末衍射：
[1420]
在室温下使用panalytical’s x-pert pro衍射仪利用铜辐射进行粉末x射线衍射测量。入射光束光学件包括可变发散狭缝以确保样品上和衍射光束侧上的照射长度恒定。使用快速线性固态检测器，以扫描模式测量的有效长度为2.12
°
2θ。将粉末样品装填在零背景硅支架的凹进区域上并进行旋转以达成更好的统计。从4
°
2θ至40
°
2θ测量对称扫描，其中步长为0.017度并且扫描步时为15.5s。化合物i钠盐纯净形式b的xrpd衍射图示于图36中并汇总于表45中。
[1421]
表45：化合物i钠盐纯净形式b
[1422]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％120.5100.0218.175.5311.065.9
422.254.1514.350.0617.442.8721.538.2815.338.0915.633.61022.631.91120.828.51212.825.01320.122.11425.520.31523.417.61611.717.01724.716.91818.516.11916.315.02018.812.02129.911.52226.210.5
[1423]
b.差示扫描量热法分析
[1424]
使用ta discovery差示扫描量热仪(ta instruments,new castle,de)进行dsc。仪器用铟校准。将大约1-10mg的样品称重至密封盘中，使用带有一个孔的盖子将其压接。以10℃/min的加热速率从25℃至350℃扫描dsc样品。收集数据并通过trios分析软件(ta instruments,new castle,de)进行分析。热谱图显示在约338℃处的吸热峰。
[1425]
实施例27：化合物i钠盐水合物形式c
[1426]
向约66mg的化合物i非晶形钠盐中装入45mg/ml的acn并在室温下搅拌2d。通过真空过滤分离固体并风干，得到化合物i钠盐水合物形式c。
[1427]
a.x射线粉末衍射：
[1428]
在室温下使用panalytical’s x-pert pro衍射仪利用铜辐射进行粉末x射线衍射测量。入射光束光学件包括可变发散狭缝以确保样品上和衍射光束侧上的照射长度恒定。使用快速线性固态检测器，以扫描模式测量的有效长度为2.12
°
2θ。将粉末样品装填在零背景硅支架的凹进区域上并进行旋转以达成更好的统计。从4
°
2θ至40
°
2θ测量对称扫描，其中步长为0.017度并且扫描步时为15.5s。化合物i钠盐水合物形式c的xrpd衍射图示于图37中并汇总于表46中。
[1429]
表46：化合物i钠盐水合物形式c
[1430][1431][1432]
b.差示扫描量热法分析
[1433]
使用ta discovery差示扫描量热仪(ta instruments,new castle,de)进行dsc。仪器用铟校准。将大约1-10mg的样品称重至密封盘中，使用带有一个孔的盖子将其压接。以10℃/min的加热速率从25℃至350℃扫描dsc样品。收集数据并通过trios分析软件(ta instruments,new castle,de)进行分析。热谱图显示了在约51℃、约339℃处的吸热峰和在301℃处的放热峰。
[1434]
实施例28：化合物i钠盐水合物形式d
[1435]
通过使化合物i钠盐水合物形式c在真空下在80℃下真空干燥过夜获得化合物i钠盐水合物形式d。
[1436]
a.x射线粉末衍射：
[1437]
在室温下使用panalytical’s x-pert pro衍射仪利用铜辐射进行粉末x射线衍射测量。入射光束光学件包括可变发散狭缝以确保样品上和衍射光束侧上的照射长度恒定。使用快速线性固态检测器，以扫描模式测量的有效长度为2.12
°
2θ。将粉末样品装填在零背景硅支架的凹进区域上并进行旋转以达成更好的统计。从4
°
2θ至40
°
2θ测量对称扫描，其中步长为0.017度并且扫描步时为15.5s。化合物i钠盐水合物形式d的xrpd衍射图示于图38中并汇总于表47中。
[1438]
表47：化合物i钠盐水合物形式d
[1439]
xrpd峰角度(
°
2θ
±
0.2)强度％15.3100.0218.590.5319.978.7417.559.7515.944.5615.143.676.335.0814.832.8919.032.51022.432.21110.931.71221.131.71323.831.71422.830.0157.826.81624.026.61725.323.11824.320.11927.318.82022.218.5214.917.02226.016.22329.115.22426.315.12513.514.1269.313.72711.913.72816.813.3309.810.03120.810.0
[1440]
b.差示扫描量热法分析
[1441]
使用ta discovery差示扫描量热仪(ta instruments，new castle，de)进行dsc。仪器用铟校准。将大约1-10mg的样品称重至密封盘中，使用带有一个孔的盖子将其压接。以10℃/min的加热速率从25℃至300℃扫描dsc样品。收集数据并通过trios分析软件(ta instruments，new castle，de)进行分析。热谱图显示在约137℃和约203℃处的多个吸热峰。
[1442]
实施例29：化合物i钾盐水合物形式a
[1443]
通过使化合物i(游离形式)形式a与0.1n氢氧化钾在水中以1:1摩尔比率反应获得化合物i钾水合物形式a。利用空气冷却使反应混合物经受从60℃至室温的加热和冷却循环持续2个循环并在室温下搅拌约一周。
[1444]
a.x射线粉末衍射
[1445]
在室温下使用panalytical’s x-pert pro衍射仪利用铜辐射进行粉末x射线衍射测量。入射光束光学件包括可变发散狭缝以确保样品上和衍射光束侧上的照射长度恒定。使用快速线性固态检测器，以扫描模式测量的有效长度为2.12
°
2θ。将粉末样品装填在零背景硅支架的凹进区域上并进行旋转以达成更好的统计。从4
°
2θ至40
°
2θ测量对称扫描，其中步长为0.017度并且扫描步时为15.5s。化合物i钾盐水合物形式a的xrpd衍射图示于图39中并汇总于表48中。
[1446]
表48：化合物i钾盐水合物形式a
[1447]
[1448][1449]
b.差示扫描量热法分析
[1450]
使用ta discovery差示扫描量热仪(ta instruments,new castle,de)进行dsc。仪器用铟校准。将大约1-10mg的样品称重至密封盘中，使用带有一个孔的盖子将其压接。以10℃/min的加热速率从25℃至300℃扫描dsc样品。收集数据并通过trios分析软件(ta instruments,new castle,de)进行分析。热谱图显示了在约75℃和约98℃处的多个吸热峰。
[1451]
实施例30：化合物i钾盐水合物形式b
[1452]
通过在室温下使非晶形化合物i钾盐于acn中制浆3或4周并继续在60℃下制浆6h获得化合物i钾盐水合物形式b。
[1453]
a.x射线粉末衍射
[1454]
在室温下使用panalytical’s x-pert pro衍射仪利用铜辐射进行粉末x射线衍射测量。入射光束光学件包括可变发散狭缝以确保样品上和衍射光束侧上的照射长度恒定。使用快速线性固态检测器，以扫描模式测量的有效长度为2.12
°
2θ。将粉末样品装填在零背景硅支架的凹进区域上并进行旋转以达成更好的统计。从4
°
2θ至40
°
2θ测量对称扫描，其中步长为0.017度并且扫描步时为15.5s。化合物i钾盐水合物形式b的xrpd衍射图示于图40中并汇总于表49中。
[1455]
表49：化合物i钾盐水合物形式b
[1456]
[1457][1458]
实施例31：化合物i钾盐水合物形式c和d
[1459]
在环境温度下将大约1g非晶形化合物i钾盐在约8.5ml acn中搅拌10d。过滤混合物。所得固体为化合物i钾盐水合物形式c。将化合物i钾盐水合物形式c在约29℃下真空干燥。所得固体为化合物i钾盐水合物形式d。
[1460]
a.x射线粉末衍射：
[1461]
使用配备有vantec-1检测器的bruker advance，在室温下以反射模式获取xrpd图案。在硅样品架上从3
°
2θ至40
°
2θ以连续模式对样品进行分析，其中步长为0.0144531
°
并且每步时间为0.25s。以15rpm旋转样品。化合物i钾盐水合物形式c及形式d的xrpd衍射图示于图41和图42中并汇总于表50和表51中。
[1462]
表50：化合物i钾盐水合物形式c
[1463]
[1464][1465]
表51：化合物i钾盐水合物形式d
[1466]
[1467][1468]
b.固态nmr
[1469]
化合物i钾盐水合物形式d的固态
13
c nmr谱提供于图43中并汇总于表52中。
[1470]
表52：化合物i钾盐水合物形式d的固态nmr
[1471]
[1472][1473]
实施例32：化合物i氨盐水合物形式a
[1474]
制备化合物i(游离形式)形式a于丙酮中的0.1m浓度储备悬浮液，并且使其以1:1摩尔比率与氢氧化铵在水中反应。使澄清溶液在室温下搅拌2周。这产生浅棕色固体。
[1475]
a.x射线粉末衍射
[1476]
在室温下使用panalytical’s x-pert pro衍射仪利用铜辐射进行粉末x射线衍射测量。入射光束光学件包括可变发散狭缝以确保样品上和衍射光束侧上的照射长度恒定。使用快速线性固态检测器，以扫描模式测量的有效长度为2.12
°
2θ。将粉末样品装填在零背景硅支架的凹进区域上并进行旋转以达成更好的统计。从4
°
2θ至40
°
2θ测量对称扫描，其中步长为0.017度并且扫描步时为15.5s。化合物i氨盐水合物形式a的xrpd衍射图示于图44中并汇总于表53中。
[1477]
表53：化合物i氨盐水合物形式a
[1478][1479]
[1480]
实施例33：化合物i钙盐形式h
[1481]
向49.5g化合物i钠盐中装入222.75ml乙醇和24.75ml水。将浆液加热至45℃并用0.495g化合物i钙盐水合物形式a加晶种。在4小时的时间段内装入4.723g氯化钙、4.26ml乙醇和0.47ml水的溶液。将浆液在45℃下搅拌3天。通过真空过滤收集所得固体。将湿滤饼转移至真空烘箱中并用氮气轻微吹扫。向5.12g如上获得的干燥产物中装入30ml ipa和20ml水。将浆液加热至25℃。将浆液搅拌12小时。在5小时内装入50ml ipa。使浆液搅拌6天。将1ml浆液取至单独小瓶中并在25℃下振荡18天。然后将1ml浆液在室温下储存，并且固体含有化合物i钙盐形式h。
[1482]
a.x射线粉末衍射：
[1483]
使用配备有vantec-1检测器的bruker advance，在室温下以反射模式获取xrpd图案。在硅样品架上从3
°
2θ至40
°
2θ以连续模式对样品进行分析，其中步长为0.0144531
°
并且每步时间为0.25s。以15rpm旋转样品。化合物i钙盐水合物形式a的xrpd衍射图示于图45中并汇总于表54中。
[1484]
表54：结晶化合物i钙盐形式h的xrpd信号
[1485]
[1486][1487]
b.单晶阐明
[1488]
在bruker衍射仪上利用同步加速器辐射(由advanced light source lawrence berkeley national laboratory的beamline 12.2.1提供)和cmos检测器在100k下获取x射线衍射数据。使用shelx程序对结构进行解析和精修(sheldrick,g.m.,acta cryst.,(2008)a64,112-122)，并且结果汇总于下表55中。
[1489]
表55：化合物i钙盐形式h的单晶阐明
[1490]
[1491][1492]
c.固态nmr
[1493]
化合物i钙盐形式h的固态
13
c nmr谱提供于图46中并汇总于表56中。
[1494]
表56：化合物i钙盐形式h的固态nmr
[1495]
[1496][1497]
d.差示扫描量热法分析：
[1498]
使用ta instruments dsc q2000获得dsc热谱图。以10℃/min将样品从30℃加热至400℃。热谱图显示在约69℃和约113℃处的吸热峰。
[1499]
实施例34：化合物i(游离形式)形式d
[1500]
藉由过滤去除悬浮的反应固体获得羰基碳
13
c标记的化合物i(游离形式)形式d。将去除的固体用乙酸异丙酯(2x30ml)洗涤。分离来自滤液的各层，得到在混杂层(rag layer)处的悬浮细固体。丢弃水层。将有机层用8％w/v柠檬酸三钠水溶液(120ml)洗涤。添加盐水(2x10ml)以帮助各相分离。丢弃水层。将有机层用1:1v:v水:盐水(80ml)洗涤。混杂层处的悬浮细固体持续存在。丢弃水层。通过硅藻土过滤剂垫精致过滤有机层。用乙酸异丙酯(30ml)洗涤过滤垫。将滤液减压浓缩，并且添加丙醇(180ml)。将混合物减压浓缩。重复此步骤。向混合物中添加甲苯(180ml)，并将混合物减压浓缩。重复此步骤以得到浓稠浆液，将其进一步浓缩至60ml甲苯。在搅拌浆液过夜之后，通过过滤收集固体，并用甲苯(2x20ml)洗涤滤饼。在50℃下利用氮气吹扫在真空下干燥固体直至干燥损失不超过1％为止，得到13.2g(65％分离产率)呈白色至灰白色固体的产物。
[1501]
a.x射线粉末衍射
[1502]
使用配备有密封管源和pixcel 1d medipix-3检测器的panalytical empyrean系统(malvern panalytical inc,westborough,massachusetts)，在室温下以透射模式记录xrpd谱。利用铜辐射在45kv的电压和40ma的电流下运行x射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3
°
2θ至约40
°
2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303
°
并且每步为49s。化合物i(游离形式)形式d的xrpd衍射图提供于图47中，并且将xrpd数据汇总于下表57中。
[1503]
表57：化合物i(游离形式)的结晶形式d的xrpd信号
[1504][1505][1506]
b.固态nmr
[1507]
化合物i(游离形式)形式d的固态
13
c nmr数据提供于图48中并汇总于下表58中。
[1508]
表58：化合物i(游离形式)形式d的固态nmr
[1509]
[1510][1511]
实施例35：化合物i钠盐水合物形式e
[1512]
化合物i钠盐水合物形式e提供的化合物i钙盐的纯度高于使用化合物i非晶形钠盐所获得的纯度，其可使用诸如hplc或ssnmr等分析技术证实。
[1513]
将1g化合物i钠盐水合物形式a、5ml ipa和5ml水装入到50ml easymax容器中并加热至65℃。在20min内将所得溶液冷却至45℃。将0.01g化合物i钠盐水合物形式a晶种添加到溶液中。使混合物在45℃下保持1小时。然后历经5小时将10ml水装入到容器中。在4小时内将混合物冷却至20℃。将沉淀固体滤出，在过滤器上用10ml ipa:水1:3v:v洗涤，并风干。最终固体为化合物i钠盐水合物形式a和形式e的混合物。
[1514]
将约522.3g化合物i钠盐水合物(形式a和形式e的混合物)、2.64kg ipa、43.5g 2.0m naoh和3.54kg水装入到10l夹套实验室反应器中并加热至73℃。将所得溶液精致过滤并冷却至58℃。将6.18kg水添加到溶液中。然后在40℃下将4.9g化合物i钠盐水合物形式e晶种添加到溶液中。在12小时内将混合物冷却至5℃，并且然后在5℃下保持过夜。将沉淀固体滤出并用1.745kg水 0.58kg ipa的混合物洗涤，并且然后在40℃下真空干燥。最终固体
为化合物i钠盐水合物形式e。
[1515]
替代制备
[1516]
在65℃下将化合物i钠盐水合物形式a(20g，31.213mmol，1当量)溶解于ipa/水1:1(200ml，10体积)中。将溶液冷却至45℃并用化合物i钠盐水合物形式a和形式e的混合物(200mg，1％w/w，形式a和e的混合物)加晶种。然后历经5小时向加晶种的均质溶液中装入水(200ml)。然后在5小时内将溶液冷却至20℃。通过过滤分离固体，用最少量的ipa/水(1:3)洗涤，并且在真空烘箱中干燥直至达到恒重为止。化合物i钠盐水合物形式e的产率为97.49％。
[1517]
a.x射线粉末衍射：
[1518]
使用配备有密封管源和pixcel 1d medipix-3检测器的panalytical empyrean系统(malvern panalytical inc,westborough,massachusetts)，在室温下以透射模式记录x射线粉末衍射(xrpd)谱。利用铜辐射在45kv的电压和40ma的电流下运行x射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3
°
2θ至约40
°
2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303
°
并且每步为49s。
[1519]
化合物i钠盐水合物形式e的xrpd衍射图提供于图49中，并且将xrpd数据汇总于下表59中。
[1520]
表59：结晶化合物i钠盐水合物形式e的xrpd信号
[1521]
峰编号角度(
°
2θ
±
0.2)强度％14.3100.0210.669.8313.447.0413.041.8511.725.3617.322.2722.321.3820.021.2919.220.41023.120.31114.119.91221.417.41314.916.01421.514.41518.812.21614.210.61718.110.2
[1522]
b.单晶阐明
[1523]
在配备有cu kα辐射和cmos检测器的bruker衍射仪上在100k下获取x射线衍射数据。使用shelx程序对结构进行解析和精修(sheldrick，g.m.，acta cryst.，
(2008)a64，112-122)，并且结果汇总于下表60中。
[1524]
表60：化合物i钠盐水合物形式e的单晶阐明
[1525][1526]
c.固态nmr
[1527]
化合物i钠盐水合物形式e的固态
13
c nmr谱提供于图50中并汇总于表61中。
[1528]
表61：化合物i钠盐水合物形式e的固态nmr
[1529]
峰编号化学位移[ppm]
±
0.2强度[相对]1177.420.52165.233.03161.317.94155.422.15153.615.56149.922.67142.734.78140.328.19128.437.210121.322.811113.536.912111.512.113111.123.814101.041.11593.144.71669.553.41762.636.91861.910.01955.228.42050.613.22150.040.22238.225.72330.951.6
2430.251.32529.051.22627.858.02726.859.42825.853.92921.1100.03017.275.9317.241.3326.546.0335.941.9342.135.8
[1530]
实施例36：化合物i钠盐ipa溶剂化物
[1531]
向约200mg非晶形化合物i钠盐水合物形式a中装入2ml ipa。将浆液在环境温度下搅拌5天。所得固体为化合物i钠ipa溶剂化物。溶剂化物不稳定，并且在40℃下真空干燥过夜后形式改变。
[1532]
a.x射线粉末衍射
[1533]
使用配备有密封管源和pixcel 1d medipix-3检测器的panalytical empyrean系统(malvern panalytical inc，westborough，massachusetts)，在室温下以透射模式记录x射线粉末衍射(xrpd)谱。利用铜辐射在45kv的电压和40ma的电流下运行x射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3
°
2θ至约40
°
2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303
°
并且每步为49s。
[1534]
化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a和化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的xrpd衍射图分别提供于图51和图52中，并且xrpd资料分别汇总于下文表62和表63中。
[1535]
表62：结晶化合物i钠盐ipa(湿)溶剂化物形式a的xrpd信号
[1536]
峰编号角度(
°
2θ
±
0.2)强度％13.6100.023.594.339.512.4
[1537]
表63：结晶化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的xrpd信号
[1538]
峰编号角度(
°
2θ
±
0.2)强度％14.0100.0218.519.335.319.349.717.7520.015.667.911.4711.010.3813.910.2
[1539]
c.固态nmr
[1540]
化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的固态
13
c nmr谱提供于图53中并汇总于表64中。
[1541]
表64：化合物i钠盐ipa(干)溶剂化物形式b的固态nmr
[1542]
[1543][1544]
实施例37：含有5mg化合物i的片剂的制备
[1545]
使微晶纤维素穿过不锈钢筛网(30目)，并将210.1g装入10l bohle料仓中。使化合物i穿过不锈钢筛网(30目)，并将210.0g装入10l bohle料仓中。将料仓密封，并将组分以32rpm的速度共混2min，以产生微晶纤维素/化合物i共混物。将微晶纤维素/化合物i共混物排放至不锈钢容器中。通过不锈钢30目筛网对以下材料进行筛分并以此顺序添加至10l bohle料仓中：乳糖(大约为1022.2g的一半)、微晶纤维素(大约为812g的一半)、微晶纤维素/化合物i共混物、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(210.1g)、交联羧甲基纤维素钠(133g)、微晶纤维素(812g量的剩余半部分)和乳糖(1022.2g量的剩余半部分)。将料仓密封并以32rpm的速度使组分共混18.5min。使硬脂酰富马酸钠穿过60目不锈钢筛网，并将53.1g装入bohle料仓中。将料仓密封并以32rpm的速度使组分掺混4min。测试料仓的均质性。将共混物添加至piccola压片机并压制成重67.0mg的片剂。
[1546]
表65：化合物i片剂组合物
[1547][1548]
实施例38：生物活性测定
[1549]
溶液
[1550]
基础培养基(adf )由advanced dmem/ham’s f12、2mm glutamax、10mm hepes、1μ/ml青霉素/链霉素组成。
[1551]
肠类肠道维持培养基(iemm)由adf 、1x b27补充剂、1x n2补充剂、1.25mm n-乙酰半胱氨酸、10mm烟酰胺、50ng/ml hegf、10nm胃泌素、1μg/ml hr-脊椎蛋白-1,、100ng/ml hnoggin、tgf-b 1型抑制剂a-83-01、100μg/ml primocin、10μm p38 mapk抑制剂sb202190组成。
[1552]
浸浴1缓冲液由1mm mgcl2、160mm nacl、4.5mm kcl、10mm hepes、10mm葡萄糖、2mm cacl2组成。
[1553]
无氯缓冲液由1mm葡萄糖酸镁、2mm葡萄糖酸钙、4.5mm葡萄糖酸钾、160mm葡萄糖酸钠、10mm hepes、10mm葡萄糖组成。
[1554]
浸浴1染料溶液由浸浴1缓冲液、0.04％pluronic f127、20μm methyl oxonol、30μm caccinh-a01、30μm chicago sky blue组成。
[1555]
无氯染料溶液由无氯缓冲液、0.04％pluronic f127、20μm methyl oxonol、30μm caccinh-a01、30
·
m chicago sky blue组成。
[1556]
无氯染料刺激溶液由无氯染料溶液、10
·
μm毛喉素、100
·
μm ibmx和300nm化合物iii组成。
[1557]
细胞培养
[1558]
人肠上皮肠样细胞自荷兰乌得勒支的霍波特发育生物学与干细胞研究所(hubrecht institute for developmental biology and stem cell research,utrecht,the netherlands)获得，并如先前所述在t型烧瓶中扩增(dekkers jf,wiegerinck cl,de jonge hr,bronsveld i,janssens hm,de winter-de groot km,brandsma am,de jong nwm,bijvelds mjc,scholte bj,nieuwenhuis ees,van den brink s,clevers h,van der ent ck,middendorp s和m beekman jm)。使用原发性囊性纤维化肠类器官的功能性cftr分析阐述于nat med.2013年7月；19(7):939-45中。
[1559]
肠样细胞收集和接种
[1560]
将细胞回收在细胞回收溶液中，通过在4℃下以650rpm离心5min收集，再悬浮于tryple中并在37℃下温育5min。然后通过在4℃下以650rpm离心5min，并使其再悬浮于含有10μm rock抑制剂(ri)的iemm中来收集细胞。使细胞悬浮液穿过40μm细胞过滤器，并且以1x106个细胞/ml再悬浮于含有10μm ri的iemm中。将细胞以5000个细胞/孔接种于多孔板中，并在测定之前在37℃、95％湿度和5％co2下温育过夜。
[1561]
膜电位染料测定
[1562]
在37℃、95％湿度和5％co2下，将肠样细胞与测试化合物一起在iemm中温育18-24h。在化合物温育之后，采用膜电位染料测定，使用flipr tetra直接测量在急剧添加10μm毛喉素和300nm化合物iii之后该测试化合物对cftr介导的氯离子转运的效力和功效。简言之，将细胞在浸浴1缓冲液中洗涤5次。添加浸浴1染料溶液，并且将细胞在室温下温育25分钟。在染料温育之后，将细胞在无氯染料溶液中洗涤3次。通过添加无氯染料刺激溶液起始氯离子转运，并读取荧光信号15分钟。根据针对急剧毛喉素和300nm化合物iii刺激的荧光反应的auc测定在每种条件下cftr介导的氯离子转运。然后将氯离子转运表示为在用3
·
m化合物i、3
·
m化合物ii和300nm急性化合物iii三重组合对照处理后的氯离子转运百分比(活性％)。
[1563]
以下表示表66中的数据：
[1564]
最大活性： 为》60％； 为30-60％； 为《30％。ec
50
： 为《1μm； 为1-3μm； 为》3μm；并且nd为“未测定”。
[1565]
表66：化合物i的测定数据
[1566]
分子最大活性ec
50
化合物i
[1567]
实施例39：化合物i在单独和与化合物ii和/或化合物iii组合的情况下增加f508del/f508del hbe和f508del/mf hbe中的氯离子转运
[1568]
进行尤斯室(ussing chamber)研究，以测量在来源于3个f508del纯合供体和5个f508del/mf供体(g542x，3个供体；e585x，1个供体；3905inst，1个供体)的hbe细胞中f508del cftr介导的氯离子转运。作为阳性对照，在每个实验中包括最大有效浓度的n-(苯
磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4s)-2,2,4-三甲基吡咯烷-l-基]吡啶-3-甲酰胺(参见wo 2018/064632)和n-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4s)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(参见wo 2016/057572)与化合物ii/化合物iii的组合。
[1569]
在这些cf细胞系中，在不存在cftr调节剂的情况下，cftr介导的氯离子转运较低，这与在细胞表面几乎不具有cftr一致。利用单独的化合物i处理16至24h使得f508del/f508del hbe和f508del/mf hbe细胞中的氯离子转运适度增加。在与单独的化合物i相比时，化合物i与化合物ii的组合进一步增加氯离子转运，并且其与化合物ii/化合物iii类似。在化合物i存在下或与化合物i/化合物ii组合时，添加化合物iii强烈增强氯离子转运。协同分析显示，化合物i的效应与固定浓度的化合物iii或化合物ii/化合物iii高度协同，并且与化合物ii的固定组合适度协同。在大多数化合物i浓度下，化合物i/化合物ii/化合物iii使氯离子转运增加的程度高于化合物i/化合物ii或化合物i/化合物iii。然而，化合物i/化合物iii和化合物i/化合物ii/化合物iii的功效在其各别ec
90
值是类似的。在最大程度地使cftr活化的条件下，化合物i/化合物iii和化合物i/化合物ii/化合物iii的各别ec
90
值在f508del/f508del hbe中为0.848μm和0.152μm，并且在f508del/mf hbe中为1.15μm和0.122μm。
[1570]
在雄性动物中单次口服施用化合物i后，化合物i平均t
最大
值在大鼠中为9h，在狗中为4h，并且在猴中为3h。大鼠(76.9％)、狗(49.7％)和猴(12.9％)中的平均口服生物利用度(f)为低至中等。
[1571]
在雄性大鼠、狗和猴中单次口服施用化合物i后的化合物i药代动力学参数
[1572][1573]
注意：数据呈现为平均值
±
sd(n＝3)。
[1574]
随着剂量增加，化合物i在大鼠和狗中的全身性暴露以大于剂量比例的方式增加。雌性大鼠中的剂量标准化暴露高于雄性大鼠。在狗中，化合物i的全身性暴露在两种性别中是类似的。在大鼠和狗中重复口服施用化合物i持续28d后，观察到化合物i暴露的累积。化合物i在第28天的全身性暴露高于第1天(第28天/第1天auc
024h
比率在雄性大鼠中的范围为1.63至2.70，在雌性大鼠中为5.01至8.26，在雄性狗中为1.73至2.64，并且在雌性狗中为1.82至2.23)。
[1575]
实施例40：化合物i的安全性和功效研究
[1576]
对群组a1至a5中的37名受试者、群组b中的33名受试者和群组c中的17名受试者实施正在进行中的临床研究的安全性分析，所述受试者暴露于至少1个剂量的作为单一疗法和作为与化合物ii或化合物iii的三重组合的一部分的研究药物(化合物i或安慰剂)。化合物i通常是安全的，并且在单一疗法中在高达60mg qd的剂量下和在与化合物ii和化合物iii的三重组合中在高达20mg qd的剂量下耐受性良好。