药物组合物的制作方法

药物组合物
1.本技术要求在2019年9月4日提交的美国临时申请号为62/895,619的优先权，其整个内容通过引用并入本文并被依赖。
技术领域
2.本发明涉及包含阿朴吗啡的药物组合物及其用途，例如用于通过含服或舌下施用治疗帕金森病或男性勃起功能障碍的组合物。


背景技术：

3.帕金森氏病是一种慢性进行性神经疾病，每100,000人中有约20人受到影响。该疾病的典型特征是静止性震颤、肌肉僵直、运动徐缓和姿势不稳定。尽管帕金森病的确切病理过程是未知的，但是黑质中的多巴胺能神经元被逐渐破坏，这导致基底神经节中多巴胺的量的净减少。用左旋多巴替代多巴胺是目前帕金森氏病的主要疗法。
4.在三到五年的控制期之后，25％的帕金森氏病患者可以发生“开-关(on-off)”波动。这些表现为在几分钟到几小时的时间段内，患者能够容易地移动和行走(“开”)，并交替以患者经历严重的运动失能(“关”)的时间段。许多患者还经历其它不愉快的“中断”期现象，例如抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、妄想和肌张力障碍，其跟着以与运动阶段平行的时间进程。“关闭”期可以每天出现几次，即使当以最佳剂量给予抗帕金森病药物时。
5.当与左旋多巴疗法组合时，多巴胺激动剂已显示减少运动障碍和“开-关”波动。阿朴吗啡是非麦角多巴胺激动剂，其对d2、d3和d4具有高亲和力，并对d1和d5受体具有较低亲和力。其具有以下结构式：
[0006][0007]
当口服和吞咽时，阿朴吗啡在“首过(first-pass)”肝脏时迅速和广泛地代谢，并且非常少的未代谢药物到达循环。为了试图克服这种代谢，已经给予了高口服剂量的阿朴吗啡。已经表明，超过500mg阿朴吗啡的口服剂量已经显示在震颤、僵直和运动失能方面产生了剂量依赖性的改善，但伴随着药物诱导的肾毒性。这被认为是由肝脏产生的肾毒性代谢物的结果，推测是由于广泛的首过代谢。
[0008]
阿朴吗啡的皮下注射已证明在5-15分钟内有效治疗帕金森病的“开-关”波动，并持续45-90分钟。试验已显示“关”期运动失能的持续逆转，每日左旋多巴需求的减少，因此“开”期运动障碍量减少了。与其他多巴胺激动剂相比，其优点包括起效快、心理并发症发生率低。对于“开-关”波动患者的“抢救治疗”，阿朴吗啡也有相比其他多巴胺激动剂的优势，即它的半衰期相对较短。
[0009]
由于药物动力学在受试者间有很大的变化，患者在治疗开始时经历初始剂量滴定期。由于阿朴吗啡作用而可能发生的恶心和呕吐可以由多潘立酮或其它止吐药控制。通常，长期阿朴吗啡治疗的患者能够中断或减少止吐剂的剂量而不复发这些副作用。
[0010]
阿朴吗啡用于控制“开-关”波动的广泛应用受到皮下给药的必要性的限制。因此，已经研究了替代的给药途径。鼻内阿朴吗啡显示对帕金森氏病患者有效，但在五个测试患者中，两个患者产生了暂时性鼻塞和烧灼感。阿朴吗啡的直肠给药已显示是有效的，并且比皮下给药的药物具有更长的作用持续时间；然而，由于一些首过代谢，需要更高剂量的药物。此外，作用的延迟发作限制了其作为救援疗法的应用。
[0011]
还研究了阿朴吗啡的舌下给药。与阿朴吗啡的标准口服给药相比，最小的首过代谢允许使用较低的剂量。在所有研究中，所有患者(已知对皮下阿朴吗啡有响应)完全“接通”。平均起效时间为约30分钟，并且在研究之间是可比拟的。舌下给药后的平均作用持续时间比皮下给药更长。但注意到制剂问题的味道不好和溶解不一致。
[0012]
还研究了阿朴吗啡在治疗性功能障碍中的应用。例如，在临床研究中发现阿朴吗啡的舌下给药与安慰剂相比，对勃起功能障碍具有统计学上显著的作用(dula等，urology 2000；56:130-135)。根据文献，阿朴吗啡由于其对大脑，特别是对性唤起基础的神经机制产生的作用而促进性功能和表现。因此阿朴吗啡可用于促进或增强性功能、治疗性功能障碍、增强性欲和/或减少阳痿。
[0013]
为了最佳的口腔吸收，所用阿朴吗啡理想地应在生理ph下不电离。阿朴吗啡的pka为8.9，因此在ph约9以上，大量药物以游离碱存在。相反，在酸性ph(例如ph小于4)下，阿朴吗啡作为游离碱的比例可以忽略：几乎所有的药物都以离子电荷形式存在。处于带电状态的阿朴吗啡吸收差。
[0014]
当ph接近7时，非电离的药物的比例开始显著增加；碱性ph产生增加的非离子药物比例。因此，为了最佳吸收，药物应该在非酸性介质中。
[0015]
阿朴吗啡如果暴露于大气的氧或溶解于溶剂如水中的氧，则会经历快速氧化。通常，这通过保持药物的水溶液酸化来防止。可以认为，用于皮下注射的市售阿朴吗啡的ph约为3，因为这是用于注射，所以ph不影响全身吸收。然而，上述鼻喷雾剂制剂也是水溶液，并且也被认为是酸性的。这意味着该制剂不是最佳的鼻吸收制剂，并且已经报道的鼻刺激可能源于该制剂的酸性。
[0016]
将酸性阿朴吗啡制剂给药至口中导致唾液分泌的刺激。产生的过量唾液富含碳酸氢盐，碳酸氢盐旨在中和酸并使口腔恢复到其正常的接近中性的ph。尽管所产生的ph增加将有助于阿朴吗啡的吸收，但与额外体积的唾液一起吞咽的药物的量也增加。结果，可用于口腔吸收的药物的量迅速减少。
[0017]
现有技术已经尝试制备用于含服给药的阿朴吗啡的药学上可接受的制剂。
[0018]
wo97/06786公开了一种阿朴吗啡的快速分散剂型，包括含有明胶和甘露醇的阿朴吗啡的酸化水溶液。通过冷冻干燥酸化的水溶液形成的固体剂型，当置于口腔中时崩解。
[0019]
wo2006/120412公开了一种两隔室体系，其中阿朴吗啡水溶液通过加入酸而稳定，并保持在一个隔室中，合适的中和缓冲液保持在第二隔室中。在即将对患者给药之前，将两种液体混合，中和酸性阿朴吗啡溶液并递送至口腔。
[0020]
wo2012/083269a1公开了一种明胶膜，其在一层中包含酸化阿朴吗啡，在另一层中
包含中和缓冲液。当置于口中时，明胶溶解，并且酸性阿朴吗啡被中，使其适于药物的吸收。
[0021]
然而，仍然需要优化基于阿朴吗啡的治疗的速度、功效和便利性，特别是对于帕金森病的治疗，同时克服关于阿朴吗啡稳定性的问题。


技术实现要素：

[0022]
根据本发明，提供了一种包含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐的组合物。
[0023]
组合物优选为液体。液体可以是溶液、分散体或悬浮液。
[0024]
阿朴吗啡或其药学上可接受的盐可以是悬浮在液体介质例如推进剂中的颗粒形式。颗粒可以是固体颗粒。颗粒可以不溶于液体介质。然而，在一个实施方式中，组合物不是悬浮液的形式，例如组合物可能不包含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐的固体颗粒。
[0025]
优选地，组合物是溶液。提供溶液而不是颗粒悬浮液的优点在于阿朴吗啡或其盐可立即用于吸收，例如通过口腔或舌下给药。固体颗粒在被吸收之前可能必须溶解在唾液中，因此潜在地延迟了患者达到峰值浓度的时间。
[0026]
根据本发明，提供了一种组合物，其包含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐的溶液。
[0027]
如果组合物包含阿朴吗啡溶液，则可将用于溶解阿朴吗啡的溶剂脱气以减少或消除任何可能溶解的氧。这可以通过许多常规方法实现，例如使用氮气吹扫。因此，本发明的溶液可以基本上不包含溶解氧。本发明的溶液可以通过使用基本上没有溶解氧的溶剂，例如包含水的溶剂来形成。
[0028]
组合物可以包含水。溶液可以是水溶液。所述组合物可包含至少5重量％、至少10重量％、至少20重量％、至少30重量％的水。水的量可以是5-50重量％，例如10-40重量％。
[0029]
根据本发明，提供了一种组合物，其包含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐，以及含水的溶剂。优选地，溶剂通过脱气以减少或消除溶解氧。
[0030]
组合物可包含非水溶剂。非水溶剂可以作为水的替代物或除了水之外其他溶剂。
[0031]
组合物可包含赋形剂。赋形剂可以包括聚合物。例如，赋形剂可以包括聚乙二醇(peg)，例如peg400。赋形剂可以以至少0.2重量％，例如至少0.5重量％的量存在。例如，赋形剂可以以0.2-2重量％，例如0.5-1重量％的量存在。赋形剂可有助于溶解和气溶胶形成。
[0032]
组合物可以基本上不含水或包含最少量的水。例如，可以是小于5重量％、小于2重量％、小于1重量％、小于0.5重量％、小于0.2重量％或小于0.1重量％的水。
[0033]
该溶液可以是非水溶液。
[0034]
根据本发明，提供了一种组合物，其包含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐和非水溶剂。
[0035]
根据本发明，提供了一种组合物，其包含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐的非水溶液。
[0036]
非水溶剂可以包括有机溶剂。因此，将阿朴吗啡溶解在非水溶剂中可形成非水溶液。非水溶剂优选包括推进剂。因此，组合物可以包含溶解在推进剂中的阿朴吗啡。优选地，推进剂包括氢氟烃(hfa)。合适的推进剂的实例是hfa134a(1,1,1,2-四氟乙烷)。其它实例包括hfa152a(1,1-二氟乙烷)和hfa227ea(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。因此，通过将阿朴吗啡或其盐溶解在推进剂中可形成非水溶液。
[0037]
推进剂可以以至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少
60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％或至少95重量％的量存在于组合物中。推进剂可以以至多99重量％的量存在。
[0038]
根据本发明，提供了一种包含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐和推进剂的组合物。
[0039]
根据本发明，提供了一种组合物，其包含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐的非水溶液，所述组合物包含推进剂。
[0040]
在一个实施方式中，组合物基本上由阿朴吗啡或其药学上可接受的盐和推进剂组成。
[0041]
除了推进剂之外，可以使用非水性共溶剂以帮助阿朴吗啡或其盐的溶解。非水性共溶剂优选包含乙醇。因此，该组合物可以包含溶解在推进剂和共溶剂中的阿朴吗啡。将阿朴吗啡或其盐溶解在推进剂和共溶剂中，从而可以形成非水溶胶。在一个实例中，该组合物可以包含hfa134a和乙醇。非水性共溶剂(例如醇，如乙醇)的量可以小于50重量％，或小于35重量％。
[0042]
根据本发明，提供了一种组合物，其包含阿朴吗啡或其可药用盐、推进剂和共溶剂。
[0043]
根据本发明，提供了一种包含阿朴吗啡或其可药用盐的非水溶液的组合物，该组合物包含推进剂和共溶剂。
[0044]
在一个实施方式中，组合物基本上由阿朴吗啡或其药学上可接受的盐、推进剂和非水性共溶剂组成。
[0045]
在一个实施方案中，组合物可以不包含共溶剂。例如，组合物可以不包含醇。例如，组合物可以不包含乙醇。
[0046]
在一个实施方案中，组合物可以不包含麻醉剂。例如，该组合物可以不包含利多卡因或丙胺卡因。
[0047]
申请人已经认识到以这样的方式配制阿朴吗啡的益处，即其被优化用于给药至粘膜，例如在口腔中，例如通过口腔或舌下给药，允许快速吸收，同时足以稳定以防止自氧化。这是特别重要的，因为帕金森氏病中的“开-关”现象可以非常迅速地发生。
[0048]
令人惊讶地，已经发现阿朴吗啡或其药学上可接受的盐在有和没有共溶剂的情况下溶解于推进剂中时可以保持稳定性和抗氧化性。这避免了提供更复杂的递送系统的需要，例如wo2006/120412中记载，其中在给药前采取措施将阿朴吗啡维持在酸性环境中。因此，本发明的组合物可以不需要酸的存在。
[0049]
本发明的组合物可以具有ph为至少4，优选至少6(例如，ph为6-8)，更优选至少7，如果组合物是非水溶液，当组合物与水接触时(例如，当其暴露于口腔中的唾液时)，所得溶液的ph可以是至少4，优选至少6(例如，ph为6-8)，更优选至少7。
[0050]
具有推进剂的制剂意味着其可以容易地包含在喷雾装置中，例如能够通过口腔给药允许有效递送的气溶胶喷雾装置。
[0051]
阿朴吗啡可以以游离碱或药学上可接受的盐，例如一种酸加成盐，例如盐酸盐存在。
[0052]
本发明的组合物可包含至少0.1重量％的阿朴吗啡或其药学上可接受的盐。本发明的组合物可包含至少0.5重量％的阿朴吗啡或其药学上可接受的盐。例如，组合物中阿朴
吗啡的量可以是0.1-20重量％，例如0.5-15重量％。本发明的组合物可包含至少20重量％的阿朴吗啡或其药学上可接受的盐、至少25重量％的阿朴吗啡或其药学上可接受的盐、或至少30重量％的阿朴吗啡或其药学上可接受的盐。本发明的组合物可包含1-50％重量的阿朴啡或其药学上可接受的盐。
[0053]
阿朴吗啡的药学上可接受的衍生物是已知的。实例包括阿朴吗啡的酯，例如二酯，例如二异丁酯。本发明的组合物或用于本发明的组合物可以包括阿朴吗啡衍生物(例如阿朴吗啡的酯或其盐)作为阿朴吗啡(或其盐)的替代物或除阿朴吗啡(或其盐)之外的物质。然而，阿朴吗啡的衍生物(例如阿朴吗啡的酯或其盐)是不太优选的。例如，酯可以是需要酶或化学生物转化以在体内产生阿朴吗啡的前药。因此，前药的给药可以延迟阿朴吗啡在受试者中的药理学作用。
[0054]
根据本发明，提供了一种制备本发明组合物的方法，包括将阿朴吗啡或其药学上可接受的盐与非水溶剂组合或混合。该方法可包括形成非水溶液。该方法可包括将阿朴吗啡或其药学上可接受的盐与推进剂组合。该方法可以基本上在空气或氧气的绝对压力下进行。该方法可包括将非水溶液加入容器中，优选基本上在空气或氧气不存在下加入。
[0055]
根据本发明，提供了一种制备本发明的组合物的方法，其包括将阿朴吗啡或其药学上可接受的盐与包含水的溶剂组合或混合。优选将溶剂脱气以减少或消除溶解的氧。该方法可以包括形成水溶液。该方法可包括将阿朴吗啡或其药学上可接受的盐与推进剂组合。该方法可以在基本上不存在空气或氧气的情况下进行。该方法可包括将水溶液加入容器中，优选基本上在空气或氧气不存在下加入。该方法可包括使溶剂脱气以减少或消除溶解氧。
[0056]
优选地，在基本上没有或极少推进剂暴露于空气之后将推进剂加入容器中。
[0057]
本发明的组合物可以基本上不含氧。
[0058]
本发明的组合物可以包含螯合剂和/或抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠。或者，本发明的组合物可以基本上不含螯合剂和/或抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠。
[0059]
根据本发明，提供了包含本发明的组合物的容器或罐。
[0060]
容器或罐优选是密封的，因此基本上不允许空气和/或氧气进入。容器可以是基本上不透水的，例如湿气。优选地，包含组合物的容器基本上不含空气或氧气。容器可以基本上不含水，例如水分。罐可以包含惰性气体，例如氮气。
[0061]
容器或罐可以是由金属例如铝制造的罐。或者，容器或罐可以由塑料材料例如pet(聚对苯二甲酸乙二醇酯)制造。
[0062]
容器或罐可以是由合适的材料制造并涂覆有已知的物质以防止空气或氧气进入的罐。这种涂层材料的一个例子是聚四氟乙烯或ptfe。
[0063]
容器或罐可以包括用于分配组合物的出口。例如，容器可以包括阀。该阀可以使得能够从容器或罐分配预定体积的组合物。例如，该阀可以是计量阀。
[0064]
容器或罐可以与用于从容器或罐分配组合物的分配器或执行器相容。例如，容器或罐可以与分配器或执行器可释放地接合。分配器或执行器可提供用于打开容器或罐中的阀的装置，例如执行器喷嘴。
[0065]
容器或罐以及分配器或执行器可以组合以形成分配装置，例如本发明的分配装置。
[0066]
根据本发明，还提供了包含本发明组合物的试剂盒。试剂盒可以包括a)本发明的容器或罐；和b)用于从容器中分配组合物的分配器或执行器。容器或罐优选地与分配器或执行器可释放地接合。容器/罐和分配器/执行器可以是分离的。一旦容器/罐的内容物耗尽，就可以更换容器/罐。
[0067]
根据本发明，提供了一种分配装置，该装置包含本发明的组合物。优选地，所述装置是喷雾装置，例如气溶胶喷雾装置。该装置可以被配置成分配预定剂量的组合物。
[0068]
该装置可以是加压计量剂量装置。例如，该装置可以包括包含组合物的容器或罐，以及用于从容器或罐分配组合物的分配器或执行器。容器或罐可以可释放地与分配器或执行器接合。在一个实施例中，容器或罐包括计量阀，并且执行器包括执行器喷嘴。在使用中，阀接合执行器，并且当容器或罐相对于执行器被压下时，执行器喷嘴将阀推动到打开构型中，以允许组合物优选地作为气溶胶被分配。
[0069]
在一个实施方式中，试剂盒或装置可被配置为分配0.05-100mg剂量的阿朴吗啡或其药学上可接受的盐。例如，一次施用或一次喷雾可分配0.05-100mg的阿朴吗啡或其药学上可接受的盐。或者，试剂盒或装置可被配置为分配0.05-75mg、0.1-50mg或1-40mg阿朴吗啡或其药学上可接受的盐的剂量。
[0070]
优选地，所述试剂盒或装置被配置成递送具有不在可呼吸范围内的粒度的颗粒或液滴，从而允许递送口腔或舌下喷雾而没有吸入的风险。
[0071]
所述试剂盒或装置可以被配置成递送平均直径大于10μm的组合物的颗粒或液滴。例如，平均直径可以是20μm或更大。平均直径可以是50μm或更大。
[0072]
所述试剂盒或装置可以被配置成递送所述组合物的颗粒或液滴，所述颗粒或液滴具有小于10％的直径小于10μm的颗粒。可以存在少于5％的直径小于10μm的颗粒。
[0073]
所述试剂盒或装置可以被配置成以颗粒或液滴的形式递送所述组合物，所述颗粒或液滴具有大于10μm的质量中值空气动力学直径(mmad)。mmad是指50％质量的颗粒或液滴较大而50％质量的颗粒或液滴较小时的直径。为了将颗粒或液滴带入肺中，它们必须非常细，例如具有小于10μm的mmad。mmad可以是至少20μm。mmad可为至少50μm。
[0074]
所述试剂盒或装置可被配置成递送包含大于10μm的体积中值直径(vmd)的颗粒或液滴。体积中值直径(vmd)是指中点液滴尺寸(中值)，其中喷雾体积的一半以液滴形式较小，并且该体积的一半以液滴形式大于该中值。vmd可为至少20μm。vmd可为至少50μm。
[0075]
所述试剂盒或装置可以被配置成递送具有小于30％，优选小于20％，更优选小于10％的细可吸入分数或细颗粒分数(fpf)的组合物的颗粒或液滴。fpf是指直径小于5μm的发射颗粒或液滴的比例，即可呼吸剂量。
[0076]
有许多方法可用于测定颗粒或液滴的尺寸分布。可使用级联撞击器如安德森级联撞击器(aci)或下一代撞击器(ngi)来获得气溶胶的尺寸分布。ngi是用于将气溶胶颗粒分级为粒级的级联撞击器，其包含七个撞击级加上最终的微孔收集器，其可从例如msp公司，mn，usa商购获得。例如在us6,595,368中描述了这种冲击器的一个例子。
[0077]
颗粒/液滴尺寸可以通过激光衍射技术测量。例如，来自激光器的光可以被引导到悬浮在诸如空气的透明气体中的颗粒/液滴的云中。颗粒/液滴散射光；较小的颗粒/液滴比较大的颗粒/液滴以更大的角度散射光。散射光可以由以各种角度放置的一系列光电探测器测量。这被称为样品的衍射图案。衍射图案可用于测量颗粒/液滴的尺寸。假定球体具有
相等的体积，则可以由颗粒/液滴的测量体积计算颗粒直径。
[0078]
根据本发明，提供了一种包含本发明的组合物(例如，包含阿朴吗啡或其药用盐的组合物)的分配装置，所述分配装置被构造成以颗粒或液滴(例如气雾剂)的形式递送组合物。颗粒或液滴可以具有：
[0079]
i)大于10μm(例如，20μm或更大，或50μm或更大)的平均直径；
[0080]
ii)少于10％的直径小于10μm的颗粒(例如，少于5％的直径小于10μm的颗粒)；
[0081]
iii)大于10μm(例如，20μm或更大，或50μm或更大)的mmad；
[0082]
iv)大于10μm(例如，20μm或更大，或50μm或更大)的体积中值直径(vmd)；和/或
[0083]
v)小于30％，优选小于20％，更优选小于10％的细颗粒分数(fpf)。
[0084]
us2018/0344950a1中描述了可能适于施用本发明的组合物的装置的实例。其它实例包括常规的鼻喷瓶，其允许通过手动施加压力，例如通过挤压瓶子或通过使用泵，使容纳在其中的溶液雾化。
[0085]
根据本发明，本发明提供的组合物(例如，包含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐的组合物)用作药物的应用。
[0086]
根据本发明，本发明提供的组合物在治疗受试者的帕金森病中的应用。
[0087]
根据本发明，本发明提供的组合物在制备用于治疗受试者的帕金森病的药物中的应用。
[0088]
根据本发明，提供了治疗帕金森病的方法，包括将本发明的组合物给予需要这种治疗的受试者。受试者优选是人。
[0089]
或者，本发明的组合物能够用于促进或增强性功能、治疗性功能障碍、增强性欲和/或降低阳痿。例如，本发明的组合物可以用于治疗男性勃起功能障碍。
[0090]
组合物可以给药用于活性成分的胃前吸收，即，在到达胃之前从消化道的该部分吸收活性成分。术语“胃前吸收”包括颊、舌下、口咽和食管吸收。给药可以是局部的，通过粘膜给药。在优选的实例中，组合物可以例如通过口腔给药而被给药至口腔。或者，可将组合物给予鼻腔。
[0091]
阿朴吗啡或其盐优选以这样的方式配制，使得其最适于口服给药，例如口腔给药，并因此快速吸收。这是特别重要的，因为帕金森氏病中的“开-关”现象可以非常迅速地发生。
[0092]
该组合物可以施用于受试者以提供0.05-100mg的阿朴吗啡。或者，可将组合物给予受试者以提供0.05-75mg、0.1-50mg或1-40mg阿朴吗啡或其药学上可接受的盐。
[0093]
给药频率可以取决于受试者的病症的频率。例如，这可能取决于患有帕金森氏病的患者的“开-关”波动的频率。上述剂量可以在每次患者具有“停用”期时施用，例如在每个停用期开始时施用。
[0094]
在治疗性功能障碍(例如，男性勃起功能障碍)的情况下，给药频率可以取决于受试者的期望性活动。例如，上述剂量可以在进行性活动之前施用。例如，可以在进行性活动之前一小时、30分钟、15分钟、10分钟或5分钟内施用。
[0095]
组合物可以作为颗粒或液滴，例如气溶胶，施用于受试者。颗粒或液滴可以具有：
[0096]
i)大于10μm(例如，20μm或更大，或50μm或更大)的平均直径；和/或
[0097]
ii)少于10％的直径小于10μm的颗粒(例如，少于5％的直径小于10μm的颗粒)；和/
或
[0098]
iii)大于10μm(例如，20μm或更大，或50μm或更大)的mmad；和/或
[0099]
iv)大于10μm(例如，20μm或更大，或50μm或更大)的体积中值直径(vmd)；和/或
[0100]
v)小于30％，优选小于20％，更优选小于10％的细颗粒分数(fpf)。
[0101]
根据本发明，提供了包括雾化本发明的组合物(例如，包含阿朴吗啡或其药学上可接受的盐的组合物)的方法。该方法可以包括形成气溶胶。形成的制品或液滴可以具有：
[0102]
i)大于10μm(例如，20μm或更大，或50μm或更大)的平均直径；和/或
[0103]
ii)少于10％的直径小于10μm的颗粒(例如，少于5％的直径小于10μm的颗粒)；和/或
[0104]
iii)大于10μm(例如，20μm或更大，或50μm或更大)的mmad；和/或
[0105]
iv)大于10μm(例如，20μm或更大，或50μm或更大)的体积中值直径(vmd)；和/或
[0106]
v)小于30％，优选小于20％，更优选小于10％的细颗粒分数(fpf)。
具体实施方式
[0107]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0108]
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0109]
制剂的制备
[0110]
实施例1
[0111]
制备阿朴吗啡在hfa134a推进剂中的1.0和10％浓度的制剂。这些制备的详细情况列于表1。
[0112]
表1.制造的制剂体系的详细情况。
[0113][0114]
在用hfa134a制备仅含药物的制剂的情况下，将所需量的药物称入mdi罐中，并将50μl的含丁基弹性体(bespak，kings lynn，uk)的罐卷边。通过阀填充hfa，并将制剂超声20分钟。然后将罐的阀门向下放置14天以贮藏。
[0115]
在hfa134a中制备的不同阿朴吗啡制剂在时间t-0小时、24小时和72小时的化学稳定性示于表2中。
[0116]
表2.不同hfa基制剂在t-0小时、24小时和72小时的化学稳定性。
[0117]
[0118]
在hfa134a中以1.0wt％浓度制备的制剂极其稳定。在高达72小时内没有杂质产生的迹象。在1.0％w/w制剂的情况下，它们已经通过验收标准，因为没有单个杂质大于0.2％，并且所有未知杂质的总和低于2.0％。
[0119]
对于10％api和hfa134a配方，测量的杂质随着时间增加，因为在72小时时增加到0.55％w/w，没有大于0.2％的单独杂质，并且由于总杂质小于2.0％，配方在规格内。
[0120]
因此，这些数据表明所有的制剂在hfa134a中是化学稳定的。
[0121]
实施例2
[0122]
制备在hfa134a推进剂中30％浓度的阿朴吗啡制剂，其含有和不含有赋形剂聚乙二醇400(peg400)。这些制备的细节如表3所示，水性溶剂在使用前脱气，以除去溶解的氧，并且在无氧条件下制备制剂。
[0123]
表3.制造的制剂体系的详细情况。
[0124][0125]
30％浓度的物体相当于通过75μl阀递送23.2mg阿朴吗啡的剂量。
[0126]
将组合物加入mdi罐中。
[0127]
在hfa134a中制备的不同阿朴吗啡制剂在时间t-0天、28天、36天、40天和48天的化学稳定性示于表4中。
[0128]
表4.不同hfa基制剂的化学稳定性长达48天。
[0129][0130]
续表4
[0131][0132]
以hfa134a或稀释剂中的30％浓度制备的制剂尽管未被酸化，但在长达48天内极其稳定。
[0133]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。