用于制备(R)-4-氨基茚满和相应酰胺的方法与流程

用于制备(r)-4-氨基茚满和相应酰胺的方法
1.本发明涉及用于制备富含其两种对映异构体中的一者特别是对映异构体(r)的式(i)的1,1,3-三甲基茚满-4-胺或其盐的方法
[0002][0003]
所述方法包括手性分离式(iii)的任选取代的2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
[0004][0005]
本发明还涉及用于从用前述制备方法获得的所述式(i)的化合物开始来制备式(ii)的光学活性酰胺的方法
[0006]


背景技术：

[0007]
在位置4中带有氨基的茚满衍生物及其相应的酰胺以及相关的制备方法已经广泛地描述于文献，例如jp1070479、jp1117864、jp1313402、jp2157266、jp2249966、jp3077381、jp62096471、ep199822、ep256503、ep276177、ep280275、ep569912、us5093347、us5521317、wo01/53259、wo2004/018438、wo2004/039789、wo2004/072023、wo2004/103975、wo2005/075452、wo2011/162397、wo2012/084812、wo2013/186325、wo2015/118793和wo2017/178868中。
[0008]
所述茚满衍生物的酰胺特别具有高杀真菌活性，因此可以用于防治农作物中的致植物病的真菌。
[0009]
然而，本领域中已知有很少的方法来提供光学活性形式的4-氨基茚满的制备。
[0010]
专利us5521317报道了如方案1中所报道的以四步来制备对映体富集的4-氨基茚满的方法：i)在二氢喹啉与带有手性中心(在以下方案中用*表示)和lg离去基团的羧酸的衍生物之间进行缩合反应；ii)进行催化氢化以提供相应的四氢喹啉；iii)添加强酸以获得氨基茚满衍生物；以及iv)水解酰胺键。
[0011]
方案1
[0012][0013]
然而，从工业角度出发，该方法并不令人满意，因为其需要针对合成过程的每个步骤使用不同的溶剂，因此增加了每个反应结束时所需的处理和纯化。此外，由于酰化的二氢喹啉和相应的四氢喹啉在非极性溶剂中的溶解性差，因此需要在高温下进行氢化反应，这可能导致手性中心的外消旋化。因此，这种引入手性中心的策略通常在多次纯化之后导致富含两种对映异构体中的一者的混合物，但不能达到高的光学纯度。
[0014]
专利申请wo2011/162397描述了用于获得富含4-氨基茚满的对映异构体(r)的混合物的方法，4-氨基茚满的对映异构体(r)相对于相应的对映异构体(s)的比率为80/20。该制备可以通过使用手性柱或通过与酒石酸形成非对映异构盐来进行。
[0015]
通过与光学活性有机酸形成盐来分离对映异构体通常仅在一定数量的分级结晶之后允许达到高的光学纯度，因此涉及复杂的操作和相当大的产率损失。
[0016]
此外，该方法仅适用于带有能够与添加至反应混合物的有机酸形成盐的游离氨基的化合物。
[0017]
此外，4-氨基茚满的两种对映异构体的分离发生在合成的最终化合物即许多合成步骤之后获得的化合物上，其中由于损失了具有高附加值的材料，因此成本增加。
[0018]
因此，体会到需要可以容易工业化的新方法，所述方法允许以高纯度和更高的合成效率获得富含其两种对映异构体中的一者特别是对映异构体(r)的1,1,3-三甲基茚满-4-胺，众所周知，对映异构体(r)在农作物中作为杀真菌剂比对映异构体(s)更有效。


技术实现要素：

[0019]
目前申请人出乎意料地发现，如果在4-氨基茚满的合成过程中对所述化合物的合成中间体的外消旋混合物而不是最终产物进行光学拆分，随后仅在所述中间体的两种对映
异构体中的一者上继续合成，则可以克服现有技术的前述缺点。特别地，光学拆分步骤在中间体化合物例如任选取代的2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉上进行。然后使中间体的感兴趣的对映异构体即对映异构体(r)经受酸重排反应和水解以获得因此富含对映异构体(r)的最终的4-氨基茚满化合物。
[0020]
根据本发明，可以以高产率和比用现有技术的方法可以获得的光学纯度更高的光学纯度获得对映体富集的4-氨基茚满化合物，即其中对映异构体(r)相对于对映异构体(s)以优势量存在的4-氨基茚满化合物。
[0021]
因此，根据第一方面，本发明涉及用于制备式(i)的化合物1,1,3-三甲基茚满-4-胺或其盐的对映异构体(r)的方法，
[0022][0023]
所述方法包括以下步骤：
[0024]
a)提供式(iiia)的任选取代的2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的外消旋混合物
[0025][0026]
所述式(iiia)的化合物的外消旋混合物包含式(iva)的对映异构体(r)和式(va)的对映异构体(s)
[0027][0028]
b)根据操作序列a或操作序列b对所述式(iiia)的化合物的外消旋混合物进行处理，其中：
[0029]-操作序列a包括：
[0030]
b1)通过保护反应将式(iiia)的化合物的外消旋混合物转化为具有保护性pg基团以保护氮原子的式(iiib)的化合物的外消旋混合物
[0031][0032]
所述式(iiib)的化合物的外消旋混合物包含式(ivb)的对映异构体(r)和式(vb)的对映异构体(s)
[0033][0034]
b2)使所述式(ivb)的对映异构体(r)分离于所述式(vb)的对映异构体(s)；
[0035]-操作序列b包括：
[0036]
b3)使所述式(iva)的对映异构体(r)分离于所述式(va)的对映异构体(s)；
[0037]
b4)将所述式(iva)的对映异构体(r)转化为式(ivb)的对映异构体(r)；
[0038]
c)使步骤b2或步骤b4中获得的所述式(ivb)的对映异构体(r)经受酸重排反应以形成式(vi)的化合物
[0039][0040]
d)用氢原子取代所述式(vi)的化合物的pg基团以获得式(i)的化合物的对映异构体(r)；
[0041]
其中在前述式中：
[0042]-*表示不对称碳原子；
[0043]-x为卤素原子；
[0044]-n为选自0、1、2和3的整数；
[0045]-pg为-cor1基团或-coor2基团，
[0046]-r1表示线性或支化的c
1-c6烷基；
[0047]-r2表示线性或支化的c
1-c6烷基或者苄基。
[0048]c1-c6烷基的实例为：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，以及相关的支化基团。
[0049]
卤素原子的实例为：溴、氯、氟、碘。
[0050]
在本说明书的下文中，将特别参考获得富含对映异构体(r)的式(i)的最终产物来
描述根据本发明的方法。然而，如将对本领域技术人员显而易见的是，可以使用相同方法以相同的优点来获得富含对映异构体(s)的1,1,3-三甲基茚满-4-胺，为此目的，使在用于处理式(iiia)的化合物的外消旋混合物的步骤b2中获得的式(vb)的对映异构体(s)经受酸重排的步骤c就足够了。所述式(vb)的对映异构体(s)进而可以通过转化式(va)的未经保护的四氢喹啉或者通过分离含有氮的保护性pg基团的外消旋混合物(iiib)的对映异构体来获得。
[0051]
将待被进给至所述方法的步骤a的外消旋混合物形式的式(iiia)的四氢喹啉可以通过本领域技术人员公知的合成方法例如在通过引用并入本文的wo2013/186325、wo2017/178868中描述的方法来获得。
[0052]
可以通过如本领域技术人员已知的通过保护反应转化式(iiia)、(iva)和(va)的相应化合物来获得式(iiib)、(ivb)和(vb)的化合物，其中在氨基氢原子的取代中存在式-cor1或-coor2的保护性基团pg以保护氮原子免受不期望的反应和/或允许在分子的另外的部分上发生反应。用于引入保护性基团并从分子中除去保护性基团的方法描述在例如theodora w.greene“protective groups in organic synthesis”第三版中。
[0053]
根据本发明，从通式(iiia)的外消旋混合物开始，获得其中存在氮保护性基团的通式(ivb)的对映异构体(r)。式(ivb)的对映异构体(r)可以通过应用本文中分别称为操作序列a和操作序列b的两种不同的合成操作序列来获得。
[0054]
根据操作序列a，首先通过保护反应将式(iiia)的外消旋混合物转化为其中对映异构体(r)和(s)二者均具有被pg基团保护的氮原子的外消旋混合物(iiib)，所述pg基团取代了式(iiia)的化合物的氨基的游离氢。随后，将式(iiib)的外消旋混合物分离成式(ivb)和(vb)的两种对映异构体以分离和回收式(ivb)的感兴趣的对映异构体(r)。
[0055]
在一个实施方案中，例如在步骤b2中，使外消旋形式的所述式(iiib)的四氢喹啉优选通过用手性柱的色谱技术(例如高压色谱法(hplc))经受手性分离，以提供式(ivb)和(vb)的两种单独的对映异构体(r)和(s)。操作序列a示意性地描述于以下方案2中。
[0056]
方案2-操作序列a
[0057][0058]
根据本发明，特别优选式(iiib)的外消旋四氢喹啉，其中：
[0059]-x为氢或氟原子；
[0060]-n等于1；
[0061]-pg为乙酰基、叔丁氧基羰基或苯甲氧甲酰基。
[0062]
根据操作序列b，首先将式(iiia)的外消旋混合物分离成式(iva)和(va)的两种对映异构体以分离和回收式(iva)的感兴趣的对映异构体(r)。随后，通过保护反应将式(iva)的对映异构体(r)转化为包含pg基团以保护氮原子的式(ivb)的相应的经保护的对映异构体(r)。操作序列b示意性地描述于以下方案3中。
[0063]
方案3-操作序列b
[0064][0065]
步骤b3中的式(iva)和(va)的两种对映异构体的分离可以通过手性柱上的色谱分离来实现。
[0066]
在这种情况下，由于外消旋混合物(iiia)的对映异构体具有未经保护的氨基，因此式(iva)和(va)的两种对映异构体也可以通过与合适的手性酸形成手性盐并随后进行碱性水解而被有效地分离，从而得到期望的对映异构体。在这种情况下，分离步骤b3可以包括例如以下步骤：
[0067]-使式(iiia)的外消旋混合物与光学活性酸反应以获得相应的对映体盐(r)和相应的对映体盐(s)的混合物；
[0068]-使所述对映体盐(r)分离于所述对映体盐(s)；
[0069]-使至少所述对映体盐(r)经受碱性水解以获得待被进给至所述方法的后续步骤的所述式(iva)的对映体化合物(r)。
[0070]
优选地，在分离两种对映体盐的步骤b3中，通过手性柱上的高压色谱法(hplc)来进行手性拆分。
[0071]
优选地，将式(iiia)或(iiib)的化合物溶解在至少一种极性或非极性有机溶剂或其混合物中。
[0072]
极性溶剂的优选实例为：乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二烷或其混合物。
[0073]
非极性溶剂的优选实例为：己烷、庚烷、甲苯或其混合物。
[0074]
优选地，将式(iiia)或(iiib)的四氢喹啉溶解在包含至少一种极性有机溶剂和至少一种非极性有机溶剂的溶剂混合物中。
[0075]
更优选地，所述至少一种极性有机溶剂为异丙醇，所述至少一种非极性有机溶剂为庚烷。
[0076]
对本说明书和所附权利要求来说，术语“庚烷”是指正庚烷和异构体混合物二者。
[0077]
在前述溶剂混合物中，极性溶剂和非极性溶剂以优选地(80:20)至(100:0)，更优选地(90:10)至(99.5:0.5)，甚至更优选地约(99:1)的体积比存在。
[0078]
在一个实施方案中，两种对映异构体的拆分通过根据高压制备型液相色谱(hplc)的方式(使用流动相对所述溶液进行洗脱)用商业手性固定步骤使式(iiia)(在步骤a中获得)或(iiib)(在步骤b1中获得)的外消旋化合物的溶液相互作用来实现。
[0079]
优选地，所述流动相为至少一种极性溶剂和至少一种非极性溶剂的混合物。更优选地，所述至少一种极性溶剂为异丙醇，所述至少一种非极性溶剂为庚烷。
[0080]
根据一个优选实施方案，所述流动相具有与用于制备包含式(iiia)或(iiib)的四氢喹啉的溶液的溶剂相同的化学组成。例如，所述流动相可以为异丙醇和庚烷的混合物(99:1)。
[0081]
固定相与外消旋混合物(iiia)的式(iva)和(va)或者外消旋混合物(iiib)的式(ivb)和(vb)的单一对映异构体之间不同的和选择性的相互作用允许将其分离并将其分离成两种不同的部分。
[0082]
在与固定相接触结束时，将单独的异构体收集在两种不同的溶液中，并且可以通过使各自的溶剂蒸发来回收。
[0083]
上述分离操作允许以高纯度来分离异构体(iva)和(va)(在步骤b3中获得)或(ivb)和(vb)(在步骤b2中获得)中的每一者。事实上，分离的异构体各自包含相对少量的其他异构体。在每个单独的部分中，两种异构体之间的摩尔比优选为(80:20)至(100:0)，更优选为(90:10)至(99.5:0.5)，甚至更优选为约(99:1)。
[0084]
如此获得的式(iva)和(va)或(ivb)和(vb)的对映异构体的光学纯度大于90％的对映体过量(ee)，优选地大于98％ee，更优选地大于99％ee。
[0085]
对映体过量ee表示在两种对映异构体的混合物中一种对映异构体比另一种多的量；ee值使用式[(e
1-e2)/(e1 e2)*100]来计算，其中e1和e2为两种对映异构体的摩尔分数。
[0086]
根据本发明，一旦将两种异构体分离，使步骤c中的感兴趣的异构体，即具有式(ivb)的异构体(r)在酸性环境中经受键的重排反应以提供相应的式(vi)的茚满，如例如以下方案4中所报道的。
[0087]
方案4
[0088][0089]
允许获得式(vi)的茚满的酸性环境可以通过向包含式(ivb)的异构体(r)的溶液中添加有机酸或无机酸来获得。
[0090]
优选地，添加无机酸，更优选地所述无机酸选自正磷酸和硫酸，甚至更优选地所述酸为硫酸。
[0091]
相对于式(ivb)的化合物，将所述有机酸或无机酸以3摩尔当量至10摩尔当量，优
选地4摩尔当量至9摩尔当量，更优选地6摩尔当量至7摩尔当量的量添加至反应混合物。
[0092]
优选地，将酸以其中酸浓度为80重量％至98重量％，更优选地90重量％至97重量％的水溶液的形式添加。
[0093]
此外，由于添加酸随后产生热，因此优选控制反应混合物的温度。
[0094]
为此目的，反应优选地在10℃至60℃的温度下，更优选地在室温(20℃)至40℃下进行。
[0095]
优选地，将反应混合物在搅拌下保持10小时至30小时，更优选地15小时至25小时，甚至更优选地约20小时的时间，以获得式(ivb)的四氢喹啉至式(vi)的相应茚满的基本完全转化。
[0096]
如本领域技术人员公知的，向包含手性化合物的反应混合物中添加酸或碱可能导致手性中心的部分或完全外消旋化。
[0097]
目前申请人发现，步骤c的酸重排反应不会引起经受反应的异构体的手性中心的大量外消旋化，因此能够获得式(vi)的茚满衍生物，并因此获得具有与进给到酸重排步骤的式(ivb)的四氢喹啉基本相同的光学纯度的式(i)的最终化合物。
[0098]
根据本发明，式(vi)的茚满的光学纯度优选地大于97％ee，更优选地大于99％ee，甚至更优选地大于99.5％ee。
[0099]
在步骤d中，使式(vi)的化合物经受脱保护反应以提供式(i)的化合物的期望异构体(r)，优选地光学纯度不变，即ee大于97％，优选地大于99％，更优选地大于99.5％。
[0100]
前述脱保护反应的反应条件可以基于保护性pg基团的组成来选择。
[0101]
例如，当pg基团为-cor1基团(其中r1为甲基)时，脱保护反应可以为在酸性环境中的水解反应，优选地在无机酸的存在下，更优选地在硫酸的存在下。
[0102]
当pg基团为-coor2基团(其中r2为苄基)时，式(vi)的化合物的脱保护反应可以为催化氢化反应以获得期望的式(i)的茚满的氨基。
[0103]
由于实现了用作合成前体的中间体化合物的外消旋混合物的手性拆分，因此本发明的方法相对于现有技术的方法允许以更高的选择性和效率获得具有主要存在期望异构体(r)的化合物1,1,3-三甲基茚满-4-胺。
[0104]
优选地，根据本发明的方法用于获得富含对映异构体(r)的式(i)的化合物，所述对映异构体具有比对映异构体(s)的杀真菌活性更高的杀真菌活性。
[0105]
此外，申请人发现可以使用不是进给到酸重排的步骤c的异构体(s)(即式(vb)的化合物的异构体(s)或式(va)的化合物的异构体(s))通过某些合成通道以优异的产率和纯度再次获得待在对映体富集的式(i)的化合物的制备过程中再循环的式(iiia)或(iiib)的外消旋四氢喹啉。从工业角度出发，这种再循环机会使根据本发明的方法特别有利。
[0106]
根据一个实施方案，再循环过程提供了未经受步骤c中的酸重排的对映异构体(即式(vb)的异构体(s))到式(iiib)的外消旋四氢喹啉的转化。
[0107]
根据本发明的方法在根据操作序列a进行时可以因此包括例如以下步骤：
[0108]
i)通过氧化剂将步骤b2中获得的式(vb)的对映异构体(s)氧化以形成式(vii)的化合物
[0109][0110]
ii)使所述式(vii)的化合物在酸性环境中脱水以获得式(viii)的化合物
[0111][0112]
iii)使所述式(viii)的化合物氢化以获得式(iiib)的化合物的外消旋混合物，所述式(iiib)的化合物的外消旋混合物包含式(ivb)的对映异构体(r)和式(vb)的对映异构体(s)。
[0113]
然后可以使式(iiib)的化合物在所述方法的开头再循环，将其进给至步骤b2。
[0114]
当根据操作序列b制备时，待再循环的异构体为步骤b3中获得的式(va)的异构体(s)。在经受步骤i至步骤iii之前，将该异构体通过保护反应转化为在氮原子上包含保护性pg基团的相应的经保护的对映异构体(s)。氮原子上存在保护性pg基团特别用于避免在氧化步骤i期间氮原子的不期望的反应。
[0115]
根据本发明的方法在根据操作序列b进行时可以因此依次包括以下再循环步骤：
[0116]-通过保护反应将步骤b3中获得的所述式(va)的对映异构体(s)转化为式(vb)的对映异构体(s)；
[0117]
i)通过氧化剂将所述式(vb)的对映异构体(s)氧化以形成式(vii)的化合物
[0118][0119]
ii)使所述式(vii)的化合物在酸性环境中脱水以获得式(viii)的化合物
[0120][0121]
iii)使所述式(viii)的化合物氢化以获得式(iiib)的化合物的外消旋混合物，所述式(iiib)的化合物的外消旋混合物包含式(ivb)的对映异构体(r)和式(vb)的对映异构体(s)。
[0122]
应注意，根据保护性pg基团的性质，步骤ii)或步骤iii)的反应条件可能导致保护性pg基团的部分去除，并因此导致形成还包含或主要包含其中氮上的保护性基团已经被氢原子替代的化合物的产物的混合物。
[0123]
例如，如果pg为式-cor1的基团(例如乙酰基)，则可能发生步骤ii)的酸性条件引起经受脱水步骤的化合物的至少一部分脱保护并随之形成其中保护性pg基团已经被氢原子取代的式(viii)的化合物。
[0124]
如果获得其中氮原子仅被部分保护的式(viii)的化合物的混合物，则优选使离去步骤ii的产物经受另外的脱保护步骤(步骤ii-bis)以获得基本上不含保护性pg基团的式(ix)的化合物。
[0125][0126]
脱保护步骤ii-bis根据保护性pg基团的性质可以例如为根据现有技术进行的水解步骤。
[0127]
然后可以将化合物(ix)进给至氢化步骤iii以获得式(iiia)的任选取代的1,2,3,4-四氢喹啉。式(iiia)的化合物可以在式(i)的化合物的制备过程中再循环，将其进给至步骤a。
[0128]
如果pg为式-coor2的基团(例如苯甲氧甲酰基)，则步骤ii中采用的酸性条件通常例如不引起经受脱水的化合物的脱保护，使得离去步骤ii的式(viii)的化合物在氮原子上仍然具有保护性pg基团。然而，可以将该基团在式(viii)的化合物的氢化的后续步骤iii中经受去除。在这种情况下，步骤iii导致获得式(iiia)的化合物，其可以在所述方法的开头再循环，将其进给至步骤a。
[0129]
优选地，将进给至再循环步骤i的化合物溶解在至少一种极性有机溶剂中。
[0130]
极性溶剂的优选实例为：乙腈、丙酮、二烷或其混合物。
[0131]
根据本发明的一个优选方面，将进给至步骤i的化合物溶解在乙腈中。
[0132]
相对于式(vb)的化合物的摩尔量，将氧化剂以3摩尔当量至10摩尔当量，优选地3当量至5当量的量添加至式(vb)的化合物的溶液。氧化剂本身可以以固体形式或以水溶液的形式使用，按重量计的浓度优选为5％至30％，更优选为约20％。
[0133]
适合用于本发明的氧化剂的实例为：高锰酸钾、过氧化氢、重铬酸钠、过一硫酸钾及其混合物。
[0134]
根据本发明的优选氧化剂为高锰酸钾。
[0135]
前述氧化反应优选在25℃至溶剂的沸点温度的温度下，更优选地在大约溶剂的沸点温度下发生。优选地，氧化反应在5小时至10小时的时间间隔内达到基本上完成。
[0136]
由氧化反应获得的式(vii)的醇可以根据本领域技术人员公知的方法例如溶剂萃取、酸碱处理、沉淀、结晶、过滤、色谱法来分离和纯化。
[0137]
在随后的再循环步骤ii)中，通过水在酸性环境中的消除反应将式(vii)的醇转化为相应的式(viii)的二氢喹啉。
[0138]
为此目的，例如，可以将式(vii)的化合物(优选分批)添加至有机酸或无机酸(优选无机的)的水溶液中，所述酸的重量百分比为20重量％至90重量％，更优选地约50重量％。
[0139]
更优选地，所述无机酸为硫酸并且以相对于具有式(vii)的醇的重量的5重量％至30重量％的量使用。
[0140]
水消除反应优选在15℃至40℃的温度下，更优选地在约25℃的温度下进行。优选地，反应在4小时至8小时的时间间隔内达到基本上完成。
[0141]
脱水结束时获得的式(viii)的二氢喹啉可以根据本领域技术人员公知的方法例如溶剂萃取、酸碱处理、沉淀、结晶、过滤、色谱法来分离和纯化。
[0142]
在氢化步骤iii)中，优选将式(viii)的二氢喹啉溶解在有机溶剂中，并向由此获得的溶液中添加氢化催化剂。
[0143]
所述氢化催化剂优选为多相催化剂，更优选地选自碳载钯(palladium on carbon)、碳载氢氧化钯(palladium hydroxide on carbon)、raney镍和氧化铂，甚至更优选地其为碳载钯。
[0144]
可以用于氢化反应的溶剂的实例为：脂族或脂环族烃(例如石油醚、己烷、环己烷、庚烷)、氯化烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯)、醇和二醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)或其混合物。
[0145]
根据本发明的优选溶剂为脂族烃例如己烷和庚烷；氯化烃例如二氯甲烷和二氯乙烷；醇例如甲醇、乙醇和异丙醇；甲苯；乙酸乙酯。
[0146]
特别优选庚烷、二氯乙烷、甲醇和甲苯。
[0147]
如本领域技术人员所公知的，氢化反应可以使用气态氢在高于1巴的压力下或在大气压下进行。
[0148]
优选地，步骤iii)的氢化反应在大气压下进行。
[0149]
在反应结束时，将催化剂过滤并优选再用于后续生产。
[0150]
可以通过本领域技术人员公知的技术，例如通过溶剂的蒸发从反应混合物中分离在步骤iii)结束时获得的式(iiib)的外消旋四氢喹啉。
[0151]
优选地，将所述式(iiib)的四氢喹啉再次进给到所述方法的开头，而无需预先经受纯化。
[0152]
本发明的另一个目的是用于制备富含对映异构体(r)的式(ii)的光学活性酰胺的方法
[0153][0154]
所述方法包括以下步骤：
[0155]-根据本说明书的方法制备富含对映异构体(r)的式(i)的化合物1,1,3-三甲基茚满-4-胺或其盐；
[0156]-使所述式(i)的化合物与式ac(o)y的至少一种化合物缩合，
[0157]
其中：
[0158]-a表示c
6-c
10
芳基或者包含选自n、o、s的1至3个杂原子的具有5个或6个项的杂环基，所述基团任选地经一个或更多个r3和r4基团取代；
[0159]-r3表示c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，所述基团任选地经选自r’、or’、s(o)mr’的一个或更多个基团取代；或者r3表示c
3-c6环烷基、c
4-c9环烷基烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
7-c
12
芳基烷基或者包含选自n、o、s的1至3个杂原子的具有5个或6个项的杂环基，所述基团任选地经选自以下的一个或更多个基团取代：卤素原子、r’、or’、nr’r”、s(o)mr’、conr’r”、cor’、co2r’、cn、no2；
[0160]-r4表示c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，所述基团任选地经选自r’、or’、s(o)mr’的一个或更多个基团取代；或者r4表示c
3-c6环烷基、c
4-c9环烷基烷基、c
6-c
10
芳基或c
7-c
12
芳基烷基，所述基团任选地经选自以下的一个或更多个基团取代：卤素原子、r’、or’、nr’r”、s(o)mr’、conr’r”、cor’、co2r’、cn、no2；
[0161]-r’和r”彼此相同或不同，表示氢原子、c
1-c4烷基或c
1-c4卤代烷基；
[0162]-y表示羟基、卤素原子、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基磺酰氧基或c
6-c
10
芳基磺酰氧基，所述c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基磺酰氧基和c
6-c
10
芳基磺酰氧基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
[0163]-m为选自0、1、2和3的整数。
[0164]c1-c6烷基的实例为：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
[0165]c1-c6卤代烷基的实例为：二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、四氟丙基、五氟丙基、二氯丁基、二氟丁基、二氯戊基、二氟戊基、二氯己基、二氟己基。
[0166]c3-c6环烷基的实例为：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0167]c4-c9环烷基烷基的实例为：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环
己基乙基、环己基丙基。
[0168]c2-c6烯基的实例为：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
[0169]c2-c6炔基的实例为：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
[0170]c6-c
10
芳基的实例为：苯基、萘基。
[0171]c7-c
12
芳基烷基的实例为：苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、萘基甲基、萘基乙基。
[0172]
包含选自n、o、s的1至3个杂原子的具有5个或6个项的杂环的实例为：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基。
[0173]
具有5个或6个项的含氮杂环的实例为：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。
[0174]
卤素原子的实例为：氟、氯、溴、碘。
[0175]
在可以用本发明的方法制备的对映体富集的式(ii)的光学活性酰胺中，优选的光学活性酰胺是这样的那些，其中：
[0176]-a表示以下a1至a5杂环基中的一者：
[0177]
[0178][0179]-r3表示c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地经以下取代的苯基：卤素原子、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷氧基；
[0180]-r4表示c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地经以下取代的苯基：卤素原子、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷氧基；
[0181]
特别优选的是式(ii)的产物，其中：
[0182]-r3表示c
1-c6烷基或任选地经卤素原子取代的苯基；
[0183]-r4表示甲基、二氟甲基、三氟甲基或任选地经卤素原子取代的苯基。
[0184]
甚至更优选的是式(ii)的产物，其中：
[0185]-a表示a1；
[0186]-r3表示甲基；
[0187]-r4表示甲基、二氟甲基或三氟甲基。
[0188]
在一个实施方案中，在缩合步骤中，将羧酸的衍生物ac(o)y添加至式(i)的化合物的制备方法的步骤d中获得的式(i)的4-氨基茚满溶液。所述溶液优选原样使用以制备式(ii)的氨基茚满酰胺，即，无需预先纯化。
[0189]
相对于式(i)的4-氨基茚满的量，所述羧酸的衍生物ac(o)y优选以0.9至1.1，更优选地0.95至1.05的摩尔比，甚至更优选地以等摩尔量添加。
[0190]
优选地，所述式ac(o)y的羧酸衍生物为羧酸的氯化物，即，y表示氯原子。
[0191]
在添加式ac(o)y的衍生物之后，使反应混合物达到60℃至烃溶剂的回流温度的温度，优选地95℃至100℃。在缩合反应结束时，可以将反应混合物冷却并添加碱性水溶液以中和残留的酸度。
[0192]
在另一个实施方案中，在添加式ac(o)y的衍生物之后，在有机碱例如三乙胺、二异丙基胺或吡啶的存在下将反应混合物在惰性气氛(例如，氮气)中在室温下搅拌1小时至30小时的时间间隔。在缩合反应结束时，可以将反应混合物冷却并添加酸性水溶液以中和残留的碱度。
[0193]
随后可以根据本领域技术人员公知的技术例如通过固体产物的沉淀、过滤和洗涤将由此形成的式(ii)的酰胺衍生物分离和纯化。
[0194]
最终的酰胺可以通过从反应混合物中过滤来分离的事实代表了本发明相对于本领域中已知的方法的另一个优势。
[0195]
如上所述，在根据本发明的式(i)的化合物的制备过程中，即使在酸重排的步骤c结束时，式(i)的化合物的高光学纯度也基本上得到保持，这是由于特定的实验条件不会导致手性中心部分外消旋化或完全外消旋化的事实。
[0196]
此外，申请人还发现，在式(i)的4-氨基茚满与式ac(o)y的化合物的缩合步骤之后，式(ii)的最终酰胺的光学纯度相对于式(ivb)的四氢喹啉的光学纯度基本上保持不变，即优选地大于97％ee，更优选地大于99％ee，甚至更优选地大于99.5％ee。
[0197]
出于更好地说明本发明的目的，现在提供以下实施例，其被认为是其说明性的和非限制性的实施例。
[0198]
实验部分
[0199]
实施例1-操作序列a
[0200]
a)1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(iiib)的制备
[0201]
按照专利申请wo2017/178868中描述的步骤制备并分离外消旋形式的并包含乙酰基作为氮保护性基团的化合物1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉。
[0202]
b)外消旋1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(iiib)的手性分离
[0203]
将1.7g外消旋1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉溶解在正庚烷和异丙醇(85:15)的混合物中并通过制备型色谱法用正庚烷和异丙醇(99:1)的混合物洗脱来经受手性分离。在减压下蒸发溶剂之后获得两种对映异构体：0.84g(4r)-1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(ivb)(100％e.e；产率＝50％)和0.84g(4s)-1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(vb)(99.96％e.e.)。
[0204]
c)n-[(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基}乙酰胺(vi)的制备
[0205]
将(4r)-乙酰基-四氢喹啉(ivb)(0.80g，3.40mmol)缓慢地分批添加至93重量％的浓硫酸溶液(3.58g，35.0mmol)，将温度保持在15℃至20℃。然后将混合物在剧烈搅拌下加热至34℃至36℃持续20小时。
[0206]
由此获得包含n-[(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基}乙酰胺(vi)(100％e.e.)的溶液。
[0207]
d)(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基胺(i)的制备
[0208]
将n-[(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基}乙酰胺(vi)的溶液用水(3.50g)稀释
直至达到硫酸浓度等于约50重量％。
[0209]
将反应混合物在110℃至115℃下加热10小时至12小时。
[0210]
随后，将其冷却至室温并将混合物首先用水(3.50g)稀释，然后用10重量％的氢氧化钠水溶液碱化直到ph＝12。
[0211]
向碱性溶液中添加二氯甲烷(20ml)，对相进行分离，并将水相用二氯甲烷(20ml)再萃取。将合并的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。
[0212]
将溶剂在减压下蒸发，获得0.58g(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基胺(i)(100％e.e.；从(4r)-乙酰基-四氢喹啉(iv)开始的产率＝88.3％；从外消旋乙酰基-四氢喹啉开始的总产率＝44.0％)。
[0213]
实施例2
[0214]
a)3-二氟甲基-n-[(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基]-1-甲基-4-吡唑甲酰胺(ii)的制备
[0215]
将根据已知的有机化学步骤获得的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的氯化物(0.58g，3.0mmol)添加至对映体纯的异构体(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基胺(i)(0.58g，3.0mmol)在庚烷(11ml)中的溶液，加热至50℃。添加酸的氯化物通过在约十分钟内滴加而发生，形成沉淀物。将反应混合物在回流(内部95℃至97℃)下加热，同时释放气体hcl。在4小时之后，反应完成，将混合物冷却至室温并用2.5重量％的氢氧化钠水溶液(5ml)碱化至ph＝8至10。
[0216]
将沉淀物过滤并将所获得的固体悬浮在45℃下的水(5ml)中并再次过滤。将固体在过滤器上用水(直到中性ph)和用庚烷(5ml)再次洗涤。
[0217]
然后将固体在真空下在55℃下在烘箱中干燥并获得0.99g酰胺(ii)(100％e.e.；产率＝94％)。
[0218]
b)3-二氟甲基-n-[(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基]-1-甲基-4-吡唑甲酰胺(ii)的制备(替代方法)
[0219]
将根据有机化学的已知步骤获得的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的氯化物(0.66g，3.4mmol)的在二氯乙烷(6.0ml)中的溶液添加至对映体纯的异构体(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基胺(i)(0.66g，3.4mmol)、三乙胺(0.42g，4.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(催化量)在二氯乙烷(5.0ml)中的溶液。添加酸的氯化物通过在约十分钟内滴加而发生。将反应混合物在惰性气氛中在室温下搅拌。在18小时之后，反应完成，将混合物冷却至0℃至5℃并用5重量％的盐酸水溶液(20ml)酸化。
[0220]
对相进行分离，并将有机相分别用以下物质洗涤：5％盐酸(2次，20ml)、水(2次，20ml)和盐水。将有机溶剂在减压下蒸发，并将所获得的粗产物(raw)通过色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯6:4)，获得1.1克的酰胺(ii)(100％e.e.；产率＝92％)。
[0221]
实施例3
[0222]
a)1-乙酰基-6-氟-4-羟基-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(vii)的制备
[0223]
使0.80g(4s)-1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(vb)(3.40mmol)在乙腈(10ml)中的溶液回流并在5小时内缓慢滴加20重量％的kmno4水溶液(17.0mmol)，将混合物保持在回流下并剧烈搅拌。在滴加结束时，使混合物回流3小时。
[0224]
之后，将其冷却至室温并添加异丙醇(1.0ml)同时继续搅拌1小时。
[0225]
将多相混合物在硅藻土上过滤以除去盐，将过滤器用乙酸乙酯和水洗涤。
[0226]
对相进行分离，并将水相用乙酸乙酯再萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发，获得0.76克的1-乙酰基-6-氟-4-羟基-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(vii)。
[0227]
b)1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(viii)的制备
[0228]
将浓度为50重量％的硫酸溶液(5.0ml)缓慢添加至式(vii)的1-乙酰基-6-氟-4-羟基-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(0.76克，3.0mmol)。然后将混合物在室温下搅拌4小时。
[0229]
由此获得包含1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(viii)的溶液。
[0230]
c)6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(ix)的制备
[0231]
由于先前步骤b中获得的式(viii)的化合物可能包含至少部分式(viii)的化合物而没有乙酰基保护性基团，因此进行以下脱保护步骤以获得基本上式(ix)的化合物。
[0232]
将1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉溶液(viii)加热至110℃至115℃持续10小时至12小时。
[0233]
随后，将其冷却至室温并将混合物首先用水(3.50g)稀释，然后用10重量％的氢氧化钠水溶液碱化直到ph＝12。
[0234]
向碱性溶液中添加二氯甲烷(20ml)，对相进行分离，并将水相用二氯甲烷(20ml)再萃取。将合并的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。
[0235]
将溶剂在减压下蒸发，获得0.51g 6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(ix)。
[0236]
d)6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(iiia)的制备
[0237]
在高压釜中，将10％重量的碳载pd(0.022g)添加至0.51克的6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(ix)(2.67mmol)在庚烷(2ml)中的溶液，并在3巴的压力下装入气态氢。将混合物在剧烈搅拌下加热至30℃持续2小时。
[0238]
随后，将催化剂过滤出，并将溶剂在减压下蒸发，获得0.48克的6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(iiia)。
[0239]
实施例4(比较)
[0240]
通过盐的外消旋拆分制备(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基胺(i)。
[0241]
将1.7g外消旋7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基胺(8.8mmol)和0.65gd-(2s,3s)-(-)-酒石酸(4.4mmol)溶解在甲醇(4.0ml)中。然后将混合物加热至70℃持续1小时。随后，将其冷却至室温，形成白色沉淀物。将该多相混合物冷却至4℃持续18小时。将固体过滤并从甲醇中重结晶六次。
[0242]
将由此获得的盐与10重量％的氢氧化钠水溶液混合，直至达到ph＝12。向碱性溶液中添加二乙醚(20ml)，对相进行分离，并将水相用二乙醚(20ml)再萃取。将合并的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。
[0243]
将溶剂在减压下蒸发，获得0.29g(3r)-7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基胺(99.0％e.e.；产率＝17.0％)。