一种生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的用途和辅助筛查方法及其系统与流程

1.本发明涉及脓毒症的辅助筛查技术领域，具体涉及一种生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的用途和辅助筛查方法及其系统。


背景技术：

2.脓毒症是机体对于感染的反应失调导致的威胁生命的器官功能障碍。据估计全球每年有3150万脓毒症病例，1900万严重脓毒症病例，其中约有500万人因脓毒症死亡。在没有特异性治疗的情况下，早期诊断对于改善脓毒症的预后密切相关。
3.现有的sepsis-3提出的sofa评分，包含人体6大系统，且需要对患者进行动脉血和静脉血的采集，检测的项目多，难以对患者进行及时的评估，导致sofa评分在低收入人群和广大门、急诊的应用中具有一定的局限性。虽然sepsis-3也提出了qsofa评分作为筛查工具。但是qsofa敏感度相对较低，容易产生较高的假阴性，从而导致一部分高危脓毒症患者漏诊，延误治疗。
4.因此，亟需探索能够在广大基层医院，能够适应中低收入人群开展的、具有普适性的、且能够快速反映脓毒症全身炎症反应状态的辅助筛查产品，实现对脓毒症进行早期的辅助筛查，进行早期干预，最终改善患者预后。


技术实现要素：

5.针对现有技术存在的不足，本发明提出的目的在于提出一种生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的用途，以解决现有的辅助筛查产品对脓毒症的需要检查的项目多，导致检查的时间长，难以及时进行脓毒症的早期筛查的问题。
6.本发明的另一目的在于一种生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的辅助筛查方法及其辅助筛查系统，以解决现有的脓毒症的评分工具对脓毒症对脓毒症的筛查流程复杂，耗时长，导致对脓毒症的早期筛查和诊断速度慢，容易出现延误治疗的问题。
7.为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的用途，所述生物标志物组包括提取自生物样本中的淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原；
8.测定所述生物标志物组的检测值，若淋巴细胞计数的检测值、国际标准化比值的检测值和降钙素原的检测值分别根据与之相对应的参考范围进行对比，对比后的三个检测值处于异常状态或两个检测值处于异常状态且两个检测值中有一个检测值处于极度异常状态，则得出筛查为异常的结果。
9.优选的，所述生物标志物组的检测值处于极度异常的状态为：淋巴细胞计数的检测值小于与之相对应的参考范围的最低值的 70％；国际标准化比值的检测值大于与之相对应的参考范围值的最高值的六分之七；降钙素原的检测值大于与之相对应的参考范围值
的最高值的四倍。
10.优选的，所述淋巴细胞计数的检测值、国际标准化比值的检测值和降钙素原的检测值处于具体的异常状态为：所述淋巴细胞计数的检测值低于与之相对应的参考范围，国际标准化比值的检测值和降钙素原检测值大于与之相对应的参考范围。
11.本发明还提供一种生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的辅助筛查方法，所述辅助筛查方法采用计算机执行，包括以下的步骤：
12.接收所输入的患者数据，包括来自所述患者的生物样本中生物标志物：淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素的检测值；
13.分析每一种生物标志物的检测值水平、并与每一种相对应的生物标志物的参考值范围进行对比，得出每一种生物标志物的检测值是否处于异常状态；
14.若淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原中有三个检测值处于异常状态或两个检测值处于异常状态且两个检测值符合以下三个检测值状态中的一个：三个检测值状态包括淋巴细胞计数的检测值小于与之相对应的参考范围的最低值的70％；国际标准化比值的检测值大于与之相对应的参考范围值的最高值的六分之七；降钙素原的检测值大于与之相对应的参考范围值的最高值的四倍；则输出为脓毒症的筛查信息，以及
15.显示所述患者是否为异常的筛查信息。
16.本发明还提供以上生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的辅助筛查方法的辅助筛查系统，所述辅助筛查系统包括：
17.用于存储数据的存储模块，所述存储模块具有存储用于计算机执行的筛查方法的指令和淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原的参考范围的数据；
18.用于处理数据的计算机处理器，计算机处理器用于配置成执行存储在所述存储组件中的指令、且接收患者数据并分析患者数据，计算机处理器的输出端输出患者数据的筛查信息；以及
19.用于显示关于所述患者的筛查信息的显示器。
20.与现有技术相比，本方案产生的有益效果是：
21.1、通过检测患者的生物标志物：淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原的检测值，根据淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原中是否有两个检测值处于异常状态，进行辅助判断该患者是否存在脓毒症感染，从而筛查的流程更加简便，能够快速对患者是否患有脓毒症进行早期的辅助筛查。
22.2、通过计算机接收所输入的患者数据后，根据生物标志物：淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素的检测值与现有的参考范围进行比对，若淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原中有两个检测值根据参考范围处于异常状态，则能够快速的筛查出患者是否患有脓毒症。从而实现能够更加快速和方便的对患者是否有脓毒症进行筛查。
附图说明
23.为了更清楚地说明本发明具体实施方式，下面将对具体实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍。在所有附图中，各元件或部分并不一定按照实际的比例绘制。
24.图1为本发明中生物标志物单独预测脓毒症患病的roc曲线分析图；
25.图2为本发明中生物标志物联合预测脓毒症患病的roc曲线分析图；
26.图3为本发明中一种生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的辅助筛查方法的流程框图；
27.图4为本发明中生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的辅助筛查方法的辅助筛查系统的流程框图。
具体实施方式
28.下面将结合附图对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
29.请参阅图1-图4，一种生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的用途。具体用途为：生物标志物包括提取自生物样本中的淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原。
30.测定生物标志物组的检测值，若淋巴细胞计数的检测值、国际标准化比值的检测值和降钙素原的检测值分别根据与之相对应的参考范围进行对比，对比后的三个检测值处于异常状态或两个检测值处于异常状态且两个检测值中有一个检测值处于极度异常状态，则得出筛查为异常的结果。
31.生物标志物组的检测值处于极度异常状态为：淋巴细胞计数的检测值小于与之相对应的参考范围的最低值的70％；则淋巴细胞计数的检测值处于极度异常状态。国际标准化比值的检测值大于与之相对应的参考范围值的最高值的六分之七；则国际标准化比值的检测值处于极度异常状态。第三个检测值状态为降钙素原的检测值大于与之相对应的参考范围值的最高值的四倍；则降钙素原的检测值处于极度异常状态。
32.其中，淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原的检测值处于具体的异常状态为：淋巴细胞计数的检测值低于之相对应的参考范围，国际标准化比值的检测值和降钙素原检测值分别大于之相对应的参考范围。
33.通过检测患者的生物标志物：淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原的检测值，根据淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原中是否有两个或两个以上的检测值处于异常状态，进行辅助判断该患者是否存在脓毒症感染，从而筛查的流程更加简便，能够快速对患者是否患有脓毒症进行早期的辅助筛查。
34.本发明还提供一种用于计算机执行的生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的辅助筛查方法。请一并参阅图3，包括以下的步骤：
35.步骤一、接收所输入的患者数据，包括来自患者的生物样本中生物标志物：淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素的检测值。
36.步骤二、分析每一种生物标志物的检测值水平、并与每一种相对应的生物标志物的参考值范围进行对比，得出每一种生物标志物的检测值是否处于异常状态。
37.步骤三、若淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原中有三个检测值处于异常状态或两个检测值处于异常状态且两个检测值符合以下三个检测值状态中的一个：三个检测值状态包括淋巴细胞计数的检测值小于与之相对应的参考范围的最低值的70％；国际标准化比值的检测值大于与之相对应的参考范围值的最高值的六分之七；降钙素原的检测值大于与之相对应的参考范围值的最高值的四倍；则输出为脓毒症的筛查信息，以及显示患
者是否为异常的筛查信息。
38.步骤四、显示患者是否为脓毒症的筛查信息。
39.以上的步骤中，输入的患者数据不包括免疫抑制活跃期人群、口服抗凝药物、严重的基础疾病和血液系统疾病，如白血病、再生障碍性贫血和诊断为脓毒症＞24小时，急性加重＞6小时的患者数据。
40.通过计算机接收所输入的患者数据后，根据生物标志物：淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素的检测值与现有的参考范围进行比对，若淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原中有两个或三个的检测值根据与之相对应的参考范围处于异常状态，则能够快速的筛查出患者是否患有脓毒症。从而实现能够更加快速和方便的对患者是否有脓毒症进行筛查。
41.同时，请一并参阅图4，本发明还提供以上生物标志物组在制备用于辅助筛查脓毒症的产品中的辅助筛查方法的辅助筛查系统。
42.具体的，辅助筛查系统包括用于存储数据的存储模块、用于处理数据的计算机处理器和用于显示关于所述患者的筛查信息的显示器。
43.其中，存储模块具有存储用于计算机执行的筛查方法的指令和淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原的参考范围的数据。
44.计算机处理器用于配置成执行存储在存储组件中的指令、且接收患者数据并分析患者数据，计算机处理器的输出端输出患者数据的筛查信息。计算机处理器的输入端与储存模块的输出端通过线缆电连接。计算机处理器的输出端与显示器的输入端通过rs232接头的电缆电连接。
45.以上的技术方案，通过计算机处理器接受所输入的患者数据，计算机处理器通过存储模块中的淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原的参考范围与输入的淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原的检测值进行比对，若淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原中有两个及以上的检测值根据其与之相对应的参考范围处于异常状态，则通过显示器显示出患者的筛查信息。从而能够快速的筛查出患者是否患有脓毒症。从而实现能够更加快速和方便的对患者是否有脓毒症进行筛查。
46.针对于以上的技术方案，本发明提供以下的试验数据：
47.一、试验方法：
48.1.收集了2017年1月至2021年4月就诊于本院的住院患者，在入院患者怀疑感染的第一时间或住院患者病情急性加重1小时内，对所有患者进行动脉血及1、静脉血采集，同步完成sofa评分及本研究所需数据的收集。完成血常规、肝肾功、电解质、凝血象、 pct、血气分析检查，并测定以下生物标志物：
49.lym、wbc、n#、n％、plt、pt、aptt、inr、pct、lac。
50.收集患者的基本信息，包括性别、年龄。收集的临床信息包括：血常规、肝肾功、凝血象、pct、血管活性药物使用情况、氧合指数、平均动脉压(map)、gcs评分，设置的检测值状态和极度异常状态见表1，三个检测值处于异常状态或两个检测值处于异常状态且两个检测值中有一个检测值处于极度异常状态，则筛查为脓毒症。
[0051] 正常异常状态极度异常状态lym＞10.7～1＜0.7
inr＜1.21.2～1.4＞1.4pct＜0.50.5～2＞2
[0052]
表1
[0053]
2.验证数据分析：
[0054]
采用spss 25.0软件进行统计学分析，使用单样本 kolmogorov
–
smirnov test对数据进行正态性检验，正态分布和非正态分布的连续变量分别被描述为平均值(标准差)和中位数(四分位间距)。正态分布的连续型变量数据两组间比较采用两独立样本t检验，非正态分布的变量数据两组间比较采用曼-惠特尼u非参数检验，分类变量(性别、患病等)组间率的比较采用卡方检验。
[0055]
采用单因素及多因素logistic回归分析各生物标志物对于脓毒症患病的影响，然后绘制roc曲线，通过roc曲线下面积来评价各生物标志物对于脓毒症的诊断效能。最后通过配对卡方检验，评估本发明的筛查脓毒症的技术方案与“sepsis-3标准”对脓毒症的诊断是否有差异性。p值《0.05(p《0.05)认为差异有统计学意义。
[0056]
3、基线特征、脓毒症组与非脓毒症组生物标志物的比较
[0057]
依据sepsis-3标准，通过纳入和排除标准，共有1057例疑似感染的患者入组，其中脓毒症组444例，根据年龄和性别匹配非脓毒症组444例。组间分析显示，两组在生物标志物 (lym、plt、wbc、n#、n％、nlr、pt、aptt、inr、pct)、各类临床的评分上(qsofa、sirs、apacheii评分)、培养阳性率均具有显著差异。请参见表2，为脓毒症组与非脓毒症组的基线数据比较。
[0058]
表2
[0059]
[0060][0061]
注：a引流液及分泌物包括：腹腔引流液、胸腔引流液、纤维支气管镜灌洗液、脓液、胆汁液、皮肤创面分泌物；*表示差异具有显著性；qsofa，快速序贯器官衰竭评分
[0062]
(quicksequentialorganfailureassessment)；sirs，系统炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome)；apacheii，急性生理和慢性健康评估评分系统(acutephysiologyandchronichealthevaluationscoringsystem)；lym,淋巴细胞计数(lymphocytecount)；plt，血小板计数(platelet)；wbc，白细胞计数(whitebloodcellcount)；n#，中心粒细胞计数绝对值(neutrophilcount)；n％，中心粒细胞百分比(percentageofneutrophil)；nlr，中心粒细胞计数与淋巴细胞计数比值(neutrophil-to-lymphocyteratio)；pt，凝血酶原时间(prothrombintime)；aptt，活化部分凝血酶时间(activatedpartialprothrombintime)；inr,国际标准化比值(internationalnormalizedratio)；pct，降钙素原(procalcitonin)；lac,，乳酸(lactate)；n/a，不适用的(notapplicable)。
[0063]
4、生物标志物与脓毒症患病的logistic回归分析
[0064]
请一并参见表3，为生物标志物与脓毒症患病的单因素和多因素logistic回归分
析表。
[0065]
单因素logistic回归分析显示
[0066]
lym、plt、wbc、n#、n％、nlr、pt、aptt、inr、pct，p 值均＜0.05。进一步在多因素logistic回归分析中发现， lym、nlr、plt、pct、inr，p值＜0.05，是患病的危险因素。
[0067]
表3生物标志物与脓毒症患病的单因素和多因素logistic回归分析
[0068][0069]
注：or，odd ratio,即比值比。
[0070]
5、生物标志物单独预测脓毒症患病的roc曲线分析。
[0071]
请一并参阅图1和表4。图1中，a为整体患者的roc曲线分析图；b为非肺部感染亚组的roc曲线分析图；c为肺部感染亚组的roc曲线分析图。
[0072]
表4：生物标志物单独预测脓毒症患病的roc曲线分析
[0073]
[0074][0075]
注：roc，receiver operating characteristics curve，接受者工作特征曲线。
[0076]
6、生物标志物联合预测脓毒症患病的roc曲线分析。
[0077]
请一并参阅图2和表5，图2中，a为整体患者的roc曲线分析图；b为非肺部感染亚组的roc曲线分析图；c为肺部感染亚组的roc曲线分析图。
[0078]
表5：生物标志物联合预测脓毒症患病的roc曲线分析
[0079][0080]
注：roc，receiver operating characteristics curve，接受者工作特征曲线。
[0081]
7、请一并参阅表6，使用本发明的技术方案的筛查效能与现有脓毒症诊断标准(sofa评分≥2分)的筛查效果比较，以sofa评分为参考的金标准。
[0082]
表6：本发明的技术方案与sofa评分对脓毒症筛查诊断效能的比较
[0083][0084]
采用配对卡方检验评价本发明的技术方案与“sofa”评分两者对于脓毒症诊断的是否具有差异性，结果显示两者无明显差异 (p＞0.05)，即具有等效性。
[0085]
通过图1和图2中的roc曲线的分析，根据淋巴细胞计数、国际标准化比值和降钙素原中是否有两个及以上检测值处于异常状态，进行辅助判断该患者是否存在脓毒症感染。本发明只需要通过采集患者的静脉血就能进行检测，检测的生物标志物少，从而筛查的流程更加简便，能够快速对患者是否患有脓毒症进行早期的辅助筛查。
[0086]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。