作为PARP7抑制剂的哒嗪酮的制作方法

作为parp7抑制剂的哒嗪酮
技术领域
1.本发明涉及作为parp7的抑制剂并且可用于治疗癌症的哒嗪酮和相关化合物。
2.发明背景
3.聚(adp-核糖)聚合酶(parp)是调控基本细胞过程的十七种酶家族的成员，所述细胞过程包括基因表达、蛋白质降解和多种细胞应激反应(m.s.cohen,p.chang,insights into the biogenesis,function,and regulation of adp-ribosylation.nat chem biol 14,236-243(2018))。癌细胞在应激下存活的能力是基本癌症机制和新颖治疗剂的新兴方法。parp家族的一个成员parp1已经显示为与dna损伤诱导的细胞应激有关的有效癌症标靶，所述dna损伤是由基因突变或用细胞毒性化学疗法诱导，在临床中使用四种批准的药物和在晚期发展中使用若干其他药物(a.ohmoto,s.yachida,current status of poly(adp-ribose)polymerase inhibitors and future directions.onco targets ther 10,5195-5208(2017))。
4.基于其催化结构域内的同源性，在人类基因组中鉴定出parp家族的17个成员(s.vyas,m.chesarone-cataldo,t.todorova,y.h.huang,p.chang,a systematic analysis of the parp protein family identifies new functions critical for cell physiology.nat commun 4,2240(2013))。然而，其催化活性属3个不同类别(s.vyas等人,family-wide analysis of poly(adp-ribose)polymerase activity.nat commun 5,4426(2014))。大多数parp家族成员催化单-adp-核糖单元转移至其底物上(单parp)，而其他parp家族成员(parp1、parp2、tnks、tnks2)催化聚-adp-核糖单元转移至底物上(聚parp)。最后，parp13是迄今在体外或体内都不能展现其催化活性的唯一parp。
5.芳基烃受体(ahr)是参与调控多种细胞功能的配体活化的转录因子，所述细胞功能包括促炎反应和异型生物质代谢(s.feng,z.cao,x.wang,role of aryl hydrocarbon receptor in cancer.biochim biophys acta 1836,197-210(2013)；和b.stockinger,p.di meglio,m.gialitakis,j.h.duarte,the aryl hydrocarbon receptor:multitasking in the immune system.annu rev immunol 32,403-432(2014))。ahr可由多种配体活化，所述配体包括内源性色氨酸代谢物，例如犬尿氨酸(c.a.opitz等人,an endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor.nature 478,197-203(2011))和某些多环芳香族烃，例如2,3,7,8-四氯二苯并-对二氧杂环己炔(tcdd)(k.w.bock,toward elucidation of dioxin-mediated chloracne and ah receptor functions.biochem pharmacol 112,1-5(2016))。ahr的活化诱导靶基因表达，包括参与代谢的基因，例如细胞色素p4501a1和p4501b1。ahr的活化也导致ahr靶基因、即tcdd可诱导型聚(adp-核糖)聚合酶(tiparp，也称为parp7)的增加，其作为某些ahr转录标靶的负调控剂起作用(l.macpherson等人,aryl hydrocarbon receptor repressor and tiparp(artd14)use similar,but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.int j mol sci 15,7939-7957(2014)；和l.macpherson等人,2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(adp-ribose)
polymerase(tiparp,artd14)is a mono-adp-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation.nucleic acids res 41,1604-1621(2013))。
6.parp7也可由其他转录因子和信号通路调控，包括雄激素受体(e.c.bolton等人,cell-and gene-specific regulation of primary target genes by the androgen receptor.genes dev 21,2005-2017(2007))、血小板源生长因子(j.schmahl,c.s.raymond,p.soriano,pdgf signaling specificity is mediated through multiple immediate early genes.nat genet 39,52-60(2007))和低氧可诱导型因子1(n.hao等人,xenobiotics and loss of cell adhesion drive distinct transcriptional outcomes by aryl hydrocarbon receptor signaling.mol pharmacol 82,1082-1093(2012))。parp7基因位于通常在鳞状组织学的癌症中扩增的区域中的染色体3(3q25)上(http://www.cbioportal.org/index.do？session_id＝5ae1bcde498eb8b3d565d8b2)。全基因组关联研究将3q25鉴定为卵巢癌的易感性基因座，表明parp7在此癌症类型中的作用(e.l.goode等人,a genome-wide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31and 8q24.nat genet 42,874-879(2010))。parp7具有多种细胞功能。在ahr信号传导的背景下，parp7作为负反馈机制调控p4501a1和p4501b1的表达(l.macpherson等人,aryl hydrocarbon receptor repressor and tiparp(artd14)use similar,but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.int j mol sci 15,7939-7957(2014)，和l.macpherson等人,2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(adp-ribose)polymerase(tiparp,artd14)is a mono-adp-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation.nucleic acids res 41,1604-1621(2013))。也已阐述parp7可adp-核糖基化肝x受体，这导致其转录活性的调节(c.bindesboll等人,tcdd-inducible poly-adp-ribose polymerase(tiparp/parp7)mono-adp-ribosylates and co-activates liver x receptors.biochem j 473,899-910(2016)。在病毒感染期间，parp7可结合至辛德毕斯病毒(sindbis virus，sinv)以促进病毒rna降解(t.kozaki等人,mitochondrial damage elicits a tcdd-inducible poly(adp-ribose)polymerase-mediated antiviral response.proc natl acad sci u s a 114,2681-2686(2017))。同样在病毒感染的背景下，ahr诱导的parp7可与tbk1相互作用，tbk1是在病原体相关分子模式途径的开始期间被活化从而导致i型干扰素反应和抗病毒免疫性的活化的主要激酶(t.yamada等人,constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains type i interferon-mediated antiviral innate defense.nat immunol 17,687-694(2016))。显示parp7可adp-核糖基化tbk1，这阻止其活化，由此阻抑i型干扰素反应。
7.基于病毒感染的这些结果，可假设癌细胞可使用异常表达和/或激活的parp7作为经由阻抑i型干扰素并由此阻抑t细胞介导的抗肿瘤免疫性来逃避宿主免疫系统的机制。实际上，在用以鉴定阻抑t细胞活化的肿瘤因子的最近遗传筛选中，将parp7鉴定为命中物(hit)(d.pan等人,a major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to t cell-mediated killing.science 359,770-775(2018))。小鼠黑色素瘤细胞系中parp7敲除显示增加共培养的t细胞的增殖和活化，表明parp7抑制可为激活t细胞介导
的肿瘤杀伤的可行策略。因此，持续需要开发parp7抑制剂。


技术实现要素：

8.本发明涉及一种式i化合物：
[0009][0010]
或其药学上可接受的盐，其中组成成员定义如下。
[0011]
本发明还涉及一种药物组合物，其包含式i化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
[0012]
本发明还涉及一种抑制parp7的活性的方法，所述方法包括使式i化合物或其药学上可接受的盐与parp7接触。
[0013]
本发明还涉及一种治疗需要治疗的患者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症的特征在于parp7的过表达或活性增加，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。
[0014]
本发明还涉及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抑制parp7活性的药剂，例如式i化合物或其药学上可接受的盐。本公开还提供了本文所述的化合物在制造用于疗法中的药物的用途。本公开还提供了用于疗法中的本文所述的化合物。
附图说明
[0015]
图1显示如实施例b中所述的动物模型中的本发明化合物对平均肿瘤体积的影响。
具体实施方式
[0016]
本发明涉及一种式i化合物：
[0017][0018]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0019]
x是cl、br、f、ch3、cf3、cf2h、cn、och3、乙基、环丙基、sch3或异丙基；
[0020]
a是具有(a-1)的式的基团：
[0021][0022]
y1、y2和y3各自独立地选自o、s、nry、c(＝o)、c(＝o)o、c(＝o)nry、s(＝o)、s(＝o)2、s(＝o)nry、s(＝o)2nry或nryc(＝o)nry，其中每个ry独立地是h、c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0023]
l是c
1-3
亚烷基、o、s、nry、c(＝o)、c(＝o)o、c(＝o)nry、s(＝o)、s(＝o)nry或nryc(＝o)nry；
[0024]
z是h、cyz、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、c(＝nre)rb、c(＝nre)nrcrd、nrcc(＝nre)nrcrd、nrcs(o)rb、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)rb、s(o)nrcrd、s(o)2rb和s(o)2nrcrd；其中z的所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：cyz、卤基、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、c(＝nre)nrcrd、nrcc(＝nre)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、nrcs(o)rb、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)rb、s(o)nrcrd、s(o)2rb和s(o)2nrcrd；
[0025]
cyz选自c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
，其中所述烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0026]
环d是单环或多环4-10元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0027]
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
和r
12
各自独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳
基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基、4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；其中所述r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
和r
12
的所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0028]
或r1和y1的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y1的原子一起形成4-10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0029]
或r7和y3的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y3的原子一起以及与被r9、r
10
、r
11
和r
12
取代的碳原子(如果存在)一起形成4-10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0030]
或r1和r3与其连接的碳原子一起形成c
5-10
环烷基环或5-10元杂环烷基环，其各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0031]
或r3和r5与其连接的碳原子一起形成c
5-10
环烷基环或5-10元杂环烷基环，其各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0032]
或r7和r9与其连接的碳原子一起形成c
5-10
环烷基环或5-10元杂环烷基环，其各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)
nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0033]
或r9和r
11
与其连接的碳原子一起形成c
5-10
环烷基环或5-10元杂环烷基环，其各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0034]
或r5和r7与其连接的碳原子一起以及与y2一起形成5-10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0035]
或r1和r3一起在其所连接的碳原子之间形成双键；
[0036]
或r3和r5一起在其所连接的碳原子之间形成双键；
[0037]
或r7和r9一起在其所连接的碳原子之间形成双键；
[0038]
或r9和r
11
一起在其所连接的碳原子之间形成双键；
[0039]
或r9、r
10
、r
11
和r
12
一起在其所连接的碳原子之间形成三键；
[0040]
每个ra、rb、rc、rd、r
a1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
、r
d2
、r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基，其中所述ra、rb、rc、rd、r
a1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
、r
d2
、r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
的所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、cn、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)or
a7
、c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)nr
c3rd7
、s(o)r
b7
、s(o)nr
c7rd7
、s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2nr
c7rd7
和s(o)2nr
c7rd7
；
[0041]
或rc和rd与其连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：cn、卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、cn、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)or
a7
、c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)nr
c3rd7
、s(o)r
b7
、s(o)nr
c7rd7
、s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2nr
c7rd7
和s(o)2nr
c7rd7
；
[0042]
或r
c1
和r
d2
与其连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：cn、卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、cn、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)or
a7
、c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)nr
c3rd7
、s(o)r
b7
、s(o)nr
c7rd7
、s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2nr
c7rd7
和s(o)2nr
c7rd7
；
[0043]
或r
c2
和r
d2
与其连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立
地选自以下的取代基取代：cn、卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、cn、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)or
a7
、c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)nr
c3rd7
、s(o)r
b7
、s(o)nr
c7rd7
、s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2nr
c7rd7
和s(o)2nr
c7rd7
；
[0044]
或r
c3
和r
d3
与其连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：cn、卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、cn、or
a7
、sr
a7
、c(o)r
b7
、c(o)nr
c7rd7
、c(o)or
a7
、oc(o)r
b7
、oc(o)nr
c7rd7
、nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)r
b7
、nr
c7
c(o)nr
c7rd7
、nr
c7
c(o)or
a7
、c(＝nr
e7
)nr
c7rd7
、nr
c7
c(＝nr
e7
)nr
c3rd7
、s(o)r
b7
、s(o)nr
c7rd7
、s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2r
b7
、nr
c7
s(o)2nr
c7rd7
和s(o)2nr
c7rd7
；
[0045]ra7
、r
b7
、r
c7
和r
d7
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：oh、cn、氨基、卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；
[0046]
每个re、r
e1
、r
e2
、r
e3
和r
e7
独立地选自h、c
1-4
烷基和cn；
[0047]
a是0或1；
[0048]
m是0或1；
[0049]
n是0或1；
[0050]
p是0或1；
[0051]
q是0或1；
[0052]
r是0或1；
[0053]
其中任何上述杂芳基或杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自o、n和s的成环杂原子；并且
[0054]
其中任何上述杂环烷基的一个或多个成环c或n原子任选地被1或2个氧代基(＝o)基团取代。
[0055]
在一些实施方案中，x是cf3、br或cl。在一些实施方案中，x是cf3。在一些实施方案中，x是br或cl。在一些实施方案中，x是br。在一些实施方案中，x是cl。
[0056]
在一些实施方案中，y1是nry或o。在一些实施方案中，y1是nry。在一些实施方案中，y1是nh。在一些实施方案中，y1是o。在一些实施方案中，y1是nh或o。
[0057]
在一些实施方案中，y2是o、nry或c(＝o)nry。在一些实施方案中，y2是o、nh、nch3或c(＝o)nh。在一些实施方案中，y2是o或nry。在一些实施方案中，y2是o。在一些实施方案中，y2是nry。在一些实施方案中，y2是o、nh或nch3。在一些实施方案中，y2是nh或nch3。在一些实施方案中，y2是nh。在某些实施方案中，y2是nch3。
[0058]
在一些实施方案中，y3是c(＝o)nry。在一些实施方案中，y3是c(＝o)nh。在一些实施方案中，y3是c(＝o)nch3。在一些实施方案中，y3是c(＝o)nch2。在一些实施方案中，y3是c(＝o)nh或c(＝o)nch3。
[0059]
在一些实施方案中，y1的ry是h。
[0060]
在一些实施方案中，y2的ry是h或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，y2的ry是h或甲基。在一些实施方案中，y2的ry是h。在一些实施方案中，y2的ry是甲基。
[0061]
在一些实施方案中，y3的ry是h或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，y3的ry是h、甲基或乙基。在一些实施方案中，y3的ry是h。在一些实施方案中，y3的ry是甲基。在一些实施方案中，y3的ry是乙基。在一些实施方案中，y3的ry是ch2。
[0062]
在一些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
和r
12
各自独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；其中所述c
1-6
烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
。
[0063]
在一些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
和r
12
各自独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤基、cn、no2、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
。
[0064]
在一些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
和r
12
各自独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，其中所述c
1-6
烷基任选地被or
a3
取代。
[0065]
在一些实施方案中，r1、r2、r5、r6、r7和r8各自独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；其中所述c
1-6
烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
。
[0066]
在一些实施方案中，r1、r2、r5、r6、r7和r8各自独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤基、cn、no2、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
。
[0067]
在一些实施方案中，r1、r2、r5、r6、r7和r8各自独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，其中所述c
1-6
烷基任选地被or
a3
取代。
[0068]
在一些实施方案中，r1是h或c
1-6
烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被or
a3
、nr
c3rd3
和nr
c3
c(o)r
b3
取代。在一些实施方案中，r1是h或c
1-6
烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被or
a3
取代。在一些实施方案中，r1是h或c
1-6
烷基；其中所述c
1-6
烷基任选地被甲氧基取代。在一些实施方案中，r1是h或甲基；其中所述甲基任选地被甲氧基取代。在一些实施方案中，r1是h、甲基、甲氧基甲基、ch2oh、ch(oh)ch3、ch2nhch2cf3或ch2nhc(o)ch3。在一些实施方案中，r1是h、甲基或甲氧基甲基。
[0069]
在一些实施方案中，r1是任选地被or
a3
取代的c
1-6
烷基。在一些实施方案中，r1是任选地被甲氧基取代的c
1-6
烷基。在一些实施方案中，r1是任选地被甲氧基取代的甲基。在一些实施方案中，r1是甲基。在一些实施方案中，r1是甲氧基甲基。
[0070]
在一些实施方案中，r1是h。
[0071]
在一些实施方案中，r2是h。
[0072]
在一些实施方案中，r5是h或c
1-6
烷基。
[0073]
在一些实施方案中，r5是甲基。
[0074]
在一些实施方案中，r5是h。
[0075]
在一些实施方案中，r6是h。
[0076]
在一些实施方案中，r7是h或c
1-6
烷基。
[0077]
在一些实施方案中，r7是ch2。
[0078]
在一些实施方案中，r7是h。
[0079]
在一些实施方案中，r8是h。
[0080]
在一些实施方案中，r1和y1的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y1的原子一起形成4-10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
。
[0081]
在一些实施方案中，r1和y1的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y1的原子一起形成氮杂环丁烷环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
。
[0082]
在一些实施方案中，r1和y1的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y1的原子一起形成氮杂环丁烷环。
[0083]
在一些实施方案中，r7和y3的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y3的原子一起以及与被r9、r
10
、r
11
和r
12
取代的碳原子(如果存在)一起形成4-10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
。
[0084]
在一些实施方案中，r7和y3的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y3的原子一起以及与被r9、r
10
、r
11
和r
12
取代的碳原子(如果存在)一起形成氧代吡咯烷环或吡咯烷环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
。
[0085]
在一些实施方案中，r7和y3的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y3的原子一起以及与被r9、r
10
、r
11
和r
12
取代的碳原子(如果存在)一起形成吡咯烷环或氧代吡咯烷环。
[0086]
在一些实施方案中，r7和y3的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y3的原子一
起以及与被r9、r
10
、r
11
和r
12
取代的碳原子(如果存在)一起形成氧代吡咯烷环。
[0087]
在一些实施方案中，r7和y3的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y3的原子一起以及与被r9、r
10
、r
11
和r
12
取代的碳原子(如果存在)一起形成氧代哌啶环。
[0088]
在一些实施方案中，环d是单环或多环4-10元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
。
[0089]
在一些实施方案中，环d是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的单环或多环4-6元杂环烷基：卤基、cn、or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0090]
在一些实施方案中，环d是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的单环或多环4-6元杂环烷基：卤基、or
a2
、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0091]
在一些实施方案中，环d是3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
[0092]
在一些实施方案中，环d是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的单环4-6元杂环烷基：卤基、or
a2
、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，环d是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的多环10元杂环烷基：卤基、or
a2
、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，环d是氮杂环丁烷环或哌啶环；其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、or
a2
、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，环d是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的哌啶环：卤基、or
a2
、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，环d是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的哌啶环：oh、f、c(o)nh2或cn。在一些实施方案中，环d是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的氮杂环丁烷环：卤基、or
a2
、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0093]
在一些实施方案中，环d是单环4-6元杂环烷基。在一些实施方案中，环d是多环10元杂环烷基。在一些实施方案中，环d是氮杂环丁烷环或哌啶环。在一些实施方案中，环d是哌啶环。在一些实施方案中，环d是氮杂环丁烷环。
[0094]
在一些实施方案中，环d是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的单环4-6元杂环烷基：卤基、or
a2
、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0095]
在一些实施方案中，环d是任选地被or
a2
取代的氮杂环丁烷环或哌啶环。
[0096]
在一些实施方案中，环d是任选地被oh取代的哌啶环。
[0097]
在一些实施方案中，环d是哌啶环。
[0098]
在一些实施方案中，z是cyz、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、c(＝nre)rb、c(＝nre)nrcrd、nrcc(＝nre)nrcrd、nrcs(o)rb、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)rb、s(o)nrcrd、s(o)2rb和s(o)2nrcrd；其中z的所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
卤代烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：cyz、卤基、
cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、c(＝nre)nrcrd、nrcc(＝nre)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、nrcs(o)rb、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)rb、s(o)nrcrd、s(o)2rb和s(o)2nrcrd。
[0099]
在一些实施方案中，z是cyz、卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)2rb和s(o)2nrcrd；其中z的所述c
1-6
烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：cyz、卤基、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)2rb和s(o)2nrcrd。
[0100]
在一些实施方案中，z是cyz、卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或cn。
[0101]
在一些实施方案中，z是cyz。
[0102]
在一些实施方案中，cyz是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的5-6元杂芳基：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
，其中所述烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0103]
在一些实施方案中，cyz是被卤基、cn、甲基或c
1-3
卤代烷基取代的5或6元杂芳基。
[0104]
在一些实施方案中，cyz是被卤基、cn或c
1-3
卤代烷基取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，cyz是被卤基、cn、甲基或c
1-3
卤代烷基取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，cyz是被卤基、cn或c
1-3
卤代烷基取代的6元杂芳基。
[0105]
在一些实施方案中，cyz是被卤基、cn或c
1-3
卤代烷基取代的嘧啶基、吡嗪基、吡啶基或噻唑基。在一些实施方案中，cyz是被卤基、cn或c
1-3
卤代烷基取代的嘧啶基、吡嗪基或吡啶基。在一些实施方案中，cyz是被卤基、cn或c
1-3
卤代烷基取代的嘧啶基或吡嗪基。在一些实施方案中，cyz是被cf3取代的嘧啶基。在一些实施方案中，cyz是被卤基、cn或c
1-3
卤代烷基取代的噻唑基。
[0106]
在一些实施方案中，cyz选自5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-(二氟甲基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡嗪-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-溴嘧啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基噻唑-2-基、5-氰基吡嗪-2-基、5-甲基嘧啶-2-基。
[0107]
在一些实施方案中，cyz选自5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-(二氟甲基)嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡嗪-2-基和5-溴嘧啶-2-基。
[0108]
在一些实施方案中，cyz是5-(三氟甲基)嘧啶-2-基。
[0109]
在一些实施方案中，m是1。
[0110]
在一些实施方案中，n是0。
[0111]
在一些实施方案中，p是0。
[0112]
在一些实施方案中，q是0。
[0113]
在一些实施方案中，r是1。在一些实施方案中，r是0。
[0114]
在一些实施方案中，a是0。
[0115]
在一些实施方案中，x是cf3，y1是nry，y2是o，y3是c(＝o)nry，r1是甲基，r2是h，r5是h，r6是h，r7是ch2，r8是h，环d是被oh取代的哌啶并且z是cyz，其中cyz是被cf3取代的嘧啶基。
[0116]
在一些实施方案中，本文提供了一种具有式iia的化合物：
[0117][0118]
或其药学上可接受的盐。
[0119]
在一些实施方案中，本文提供了一种具有式iib的化合物：
[0120][0121]
或其药学上可接受的盐。
[0122]
在一些实施方案中，本文提供了一种具有式iic的化合物：
[0123][0124]
或其药学上可接受的盐，其中z1和z2各自独立地选自n和ch，并且其中rz是卤基、cn或c
1-3
卤代烷基。在一些实施方案中，rz选自cf3、cn、cf2h和cl。
[0125]
在一些实施方案中，本发明化合物具有式iid：
[0126][0127]
或其药学上可接受的盐。
[0128]
在一些实施方案中，本发明化合物具有式iie：
[0129][0130]
或其药学上可接受的盐。
[0131]
在一些实施方案中，本文提供了一种式i化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0132]
x是cl、br或cf3；
[0133]
a是具有(a-1a)的式的基团：
[0134][0135]
y1、y2和y3各自独立地选自o、nry、c(＝o)和c(＝o)nry，其中每个ry独立地是h或c
1-4
烷基；
[0136]
z是cyz；
[0137]
cyz选自5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
，其中所述烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0138]
环d是单环或多环4-10元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0139]
r1、r2、r5、r6、r7和r8各自独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基、4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；其中所述r1、r2、r5、r6、r7和r8的所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0140]
或r1和y1的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y1的原子一起形成4-10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0141]
或r7和y3的ry基团与其连接的原子一起以及与形成y3的原子一起形成4-10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、c(＝nr
e3
)r
b3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
s(o)r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0142]
每个ra、rb、rc、rd、r
a1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
、r
d2
、r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基，其中所述ra、rb、rc、rd、r
a1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
、r
d2
、r
a3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
的所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳
基氧基)丙-2-基氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0159]
4-氯-5-((s)-1-(2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0160]
4-溴-5-(((2s)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0161]
5-(((s)-1-(((s)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0162]
5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0163]
6-(4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈；
[0164]
6-(4-((s)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈；
[0165]
5-(((s)-1-(((s)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0166]
5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0167]
5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0168]
6-(4-((s)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈；
[0169]
6-(4-((r)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈；
[0170]
5-(((s)-1-甲氧基-3-(((s)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0171]
(s)-n-甲基-2-(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
[0172]
5-(((s)-1-甲氧基-3-(((s)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0173]
5-(((s)-1-甲氧基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0174]
5-(((s)-1-(((s)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0175]
5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0176]
4-(三氟甲基)-5-(((2s)-1-((1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0177]
5-(((s)-1-(((s)-1-(1-(5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1,4'-联哌啶]-2-酮；
[0199]
5-(((s)-1-(((s)-4,4-二甲基-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0200]
5-(((s)-1-(((r)-4,4-二甲基-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0201]
(r)-6-(4-(2-氧代-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)乙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈；
[0202]
(s)-6-(4-(2-氧代-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)乙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈；
[0203]
5-(((s)-1-(((3s,4r)-4-甲基-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0204]
5-(((s)-1-(((3r,4s)-4-甲基-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0205]
5-(((s)-1-(((r)-1-((3r,4r)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0206]
5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4s)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0207]
5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4r)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0208]
5-(((s)-1-(((r)-1-((3r,4s)-3-氟-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0209]
6-((r)-3,3-二氟-4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈；
[0210]
6-((s)-3,3-二氟-4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈；
[0211]
5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0212]
5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0213]
5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-((1r,5s,6s)-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0214]
5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0215]
5-(4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；
[0216]
4-溴-5-(((s)-1-(((s)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0217]
4-溴-5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)哒嗪-3(2h)-酮；
基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0238]
5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0239]
5-(((s)-1-(((r)-1-((3r,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0240]
(s)-n-((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙酰胺；
[0241]
5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0242]
5-(((s)-1-羟基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0243]
5-(((s)-1-(((s)-1-((3r,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0244]
5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0245]
5-(((2s)-1-((1-((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0246]
n-((s)-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)乙酰胺；
[0247]
5-(((2r,3r)-3-羟基-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮；
[0248]
4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺；和
[0249]
4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲腈；
[0250]
或上述任一者的药学上可接受的盐。
[0251]
应进一步理解，为清晰起见在单独实施方案的上下文中阐述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中组合提供。相反，为清晰起见在单一实施方案的上下文中阐述的本发明的各种特征也可单独或以任何合适的子组合提供。
[0252]
在本说明书中的各个位置，在组或范围中公开本发明化合物的取代基。本发明明确地旨在包括此类组和范围的成员的每一个个别子组合。例如，术语“c
1-6
烷基”明确旨在个别地公开甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。
[0253]
在本说明书中的各个位置，阐述各种芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环。除非另外规定，否则这些环可在化合价允许的任何环成员处连接至分子的其余部分。例如，术语“吡啶基(pyridinyl)”、“吡啶基(pyridyl)”或“吡啶环”可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
[0254]
术语“n元”(其中“n”是整数)通常阐述其中成环原子的数目为“n”的部分中成环原子的数目。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。
[0255]
对于其中变量出现一次以上的本发明化合物，每个变量可为独立地选自定义所述变量的组的不同部分。例如，如果阐述具有同时存在于同一化合物上的两个r基团的结构，则两个r基团可表示独立地选自针对r定义的基团的不同部分。
[0256]
如本文所用，短语“任选地被取代”意指未被取代或被取代。
[0257]
如本文所用，术语“被取代”意指氢原子被非氢基团置换。应理解，给定原子处的取代受化合价限制。
[0258]
如本文所用，与化学基团组合使用的术语“c
i-j”(其中i和j是整数)命名化学基团中碳原子数目的范围，其中i-j定义所述范围。例如，c
1-6
烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
[0259]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。在一些实施方案中，烷基含有1至7、1至6、1至4或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基等。在一些实施方案中，烷基是甲基、乙基或丙基。
[0260]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤基是f或cl。
[0261]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“卤代烷基”是指具有至多全化合价的卤素原子取代基的烷基，所述卤素原子取代基可相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。示例性卤代烷基包括cf3、c2f5、chf2、ccl3、chcl2、c2cl5等。
[0262]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指式-o-烷基的基团。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
[0263]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的“卤代烷氧基”是指式-o-(卤代烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。示例性卤代烷氧基是-ocf3。
[0264]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的“氨基”是指nh2。
[0265]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷基氨基”是指式-nh(烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基氨基具有1至6或1至4个碳原子。示例性烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基(例如正丙基氨基和异丙基氨基)等。
[0266]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“二烷基氨基”是指式-n(烷基)2的基团。示例性二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基(例如二(正丙基)氨基和二(异丙基)氨基)等。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6或1至4个碳原子。
[0267]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳香族环或环系，其可任选地含有一个或多个亚烯基或亚炔基作为环结构的一部分，所述环结构具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。杂环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合、桥接或螺环)环系。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。杂环烷基的定义中还包括具有与非芳香族杂环烷基环稠合(即，具有与其共同的键)的一个或多个芳香族环(例如，芳基或杂芳基环)的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉等。杂环烷基也可包括桥头杂环烷基(例如，含有至少一个桥
头原子的杂环烷基部分，例如氮杂金刚烷-1-基等)和螺杂环烷基(例如，含有至少两个在单一原子处稠合的环的杂环烷基部分，例如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-n-基]等)。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至10个成环原子、4至10个成环原子或约3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子或约2至8个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子或1至2个杂原子。杂环烷基的环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、n-氧化物或磺酰基(或其他氧化键联)，或者氮原子可被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基部分是c
2-7
单环杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。
[0268]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基”是指式杂环烷基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂环烷基部分具有3至10个环成员、4至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，杂环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，杂环烷基部分是单环。在一些实施方案中，杂环烷基部分是c
2-7
单环杂环烷基。
[0269]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指单环或多环(例如稠环系)芳香族烃部分，例如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基是单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基是苯基或萘基。
[0270]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“芳基烷基”是指式芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，芳基部分是苯基。在一些实施方案中，芳基是单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基烷基是苄基。
[0271]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环或多环(例如稠环系)芳香族烃部分。在一些实施方案中，杂芳基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。示例性杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基等。杂芳基的环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、n-氧化物或磺酰基(或其他氧化键联)，或者氮原子可被季铵化，条件是保持环的芳香性质。在一些实施方案中，杂芳基具有3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至5个碳原子、1至5个碳原子或5至10个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至14、4至12、4至8、9至10或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4、1至3或1至2个杂原子。
[0272]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基烷基”是指式杂芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂芳基部分是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。在一些实施方案中，杂芳基部分具有5至10个碳原子。
[0273]
本文所述的化合物可为不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)都是预期的。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从光学无活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域中已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃的几何异构体、c＝n双键等也可存在于本文所述的化合物中，并且在本发明中考虑所有此类稳定异构体。本发明化合物的顺式和反式几何异构体可作为异构体的混合物或作为分离的异构体形式分离。
[0274]
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式因单键与毗邻双键的交换连同质子的伴随迁移一起而产生。互变异构体形式包括为具有相同经验式和总电荷的异构质子化态的质子转移互变异构体。示例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对，和质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环形形式，例如，1h-和3h-咪唑、1h-、2h-和4h-1,2,4-三唑、1h-和2h-异吲哚和1h-和2h-吡唑。互变异构体形式可处于平衡状态或因适当取代而在空间上锁定为一种形式。下文绘示互变异构体形式的实例哒嗪-3(2h)-酮和哒嗪-3-醇：
[0275][0276]
本发明化合物还包括中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，本发明化合物包括至少一个氘原子。
[0277]
除非另有说明，否则如本文所用的术语“化合物”意在包括所绘示结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
[0278]
所有化合物和其药学上可接受的盐可与其他物质如水和溶剂一起存在(例如呈水合物和溶剂化物的形式)或者可经分离。
[0279]
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐是基本上分离的。“基本上分离的”意指化合物至少部分地或基本上与其形成或检测的环境分离。部分分离可包括例如富集本发明化合物的组合物。实质分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物和其盐的方法是本领域中常规的。
[0280]
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内适于与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症并且与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0281]
本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物是通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例
如从无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，此类盐可通过在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸反应来制备。合适的盐的列表见于remington's pharmaceutical sciences，第17版，mack publishing company，easton,pa.,1985，第1418页和journal of pharmaceutical science,66,2(1977)中，所述文献中每一者的全部内容都通过引用并入本文。
[0282]
合成
[0283]
本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术制备，并且可以根据许多可能合成途径中的任一者来合成。
[0284]
可在可由有机合成领域的技术人员易于选择的合适的溶剂中实施制备本发明化合物的反应。合适的溶剂可在实施反应的温度(例如，可在溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上无反应性。可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中实施给定反应。取决于特定反应步骤，本领域技术人员可选择适于特定反应步骤的溶剂。
[0285]
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可易于确定对保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择。保护基团的化学可见于例如t.w.greene和p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,第3版,ed.,wiley&sons,inc.,new york(1999)，其全文通过引用并入本文。
[0286]
可根据本领域中已知的任何合适的方法来监测反应。例如，可通过光谱方式(例如核磁共振光谱(例如，1h或
13
c)、红外光谱、分光光度法(例如，uv-可见光)或质谱)或通过色谱法(例如高效液相色谱法(hplc)或薄层色谱法)监测产物形成。
[0287]
如本文所用，表述“环境温度”、“室温”和“rt”在本领域中被理解并且通常是指约为实施反应的室内温度的温度(例如反应温度)，例如，约20℃至约30℃的温度。
[0288]
式i化合物可根据文献中已知的许多制备途径来制备。用于制备本发明化合物的示例性合成方法提供于以下方案中。除非另有说明，否则所有取代基都如本文所定义。
[0289]
在方案1中绘示的方法中，通过在氢化钠(nah)存在下用对甲氧基苄基氯(“pmb-cl”)处理，将式(1-1)的适当取代的含卤素化合物(即，xa＝cl或br)保护为式(1-2)的对甲氧基苄基醚(“pmb”)化合物。
[0290]
方案1
[0291][0292]
如方案2-4中所示，在pmb保护基团脱保护后，式(1-2)的化合物可与各种亲核剂反
应以提供式(i)化合物。
[0293]
在方案2中绘示的方法中，式(1-3)化合物(其中ya是o、nry或s)与具有式(1-2)的化合物在碱(例如三乙胺、cs2co3或叔丁醇钾)存在下反应，以提供式(1-4)化合物。用酸(例如三氟乙酸或盐酸中的三氟甲烷磺酸)脱保护，提供式(ia)化合物。
[0294]
方案2
[0295][0296]
使用方法
[0297]
本发明化合物可抑制parp7的活性。例如，通过向细胞、个体或患者施用抑制量的本发明化合物，本发明化合物可用于在需要抑制酶的细胞或个体或患者中抑制parp7的活性。
[0298]
作为parp7抑制剂，本发明化合物可用于治疗与parp7的异常表达或活性相关的各种疾病。例如，本发明化合物可用于治疗癌症。在一些实施方案中，可根据本发明治疗的癌症包括乳腺癌、中枢神经系统癌、子宫内膜癌、肾癌、大肠癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈(上呼吸消化道)癌、尿路癌、结肠癌和其他癌症。
[0299]
在一些实施方案中，可根据本发明治疗的癌症包括造血恶性病，例如白血病和淋巴瘤。示例性淋巴瘤包括霍奇金氏(hodgkin's)或非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))、慢性淋巴细胞性淋巴瘤(cll)、t细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(burkett's lymphoma)。示例性白血病包括急性淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)和慢性骨髓性白血病(cml)。
[0300]
可通过施用本发明化合物治疗的其他癌症包括肝癌(例如肝细胞癌)、膀胱癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌、尤因氏肉瘤(ewing'
s sarcoma)、胰腺癌、胆囊癌、胃癌、胃肠肿瘤、头颈癌(上呼吸消化道癌)、肠癌、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、肾癌、喉癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。
[0301]
在一些实施方案中，可通过施用本发明化合物治疗的癌症是多发性骨髓瘤、dlbcl、肝细胞癌、膀胱癌、食道癌、头颈癌(上呼吸消化道癌)、肾癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌和乳腺癌。
[0302]
本发明的parp7抑制剂也可在疾病领域(例如心脏病学、病毒学、神经变性、炎症和疼痛)中在parp7相关病症中具有治疗效用，特别是在疾病的特征在于parp7过表达或活性增加的情况下。
[0303]
如本文所用，术语“细胞”意在是指在体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从生物体(例如哺乳动物)切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是在生物体(例如哺乳动物)中存活的细胞。
[0304]
如本文所用，术语“接触”是指将体外系统或体内系统中的所指示部分放在一起。例如，使parp7与本发明化合物“接触”或使细胞与本发明化合物“接触”包括向具有parp7的个体或患者(例如人类)施用本发明化合物，以及例如将本发明化合物引入含有含parp7的细胞或纯化制剂的样品中。
[0305]
如本文所用，术语“个体”或“患者”可互换使用，是指哺乳动物，并且特别是人类。
[0306]
如本文所用，短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中所寻求的引发生物或医学反应的活性化合物或医药剂的量。
[0307]
如本文所用，术语“治疗(treating或treatment)”是指1)抑制正经历或显示疾病的病理学或症状学的个体的疾病(即停止病理学和/或症状学的进一步发展)，或2)改善正经历或显示疾病的病理学或症状学的个体的疾病(即逆转病理学和/或症状学)。
[0308]
如本文所用，术语“预防(preventing或prevention)”是指预防可能易患疾病但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体中的疾病。
[0309]
组合疗法
[0310]
一种或多种额外医药剂或治疗方法(例如化学治疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、免疫疗法、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如il2、gm-csf等)和/或激酶(酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸)、后生或信号转导抑制剂)可与本发明化合物组合使用。药剂可与本发明化合物组合在单一剂型中，或者药剂可作为单独剂型同时或依序施用。
[0311]
适于与本发明化合物组合用于治疗癌症的药剂包括化学治疗剂、靶向癌症疗法、免疫疗法或放射疗法。本发明化合物可与抗激素剂组合有效用于治疗乳腺癌和其他肿瘤。合适的实例是抗雌激素剂，包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制剂，包括(但不限于)来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane)；肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松(prednisone))；孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megastrol acetate))和雌激素受体拮抗剂(例如氟维司群(fulvestrant))。用于治疗前列腺癌和其他癌症的合适的抗激素剂也可与本发明化合物组合。这些抗激素剂包括抗雄激素药，包括(但不限于)氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide)；促黄体激素释放激素(lhrh)类似物，包括亮丙
瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)和组胺瑞林(histrelin)；lhrh拮抗剂(例如地加瑞克(degarelix))；雄激素受体阻断剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide))和抑制雄激素产生的药剂(例如阿比特龙(abiraterone))。
[0312]
血管生成抑制剂在一些肿瘤中与fgfr抑制剂的组合可为有效的。这些血管生成抑制剂包括针对vegf或vegfr的抗体或vegfr的激酶抑制剂。针对vegf的抗体或其他治疗性蛋白包括贝伐珠单抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)。vegfr激酶的抑制剂和其他抗血管生成抑制剂包括(但不限于)舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格菲尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)和凡德他尼(vandetanib)。
[0313]
合适的化学治疗剂或其他抗癌剂包括例如烷基化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯)，例如尿嘧啶氮芥、甲川氯(chlormethine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)(cytoxan
tm
)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。
[0314]
其他抗癌剂分别包括针对检查点或共刺激分子(例如ctla-4、pd-1、pd-l1或4-1bb)的抗体治疗剂或针对细胞因子(il-10、tgf-β等)的抗体。示例性癌症免疫疗法抗体包括派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿替珠单抗(atezolizumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。额外抗癌剂包括针对血液癌症的表面分子的抗体治疗剂，例如奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)和阿仑单抗(alemtuzumab)。
[0315]
安全且有效施用这些化学治疗剂的大部分的方法是本领域技术人员已知的。另外，其施用阐述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的施用阐述于“physicians'desk reference”(pdr，例如1996版，medical economics company,montvale,nj)中，其公开内容如同其全文阐述通过引用并入本文。
[0316]
药物制剂和剂型
[0317]
当用作药物时，本发明化合物可以药物组合物的形式施用。药物组合物是指本发明化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合。这些组合物可以制药领域中众所周知的方式制得，并且可取决于希望局部或全身性治疗以及待治疗区域通过各种途径来施用。施用可为口服、局部(包括眼部施用和施用于粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入散剂或气雾剂，包括通过雾化器；气管内、鼻内、表皮和透皮)、眼部或肠胃外。
[0318]
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种上文的本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体的组合。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或囊封于这种呈例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。当所述赋形剂用做稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，所述组合物可呈片剂、丸剂、散剂、糖锭、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或于液体介质中)、软膏剂(含有例如高达10重量％活性化合物)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
[0319]
组合物可配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂。
[0320]
活性化合物在宽剂量范围内有效并且通常以药物有效量施用。然而应理解，化合物的实际施用量通常将由医师根据包括以下的相关情况确定：待治疗的疾患、所选施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
[0321]
为制备例如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。在提及这些预配制组合物为均质时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中，从而可易于将组合物再分成例如片剂、丸剂和胶囊的同等有效的单位剂型。然后将此固体预配制组合物再分成上述类型的单位剂型，其含有例如0.1mg至约500mg的本发明活性成分。
[0322]
本发明的片剂或丸剂可经包覆或以其他方式复合以提供具有持久作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为前者的包膜形式。所述两种组分可通过肠溶层分开，所述肠溶层用以抵抗胃内的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。此类肠溶层或包衣可使用多种材料，此类材料包括大量聚合酸和聚合酸与例如虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
[0323]
可并入本发明的化合物和组合物用于经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性悬浮液和利用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矫味的乳液以及酏剂和类似药物媒介物。
[0324]
供吸入或吹入用的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及散剂。所述液体或固体组合物可含有如上所述的药学上可接受的合适的赋形剂。在一些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径施用所述组合物以获得局部或全身作用。可通过使用惰性气体来将组合物雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入或可将所述雾化装置附接至面罩帷罩或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可经口或经鼻从以适当方式递送制剂的装置施用。
[0325]
施用给患者的化合物或组合物的量将根据所施用物质、施用目的(例如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，可将组合物以足以治愈或至少部分地阻止疾病和其并发症的症状的量施用给已患疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗疾病状况以及主治临床医师根据例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素所作出的判断。
[0326]
施用给患者的组合物可呈上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或者可经无菌过滤。可将水溶液包装以供按原样使用或将其冻干，将冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。
[0327]
本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而改变：进行治疗的特定用途、施用化合物的方式、患者的健康和状况以及处方医师的判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据多种因素(包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径)而变化。例如，本发明化合物可以含有约0.1％w/v至约10％w/v用于肠胃外施用的化合物的水性生理学缓冲溶液形式来提供。一些典型剂量范围为约1μg/kg至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg至约100mg/kg体重/天。所述剂量可能取决于例如疾病或病症的类型
和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配制和其施用途径等变量。有效剂量可根据从体外或动物模型测试系统衍生的剂量-反应曲线外推获得。
[0328]
本发明化合物也可与一种或多种额外活性成分组合配制，所述额外活性成分可包括任何医药剂，例如抗病毒剂、抗癌剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫阻抑剂、抗炎剂等。
[0329]
实施例
[0330]
设备：使用bruker avance 300mhz/400mhz光谱仪在300或400mhz下记录1h nmr谱。使用bruker topsin软件进行nmr解释，以指定化学位移和多重性。在观察到两个高度相等或不相等的相邻峰的情形下，这两个峰可标记为多重峰或双重峰。在双重峰的情况下，可使用此软件指定耦合常数。在任何给定实例中，由于水和/或溶剂峰的模糊性，可能无法观察到一个或多个质子。lcms设备和条件如下：
[0331]
1.lc(碱性条件)：shimadzu lc-20ad,二元泵,二极管阵列检测器。柱：kinetex 2.6μm evo c18 100a,50*3.0mm,2.6μm。流动相：a：水/5mm nh4hco3，b：乙腈。流速：于40℃下1.2ml/min。检测器：254nm,220nm。梯度终止时间,2.9min。时间表：
[0332]
t(min)a(％)b(％)0.0190102.105952.705952.909010
[0333]
2.lc(碱性条件)：shimadzu lc-20adxr,二元泵,二极管阵列检测器，柱：poroshell hph-c18 50*3.0mm,2.7μm。流动相a：0.04％氢氧化铵，流动相b：乙腈。流速：于40℃下1.2ml/min。检测器：254nm,220nm。梯度终止时间3.0min时间表：
[0334]
t(min)a(％)b(％)0.0190102.05952.75952.89010
[0335]
3.lc(酸性条件)：shimadzu lc-20ad,二元泵,二极管阵列检测器。柱：ascentis express c18,50*3.0mm,2.7μm。流动相：a：水/0.05％tfa，b：乙腈/0.05％tfa。流速：于40℃下1.5ml/min。检测器：254nm,220nm。梯度终止时间,2.9min。时间表：
[0336][0337][0338]
4.lc(酸性条件)：shimadzu lc-30ad,二元泵,二极管阵列检测器。柱：accucore c18 50*2.1mm,2.6μm。流动相a：水/0.1％fa，流动相b：乙腈/0.1％fa。流速：于40℃下1.0ml/min。检测器：254nm,220nm。梯度终止时间3.0min。时间表：
[0339]
t(min)a(％)b(％)0.019552.05952.75952.8955
[0340]
1.s:lcms-2020,四极杆lc/ms,离子源：es-api,tic：90～900m/z，碎裂器：60，干燥气流：15l/min，雾化气流：1.5l/min，干燥气体温度：250℃，vcap:1100v。
[0341]
2.样品制备：将样品以1～10mg/ml溶解于acn或甲醇中，然后经由0.22μm滤膜过滤。注入体积：1～10μl。
[0342]
定义：acn(乙腈)；ch3cn(乙腈)；cdcl3(氘化氯仿)；cd3od(氘化甲醇)；dcm(二氯甲烷)；dea(二乙胺)；diea(二异丙基乙胺)；dmf(n,n-二甲基甲酰胺)；dmap(4-二甲基氨基吡啶)；dmso(二甲亚砜)；dmso-d6(氘化二甲亚砜)；equiv(当量)；esi(电喷雾离子化)；etoac(乙酸乙酯)；etoh(乙醇)；g(克)；h(小时)；hatu(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物)；1h nmr(质子核磁共振)；hcl(盐酸)；hz(赫兹)；h2o(水)；hex(己烷)；i-proh(异丙醇)；k2co3(碳酸钾)；l(升)；lcms(液相色谱-质谱)；m(摩尔浓度)；mecn(乙腈)；meoh(甲醇)；mg(毫克)；mhz(兆赫兹)；min(分钟)；mtbe(甲基叔丁基醚)；ml(毫升)，mmol(毫摩尔)；n(标称)；nabh(aco)3(三乙酰氧基硼氢化钠)；nacl(氯化钠)；nah(氢化钠)；nahco3(碳酸氢钠)；n-buoh(正丁基醇)；nh4cl(氯化铵)；nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮)；pe(石油醚)；pmb(对甲氧基苄基)；prep-hplc(制备型高效液相色谱法)；rt(室温)；tea(三乙胺)；tfa(三氟乙酸)；tr(保留时间)；triflic(三氟甲烷磺酸)；acoh(乙酸)；hatu(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物)；na2co3(碳酸钠)；nabh3cn(氰基硼氢化钠)；naoh(氢氧化钠)；nh3(氨)；pd/c(碳载钯)；pmb(对甲氧基苄基)；stab(三乙酰氧基硼氢化钠)；t-buok(叔丁醇钾)；tempo((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)；tf2o(三氟甲烷磺酸酐)；tfoh(三氟甲磺酸)；thf(四氢呋喃)；ti(oi-pr)4(异丙氧基钛)。
[0343]
中间体i-1：5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
[0344][0345]
步骤a
[0346]
在0-10℃下向4,5-二溴-2,3-二氢哒嗪-3-酮(250g,984.71mmol,1当量)于dmf(2.5l)中的溶液中分若干批次添加nah(59.1g,1477.07mmol,1.50当量,60％)，接着在0℃下添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(230.3g,1470.53mmol,1.49当量)。将所得溶液在rt下搅拌3h。然后通过添加5l冰/水淬灭反应并用2
×
2.5l dcm萃取。合并有机层并浓缩。通过meoh
(500ml
×
2)洗涤固体，得到290g(79％产率)的固体状4,5-二溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮。lcms[m h]

378.00。
[0347]
步骤b
[0348]
将4,5-二溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(290g,775.33mmol,1当量)和氢氧化钾(130.5g,2326.00mmol,3.00当量)于meoh(2.5l)中的溶液在rt下搅拌2h。将所得混合物浓缩至500ml并通过过滤收集固体。将所得饼状物在水(1l)中制浆1h，得到232g(92％产率)的固体状4-溴-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮。lcms[m h]

326.90。
[0349]
步骤c
[0350]
将4-溴-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(232g,713.49mmol,1当量)、2,2-二氟-2-磺基乙酸甲酯(411.2g,2140.44mmol,3.00当量)和cui(67.9g,356.52mmol,0.50当量)于nmp(1.2l)中的溶液在100℃下搅拌3h。然后通过添加1.5l水淬灭反应。用3
×
1ldcm萃取所得溶液。合并有机层并浓缩。将残余物施加至具有etoac/石油醚(1/1)的硅胶柱上。合并收集的部分并浓缩，得到粗油状物，向其中添加1l水。通过过滤收集固体并用100ml meoh洗涤，得到170g(76％产率)的固体状5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮。lcms[m h]

315.10。
[0351]
步骤d
[0352]
在20℃下向5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(170g,540.95mmol,1当量)于dmf(850ml)中的溶液中滴加tmsi(140g,699.67mmol,1.29当量)。将所得溶液在85℃下搅拌20h。然后通过添加850ml水淬灭反应混合物并且将所得溶液用3
×
850ml dcm萃取并且合并有机层并经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩有机层并且通过硅胶柱色谱法纯化粗产物并且然后用mtbe重结晶，得到120g(74％产率)的白色固体状5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮。lcms[m h]

301.07。
[0353]
步骤e
[0354]
在0-5℃下向5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(110g,366.38mmol,1当量)于dmf(550ml)中的溶液中滴加草酸二氯(93g,732.75mmol,2.00当量)。将所得溶液在rt下搅拌8h。然后通过添加550ml水淬灭反应。通过过滤收集固体，得到108g(93％)的白色固体状5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮。lcms[m h]

319.04[m h]

,1h nmr(30mhz,dmso-d6)δ8.22(d,j＝0.8hz,1h),7.33
–
7.22(m,2h),6.94
–
6.84(m,2h),5.18(s,2h),3.71(s,3h)。
[0355]
中间体i-2：(s)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸的合成
[0356][0357]
步骤a
[0358]
在0℃下向(s)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g,28.5mmol,1.0当量)于dmf(80ml)中的溶液中分批添加nah(油中的60％分散液,3.4g,85.6mmol,3.0当量)。将混合物在所述温度下搅拌20min并且向此悬浮液中添加2-溴乙酸叔丁酯(7.30g,57mmol,2.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌30min并且然后添加水(60ml)。使用3
×
100ml乙酸乙酯萃取溶液。合并有机层并用3
×
50ml盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3:7)洗脱的硅胶柱上，得到2.8g(34％产率)的无色油状(s)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)乙酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):290.20[m h]

。
[0359]
步骤b
[0360]
将2-[(2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基]乙酸叔丁酯(2.80g,9.7mmol,1.0当量)于二噁烷中的4n hcl(30ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。浓缩混合物，得到2.5g红色油状粗制(s)-2-(2-氨基丙氧基)乙酸盐酸盐。lcms(esi,m/z):133.15[m h]

。
[0361]
步骤c
[0362]
将5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(3.00g,9.4mmol,1.00当量；中间体i-1)、tea(2.86g,28.2mmol,3.0当量)和(s)-2-(2-氨基丙氧基)乙酸盐酸盐(2.50g,14.7mmol,1.6当量)于i-proh(100ml)中的溶液在60℃下搅拌2小时。浓缩混合物并且将粗产物施加至用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱的硅胶柱上，得到1.9g(49％产率)的黄色油状(s)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸。lcms(esi,m/z):415.2[m h]

。
[0363]
中间体i-3：3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐的合成
[0364][0365]
步骤a
[0366]
将2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(6.00g,37.9mmol,1.0当量)、乙酸(2.73g,45.5mmol,1.2当量)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.2g,75.9mmol,2.0当量)于dce(100ml)中的溶液搅拌1小时并且然后添加stab(24.0克,114mmol,3.0当量)。在室温下将所得溶液搅拌14小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的ph值调整至8。用3
×
100ml二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层并用50ml 10％柠檬酸水溶液和50ml盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(8:2)洗脱的硅胶柱上，从而产生5.1g(47％产率)的黄色固体状4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸
叔丁酯。lcms(esi,m/z):285.2[m h]

。
[0367]
步骤b
[0368]
将4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,1.0当量)于二噁烷中的4n hcl(30ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩所得混合物，得到1.8g白色固体状粗制3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐，其不经进一步纯化即继续使用。lcms(esi,m/z):185.1[m h]

。
[0369]
中间体i-4：n-甲基-1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-4-胺的合成
[0370][0371]
步骤a
[0372]
将甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg,0.99mmol,1.0当量)、2-溴-5-(三氟甲基)噻唑(232mg,0.99mmol,1.0当量)和k2co3(207mg,1.49mmol,1.5当量)于nmp(5ml)中的溶液在80℃下搅拌2小时。添加水(20ml)并用3
×
15ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(2/3)洗脱的硅胶柱上，得到343mg(94％产率)的白色固体状甲基(1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):366.1[m h]

。
[0373]
步骤b
[0374]
将甲基(1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(343mg,0.94mmol,1.00当量)于二噁烷中的4n hcl(5ml)中的溶液搅拌1小时并且然后浓缩混合物，得到275mg(97％产率)的白色固体状n-甲基-1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐。lcms(esi,m/z):266.00[m h]

。
[0375]
中间体i-5
–
i-6是根据针对n-甲基-1-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-4-胺(中间体i-4)的合成所述的程序按需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。
[0376][0377]
实施例1：(s)-2-(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺的合成
[0378][0379]
步骤a
[0380]
将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.00g,9.98mmol,1.0当量)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.82g,9.99mmol,1.0当量)和k2co3(1.38g,9.99mmol,1.0当量)于nmp(50ml)中的溶液在80℃下搅拌2小时。添加水(200ml)并通过过滤收集固体，得到白色固体状1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.7g,96％产率,90％纯度)。lcms(esi,m/z):347.15[m h]

。
[0381]
步骤b
[0382]
将1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.31g,6.0mmol,1.0当量,90％纯度)于1,4-二噁烷中的4n hcl(20ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体，得到白色固体状1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(1.27g,82％产率)。lcms(esi,m/z):247.20[m h]

。
[0383]
步骤c
[0384]
将(s)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸(200mg,0.48mmol,1.0当量,50％纯度；中间体i-2)、diea(187mg,1.44mmol,3.0当量)、hatu(183mg,0.48mmol,1.0当量)和1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(119mg,0.48mmol,1.0当量)于dmf(2.0ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残余物施加至用h2o/ch3cn(31/69)洗脱的反相柱上，得到黄色油状(s)-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(51mg,15％产率)。lcms(esi,m/z):644.20[m h]

。
[0385]
步骤d
[0386]
在0℃下向(s)-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(49mg,0.076mmol,1.0当量)于tfa(1.00ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.10ml)并且将溶液在所述温度下维持1小时。添加冰水(30ml)并用饱和nahco3水溶液将溶液的ph值调整至ph 7。用3
×
60ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加至用h2o/ch3cn(50/50)洗脱的反相柱上，得到白色固体状(s)-2-(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(14mg,35％产率)。lcms(esi,m/z):524.2[m h]

；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),8.74(s,2h),7.97(s,1h),7.58(d,j＝8.1hz,1h),6.46
–
6.39(m,1h),4.62(d,j＝13.5hz,2h),4.22
–
4.15(m,1h),4.01-3.90(m,2h),3.89(s,2h),3.52(d,j＝5.4hz,2h),3.16(t,j＝12.2hz,2h),1.80(d,j＝9.3hz,2h),1.42
–
1.30(m,2h),1.18(d,j＝6.6hz,3h)。
[0387]
实施例2：(s)-n-甲基-2-(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺的合成
[0388][0389]
步骤a
[0390]
在0℃下将1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.31g,6.67mmol,1.00当量；实施例1,步骤a)于dmf中的溶液用nah(800mg,20.0mmol,3.0当量,矿物油中的60％分散液)处理。15分钟后，添加碘甲烷(0.95g,6.67mmol,1.0当量)并将溶液在室温下搅拌1小时。添加50ml水并通过过滤收集固体，得到白色固体状甲基(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.65g,63％产率)。lcms(esi,m/z):361.20[m h]

。
[0391]
步骤b
[0392]
将甲基(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.65g,4.578mmol,1.00当量)于1,4-二噁烷中的4n hcl(16ml)中的溶液在室温下搅拌1h。通过过
滤收集固体，得到白色固体状n-甲基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(1.21g,96％产率)。lcms(esi,m/z):261.20[m h]

。
[0393]
步骤c
[0394]
将(s)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸(200mg,0.48mmol,1.0当量；中间体i-2)、n-甲基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(125mg,0.48mmol,1.0当量)、diea(187mg,1.44mmol,3.0当量)和hatu(183mg,0.48mmol,1.0当量)于dmf(2ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残余物施加至用h2o/ch3cn(26/74)洗脱的反相柱上，得到黄色油状(s)-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)丙氧基)-n-甲基-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(117mg,29％产率)。lcms(esi,m/z):658.25[m h]

。
[0395]
步骤d
[0396]
在0℃下将(s)-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)丙氧基)-n-甲基-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(115mg,0.18mmol,1.0当量)于tfa(2.00ml)中的溶液用三氟甲磺酸(0.20ml)处理并在所述温度下维持20min。添加冰水(30ml)并用饱和nahco3水溶液将溶液的ph值调整至ph 7。用3
×
100ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物施加至用h2o/ch3cn(42/58)洗脱的反相柱上，得到白色固体状(s)-n-甲基-2-(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(18mg,19％产率)。lcms(esi,m/z):538.2[m h]

；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.22(s,1h),8.65(s,2h),7.89(s,1h),6.75
–
6.50(br,1h),4.86(d,j＝12.6hz,2h),4.60
–
4.40(旋转异构体a,m,1h),4.30(s,1h),4.22
–
4.12(m,3h),3.85-3.79(旋转异构体b,m,1h).3.52
–
3.48(m,2h),3.10
–
2.89(m,2h),2.65
–
2.72(m,3h),1.80
–
1.50(m,4h),1.23(d,j＝6.6hz,3h)。
[0397]
实施例3
–
5是根据针对(s)-n-甲基-2-(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺的合成所述的程序(参见实施例2)，按需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。
[0398][0399][0400]
实施例6：(s)-n-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-n-甲基-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酰胺的合成
[0401][0402]
步骤a
[0403]
将甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,4.666mmol,1.00当量)、6-氯烟腈(0.52g,3.733mmol,0.80当量)和k2co3(0.64g,4.666mmol,1.0当量)于nmp(50ml)中的溶液在80℃下搅拌2小时。添加150ml水并通过过滤收集固体，得到白色固体状(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(970mg,59％产率)。lcms:(m h)

:317.10。
[0404]
步骤b
[0405]
将(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(960mg,3.034mmol,1.00当量)于1,4-二噁烷中的4n hcl(20ml)中的溶液在室温下搅拌1h。浓缩溶液，得到黄色油状6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)烟腈盐酸盐(810mg,99％产率)。lcms:(m h)

:217.20。
[0406]
步骤c
[0407]
将(s)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸(77mg,0.185mmol,1.00当量；中间体i-2)、6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)烟腈盐酸盐(26mg,0.120mmol,0.65当量)、diea(23mg,0.185mmol,1当量)和hatu(46mg,0.120mmol,0.65当量)于dmf(2ml)中的溶液搅拌1小时。浓缩后，将残余物施加至用h2o/ch3cn(37/63)洗脱的反相柱上，得到黄色油状(s)-n-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-n-甲基乙酰胺(51mg,43％产率)。lcms:(m h)

:614.25。
[0408]
步骤d
[0409]
在0℃下向(s)-n-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-n-甲基乙酰胺(50mg,0.081mmol,1.00当量)于tfa(1.00ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.10ml)并且将混合物在所述温度下搅拌1小时。添加冰水(30ml)并用饱和nahco3水溶液将溶液的ph值调整至7。用3
×
60ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加至用h2o/ch3cn(51/49)洗脱的反相柱上，得到白色固体状(s)-n-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-n-甲基-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酰胺(15mg,36％产率)。lcms:(m h)

:494.20。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),8.48(d,j＝3.0hz,1h),7.95(s,1h),7.83(dd,j＝9.3,2.4hz,1h),6.97(d,j＝9.1hz,1h),6.73
–
6.65(m,1h),4.71
–
4.50(m,2h),4.33(s,1h),4.15(s,2h),3.80-3.75(m,1h),3.60-3.50(m,2h),3.01
–
2.88(m,2h),2.67(d,j＝9.6hz,3h),1.78
–
1.52(m,4h),1.18(d,j＝6.4hz,3h)。
[0410]
实施例7：(s)-n-乙基-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)
丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺的合成
[0411][0412]
步骤a
[0413]
将(s)-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸(414mg,1.0mmol,1.0当量；中间体i-2)、hatu(380mg,1.0mmol,1.0当量)、diea(260mg,2mmol,2.00当量)和4-(乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg,1.0mmol,1.0当量)于dmf(4ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过用h2o/ch3cn洗脱的反相色谱法纯化残余物，得到200mg(32％产率)的黄色油状(s)-4-(n-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):626.25[m h]

。
[0414]
步骤b
[0415]
将(s)-4-(n-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.32mmol,1.0当量)于二噁烷中的4n hcl(5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩溶液，得到130mg(78％产率)的黄色油状(s)-n-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-n-(哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐，其不经进一步纯化即继续使用。lcms(esi,m/z):526.25[m h]

。
[0416]
步骤c
[0417]
将(s)-n-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-n-(哌啶-4-基)乙酰胺(130mg,0.25mmol,1.0当量)、k2co3(104mg,0.75mmol,3.0当量)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(46mg,0.25mmol,1.0当量)于dmf(5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。添加水并用二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过用h2o/ch3cn洗脱的反相色谱法纯化残余物，得到140mg(83％产率)的黄色固体状(s)-n-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺。lcms(esi,m/z):672.25[m h]

。
[0418]
步骤d
[0419]
在0℃下将(s)-n-乙基-2-(2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(140mg,0.21mmol,1.00当量)于三氟乙酸(3ml)中的溶液用三氟甲磺酸(0.3ml)处理并在所述温度下维持1小时。添加水并用饱和na2co3水溶液将ph值调整至6。用二氯甲烷萃取所得溶
液。有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过用h2o/ch3cn洗脱的反相色谱法纯化粗残余物，得到80mg(69％产率)的白色固体状(s)-n-乙基-2-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺。lcms(esi,m/z):552.20[m h]

；1hnmr(dmso-d6,300mhz)δ12.47(s,1h),8.69(s,2h),7.93(s,1h),6.75
–
6.68(m,1h),4.82(d,j＝13.1hz,2h),4.27(s,1h),4.18(d,j＝3.5hz,2h),3.80
–
3.71(m,1h),3.56(d,j＝5.6hz,2h),3.15(d,j＝7.3hz,2h),3.01
–
2.89(m,2h),1.78
–
1.62(m,4h),1.18(t,j＝5.8hz,3h),1.12
–
0.93(m,3h)。
[0420]
实施例8：(s)-n-甲基-2-((1-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺的合成
[0421][0422]
步骤a
[0423]
将(s)-氮杂环丁烷-2-基甲醇盐酸盐(1.20g,9.71mmol,1.0当量)、tea(2.80ml)和5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(3.20g,10.0mmol,1.03当量；中间体i-1)于乙醇(20ml)中的溶液在60℃下搅拌1h。在冷却至室温后，在真空下去除溶液。通过用h2o/ch3cn洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到2.0g(55％产率)的白色固体状(s)-5-(2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):370.15[m h]

。
[0424]
步骤b
[0425]
将(s)-5-(2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(738mg,1.99mmol,1.0当量)、2-氯乙酸叔丁酯(604mg,4.01mmol,2.01当量)和nah(油中的60％分散液,240mg,6.0mmol,3.0当量)于dmf(10ml)中的溶液在0℃下搅拌2小时。浓缩后，通过用h2o/ch3cn洗脱的c18反相色谱法纯化残余物，得到黄色油状(s)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)乙酸叔丁酯430mg(44％产率)。lcms(esi,m/z):483.15[m h]

。
[0426]
步骤c
[0427]
将(s)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)乙酸叔丁酯(420mg,0.87mmol,1.0当量)于tfa(5ml)和dcm(5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时并浓缩溶液，得到490mg(92％产率)的褐色油状(s)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧
基)乙酸。lcms(esi,m/z):428.10[m h]

。
[0428]
步骤d
[0429]
将(s)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)乙酸(274mg,1.05mmol,1.0当量)、diea(408mg,3.16mmol,3.0当量)和hatu(600mg,1.58mmol,1.5当量)于dmf(5ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过用h2o/ch3cn洗脱的反相色谱法直接纯化残余物，产生533mg无色油状(s)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-n-甲基-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(76％产率)。lcms(esi,m/z):670.20[m h]

。
[0430]
步骤e
[0431]
将(s)-2-((1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-n-甲基-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(520mg,0.76mmol,1.0当量)和三氟甲磺酸(0.33ml)于三氟乙酸(3.3ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。添加20ml水并用饱和na2co3水溶液将溶液的ph值调整至8。用3
×
15ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过用h2o/ch3cn洗脱的c18反相色谱法纯化残余物，得到65mg白色固体状(s)-n-甲基-2-((1-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(15％)。lcms(esi,m/z):550.15[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.36(d,j＝10.6hz,1h),8.69(d,j＝0.9hz,2h),7.75(s,1h),4.89
–
4.78(m,3h),4.57
–
4.52(m,1h),4.42
–
4.27(m,2h),4.24(s,1h),3.88(dr,1h),3.77(dd,j＝10.2,4.5hz,2h),3.04
–
2.92(m,2h),2.67(d,j＝16.7hz,3h),2.49-2.41(m,1h),2.11-2.01(m,1h),1.71
–
1.46(m,4h)。
[0432]
实施例9：(s)-2-(3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-n-甲基-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺的合成
[0433][0434]
步骤a
[0435]
将(r)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇盐酸盐(4.00g,28.3mmol,1.0当量)、tea(8.58g,84.8mmol,3.0当量)和5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(9.00g,28.24mmol,1.0当量；中间体i-1)于i-proh(40ml)中的溶液在60℃下搅拌2小时。在真空下浓缩所得混合物并且将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(7:3)洗脱的硅胶柱上，得到10.5g(96％产率)的白色固体状(r)-5-((1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄
基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):388.10[m h]

。
[0436]
步骤b
[0437]
在0℃下向(r)-5-((1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(2.0g,5.16mmol,1.0当量)于dmf(40ml)中的溶液中逐份添加nah(矿物油中的60％分散液,207mg,5.16mmol,1.0当量)。将溶液搅拌15分钟并且然后向所得溶液中添加2-溴乙酸叔丁酯(2.01g,10.33mmol,2.0当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加30ml水并用3
×
50ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶柱上，得到300mg(12％产率)的黄色固体状(s)-2-(3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):502.20[m h]

。
[0438]
步骤c
[0439]
将(s)-2-(3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸叔丁酯(240mg,0.48mmol,1.0当量)于三氟乙酸/三氟甲磺酸(5:1,2.4ml)中的溶液在室温下搅拌3小时。添加水(20ml)并用饱和nahco3水溶液将溶液的ph值调整至8。用3
×
50ml二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物施加至用h2o/ch3cn(7:3)洗脱的c18反相柱上，得到60mg(39％产率)黄色固体状(s)-2-(3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸。lcms(esi,m/z):326.10[m h]

。
[0440]
步骤d
[0441]
将(s)-2-(3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)乙酸(55mg,0.17mmol,1.0当量)、n-甲基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(48mg,0.19mmol,1.10当量)、hatu(71mg,0.19mmol,1.10当量)和diea(44mg,0.34mmol,2.0当量)于dmf(1ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。添加10ml水并用2
×
50ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层并经无水硫酸钠干燥。浓缩后，通过用h2o/ch3cn(45:55)洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到16mg(17％产率)的白色固体状(s)-2-(3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-n-甲基-n-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺。lcms(esi,m/z):568.30[m h]

；1h nmr(dmso-d6,300mhz)δ12.48(s,1h),8.68(s,2h),7.94(s,1h),6.70
–
6.55(m,1h),4.82(d,j＝13.2hz,2h),4.53
–
4.41(m,1h),4.48
–
4.29(m,2h),4.18(s,1h),3.58(d,j＝5.8hz,2h),3.47(d,j＝5.6hz,2h),3.27(s,3h),3.10
–
2.90(m,2h),2.65(d,j＝8.9hz,3h),1.80
–
1.61(m,4h)。
[0442]
实施例10：5-((s)-1-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(10a)和5-((s)-1-((r)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(10b)的合成
[0443][0444]
步骤a
[0445]
将3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(600mg,2.72mmol,1.0当量；中间体i-3)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(496mg,2.72mmol,1.0当量)和k2co3(751mg,5.44mmol,2.0当量)于dmf(40ml)中的溶液在60℃下搅拌2小时。添加水(30ml)并通过过滤收集固体并且在减压下在烘箱中干燥，得到550mg(61％产率)的白色固体状1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):331.1[m h]

。
[0446]
步骤b
[0447]
在0℃下将1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(550mg,1.67mmol,1.00当量)于dmf(60ml)中的溶液逐份用nah(油中的60％分散液,200mg,4.99mmol,3.0当量)处理。将混合物在0℃下搅拌15min。然后逐份添加(s)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(593mg,2.5mmol,1.5当量)。在所述温度下搅拌1小时后，添加30ml水。用3
×
50ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层并用3
×
30ml盐水洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/己烷(9:1)洗脱的硅胶柱上，得到480mg(59％产率)的黄色固体状(s)-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):488.2[m h]

。
[0448]
步骤c
[0449]
将(s)-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(480mg,1.00当量)于二噁烷中的4n hcl(30ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，得到420mg黄色固体状3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):388.2[m h]

。
[0450]
步骤d
[0451]
将3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(220mg,0.52mmol,1.0当量)、三乙胺(157mg,1.56mmol,3.0当量)和5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酮(165mg,0.52mmol,1.00当量)于etoh(40ml)中的溶液在60℃下搅拌2小时。浓缩后，将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(9:1)洗脱的硅胶柱上，得到280mg(81％产率)的黄色油状5-((s)-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):670.2[m h]

。
[0452]
步骤e
[0453]
在0℃下将5-((s)-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(280mg,
0.42mmol,1.0当量)于tfa(15ml)中的溶液用三氟甲磺酸(1.50ml)处理。在0℃下搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的ph值调整至8。用3
×
70ml二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过反相色谱法纯化粗产物并通过手性制备型hplc(柱：chiralpak ia,2*25cm,5um；流动相a：hex:dcm＝3:1，含10mm nh
3-meoh，流动相b：etoh；流速：20ml/min；10％b持续14min；220/254nm)进一步纯化，得到分离的化合物。基于实施例10异构体b(10b)的x射线晶体结构指定立体化学。
[0454]
实施例10异构体a(10a)：5-((s)-1-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(59mg,35％,白色固体)。lc-ms:(esi,m/z):550.2[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.47(s,1h),8.70(s,2h),7.95(s,1h),6.39
–
6.30(m,1h),4.85
–
4.82(m,2h),4.18
–
4.11(m,1h),4.10
–
4.04(dt,j＝12.7,6.8hz,2h),3.83(dd,j＝10.0,6.5hz,1h),3.61(dd,j＝10.1,4.7hz,1h),3.25-3.14(m,1h),3.19
–
3.09(m,1h),3.13-3.01(m,2h),2.31
–
2.19(m,1h),1.79
–
1.55(m,5h),1.18(d,j＝6.5hz,3h)。手性hplc：chiralpak ia-3,4.6*50mm,3μm；在254nm下检测；流动相a：hex:dcm＝3:1，含0.1％dea，流动相b：etoh,15％流动相b；流速：1ml/min；tr＝1.472min。
[0455]
实施例10异构体b(10b)：5-((s)-1-((r)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(92mg,54％,白色固体)。lc-ms:(esi,m/z):550.2[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.47(s,1h),8.70(s,2h),7.95(s,1h),6.39
–
6.30(m,1h),4.84
–
4.81(m,2h),4.18-4.08(m,3h),3.83(dd,j＝10.0,6.5hz,1h),3.61(dd,j＝10.1,4.7hz,1h),3.25-3.24(m,1h),3.18
–
3.11(m,1h),3.10-2.98(m,2h),2.31
–
2.19(m,1h),1.79-1.45(m,5h),1.18(d,j＝6.5hz,3h)。手性hplc：chiralpakia-3,4.6*50mm,3μm；在254nm下检测；流动相a：hex:dcm＝3:1，含0.1％dea，流动相b：etoh,15％流动相b；流速：1ml/min；tr＝2.209min。
[0456]
实施例11：4-氯-5-((s)-1-(2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
[0457][0458]
在100℃下将3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(60mg,0.16mmol,1.0当量；参见实施例10,步骤c)、4,5-二氯哒嗪-3(2h)-酮(38mg,0.23mmol,1.5当量)和tea(83mg,0.82mmol,5.3当量)于n-buoh(3ml)中的溶液搅拌15小时。通过用h2o/ch3cn(60/40)洗脱的反相柱纯化残余物。通过制备型hplc进一步纯化产物，得到6mg(8％产率)的白色固体状4-氯-5-((s)-1-(2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):516.20[m h]

；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.55(s,2h),7.96(d,j＝9.9hz,1h),5.01
–
4.91(m,2h),4.24
–
4.06(m,3h),4.00
–
3.86(m,1h),3.72(dd,j＝9.7,4.6hz,1h),3.41
–
3.33(m,1h),3.31-3.23(m,1h),3.10
–
2.97(m,2h),2.42
–
2.27(m,1h),1.89
–
1.87(m,1h),1.85
–
1.63
(m,4h),1.31(d,j＝6.6hz,3h)。
[0459]
实施例12：4-溴-5-(((2s)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
[0460][0461]
在100℃下将3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(90mg,0.212mmol,1.00当量；参见实施例13,步骤c)、4,5-二溴哒嗪-3(2h)-酮(54mg,0.213mmol,1.00当量)和et3n(65mg,0.637mmol,3.00当量)于正丁基醇(2ml)中的溶液搅拌3天。浓缩所得溶液并通过用h2o/ch3cn(53/47)洗脱的反相色谱法纯化，得到不纯的所需产物。通过制备型hplc进一步纯化产物，得到11mg(9％产率)的白色固体状4-溴-5-(((2s)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):560.10[m h]

；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.53(s,1h),8.47(s,2h),7.82(s,1h),5.90
–
5.79(m,1h),4.65
–
4.45(m,2h),4.20
–
4.00(m,3h),3.90
–
3.78(m,1h),3.62
–
3.48(m,1h),3.30
–
2.90(m,4h),2.30
–
2.11(m,1h),1.79
–
1.51(m,5h),1.15(d,j＝6.5hz,3h)。
[0462]
实施例13：5-(((s)-1-(((s)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(13a)和5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(13b)
[0463][0464]
步骤a
[0465]
在60℃下将3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(717mg,3.26mmol,1.0当量；中间体i-3)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(654mg,3.58mmol,1.1当量)和k2co3(900mg,
酮(23mg,27％产率)。lcms(esi,m/z):550.20[m h]

；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.47(d,j＝3.1hz,2h),7.92(s,1h),6.45
–
6.32(m,1h),4.59(d,j＝13.6hz,2h),4.18-4.07(m,3h),3.84(dd,j＝10.0,4.2hz,1h),3.60(dd,j＝10.0,6.9hz,1h),3.25
–
3.19(m,1h),3.18-3.04(m,3h),2.25
–
2.17(m,1h),1.80
–
1.55(m,5h),1.18(d,j＝6.0hz,3h)。手性hplc：(chiralpak ig-3,4.6*50mm,3um；hex:dcm＝3:1，含0.1％dea:etoh＝80:20；1.0ml/min,tr＝2.423min。)
[0475]
实施例13异构体b(13b)：白色固体状5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(45mg,53％产率)。lcms(esi,m/z):550.20[m h]

；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),8.47(d,j＝3.9hz,2h),7.95(s,1h),6.46
–
6.32(m,1h),4.59(d,j＝13.4hz,2h),4.18-4.07(m,3h),3.83(dd,j＝10.0,6.6hz,1h),3.60(dd,j＝10.0,6.9hz,1h),3.25
–
3.19(m,1h),3.16
–
2.99(m,3h),2.25
–
2.17(m,1h),1.81
–
1.56(m,5h),1.17(d,j＝6.4hz,3h)。手性hplc：(chiralpak ig-3,4.6*50mm,3um；hex:dcm＝3:1，含0.1％dea:etoh＝80:20；1.0ml/min,tr＝3.085min。)
[0476]
实施例14：6-(4-((s)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(14a)和6-(4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(14b)的合成
[0477][0478]
步骤a
[0479]
将3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(700mg,3.17mmol,1.0当量；中间体i-3)、6-氯烟腈(440mg,3.18mmol,1.0当量)和k2co3(1.30g,9.41mmol,2.97当量)于dmf(5ml)中的溶液在50℃下搅拌2小时。将所得溶液用10ml水稀释。通过过滤收集固体，得到530mg(58％产率)的褐色固体状6-(4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈。lcms(esi,m/z):287.20[m h]

。
[0480]
步骤b
[0481]
在0℃下向6-(4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(286mg,0.99mmol,1.0当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(矿物油中的60％悬浮液,133mg,3.33mmol,3.3当量)并且将溶液搅拌15分钟。添加(s)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(261mg,1.10mmol,1.10当量)并且将溶液在0℃下搅拌2小时。添加水并在真空下浓缩所得混合物。通过用h2o/ch3cn(40/60)洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到200mg(45％产率)的黄色油状((2s)-1-((1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):444.30[m h]

。
[0482]
步骤c
[0483]
将((2s)-1-((1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,1.0当量)于二噁烷中的4nhcl(5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩所得混合物，得到120mg(78％产率)的白色固体状6-(4-(3-((s)-2-氨基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈盐酸盐。lcms(esi,m/z):344.15[m h]

。
[0484]
步骤d
[0485]
将6-(4-(3-((s)-2-氨基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈盐酸盐(110mg,0.32mmol,1.0当量)、5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(101mg,0.32mmol,1.0当量；中间体i-1)和n-甲基吗啉(97mg,0.96mmol,3.0当量)于mecn(2ml)中的溶液在60℃下搅拌12小时。在真空下浓缩混合物并且将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(9/1)洗脱的硅胶柱上，得到70mg(23％产率)的白色固体状6-(4-(3-((s)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈。lcms(esi,m/z):626.25[m h]

。
[0486]
步骤e
[0487]
在0℃下将6-(4-(3-((s)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(40mg,0.064mmol,1.0当量)于tfa(3ml)中的溶液用三氟甲磺酸(0.3ml)处理并在所述温度下搅拌1小时。添加10ml冰水并用饱和na2co3水溶液将溶液的ph值调整至5～6。用3
×
10ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过用h2o/ch3cn(60/40)洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到异构体的混合物。通过具有以下条件的手性制备型hplc进一步纯化产物：(chiralpak ia,2*25cm,5um；流动相a：hex:etoh＝1:1，含8mmol/l nh
3-meoh,流动相b：etoh；流速：16ml/min；50％b：持续18min；220/254nm)，得到分离的异构体。通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0488]
实施例14异构体a(14a)：白色固体状6-(4-((s)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(11mg,33％产率)。lcms(esi,m/z):506.20[m h]

；1h-nmr(甲醇-d4,400mhz)δ8.40(s,1h),7.98(s,1h),7.72(dd,j＝9.1,2.4hz,1h),6.90(dd,j＝9.2,0.8hz,1h),4.64(m,j＝13.5hz,2h),4.19-4.10(m,3h),3.99(dd,j＝9.8,3.8hz,1h),3.63(dd,j＝9.8,6.8hz,1h),3.38(dd,j＝9.7,3.6hz,1h),3.29
–
3.21(m,2h),3.10
–
2.98(m,2h),2.42
–
2.29(m,1h),2.42
–
2.29(m,1h),1.92
–
1.79(m,1h),1.78
–
1.65(m,4h),1.30(d,j＝6.6hz,3h)。手性hplc：(chiralpak ia-3,
4.6*50mm,3um；hex，含0.1％dea:etoh＝50:50；流速：1ml/min；tr＝2.167min)。
[0489]
实施例14异构体b(14b)：白色固体状6-(4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(14mg,43％产率)。lcms(esi,m/z):506.20[m h]

；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.40(dd,j＝2.4,0.7hz,1h),8.00(s,1h),7.72(dd,j＝9.1,2.4hz,1h),6.90(dd,j＝9.2,0.8hz,1h),4.64(m,j＝13.5hz,2h),4.19-4.10(m,3h),3.99(dd,j＝9.8,3.8hz,1h),3.63(dd,j＝9.8,6.8hz,1h),3.38(dd,j＝9.7,3.6hz,1h),3.29
–
3.21(m,2h),3.10
–
2.98(m,2h),2.42
–
2.29(m,1h),1.92
–
1.79(m,1h),1.78
–
1.65(m,4h),1.30(d,j＝6.6hz,3h)。手性hplc：(chiralpak ia-3,4.6*50mm,3um；hex，含0.1％dea:etoh＝50:50；流速：1ml/min；tr＝3.159min)。
[0490]
实施例15：5-(((s)-1-(((s)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(15a)和5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(15b)的合成
[0491][0492]
步骤a
[0493]
将3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(1.20g,5.437mmol,1.99当量；中间体i-3)、2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶(450mg,2.735mmol,1.00当量)和k2co3(2.27g,16.43mmol,6.01当量)于dmf(15ml)中的溶液在80℃下搅拌15小时。过滤后，在真空下浓缩滤液并且将粗产物施加至用h2o/ch3cn(1:1)洗脱的反相柱上，得到450mg(46％产率)的黄色固体状1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):313.20[m h]

。
[0494]
步骤b
[0495]
在0℃下向1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(150mg,0.480mmol,1.00当量)于dmf(10ml)中的溶液中添加nah(120mg,3.00mmol,6.25当量,矿物油中的60％分散液)并搅拌10min。在0℃下向溶液中添加(s)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(177mg,0.746mmol,1.55当量)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。然后通过添加0.2ml 20％碳酸钠水溶液淬灭反应。浓缩溶液并且将粗产物施加
至用h2o/ch3oh(40/60)洗脱的反相柱上，得到224mg(50％产率)的橙色固体状((2s)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):470.15[m h]

。
[0496]
步骤c
[0497]
将((2s)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.532mmol,1.00当量)于二噁烷中的4n hcl(5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。浓缩所得混合物，得到220mg(71％产率)的橙色固体状3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):370.15[m h]

。
[0498]
步骤d
[0499]
将3-[(2s)-2-氨基丙氧基]-1-[1-[5-(二氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮盐酸盐(220mg,0.542mmol,1.00当量)、5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酮(189mg,0.593mmol,1.09当量)和tea(180mg,1.779mmol,3.28当量)于etoh(5ml)中的溶液在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物并用100ml乙酸乙酯稀释并用2
×
20ml饱和氯化铵水溶液洗涤。合并水层并用2
×
50ml乙酸乙酯萃取。合并有机物，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至用100％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上，得到107mg(30％产率)的黄色固体状5-(((2s)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):652.50[m h]

。
[0500]
步骤e
[0501]
将5-(((2s)-1-((1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(100mg,0.153mmol,1.00当量)于三氟甲磺酸/tfa＝1:10(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。用15ml h2o稀释所得溶液。用20％碳酸钠水溶液将溶液的ph值调整至7-8。用2
×
20ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过用h2o/ch3cn洗脱的反相色谱法纯化粗产物。通过手性制备型hplc(chiral art cellulose-sb,2*25cm,5um；流动相a：hex，含8mmol/l nh
3-meoh,流动相b：etoh；流速：20ml/min；梯度：50％b持续16min；220/254nm)进一步纯化产物。通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0502]
实施例15异构体a(15a)：5-(((s)-1-(((s)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(16mg,32％产率,灰白色固体)。lcms(esi,m/z):532.25[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.44(s,1h),8.54(s,2h),7.91(s,1h),6.96(t,j＝55.5hz,1h),6.41
–
6.32(m,1h),4.86
–
4.75(m,2h),4.21
–
4.14(m,1h),4.08
–
4.04(m,2h),3.83(dd,j＝10.0,4.3hz,1h),3.59(dd,j＝10.1,7.0hz,1h),3.25
–
3.19(m,1h),3.15
–
3.08(m,1h),3.02
–
2.95(m,2h),2.25
–
2.16(m,1h),1.73
–
1.48(m,5h),1.16(d,j＝6.5hz,3h)。手性hplc：chiral cellulose-sb,0.46*10cm,3um；hex，含0.1％dea:etoh＝50:50；流速：1.0ml/min；rt＝2.642min。
[0503]
实施例15异构体b(15b)：5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(25mg,
50％产率,灰白色固体)。lcms(esi,m/z):532.20[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.54(s,2h),7.94(s,1h),6.96(t,j＝55.5hz,1h),6.41
–
6.32(m,1h),4.86
–
4.75(m,2h),4.21
–
4.14(m,1h),4.08
–
4.03(m,2h),3.83(dd,j＝10.0,4.3hz,1h),3.59(dd,j＝10.1,7.0hz,1h),3.25
–
3.20(m,1h),3.15
–
3.09(m,1h),3.03
–
2.95(m,2h),2.25
–
2.17(m,1h),1.73
–
1.66(m,1h),1.61
–
1.48(m,4h),1.17(d,j＝6.5hz,3h)。手性hplc：手性cellulose-sb,0.46*10cm,3um；hex，含0.1％dea:etoh＝50:50；流速：1.0ml/min；rt＝4.415min。
[0504]
实施例16：5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
[0505][0506]
步骤a
[0507]
将(r)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(3.47g,21.941mmol,1.00当量)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.40g,31.955mmol,1.46当量)和乙酸(2.64g,43.962mmol,2.00当量)于dcm(200ml)中的溶液搅拌15分钟。添加nabh(aco)3(14.00g,66.042mmol,3.01当量)并且将溶液在室温下再搅拌2小时。添加300ml饱和nahco3水溶液。分离各层，并用3
×
200ml二氯甲烷萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(75/25)洗脱的硅胶柱上，得到2.9g(46％产率)的黄色固体状(r)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):285.15[m h]

。
[0508]
步骤b
[0509]
将(r)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.90g,10.2mmol,1.00当量)于1,4-二噁烷(10ml)和二噁烷中的4n hcl(30ml)中的溶液在室温下搅拌15小时。浓缩溶液，得到2.2g(98％产率)的黄色固体状(r)-3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):185.15[m h]

。
[0510]
步骤c
[0511]
将(r)-3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(700mg,3.172mmol,1.00当量)、k2co3(1310mg,9.479mmol,2.99当量)和2,5-二氯嘧啶(492mg,3.303mmol,1.04当量)于
dmf(5ml)中的溶液在80℃下搅拌4小时。添加25ml水并用3
×
20ml二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物施加至用二氯甲烷/meoh(10:1)洗脱的硅胶柱上，得到750mg(80％产率)的浅黄色固体状(r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):297.05[m h]

。
[0512]
步骤d
[0513]
在0℃下向(r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(350mg,1.179mmol,1.00当量)于dmf(6ml)中的溶液中逐份添加nah(矿物油中的60％分散液,236mg,5.901mmol,5当量)。向溶液中添加(s)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(420mg,1.770mmol,1.50当量)。将所得溶液升温至室温。添加0.5ml水并在真空中去除溶剂。通过用h2o/ch3oh(7/3)洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到490mg(82％产率)的浅黄色固体状((s)-1-(((r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):454.15[m h]

。
[0514]
步骤e
[0515]
将((s)-1-(((r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(490mg,1.079mmol,1.00当量)于1,4-二噁烷(10.00ml)和二噁烷中的4n hcl(5.00ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。浓缩所得混合物，得到420mg(90％产率)的浅黄色固体状(r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):354.15[m h]

。
[0516]
步骤f
[0517]
将(r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(210mg,0.538mmol,1.00当量)、tea(190mg,1.878mmol,3.49当量)和5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酮(205mg,0.643mmol,1.20当量)于etoh(5ml)中的溶液在50℃下搅拌4小时。浓缩混合物，用60ml乙酸乙酯稀释，并用2
×
20ml饱和nh4cl水溶液洗涤。分离各层并用2
×
50ml乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/1)洗脱的硅胶柱上，得到240mg(70％产率)的白色固体状5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):652.50[m h]

。
[0518]
步骤g
[0519]
在室温下将5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(230mg,0.362mmol,1.00当量)于三氟甲磺酸/tfa＝1:10(2.50ml)中的溶液搅拌2小时。添加15ml水并用20％碳酸氢钠水溶液将溶液的ph值调整至7-8。用3
×
20ml乙酸乙酯萃取溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过用h2o/ch3cn洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到99mg 5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):516.15[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.47(s,1h),8.42(s,2h),7.95(s,1h),6.36
–
6.33(m,1h),4.70
–
4.67(m,2h),4.18
–
4.02(m,3h),3.83(dd,j＝10.0,6.6hz,1h),3.61(dd,j＝10.0,4.7hz,1h),3.34
–
3.21(m,1h),3.14
–
3.11(m,1h),2.98
–
2.92(m,2h),2.25
–
2.23(m,1h),1.74
–
1.69(m,1h),1.60
–
1.51(m,4h),1.17(d,j＝6.5hz,3h)。
[0520]
实施例17：6-(4-((s)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(17a)和6-(4-((r)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(17b)的合成
[0521][0522]
步骤a
[0523]
在0℃下向6-(4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(300mg,1.048mmol,1.00当量；实施例14,步骤a)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(126mg,5.239mmol,5当量)。将溶液在0℃下搅拌10min并且然后添加(s)-4-(甲氧基甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(336mg,1.26mmol,1.2当量)。将溶液在0℃下再搅拌1小时。添加20ml甲醇并浓缩溶液。通过用水/acn(30/70)洗脱的c18反相色谱法纯化粗产物，得到121mg(24％产率)的黄色固体状((2s)-1-((1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-3-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):474.25[m h]

。
[0524]
步骤b
[0525]
将((2s)-1-((1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-3-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(121mg,0.256mmol,1.00当量)于二噁烷中的4n hcl(8ml)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。在真空下浓缩混合物，得到89mg(93％产率)的黄色油状6-(4-(3-((s)-2-氨基-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈盐酸盐。lcms(esi,m/z):374.10[m h]

。
[0526]
步骤c
[0527]
将5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(61mg,0.191mmol,1.00当量；中间体i-1)、6-(4-(3-((s)-2-氨基-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈盐酸盐(71mg,0.191mmol,1.0当量)和tea(58mg,0.574mmol,3.0当量)于乙醇(4.00ml)中的溶液于70℃下在油浴中搅拌4小时。在真空下浓缩混合物并且将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(10:1)洗脱的硅胶柱上，得到60mg(48％产率)的黄色油状6-(4-(3-((s)-3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈。lcms(esi,m/z):656.20[m h]

。
[0528]
步骤d
[0529]
在0℃下将6-(4-(3-((s)-3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(54mg,0.082mmol,1.00当量)于tfa(2ml)中的溶液用三氟甲磺酸(0.2ml)处理并且在相同温度下搅拌30min。添加10ml冰水并用40％氢氧化钠水溶液将溶液的ph值调整至8。用3
×
20ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过用水/acn(60/40)洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到异构体的混合物。通过具有以下条件的手性制备型hplc分离非对映异构体：chiralpak if,2*25cm,5um；流动相a：hex，含8mm nh
3-meoh,流动相b：etoh；流速：20ml/min；梯度：50％b持续22min；220/254nm。)通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0530]
实施例17异构体a(17a)：6-(4-((s)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(5.3mg,12％产率,白色固体)。lcms(esi,m/z):536.20[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),8.47(s,1h),7.93(s,1h),7.83(d,j＝9.1hz,1h),6.96(d,j＝9.2hz,1h),6.33
–
6.28(m,1h),4.58
–
4.50(m,2h),4.33
–
4.26(m,1h),4.09
–
4.01(m,2h),3.92
–
3.87(m,1h),3.69
–
3.63(m,1h),3.48(d,j＝5.7hz,2h),3.28
–
3.27(m,3h),3.23
–
3.19(m,1h),3.15
–
3.08(m,1h),3.03
–
2.95(m,2h),2.27
–
2.19(m,1h),1.73
–
1.48(m,5h)。手性hplc：chiralpak if-3,4.6*50mm,3μm；hex，含0.1％dea:etoh＝50:50；流速：1ml/min；rt＝2.405min。
[0531]
实施例17异构体b(17b)：6-(4-((r)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(9mg,20％产率,白色固体)。lcms(esi,m/z):536.20[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.50(s,1h),8.47(s,1h),7.96(s,1h),7.83(d,j＝9.1hz,1h),6.96(d,j＝9.0hz,1h),6.33
–
6.28(m,1h),4.58-4.50(m,2h),4.33-4.26(m,1h),4.11
–
4.01(m,2h),3.92-3.87(m,1h),3.69-3.63(m,1h),3.49(d,j＝5.3hz,2h),3.29-3.26(m,3h),3.23-3.19(m,1h),3.15-3.08(m,1h),3.03-2.94(m,2h),2.27-2.18(m,1h),1.73-1.48(m,5h)。手性hplc：chiralpak if-3,4.6*50mm,3μm；hex，含0.1％dea:etoh＝50:50；流速：1ml/min；rt＝3.678min。
[0532]
实施例18是根据针对6-(4-((s)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈和6-(4-((r)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(参见实施例17)的合成所述的程序，按需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。通过类似于实施
例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0533][0534]
实施例19：5-(((s)-1-甲氧基-3-(((s)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(19a)和5-(((s)-1-甲氧基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(19b)的合成
[0535][0536]
步骤a
[0537]
在0℃下向3-羟基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(500mg,1.51mmol,1.00当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(矿物油中的60％分散液,121mg,3.02mmol,2.0当量)。在所述温度下搅拌15分钟后，在0℃下滴加(s)-4-(甲氧基甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(605mg 2.26mmol,1.50当量)于dmf(3ml)中的溶液。在0℃下将所得溶液搅拌2h。添加50ml水并用3
×
50ml etoac萃取溶液。合并有机层，用50ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗产物施加至用etoac/石油醚(11:9)洗脱的硅胶柱上，得到500mg(64％产率)的褐色油状((2s)-1-甲氧基-3-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):518.20[m h]

[0538]
步骤b
[0539]
将((2s)-1-甲氧基-3-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.97mmol,1.00当量)于1,4-二噁烷中的4n hcl(4ml)中的溶液在室温下搅拌1h。浓缩后，通过用h2o/ch3cn(1:1)洗脱的c18反相色谱法纯化粗产物，得到260mg(65％产率)的黄色固体状3-((s)-2-氨基-3-甲氧基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):418.20[m h]

。
[0540]
步骤c
[0541]
将3-((s)-2-氨基-3-甲氧基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(250mg,0.60mmol,1.00当量)、5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(286mg,0.90mmol,1.50当量；中间体i-1)和n-甲基吗啉(91mg,0.90mmol,1.50当量)于ch3cn(4ml)中的溶液在60℃下搅拌1h。将溶液用50ml水稀释并用3
×
50ml etoac萃取。合并有机层，用50ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物施加至用
etoac/石油醚(7:13)洗脱的硅胶柱上，得到100mg(24％产率)的黄色固体状5-(((2s)-1-甲氧基-3-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):700.20[m h]

[0542]
步骤d
[0543]
将5-(((2s)-1-甲氧基-3-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(90mg,0.13mmol,1.00当量)于tfa(1.00ml)和三氟甲磺酸(0.20ml)中的溶液在室温下搅拌1h。将残余物用20ml水稀释并用饱和na2co3水溶液将ph调整至7～8。用3
×
20ml etoac萃取所得溶液。合并有机层，用20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过用h2o/ch3cn(16:29)洗脱的c18反相柱纯化粗产物。通过手性制备型hplc(chiralpak ia,2*25cm,5um；流动相a：hex(8mmol/l nh
3-meoh),流动相b：etoh；流速：18ml/min；50％b持续20min；220/254nm)进一步纯化产物。通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0544]
实施例19异构体a(19a)：5-(((s)-1-甲氧基-3-(((s)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(20.8mg,28％产率,白色固体)。lcms(esi,m/z):580.20[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),8.69(s,2h),7.93(s,1h),6.37-6.30(m,1h),4.88-4.74(m,2h),4.35-4.24(m,1h),4.14
–
4.03(m,2h),3.90(dd,j＝10.0hz,3.6hz,1h),3.70-3.61(m,1h),3.51-3.44(m,2h),3.29-3.25(m,3h),3.23-3.17(m,1h),3.17
–
2.97(m,3h),2.26
–
2.18(m,1h),1.78-1.49(m,5h)；手性hplc：chiralpak ia-3,4.6*50mm,3μm；hex:etoh＝50:50；流速＝1.3ml/min；rt＝1.33min。
[0545]
实施例19异构体b(19b)：5-(((s)-1-甲氧基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(25.0mg,34％产率,白色固体)。lcms(esi,m/z):580.20[m h]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.49(s,1h),8.69(s,2h),7.96(s,1h),6.32
–
6.24(m,1h),4.86-4.77(m,2h),4.35-4.24(m,1h),4.15
–
4.00(m,2h),3.90(dd,j＝10.0hz,3.6hz,1h),3.71-3.63(m,1h),3.52-3.45(m,2h),3.28-3.27(m,3h)3.24-3.21(m,1h),3.18-2.97(m,3h),2.31
–
2.19(m,1h),1.77-1.49(m,5h)。手性hplc：chiralpak ia-3,4.6*50mm,3μm；hex:etoh＝50:50；流速＝1.3ml/min；rt＝2.91min
[0546]
实施例20：5-(((s)-1-(((s)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(20a)和5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(20b)的合成
[0547][0548]
步骤a
[0549]
将3-羟基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(500mg,1.51mmol,1.00当量)、4-甲苯磺酰氯(864mg,4.53mmol,2.99当量)和tea(612mg,6.06mmol,4.00当量)于dcm(15ml)中的溶液在25℃下搅拌4小时。将所得溶液用50ml水稀释。分离各层，并用3
×
50ml二氯甲烷萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到500mg(68％产率)的褐色固体状4-甲苯磺酸2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基酯。lcms(esi,m/z):485.20[m h]

。
[0550]
步骤b
[0551]
在0℃下将(2s)-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(264mg,1.65mmol,2.00当量)于dmf(4ml)中的溶液用dmf(4ml)中的nah(矿物油中的60％分散液,67mg,1.65mmol,2.00当量)处理并在所述温度下搅拌15分钟。添加4-甲苯磺酸2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基酯(400mg,0.83mmol,1.00当量)并且将溶液在室温下搅拌2小时。添加20ml饱和nh4cl水溶液和乙酸乙酯。分离各层，并用etoac(3
×
50ml)萃取水层。合并有机层，用5ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到450mg褐色油状3-((2s)-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮，其不经进一步纯化即继续使用。lcms(esi,m/z):473.0[m h]

。
[0552]
步骤c
[0553]
将3-((2s)-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(900mg,1.91mmol,1.00当量)于二噁烷中的4n hcl(6ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩所得混合物并且将残余物施加至用h2o/ch3cn(1:2)洗脱的反相柱上，得到250mg(34％产率)的黄色固体状3-((s)-2-羟基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):389.10[m h]

。
[0554]
步骤d
[0555]
将3-((s)-2-羟基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(75mg,0.16mmol,1.00当量)、5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(184mg,0.58mmol,3.64当量；中间体i-1)和叔丁醇钾(65mg,0.58mmol,3.65当量)于dcm(3.00ml)中的溶液在室温下搅拌15小时。将所得溶液用50ml dcm稀释并用50ml h2o和50ml盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物施加至用etoac/石油醚(7/3)洗脱
的硅胶柱上，得到70mg(66％产率)的无色油状2-(4-甲氧基苄基)-5-(((2s)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):671.20[m h]

。
[0556]
步骤e
[0557]
将2-(4-甲氧基苄基)-5-(((2s)-1-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(65mg,0.10mmol,1.00当量)于tfa(1ml)和三氟甲磺酸(0.20ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。用水稀释溶液并用饱和na2co3水溶液调整至ph 7～8。浓缩后，通过用h2o/ch3cn(52:48)洗脱的c18反相色谱法纯化粗产物。通过具有以下条件的手性-制备型hplc进一步纯化产物：(chiralpak ia,2*25cm,5μm；流动相a：hex，含8mm nh
3-meoh,流动相b：etoh；流速：20ml/min；50％b持续15min；220/254nm。)通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10a x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0558]
实施例20异构体a(20a)：5-(((s)-1-(((s)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(13mg,24％产率,白色固体)。lcms(esi,m/z):551.20[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.22(s,1h),8.69(s,2h),8.28(s,1h),5.22
–
5.12(m,1h),4.86-4.76(m,2h),4.11
–
3.94(m,3h),3.65
–
3.58(m,1h),3.24
–
3.16(m,1h),3.15
–
3.09(m,1h),3.08
–
2.97(m,2h),2.24
–
2.13(m,1h),1.68
–
1.47(m,5h),1.27(d,j＝6.2hz,3h)。手性hplc：chiralpak ia-3,4.6*50mm,3μm；hex，含0.1％dea:etoh＝50:50；流速＝1.0ml/min；rt＝1.981min。
[0559]
实施例20异构体b(20b)：5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(17.5mg,33％产率,白色固体)。lcms(esi,m/z):551.20[m h]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.22(s,1h),8.69(s,2h),8.30(s,1h),5.22-5.12(m,1h),4.86-4.77(m,2h),4.11-3.99(m,2h),3.89-3.82(m,1h),3.77-3.70(m,1h),3.25-3.17(m,1h),3.16-3.08(m,1h),3.07-2.98(m,2h),2.28-2.17(m,1h),1.75
–
1.47(m,5h),1.27(d,j＝6.2hz,3h)。手性hplc：chiralpak ia-3,4.6*50mm,3μm；hex，含0.1％dea:etoh＝50:50；流速＝1.0ml/min；rt＝2.695min。
[0560]
实施例21-33b的化合物是类似于实施例1-20中所述的化合物来合成。
[0561]
[0562]
[0563]
[0564][0565]
*通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的立体化学。
[0566]
±
任意地指定化合物的立体化学。
[0567]
中间体i-7：3-羟基-[1,4'-联哌啶]-2-酮盐酸盐的合成
[0568][0569]
步骤a
[0570]
向1-苄基哌啶-4-胺(1.91g,10.0mmol,1.0当量)于水(5ml)和乙酸乙酯(10ml)中的溶液中添加k2co3(2.08g,15.0mmol,1.5当量)和5-溴戊酰氯(2.00g,10.0mmol,1.0当量)。将反应混合物搅拌1小时并用水(20ml)稀释并用3
×
20ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到3.5g(99％产率)的白色固体状n-(1-苄基哌啶-4-基)-5-溴戊酰胺。lcms(esi,m/z):355.00[m h]

。
[0571]
步骤b
[0572]
向n-(1-苄基哌啶-4-基)-5-溴戊酰胺(3.40g,9.60mmol,1.0当量)于thf(20ml)中的溶液中添加t-buok(1.62g,14.4mmol,1.5当量)。将反应混合物搅拌1小时并且然后通过添加水(20ml)淬灭。用3
×
50ml乙酸乙酯萃取所得溶液，并且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到2.5g(95％产率)的白色固体状1'-苄基-[1,4'-联哌啶]-2-酮。lcms(esi,m/z):273.10[m h]

。
[0573]
步骤c
[0574]
在0℃下向1'-苄基-[1,4'-联哌啶]-2-酮(2.00g,7.30mmol,1.0当量)于dcm(20ml)中的溶液中添加tempo(2.50g,16.0mmol,2.2当量)、分子筛(2g)和tf2o(2.28g,
8.08mmol,1.1当量)。将所得溶液搅拌2小时并且然后用水(20ml)稀释。用3
×
50ml dcm萃取溶液，并且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱的硅胶柱上，得到1.5g(48％产率)的黄色油状1'-苄基-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)-[1,4'-联哌啶]-2-酮。lcms(esi,m/z):428.20[m h]

。
[0575]
步骤d
[0576]
向1'-苄基-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)-[1,4'-联哌啶]-2-酮(800mg,1.87mmol,1.0当量)于acoh、thf和水的混合物(20ml,3:1:1)中的溶液中添加锌粉末(2.00g,30.6mmol,16当量)。将所得溶液于70℃下搅拌1小时。用水(20ml)稀释溶液。用饱和naoh水溶液将溶液的ph调整至12。过滤后，用3
×
50ml乙酸乙酯萃取滤液，并且合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物施加至用dcm/meoh洗脱的硅胶柱上，得到300mg(56％产率)的黄色油状1'-苄基-3-羟基-[1,4'-联哌啶]-2-酮。lcms(esi,m/z):289.05[m h]

。
[0577]
步骤e
[0578]
向1'-苄基-3-羟基-[1,4'-联哌啶]-2-酮(400mg,1.4mmol,1.0当量)于etoh(10ml)中的溶液中添加pd/c(20mg,0.19mmol,0.1当量)和二碳酸二叔丁酯(605mg,2.77mmol,2.0当量)。在氢气氛下将所得溶液搅拌1小时。过滤固体，并在真空中浓缩滤液，得到380mg(92％产率)的无色油状3-羟基-2-氧代-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):299.15[m h]

。
[0579]
步骤f
[0580]
将3-羟基-2-氧代-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(370mg,1.24mmol,1.0当量)于二噁烷中的4m hcl(10ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩所得混合物，得到280mg(96％产率)的无色油状3-羟基-[1,4'-联哌啶]-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):199.00[m h]

。
[0581]
中间体i-8：3-羟基-4,4-二甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐的合成
[0582][0583]
步骤a
[0584]
向1-苄基哌啶-4-胺(1.90g,9.99mmol,1.0当量)于1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1ml)中的溶液中添加tsoh(0.28g,1.6mmol,0.2当量)和3-羟基-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3h)-酮(1.56g,12.0mmol,1.2当量)。在150℃下将反应混合物用微波辐射辐照1小时。将所得溶液在200℃下再搅拌2小时并且然后用乙酸乙酯(2ml)稀释。将粗产物施加至用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱的硅胶柱上，得到840mg(28％产率)的褐色固体状1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基-4,4-二甲基吡咯烷-2-酮。lc-ms(es,m/z):303.00[m h]

。
[0585]
步骤b
[0586]
向1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基-4,4-二甲基吡咯烷-2-酮(837mg,2.77mmol,1.0当量)于etoh(20ml)中的溶液中添加pd/c(80mg,0.75mmol,0.3当量)和二碳酸二叔丁酯
(1.2g,5.5mmol,1.2当量)。在氢气氛下将所得溶液搅拌2小时。过滤后，在真空中浓缩滤液，并且将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(9/1)洗脱的硅胶柱上，得到660mg(76％产率)的白色固体状4-(3-羟基-4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lc-ms(es,m/z):313.10[m h]

[0587]
步骤c
[0588]
向4-(3-羟基-4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(660mg,2.11mmol,1.0当量)于二噁烷(5ml)中的溶液中添加1,4-二噁烷中的4m hcl(5ml)。将所得溶液搅拌2小时并且然后在真空中浓缩，得到680mg(91％产率)的黄色固体状3-羟基-4,4-二甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):213.15[m h]

。
[0589]
中间体i-9：(s)-3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐的合成
[0590][0591]
步骤a
[0592]
在0℃下向(s)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙酸(10.0g,57.4mmol,1.0当量)于dcm(150ml)中的溶液中添加dcc(17.8g,86.3mmol,1.5当量)、dmap(701mg,5.74mmol,0.1当量)和乙烷硫醇(7.14g,115mmol,2当量)。将所得溶液在0℃下搅拌10min并且然后在室温下搅拌10小时。过滤固体，并在真空中浓缩滤液。将粗产物施加于硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(6/94)洗脱，得到5.8g(47％产率)的无色油状(s)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸s-乙酯。
[0593]
步骤b
[0594]
向(s)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸s-乙酯(5.80g,26.6mmol,1.0当量)于dcm(100ml)中的溶液中添加三乙基硅烷(4.60g,39.5mmol,1.5当量)和pd/c(2.00g,18.8mmol,0.7当量)。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。过滤固体，并在真空中浓缩滤液。冷却粗产物，并且收集分离的固体，得到5g无色固体状粗制(s)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛。
[0595]
步骤c
[0596]
向(s)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(4.90g,30.9mmol,1.0当量)于dcm(100ml)中的溶液中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.31g,46.5mmol,1.5当量)和acoh(3.72g,0.1mmol,2.0当量)。将所得溶液搅拌1小时，然后添加stab(19.7g,93.0mmol,3.0当量)，并且将反应混合物再搅拌3小时。添加饱和nahco3水溶液，并用2
×
50ml dcm萃取水层。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(30/70)洗脱的硅胶柱上，得到6g(68％产率)的黄色固体状(s)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):285.20[m h]

。
[0597]
步骤d
[0598]
将(s)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.00g,0.02mmol,1.0当量)于二噁烷中的4m hcl(15ml)中的溶液搅拌1小时并且然后浓缩，得到4.5g(96％产率)的黄色固体状(s)-3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):185.10[m h]

。
[0599]
中间体i-11：(r)-1-((1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐的合成
[0600][0601]
步骤a
[0602]
向(1r,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(2.00g,10.1mmol,1.0当量)于dcm(40ml)中的溶液中添加2-[(4r)-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]乙醛(5.00g,31.6mmol,3.1当量)和acoh(0.20g,3.33mmol,0.3当量)。将反应混合物搅拌1小时，然后添加stab(4.10g,19.4mmol,1.9当量)，并且将反应再搅拌1.5小时。将溶液用2
×
50ml nahco3水溶液洗涤，并且合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/meoh(4/1)洗脱的硅胶柱上，得到600mg(21％产率)的黄色固体状(1r,5s,6s)-6-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):283.15[m h]

。
[0603]
步骤b
[0604]
将(1r,5s,6s)-6-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(600mg,2.13mmol,1.0当量)于二噁烷中的4m hcl(5ml)中的溶液搅拌1小时。浓缩混合物，得到400mg黄色固体状(粗制)(r)-1-((1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(es,m/z):183.20[m h]

。
[0605]
中间体i-12：(3r,4s)-3-羟基-4-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐和(3s,4r)-3-羟基-4-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐的合成
[0606][0607]
步骤a
[0608]
向4-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮(5.30g,52.9mmol,1.0当量)于二乙二醇二甲醚(4ml)中的溶液中添加1-苄基哌啶-4-胺(15.1g,79.4mmol,1.5当量)和4-甲苯磺酸(1.37g,7.94mmol,0.2当量)。将所得溶液在180℃下搅拌16小时并且然后用6ml乙酸乙酯稀释并施加至用二氯甲烷/甲醇(87/13)洗脱的硅胶柱上，得到2.49g(17％产率)的黄色油状1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-甲基吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):273.05[m h]

。
[0609]
步骤b
[0610]
在0℃下在氮气氛下向1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(3.10g,11.4mmol,1.0当量)于dcm(20ml)中的溶液中添加分子筛(2g)、tempo(3.91g,25.0mmol,2.2当量)和tf2o(6.42g,22.8mmol,2.0当量)。将所得溶液搅拌30min并且然后在室温下再搅拌2小时。过滤固体，然后浓缩滤液并施加至用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱的硅胶柱上，得到1.3g(20％产率)的黄色固体状(3r,4s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-甲基-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)吡咯烷-2-酮和(3s,4r)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-甲基-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):428.30[m h] 。
[0611]
步骤c
[0612]
向(3r,4s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-甲基-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)吡咯烷-2-酮和(3s,4r)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-甲基-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)吡咯烷-2-酮(1.30g,3.04mmol,1.0当量)于acoh/thf/水(15ml,3:1:1)中的混合物中添加zn(3.98g,60.8mmol,20当量)。将所得溶液在70℃下搅拌2小时并且然后用水(15ml)稀释。用naoh水溶液将ph调整至12并用3
×
30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无
水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用二氯甲烷/甲醇(93/7)洗脱的硅胶柱上，得到180mg(21％产率)的黄色油状(3r,4s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮和(3s,4r)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):289.20[m h]

。
[0613]
步骤d
[0614]
向(3r,4s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮和(3s,4r)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮于meoh(4ml)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(272mg,1.25mmol,2.0当量)和pd/c(7mg,0.06mmol,0.1当量)。在氢气氛下将所得溶液搅拌1小时。过滤固体并浓缩滤液，得到226mg黄色油状粗制(3r,4s)-4-(3-羟基-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3s,4r)-4-(3-羟基-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):299.05[m h]

。
[0615]
步骤e
[0616]
将粗制(3r,4s)-4-(3-羟基-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3s,4r)-4-(3-羟基-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(226mg,0.76mmol,1.0当量)于hcl/二噁烷(10ml,4m)中的溶液搅拌1小时并且然后浓缩，得到168mg白色固体状粗制(3r,4s)-3-羟基-4-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐和(3s,4r)-3-羟基-4-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):199.05[m h]

。
[0617]
中间体i-13：(r)-1-((3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮-tfa盐和(r)-1-((3s,4s)-3-氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮-tfa盐的合成
[0618][0619]
步骤a
[0620]
向(3r,4r)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3s,4s)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,4.51mmol,1.0当量)于dcm(20ml)中的溶液中添加(r)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(1.10g,6.96mmol,1.5当量)和acoh(1.70g,0.03mmol,0.01当量)。将所得溶液搅拌1小时，然后添加stab(2.90g,0.01mmol,3.0当量)，并且将反应混合物再搅拌3小时。通过添加饱和nahco3水溶液淬灭反应。用2
×
50ml dcm萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加至用meoh/dcm(5/95)洗脱的硅胶柱上，得到700mg(51％产率)的灰白色油状(3r,4r)-3-氟-4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3s,4s)-3-氟-4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0621]
步骤b
[0622]
向(3r,4r)-3-氟-4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3s,4s)-3-氟-4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg,2.32mmol,1.0当量)于dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将所得溶液搅拌1小时并且然后浓缩，得到600mg褐色油状粗制(r)-1-((3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮-tfa盐和(r)-1-((3s,4s)-3-氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮-tfa盐。
[0623]
中间体i-14：(r)-1-((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐和(r)-1-((3s,4r)-3-氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐的合成
[0624][0625]
步骤a
[0626]
向(r)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(2.90g,18.34mmol,4.0当量)于dcm(20ml)中的溶液中添加acoh(550mg,9.16mmol,2.0当量)和(3s,4r)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3r,4s)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(1.00g,4.51mmol,1.0当量)。将所得溶液搅拌0.5小时，然后添加stab(2.91g,13.74mmol,3.0当量)，并且将反应再搅拌3小时。然后通过添加20ml nahco3水溶液淬灭反应。用3
×
50ml dcm萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用二氯甲烷/甲醇(2/3)洗脱的硅胶柱上，得到0.66g(48％产率)的黄色油状(3s,4r)-3-氟-4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3r,4s)-3-氟-4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):303.15[m h]

。
[0627]
步骤b
[0628]
将(3s,4r)-3-氟-4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3r,4s)-3-氟-4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(660mg,2.18mmol,1.0当量)于hcl/二噁烷(15ml,4m)中的溶液搅拌15小时。浓缩所得混合物，得到510mg(98％产率)的黄色油状(r)-1-((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐和(r)-1-((3s,4r)-3-氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):203.15[m h]

。
[0629]
中间体i-15：(r)-1-((r)-3,3-二氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐和(r)-1-((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐的合成
[0630][0631]
步骤a
[0632]
向4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,4.23mmol,1.0当量)于dcm(50ml)中的溶液中添加(r)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(1004mg,6.35mmol,1.5当量)、stab(3.59g,16.9mmol,4.0当量)和acoh(250mg,4.2mmol,1.0当量)。将所得溶液搅拌12小时并在真空中浓缩。将粗产物施加至用dcm/甲醇(9/1)洗脱的硅胶柱上，得到1.5g(粗制)黄色固体状3,3-二氟-4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):321.30[m h]

。
[0633]
步骤b
[0634]
将3,3-二氟-4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g,4.68mmol,1.0当量)于二噁烷中的4m hcl(10ml)中的溶液搅拌6小时并且然后在真空中浓缩，得到1.5g(粗制)黄色油状(r)-1-((r)-3,3-二氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐和(r)-1-((s)-3,3-二氟哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):221.10[m h]

。
[0635]
中间体i-16：(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-l-丙氨酸的合成
[0636][0637]
向5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(2.00g,6.28mmol,1.0当量)于dmf(15ml)中的溶液中添加l-丙氨酸(725mg,8.14mmol,1.3当量)和k2co3(2.60g,18.8mmol,3.0当量)。将所得溶液在60℃下搅拌2小时，然后通过添加100ml水淬灭。用1n hcl将ph调整至2-3。用3
×
150ml dcm萃取溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用水/ch3cn(1/1)洗脱的反相柱上，得到1.4g(60％产率)的浅黄色固体状(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-l-丙氨酸。lcms(es,m/z):372.11[m h]

。
[0638]
实施例34-37
[0639]
实施例34-37是根据针对5-((s)-1-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮和5-((s)-1-((r)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成所述的程序(参见实施例10)，按需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。通过类似
于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0640]
[0641]
[0642][0643]
实施例38-40
[0644]
实施例38-40是根据针对5-((s)-1-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮和5-((s)-1-((r)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成所述的程序(参见实施例10)，按需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。任意指定被取代哌啶部分的绝对立体化学。
[0645]
[0646]
[0647][0648]
实施例41-45
[0649]
实施例41-45是根据针对5-(((s)-1-(((r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成所述的程序(参见实施例16)，按需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。
[0650]
[0651]
(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成所述的程序(参见实施例20a和20b)，按需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0655]
[0656]
[0657][0658]
实施例50：6-(4-((r)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈和6-(4-((s)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈的合成
[0659]
步骤a
[0660]
向3-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(2.00g,9.06mmol,1.0当量)于dmf(8ml)中的溶液中添加6-氯烟腈(1.26g,9.09mmol,1.0当量)和k2co3(2.50g,18.1mmol,2.0当量)。将所得溶液在80℃下搅拌2小时，然后通过添加水(20ml)淬灭。用2
×
50ml乙酸乙酯萃取溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(60/40)洗脱的硅胶柱上，得到1.8g(69％产率)的白色固体状6-(4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈。(es,m/z):287.15[m h]

。
[0661]
步骤b
[0662]
在0℃下向6-(4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(600mg,2.10mmol,1.0当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(334mg,8.35mmol,4.0当量,于矿物油中的60％分散液)。将溶液在0℃下搅拌10min，然后添加(s)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲酯(650mg,2.51mmol,1.2当量)。将溶液在50℃下搅拌25小时。添加meoh(5ml)，并且将反应在50℃再搅拌2小时。浓缩后，通过用水/ch3cn(45/55)洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到300mg(39％产率)的白色固体6-(4-(3-((s)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈。(es,m/z):375.25[m h]

。
[0663]
步骤c
[0664]
向6-(4-(3-((s)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(120mg,0.32mmol,1.0当量)于dcm(4ml)中的溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(120mg,0.38mmol,1.2当量)和t-buok(72mg,0.64mmol,2.0当量)。将所得溶液搅拌2小时并且然后在真空中浓缩。将粗产物施加至用meoh/dcm(8/92)洗脱的硅胶柱上，得到160mg(68％产率)的白色固体状6-(4-(3-((s)-3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基
苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈。lcms(esi,m/z):657.25[m h]

。
[0665]
步骤d
[0666]
将6-(4-(3-((s)-3-甲氧基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(160mg,0.244mmol,1.00当量)于1.2ml tfa和三氟甲磺酸(5/1)中的溶液在0℃下搅拌10分钟。然后通过添加水/冰(10ml)淬灭反应。用饱和na2co3水溶液将溶液的ph调整至～7-8。用3
×
50ml dcm萃取所得溶液。合并有机层并在真空中浓缩。通过反相色谱法纯化粗产物，并且通过手性制备型hplc分离异构体混合物：chiralpak ia,2*25cm,5μm；流动相a：mtbe(10mm nh
3-meoh),流动相b：etoh；流速：16ml/min；梯度：30％b持续15min；220/254nm，得到分离的化合物。通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b的x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0667]
实施例50异构体a(50a)：6-(4-((s)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(46mg,35％产率,白色固体)。lcms(esi,m/z):537.15[m h]

；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.21(s,1h),8.45(d,j＝2.3hz,1h),8.27(s,1h),7.80(dd,j＝9.1,2.4hz,1h),6.94(d,j＝9.1hz,1h),5.21(br,1h),4.52(d,j＝13.4hz,2h),4.09
–
3.96(m,3h),3.77-3.64(m,1h),3.62-3.47(m,2h),3.26(s,3h),3.23-3.04(m,2h),3.02-2.89(m,2h),2.25-2.11(m,1h),1.69-1.46(m,5h)。chiralpak ia-3,4.6*100mm 3μm；流动相a：mtbe(0.1％二乙胺):etoh＝75:25；流速：1ml/min；保留时间：1.589min(较快峰)。
[0668]
实施例50异构体a(50b)：6-(4-((r)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(54mg,41％产率,白色固体)。lcms(esi,m/z):537.15[m h]

,1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.21(s,1h),8.45(d,j＝2.4hz,1h),8.29(s,1h),7.80(dd,j＝9.1,2.4hz,1h),6.94(d,j＝9.1hz,1h),5.21(br,1h),4.52(d,j＝13.3hz,2h),4.11-3.87(m,3h),3.85-3.75(m,1h),3.64-3.47(m,2h),3.25(s,3h),3.24-2.87(m,4h),2.27-2.13(m,1h),1.76-1.47(m,5h)。chiralpak ia-3,4.6*100mm3μm；流动相a：mtbe(0.1％二乙胺):etoh＝75:25；流速：1ml/min；保留时间：1.992min(较慢峰)。
[0669]
实施例51-52
[0670]
实施例51-52是根据针对6-(4-((r)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈和6-(4-((s)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈的合成所述的程序(参见实施例50)，按需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0671]
[0672][0673]
实施例53和54
[0674]
实施例53和54是根据针对6-(4-((s)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈和6-(4-((r)-3-((s)-3-甲氧基-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈的合成所述的程序(参见实施例17a和17b)，按需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。
[0675]
[0676][0677]
实施例55：6-(4-((r)-3-((s)-2-((5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈和6-(4-((s)-3-((s)-2-((5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈的合成
[0678][0679]
步骤a
[0680]
在0℃下向6-(4-(3-((s)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(280mg,0.75mmol,1.0当量)于dmf(3ml)中的溶液中添加nah(60mg,1.50mmol,2.01当量,矿物油中的60％分散液)。将混合物在0℃下搅拌10min并且然后添加4,5-二溴-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2h)-酮(330mg,0.88mmol,1.2当量)，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后用饱和nh4cl水溶液(0.5ml)淬灭反应，并浓缩所得混合物。通过用水/ch3cn(65/45)洗脱的反相柱纯化粗产物，得到150mg(30％产率)的黄色固体状6-(4-(3-((s)-2-((5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代
吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈。(es,m/z):669.30[m h]

。
[0681]
步骤b
[0682]
将6-(4-(3-((s)-2-((5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(150mg,0.23mmol,1.0当量)于1:5tfoh/tfa(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌15min。将所得溶液用水(15ml)稀释，并用碳酸氢钠溶液将ph调整至7-8。用3
×
50ml dcm萃取溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过用水/ch3cn洗脱的反相色谱法纯化粗产物，并且通过手性制备型hplc分离异构体混合物：chiral art cellulose-sb,2*25cm,5μm；流动相a：mtbe(10mm nh
3-meoh),流动相b：etoh；流速：20ml/min；梯度：20％b持续15min；220/254nm。通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0683]
实施例55异构体a(55a)：6-(4-((s)-3-((s)-2-((5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(31mg,25％产率,白色固体)。lcms(esi,m/z):549.10[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.13(s,1h),8.47(s,1h),8.11(s,1h),7.83(d,j＝9.1hz,1h),6.96(d,j＝9.1hz,1h),5.08(br,1h),4.59-4.48(m,2h),4.12-3.95(m,3h),3.79-3.70(m,1h),3.65-3.54(m,2h),3.29(s,3h),3.25-3.06(m,2h),3.04-2.91(m,2h),2.27-2.15(m,1h),1.72-1.46(m,5h)。手性hplc：柱：chiral art cellulose-sb,4.6*100mm,3um；流动相：mtbe(0.1％二乙胺):etoh＝80:20；流速：1ml/min。保留时间：3.928min(较快峰)。
[0684]
实施例55异构体a(55b)：6-(4-((r)-3-((s)-2-((5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈(42mg,35％产率,白色固体)。lcms(esi,m/z):549.15[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.14(s,1h),8.47(s,1h),8.13(s,1h),7.85(d,j＝9.2hz,1h),6.96(d,j＝9.2hz,1h),5.08(br,1h),4.57
–
4.49(m,2h),4.14-3.91(m,3h),3.86-3.79(m,1h),3.65-3.53(m,2h),3.29(s,3h),3.25-3.07(m,2h),3.05-2.92(m,2h),2.34-2.19(m,1h),1.78
–
1.46(m,5h)。手性hplc：柱：chiral art cellulose-sb,4.6*100mm,3μm；流动相：mtbe(0.1％二乙胺):etoh＝80:20；流速：1ml/min。保留时间：4.384min(较慢峰)。
[0685]
实施例56
[0686]
实施例56是根据针对6-(4-((r)-3-((s)-2-((5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈和6-(4-((s)-3-((s)-2-((5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈的合成所述的程序(参见实施例55)，按需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定化合物的相对立体化学。
[0687]
(940mg,6.80mmol,1.5当量)。将所得溶液在50℃下搅拌1小时，然后通过添加水(15ml)淬灭。通过过滤收集固体，得到1.6g(97％产率)的白色固体状((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。(esi,m/z):363.10[m h]

。
[0693]
步骤b
[0694]
将((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.60g,4.42mmol,1.0当量)于1,4-二噁烷中的4m hcl(30ml)中的溶液在40℃下搅拌1小时。在真空中浓缩所得混合物，得到1.1g(95％产率)的白色固体状(3r,4r)-4-氨基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇盐酸盐。(esi,m/z):263.05[m h]

。
[0695]
步骤c
[0696]
向(3r,4r)-4-氨基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇盐酸盐(980mg,3.74mmol,1.0当量)于ch3cn(30ml)中的溶液中添加咪唑(1.27g,18.7mmol,5.0当量)和叔丁基氯二甲基硅烷(1.69g,11.2mmol,3.0当量)。将所得溶液在60℃下搅拌30小时。过滤后，在真空中浓缩滤液，并且将粗产物施加至用meoh/dcm(3:97)洗脱的硅胶柱上，得到1.3g(92％产率)的黄色油状(3r,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺。(esi,m/z):377.4[m h]

。
[0697]
步骤d
[0698]
向(3r,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(1.28g,3.40mmol,1.0当量)于dcm(20ml)中的溶液中添加(r)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(1.88g,11.9mmol,3.5当量)和acoh(408mg,6.79mmol,2.0当量)。将所得溶液搅拌1小时。添加stab(2.16g,10.2mmol,3.0当量)，并且将溶液再搅拌4小时。通过添加饱和nahco3水溶液淬灭反应。用2
×
50ml dcm萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(35/65)洗脱的硅胶柱上，得到680mg(43％产率)的白色固体状(r)-1-((3r,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮。(esi,m/z):461.20[m h]

。
[0699]
步骤e
[0700]
在0℃下向(r)-1-((3r,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(670mg,1.46mmol,1.00当量)于dmf(7ml)中的溶液中添加nah(117mg,2.93mmol,2.01当量,矿物油中的60％分散液)。将所得溶液搅拌10min，然后添加(s)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(518mg,2.18mmol,1.5当量)，并且将溶液在相同温度下维持4小时。然后通过添加饱和nh4cl水溶液淬灭反应。用2
×
50ml乙酸乙酯萃取溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脱的硅胶柱上，得到300mg(33％产率)的黄色固体状((s)-1-(((r)-1-((3r,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。(esi,m/z):618.30[m h]

。
[0701]
步骤f
[0702]
将((s)-1-(((r)-1-((3r,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(290mg,
0.47mmol,1.0当量)于1,4-二噁烷中的4n hcl(20ml)中的溶液搅拌15小时。浓缩所得混合物，得到240mg白色固体状(r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐，其不经进一步纯化即继续使用。(esi,m/z):404.15[m h]

。
[0703]
步骤g
[0704]
向(r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(230mg,0.57mmol,1.0当量)于etoh(4ml)中的溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(181mg,0.57mmol,1.0当量)和三乙胺(173mg,1.71mmol,3.0当量)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时。完成后，将粗产物施加至用水/ch3cn(45/55)洗脱的反相柱上，得到185mg(47％产率)的白色固体状5-(((s)-1-(((r)-1-((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。(esi,m/z):686.25[m h]

。
[0705]
步骤h
[0706]
将5-(((s)-1-(((r)-1-((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(185mg,0.270mmol,1.0当量)于tfa(1.5ml)和tfoh(0.3ml)中的溶液搅拌1小时。通过添加冰水(2ml)淬灭反应。用饱和na2co3水溶液将ph调整至～7-8。用2
×
50ml dcm萃取所得溶液。合并有机层并浓缩。通过用水/ch3cn(45/55)洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到89mg(59％产率)的白色固体状5-(((s)-1-(((r)-1-((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。(esi,m/z):566.15[m h]

；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.69(d,j＝0.9hz,2h),7.94(s,1h),6.39-6.29(m,1h),5.28(d,j＝5.3hz,1h),4.91-4.80(m,1h),4.72(d,j＝13.4hz,1h),4.21-4.07(m,2h),3.84-3.73(m,2h),3.63-3.49(m,2h),3.29-3.22(m,1h),3.17-3.07(m,1h),3.02-2.89(m,1h),2.84-2.70(m,1h),2.31-2.16(m,1h),1.83-1.68(m,1h),1.65-1.48(m,2h),1.16(d,j＝6.4hz,3h)。
[0707]
实施例58：5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
[0708][0709]
步骤a
[0710]
向((3s,4s)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,4.62mmol,1.0当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加k2co3(0.96g,6.95mmol,1.5当量)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.85g,4.66mmol,1.0当量)。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。通过添加10ml水淬灭反应混合物，并通过过滤收集固体，得到1.45g(87％产率)的白色固体状((3s,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):363.10[m h]

。
[0711]
步骤b
[0712]
将((3s,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.45g,4.00mmol,1.0当量)于1,4-二噁烷中的4n hcl(30ml)中的溶液在40℃下搅拌2小时。浓缩所得混合物，得到1.0g(95％产率)的黄色固体状(3s,4s)-4-氨基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇盐酸盐。lcms(esi,m/z):263.05[m h]

。
[0713]
步骤c
[0714]
向(3s,4s)-4-氨基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇盐酸盐(1.19g,3.98mmol,1.0当量)于ch3cn(40ml)中的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.36g,15.7mmol,3.93当量)和咪唑(1.77g,26.0mmol,6.5当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜。过滤后，在真空中浓缩滤液，并且将粗产物施加至用氯仿/甲醇(10/1)洗脱的硅胶柱上，得到1.20g(80％产率)的白色固体状(3s,4s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺。lcms(esi,m/z):377.10[m h]

[0715]
步骤d
[0716]
向(3s,4s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(1.40g,3.72mmol,1.0当量)于dcm(20ml)中的溶液中添加(r)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,
3-二氧戊环-4-基)乙醛(1.88g,11.9mmol,3.2当量)和acoh(446mg,7.44mmol,2.0当量)。搅拌15min后，添加stab(2.36g,11.2mmol,3.0当量)，并且将溶液再搅拌5小时。通过添加20ml饱和nahco3水溶液淬灭反应并用3
×
50ml dcm萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脱的硅胶柱上，得到470mg(27％产率)的黄色固体状(r)-1-((3s,4s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):461.20[m h]

。
[0717]
步骤e
[0718]
在0℃下向(r)-1-((3s,4s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(465mg,1.01mmol,1.0当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(121mg,3.03mmol,3.0当量,60％)。将反应混合物搅拌10min，然后添加(s)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(287mg,1.21mmol,1.2当量)于dmf(2ml)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌2小时。通过添加水(10ml)淬灭反应。用2
×
20ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脱的硅胶柱上，得到480mg(77％产率)的黄色固体状((s)-1-(((r)-1-((3s,4s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):618.35[m h]

。
[0719]
步骤f
[0720]
将((s)-1-(((r)-1-((3s,4s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(480mg,0.78mmol,1.0当量)于1,4-二噁烷中的4m hcl(10ml,4m)中的溶液在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩所得混合物，得到278mg(81％产率)的白色固体状(r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-((3s,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。(esi,m/z):461.25[m h]

。
[0721]
步骤g
[0722]
向(r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-((3s,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(270mg,0.61mmol,1.0当量)于etoh(8ml)中的溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(293mg,0.92mmol,1.5当量)和三乙胺(621mg,6.14mmol,10.0当量)。将所得溶液在60℃下搅拌3小时并且然后在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(7/3)洗脱的硅胶柱上，得到280mg(67％产率)的黄色固体状5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):686.20[m h]

。
[0723]
步骤h
[0724]
将5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(270mg,0.39mmol,1.0当量)于tfoh/tfa＝1:10(3ml)中的溶液在0℃下搅拌2小时。通过添加水(5ml)淬灭反应，并用碳酸氢钠水溶液将ph调整至7-8。用3
×
20ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过用水/ch3cn(1/1)洗脱的反相色谱
法纯化粗产物，得到120mg(54％产率)的灰白色固体状5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):566.20[m h]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.70(s,2h),7.95(s,1h),6.35-6.34(m,1h),5.26(d,j＝5.0hz,1h),4.91
–
4.83(m,1h),4.80-4.75(m,1h),4.28-4.10(m,2h),3.80-3.91(m,2h),3.63-3.58(m,1h),3.55-3.40(m,1h),3.31-3.25(m,1h),3.22
–
3.12(m,1h),3.06
–
2.95(m,1h),2.81-2.76(m,1h),2.33-2.20(m,1h),1.78-1.66(m,1h),1.64-1.51(m,2h),1.17(d,j＝6.4hz,3h)。
[0725]
实施例59：5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
[0726][0727]
步骤a
[0728]
向((3s,4r)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,9.2mmol,1.0当量)于dmf(10ml)中的溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.68g,9.2mmol,1.00当量)和k2co3(2.56g,18.5mmol,2.0当量)。将所得溶液在50℃下搅拌1小时，然后用水(10ml)稀释。通过过滤收集固体，得到1.37g(39％产率)的白色固体状((3s,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):363.10[m h]

。
[0729]
步骤b
[0730]
将((3s,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.28g,3.53mmol,1.0当量)于二噁烷中的4m hcl(6ml)中的溶液搅拌2小时。在真空中浓缩所得混合物，得到1.0g(95％产率)的黄色固体状(3s,4r)-4-氨基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇盐酸盐。lcms(esi,m/z):263.05[m h]

。
[0731]
步骤c
[0732]
向(3s,4r)-4-氨基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇盐酸盐(2.60g,
9.92mmol,1.0当量)于ch3cn(20ml)中的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(11.95g,79.35mmol,8.0当量)和咪唑(5.40g,79.4mmol,8.0当量)。将所得溶液在60℃下搅拌4小时并且然后在真空中浓缩。将粗产物施加至用氯仿/甲醇(9/1)洗脱的硅胶柱上，从而产生3.40g(88％产率)的黄色固体状(3s,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺。lcms(esi,m/z):377.10[m h]

。
[0733]
步骤d
[0734]
向(3s,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(3.20g,8.50mmol,1.0当量)于dcm(30ml)中的溶液中添加(r)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(1.24g,7.82mmol,0.9当量)和acoh(1.53g,25.5mmol,3.0当量)。将所得溶液搅拌15min，然后添加stab(14.0g,66.0mmol,3.0当量)。2小时后，通过添加20ml饱和nahco3水溶液淬灭反应。用3
×
100ml dcm萃取溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/1)洗脱的硅胶柱上，得到0.93g(24％产率)的黄色固体状(r)-1-((3s,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):461.20[m h]

。
[0735]
步骤e
[0736]
在0℃下经10min的过程向(r)-1-((3s,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(920mg,2.0mmol,1.0当量)于dmf(8ml)中的溶液中缓慢添加nah(239mg,5.99mmol,3.0当量,矿物油中的60％分散液)。然后添加(s)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(568mg,2.40mmol,1.2当量)，并且将所得溶液在0℃下搅拌2小时。通过添加水(10ml)淬灭反应并用2
×
30ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脱的硅胶柱上，得到767mg(62％产率)的黄色固体状((s)-1-(((r)-1-((3s,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):618.35[m h]

。
[0737]
步骤f
[0738]
将((s)-1-(((r)-1-((3s,4r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(790mg,1.28mmol,1.0当量)于二噁烷中的4m hcl(10ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物，得到600mg(96％产率)的白色固体状(r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-((3s,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。(esi,m/z):461.25[m h]

。
[0739]
步骤g
[0740]
向(r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-((3s,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(650mg,1.6mmol,1.0当量)于乙醇(8ml)中的溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(616mg,1.93mmol,1.2当量)和三乙胺(1.04g mg,8.06mmol,5.0当量)。将所得溶液在60℃下搅拌4小时并且然后在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(10/1)洗脱的硅胶柱上，得到550mg(50％产率)的黄色固体状5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3
(2h)-酮。lcms(esi,m/z):686.20[m h]

。
[0741]
步骤h
[0742]
将5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(550mg,0.80mmol,1.0当量)于tfoh/tfa(3ml,1:10)中的溶液在室温下搅拌2小时并且然后通过添加水(5ml)淬灭。用碳酸氢钠将ph调整至7-8。用3
×
20ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过用水/ch3cn(3/2)洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到189mg(42％产率)的灰白色固体状5-(((s)-1-(((r)-1-((3s,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):566.25[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.47(s,1h),8.65(s,2h),7.96(s,1h),6.38(br,1h),5.06(d,j＝5.1hz,1h),4.93-4.78(m,2h),4.21-4.09(m,2h),4.02-3.94(m,1h),3.92
–
3.81(m,2h),3.62-3.56(m,2h),3.26
–
3.10(m,2h),3.04(t,j＝12.6hz,1h),2.29
–
2.18(m,1h),2.12
–
1.99(m,1h),1.83
–
1.69(m,1h),1.53(d,j＝12.3hz,1h),1.18(d,j＝6.4hz,3h)。
[0743]
实施例60：5-(((s)-1-(((r)-1-((3r,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
[0744][0745]
步骤a
[0746]
向((3r,4s)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g,4.71mmol,1.0当量)于dmf(6ml)中的溶液中添加k2co3(980mg,7.2mmol,1.5当量)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(863mg,4.73mmol,1.0当量)。将所得溶液在60℃下搅拌2小时，然后通过添加水(20ml)淬灭。通过过滤收集固体，得到1.59g(93％产率)的灰白色固体状((3r,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):363.10[m h]

。
(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐，其不经进一步纯化即继续使用。lcms(esi,m/z):404.20[m h]

。
[0757]
步骤g
[0758]
向(r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-1-((3r,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(593mg,1.35mmol,1.0当量)于ch3cn(15ml)中的溶液中添加二异丙基乙胺(750mg,5.8mmol,4.3当量)和5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(452mg,1.42mmol,1.1当量)。将所得溶液在60℃下搅拌7小时，然后通过添加水(20ml)淬灭。用2
×
30ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用水/ch3cn(1/3)洗脱的反相柱上，得到706mg(64％产率)的灰白色固体状5-(((s)-1-(((r)-1-((3r,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):686.10[m h]

。
[0759]
步骤h
[0760]
将5-(((s)-1-(((r)-1-((3r,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(706mg,1.03mmol,1.0当量)于tfa/tfoh(4.5ml,10:1)中的溶液在0℃下搅拌1小时并且然后通过添加冰水(10ml)淬灭。用饱和nahco3水溶液将ph调整至7。用3
×
30ml dcm萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过用水/ch3cn(2/1)洗脱的反相色谱法纯化残余物，得到254mg(43％产率)的浅绿色固体状5-(((s)-1-(((r)-1-((3r,4s)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):566.15[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.65(s,2h),7.95(s,1h),6.39
–
6.27(m,1h),5.02(d,j＝5.1hz,1h),4.89
–
4.75(m,2h),4.22
–
4.15(m,1h),4.11(t,j＝7.6hz,1h),4.08
–
3.96(m,1h),3.91(br,1h),3.83(dd,j＝10.0,6.5hz,1h),3.61(dd,j＝10.0,4.7hz,1h),3.44
–
3.36(m,1h),3.35
–
3.26(m,1h),3.13(d,j＝13.5hz,1h),3.09
–
2.99(m,1h),2.30
–
2.18(m,1h),2.12
–
1.99(m,1h),1.77
–
1.65(m,1h),1.52
–
1.42(m,1h),1.18(d,j＝6.5hz,3h)。
[0761]
实施例61：(s)-n-((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙酰胺的合成。
[0762][0763]
步骤a
[0764]
向(2r)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(甲基硫基)丁酸(2.65g,10.6mmol,1.0当量)于dmf(20ml)中的溶液中添加1-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-胺盐酸盐(3.00g,10.6mmol,1.00当量)、hatu(4.44g,11.7mmol,1.1当量)和二异丙基乙胺(4.11g,31.8mmol,3.0当量)。将所得溶液搅拌1小时并且然后通过添加水(20ml)淬灭并用3
×
20ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)的硅胶柱上，得到3.9g(77％产率)的黄色油状(r)-(4-(甲硫基)-1-氧代-1-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):478.20[m h]

。
[0765]
步骤b
[0766]
向(r)-(4-(甲硫基)-1-氧代-1-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.87g,8.10mmol,1.0当量)于dmf(50ml)中的溶液中添加碘甲烷(1.73g,12.2mmol,1.5当量)。将所得溶液于30℃下搅拌过夜并且然后在真空中浓缩，得到4.7g(94％产率)的黄色油状(r)-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-4-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)丁基)二甲基碘化锍。lcms(esi,m/z):492.23[m]

。
[0767]
步骤c
[0768]
向(r)-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-4-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)丁基)二甲基碘化锍(4.7g,7.6mmol,1.0当量)于dmf(100ml)中的溶液中添加氢化钠(970mg,40.4mmol,5.3当量,矿物油中的60％分散液)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜并且然后通过添加100ml水淬灭并用3
×
100ml dcm萃取。合并有机层，用水洗涤，干燥，并在真空下浓缩。使粗产物从pe:etoac(10:1)中重结晶，得到2g(61％产率)的白色固体状(r)-(2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):430.20[m h]

。
[0769]
步骤d
[0770]
将(r)-(2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,4.66mmol,1.00当量)于二噁烷中的4n hcl(10ml)中的溶液搅拌2小时并且然后在真空中浓缩，得到1.5g(98％产率)的浅黄色固体状(r)-3-氨基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。lcms(esi,m/z):330.15[m h]

。
[0771]
步骤e
[0772]
向(1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-l-丙氨酸(1.4g,8当量)于dmf(20ml)中的溶液中添加(r)-3-氨基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(155mg,1.0当量)、hatu(179mg,1当量)和二异丙基乙胺(243mg)。2小时后，通过添加100ml水淬灭反应并用3
×
100ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过用水/ch3cn(2/3)洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到220mg(66％产率)的白色固体状(s)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)-n-((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺。lc-ms(esi,m/z):683.25[m h]

。
[0773]
步骤f
[0774]
向(s)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)-n-((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(210mg,0.31mmol,1.0当量)于tfa(2.7ml)中的溶液中添加tfoh(0.3ml)。将混合物搅拌2小时，然后添加50ml水。用饱和na2co3水溶液将ph调整至7。用3
×
100ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过用水/ch3cn(1/1)洗脱的反相色谱法纯化粗产物，得到81mg(46％产率)的白色固体状(s)-n-((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙酰胺。lcms(esi,m/z):563.10[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),8.70(s,2h),8.59(d,j＝8.0hz,1h),7.65(s,1h),6.71(br,1h),4.93
–
4.69(m,2h),4.53
–
4.31(m,2h),4.09(br,1h),3.30
–
3.24(m,1h),3.24
–
3.11(m,1h),3.11
–
2.94(m,2h),2.36
–
2.18(m,1h),1.82
–
1.47(m,5h),1.37(d,j＝6.7hz,3h)。
[0775]
实施例62：5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成。
[0776][0777]
步骤a
[0778]
向(r)-3-羟基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(1.30g,3.94mmol,1.0当量)于dmf(40ml)中的溶液中添加nah(0.47g,11.8mmol,3当量,矿物油中的60％分散液)和(s)-2,2-二甲基-4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(6.07g,15.7mmol,4当量)。将混合物在40℃下搅拌7小时。通过添加40ml水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取、经硫酸钠干燥有机物并过滤后，浓缩所得混合物并且施加至用乙酸乙酯/石油醚(34/66)洗脱的硅胶柱上，得到白色固体状(r)-2,2-二甲基-4-((((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.12g,47％产率)。lcms(esi,m/z):544.30[m h]

。
[0779]
步骤b
[0780]
将(r)-2,2-二甲基-4-((((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.12g,2.06mmol,1.0当量)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液用二噁烷中的4n hcl(5ml)处理。将所得溶液搅拌3小时并浓缩，得到黄色油状(r)-3-((s)-2-氨基-3-羟基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(600mg,65％产率)。lcms(esi,m/z):404.20[m h]

。
[0781]
步骤c
[0782]
向(r)-3-((s)-2-氨基-3-羟基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(420mg,0.96mmol,1.0当量)于i-proh(45ml)中的溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(304mg,0.96mmol,1当量)和二异丙基乙胺(987mg,7.64mmol,8当量)。将所得溶液在80℃下搅拌3小时并且然后用150ml乙酸乙酯稀释。将混合物用3
×
50ml水洗涤并且然后经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加
至用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上，得到黄色油状5-(((s)-1-羟基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(440mg,60％产率)。lcms(esi,m/z):686.25[m h]

。
[0783]
步骤d
[0784]
向5-(((s)-1-羟基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(775mg,1.13mmol,1.0当量)于dcm(30ml)中的溶液中添加dmap(27mg,0.23mmol,0.2当量)、三乙胺(343mg,3.39mmol,3.0当量)和4-甲苯磺酰氯(430mg,2.3mmol,2当量)。将所得溶液搅拌过夜并且然后浓缩并施加至用乙酸乙酯/石油醚(71/29)洗脱的硅胶柱上，得到黄色油状(r)-4-甲苯磺酸2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙基酯(330mg,30％产率)。lcms(esi,m/z):840.25[m h]

。
[0785]
步骤e
[0786]
向(r)-4-甲苯磺酸2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙基酯(330mg,0.39mmol,1.0当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加叠氮化钠(38mg,0.59mmol,1.5当量)。将溶液在80℃下搅拌1小时并且然后通过添加25ml水淬灭。用3
×
50ml乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状5-(((2s)-1-叠氮基-3-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(330mg,71％产率)。lcms(esi,m/z):711.20[m h]

。
[0787]
步骤f
[0788]
向5-(((2s)-1-叠氮基-3-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(330mg,0.46mmol,1.0当量,60％)于thf(5ml)中的溶液中添加三苯基膦(182mg,0.70mmol,1.5当量)和水(0.5ml)。将溶液在60℃下搅拌1.5小时，浓缩，并施加至用dcm/甲醇(87/13)洗脱的硅胶柱上，得到白色固体状5-(((2s)-1-氨基-3-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(186mg,92％产率)。lcms(esi,m/z):685.30[m h]

。
[0789]
步骤g
[0790]
向5-(((2s)-1-氨基-3-((2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(100mg,0.15mmol,1.00当量)于二氯乙烷(8ml)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙醛(57mg,0.44mmol,3当量)、ti(oi-pr)4(41mg,0.15mmol,1.0当量)、acoh(8mg,0.15mmol,1当量)和nabh3cn(18mg,0.29mmol,2当量)。将所得溶液在70℃下搅拌1.5小时并且然后用50ml乙酸乙酯稀释并用3
×
20ml水洗涤。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(91/9)洗脱的硅胶柱上，得到白色固体状2-(4-甲氧基苄基)-5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(67mg,56％产率)。lcms
(esi,m/z):767.25[m h]

。
[0791]
步骤h
[0792]
向2-(4-甲氧基苄基)-5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(60mg,0.08mmol,1.0当量)于tfa(1ml)中的溶液中添加tfoh(0.1ml)，并且将混合物搅拌1小时。添加8ml水，并用固体na2co3将ph调整至9。用2
×
30ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加至用水/ch3cn(37/63)洗脱的反相柱上，得到白色固体状5-(((s)-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(20mg,39％产率)。lcms(esi,m/z):647.20[m h]

；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.69(s,2h),7.96(s,1h),6.60
–
6.60(m,1h),4.82(d,j＝13.2hz,2h),4.20
–
4.01(m,4h),3.95
–
3.82(m,1h),3.72
–
3.58(m,1h),3.18
–
2.96(m,4h),2.92
–
2.89(m,1h),2.85
–
2.78(m,1h),2.30
–
2.15(m,1h),1.81
–
1.50(m,6h)。
[0793]
实施例63：5-(((s)-1-羟基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成。
[0794][0795]
步骤a
[0796]
向(r)-3-((s)-2-氨基-3-羟基丙氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(130mg,0.29mmol,1.0当量)于ch3cn(5ml)中的溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(106mg,0.33mmol,1.1当量)和三乙胺(101mg,1.00mmol,3.4当量)。将所得溶液在60℃下搅拌1.5天并且然后在真空中浓缩。将粗产物施加至用水/ch3cn(1/1)洗脱的反相柱上，得到150mg(62％产率)的黄色固体状5-(((s)-1-羟基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(es,m/z):686.20[m h]

。
[0797]
步骤b
[0798]
将5-(((s)-1-羟基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(150mg,0.22mmol,1.0当量)于tfa/tfoh(1.5ml,10:1)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后
通过添加冰水(10ml)淬灭。用饱和nahco3水溶液中和ph，并用3
×
30ml dcm萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过用水/ch3cn(3/2)洗脱的反相色谱法纯化残余物，得到15mg(12％产率)的灰白色固体状5-(((s)-1-羟基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):566.25[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.45(br,1h),8.69(s,1h),7.95(s,1h),6.29
–
6.31(m,1h),5.10(t,j＝5.2hz,1h),4.82(d,j＝12.8hz,1h),4.13
–
4.07(m,3h),3.88(dd,j＝10.1,6.4hz,1h),3.68(dd,j＝10.2,5.4hz,1h),3.54(t,j＝5.4hz,2h),3.28
–
3.22(m,1h),3.16
–
3.10(m,1h),3.04(t,j＝11.6hz,2h),2.29
–
2.21(m,1h),1.77
–
1.50(m,5h)。
[0799]
实施例64：顺-5-(((2s)-1-(((3s)-1-(3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮和顺-5-(((2s)-1-(((3r)-1-(3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成。
[0800][0801]
步骤a
[0802]
向外消旋顺-(3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.22g,6.13mmol,1.0当量)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加二噁烷中的4n hcl(10ml,4m)。将溶液在50℃下搅拌1.5小时并且然后在真空中浓缩，得到2.28g(99％产率)的灰白色固体状顺-4-氨基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇盐酸盐。lcms(esi,m/z):263.05
[m h]

。
[0803]
步骤b
[0804]
向顺-4-氨基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇盐酸盐(2.28g,7.63mmol,1.0当量)于ch3cn(20ml)中的溶液中添加咪唑(3.15g,46.3mmol,6.1当量)和叔丁基氯二甲基硅烷(5.80g,38.5mmol,5.0当量)。将混合物在60℃下搅拌15小时并且然后在真空中浓缩。将粗产物施加至用dcm/甲醇(24/1)洗脱的硅胶柱上，得到2.27g(78％产率)的浅黄色固体状顺-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺。lcms(esi,m/z):377.10[m h]

。
[0805]
步骤c
[0806]
向顺-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(2.27g,6.03mmol,1.0当量)于dcm(50ml)中的溶液中添加(r)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(5.70g,36.0mmol,5.98当量)和acoh(1.08g,17.9mmol,3.0当量)。将所得溶液搅拌1小时，然后添加stab(3.84g,18.1mmol,3.0当量)，并且将混合物再搅拌3小时。完成后，通过添加50ml饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用3
×
60ml dcm萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用dcm/甲醇(24/1)洗脱的硅胶柱上，得到2.55g(81％产率)的灰白色固体状顺-(3s)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):461.15[m h]

。
[0807]
步骤d
[0808]
向顺-(3s)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(2.40g,5.21mmol,1.0当量)于dcm(30ml)中的溶液中添加三乙胺(2.19g,21.6mmol,4.2当量)、4-甲苯磺酰氯(2.04g,10.7mmol,2.1当量)和dmap(0.13g,1.07mmol,0.2当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后通过添加50ml冰水淬灭反应。将溶液用2
×
100ml dcm萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1:2至10:1)洗脱的硅胶柱上，得到3.4g(99％产率)的浅黄色固体状顺-(3s)-4-甲苯磺酸1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基酯。lcms(esi,m/z):615.20[m h]

。
[0809]
步骤e
[0810]
在0℃下向(2s)-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(1.09g,6.80mmol,2.0当量)于dmf(20ml)中的溶液中添加nah(0.27g,6.85mmol,2.0当量,矿物油中的60％分散液)。将反应混合物搅拌15min，然后添加顺-(3s)-4-甲苯磺酸1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基酯(2.10g,3.42mmol,1.0当量)，并且将溶液在室温下搅拌1小时。用meoh(5ml)处理反应物，在真空中浓缩并施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱的硅胶柱上，得到775mg(38％产率)的灰白色固体状顺-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((2s)-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):603.20[m h]

。
[0811]
步骤f
[0812]
向顺-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((2s)-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)吡咯烷-2-酮(500mg,0.8mmol,1当
量)于meoh(30ml)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡锭(210mg,0.83mmol,1.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌15小时并且然后通过添加固体na2co3(200mg)淬灭。浓缩所得混合物并施加至用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上，得到350mg(79％产率)的浅黄色固体状1-顺-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((s)-2-羟基丙氧基)吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):519.20[m h]

。
[0813]
步骤g
[0814]
在0℃下向顺-1-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((s)-2-羟基丙氧基)吡咯烷-2-酮(360mg,0.70mmol,1.0当量)于dcm(5ml)中的溶液中添加5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酮(301mg,0.95mmol,1.4当量)和t-buok(290mg,2.6mmol,3.8当量)。将所得溶液搅拌1.5小时并且然后浓缩并施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶柱上，得到471mg(85％产率)的白色固体状顺-5-(((2s)-1-((1-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):801.3[m h]

。
[0815]
步骤h
[0816]
将顺-5-(((2s)-1-((1-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(471mg,0.59mmol,1.0当量)于tfa/tfoh(3ml,10:1)中的溶液在室温下搅拌2小时。通过添加冰水(20ml)淬灭反应，并用饱和na2co3水溶液将ph调整至7。用3
×
60ml乙酸乙酯萃取溶液并且合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加至用水/ch3cn(1/1)洗脱的反相色谱法并通过具有以下条件的手性制备型hplc进一步纯化：chiral art cellulose-sb,2*25cm,5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(10mm nh
3-meoh)；流动相b：ipa；流速：20ml/min；梯度：30％b持续7min；220/254nm。通过类似于实施例10，基于更具活性的非对映异构体的parp7效力并类似于实施例10b x射线晶体结构指定吡咯烷酮立体中心的绝对立体化学。哌啶立体中心的绝对立体化学未确定。
[0817]
实施例64异构体a(64a)：顺-5-(((2s)-1-(((3s)-1-(3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(61mg,25％产率,灰白色固体)。lcms(esi,m/z):567.20[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.22(s,1h),8.65(s,2h),8.28(s,1h),5.22
–
5.15(m,1h),5.00(br,1h),4.90
–
4.72(m,2h),4.06
–
3.95(m,3h),3.90(s,1h),3.63(dd,j＝11.1,8.0hz,1h),3.30
–
3.24(m,2h),3.14
–
2.98(m,2h),2.20
–
2.16(m,1h),2.07
–
2.02(m,1h),1.61
–
1.58(m,1h),1.49
–
1.41(m,1h),1.28(d,j＝6.2hz,3h)。手性hplc：chiral cellulose-sb,0.46*10cm；3μm；(hex:dcm＝3:1，含0.1％二乙胺:ipa＝90:10；流速：1ml/min)；保留时间：3.726min.(较快峰)。
[0818]
实施例64异构体b(64b)：顺-5-(((2s)-1-(((3r)-1-(3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(144mg,59％产率,灰白色固体)。lcms(esi,m/z):567.10[m h]
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.21(s,1h),8.65(s,2h),8.31(s,1h),5.19
–
5.15(m,1h),5.00(br,1h),4.88
–
4.76(m,2h),4.07(t,j＝7.4hz,1h),4.04
–
3.98(m,1h),3.93
–
3.83(m,2h),3.74(dd,j＝11.1,3.3hz,1h),3.30
–
3.24(m,2h),3.17
–
2.98(m,2h),2.28
–
2.17(m,1h),2.11
–
1.97(m,
1h),1.71
–
1.62(m,1h),1.47(d,j＝12.2hz,1h),1.28(d,j＝6.2hz,3h)。手性hplc：chiral cellulose-sb,0.46*10cm；3μm；(hex:dcm＝3:1，含0.1％二乙胺:ipa＝90:10；流速：1ml/min)；保留时间：5.703min.(较慢峰)。
[0819]
实施例65：5-(((2s)-1-((1-((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
[0820][0821]
步骤a
[0822]
向((3r,4r)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,9.25mmol,1.00当量)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.69g,9.25mmol,1.00当量)于dmf(20ml)中的溶液中添加k2co3(2.56g,18.5mmol,2.00当量)。将所得溶液在50℃下搅拌2小时并通过添加50ml冰水淬灭。通过过滤收集固体，得到2.8g(84％产率)的白色固体状((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):363.10[m h]

。
[0823]
步骤b
[0824]
将((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.80g,7.73mmol,1.00当量)于二噁烷中的4n hcl(20ml)中的溶液搅拌1小时。浓缩混合物，得到2.6g澄清油状粗制(3r,4r)-4-氨基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇，其不经进一步纯化即继续使用。lcms(esi,m/z):263.05[m h]

。
[0825]
步骤c
[0826]
向(3r,4r)-4-氨基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇(2.60g,9.92mmol,1.00当量)于ch3cn(15ml)中的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(5.98g,
39.7mmol,4.00当量)和咪唑(5.40g,79.3mmol,8.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌4小时并且然后在真空中浓缩并施加至用dcm/甲醇(99/1)洗脱的硅胶柱上，得到2.5g(67％产率)的黄色油状(3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺。lcms(esi,m/z):377.15[m h]

。
[0827]
步骤d
[0828]
向(3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(3.20g,8.50mmol,1.0当量)于dcm和dmf(1:1,90ml)中的溶液中添加(s)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(2.69g,17.0mmol,2.0当量)、stab(7.21g,34.0mmol,4.0当量)和acoh(0.51g,8.5mmol,1.0当量)。将溶液搅拌6小时并且然后通过添加90ml水淬灭。将溶液用3
×
180ml dcm萃取，并在真空中浓缩合并的有机物。将粗残余物施加至具有dcm/甲醇(95/5)的硅胶柱上，得到1.9g(49％产率)的白色固体状(s)-1-((3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):461.20[m h]

。
[0829]
步骤e
[0830]
向(s)-1-((3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(1.00g,2.17mmol,1.0当量)和tscl(496mg,2.61mmol,1.2当量)于dcm(10ml)中的溶液中添加dmap(265mg,2.17mmol,1.0当量)和三乙胺(439mg,4.34mmol,2.0当量)。将溶液搅拌2小时并且然后添加饱和nahco3水溶液。分离各层并用3
×
10ml dcm萃取水层。将合并的有机层用3
×
30ml饱和nahco3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶柱上，得到1.0g(75％产率)的白色固体状(s)-4-甲苯磺酸1-((3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基酯。lcms(esi,m/z):615.30[m h]

。
[0831]
步骤f
[0832]
在0℃下向(s)-4-甲苯磺酸1-((3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基酯(540mg,0.88mmol,1.0当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(42mg,1.8mmol,2.0当量,矿物油中的60％分散液)，并且将混合物在0℃下搅拌15min。添加(2s)-2-(环氧乙烷-2-基氧基)丙-1-醇(281mg,1.76mmol,2.0当量)，并且将混合物再搅拌30min。然后通过添加10ml meoh淬灭反应，在真空中浓缩，并施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶柱上，得到181mg(34％产率)的白色固体状1-((3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((s)-2-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)丙氧基)吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/z):519.25[m h]

。
[0833]
步骤g
[0834]
向1-((3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((s)-2-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)丙氧基)吡咯烷-2-酮(180mg,0.30mmol,1.0当量)于meoh(5ml)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡锭(75mg,0.30mmol,1.0当量)。将所得溶液在40℃下搅拌1小时并且然后浓缩并施加至用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱的硅胶柱上，得到127mg(82％产率)的白色固体状1-((3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((s)-2-羟基丙氧基)吡咯烷-2-酮。lcms(esi,m/
z):519.20[m h]

。
[0835]
步骤h
[0836]
在0℃下向1-((3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((s)-2-羟基丙氧基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.2mmol,1当量)于dcm(5ml)中的溶液中添加t-buok(50mg,0.5mmol,2当量)。将所得溶液搅拌15min，然后添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(86mg,0.27mmol,1.2当量)，并且将混合物在0℃下搅拌1.5小时。浓缩混合物，并且将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱的硅胶柱上，得到62mg(34％产率)的白色固体状5-((s)-1-(1-((3r,4r)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)丙-2-基氧基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):801.35[m h]

。
[0837]
步骤i
[0838]
将5-[[(2s)-1-([1-[(3r,4r)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基]氧基)丙-2-基]氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酮(60mg,0.08mmol,1当量)于tfa和tfoh(3ml,10:1)中的溶液在0℃下搅拌4小时并且然后用10ml冰水稀释。通过添加饱和nahco3水溶液将ph调整至7。用3
×
20ml乙酸乙酯萃取所得溶液，并在真空中浓缩合并的有机层。通过用水/ch3cn(1/1)洗脱的c18反相色谱法纯化粗产物，得到7mg(14％产率)的5-(((2s)-1-((1-((3r,4r)-3-羟基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):567.40[m h]

；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.21(s,1h),8.69(s,2h),8.31-8.27(m,1h),5.31
–
5.20(m,1h),5.19-5.12(m,1h),4.89-4.81(m,1h),4.73(d,j＝13.2hz,1h),4.14
–
3.69(m,4h),3.64
–
3.39(m,2h),3.17-3.09(m,2h),3.05-2.91(m,1h),2.80-2.69(m,1h),2.27-2.18(m,1h),1.62
–
1.50(m,3h),1.26(d,j＝6.3hz,3h)。
[0839]
实施例66：n-((s)-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)乙酰胺的合成。
[0840][0841]
步骤a
[0842]
向5-(((2s)-1-氨基-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮
(70mg,0.1mmol,1当量)于dcm(3ml)中的溶液中添加dmap(1mg,0.01mmol,0.1当量)、乙酸酐(15mg,0.15mmol,1.5当量)和三乙胺(31mg,0.31mmol,3当量)。将所得溶液搅拌1小时并且然后用60ml乙酸乙酯稀释。将混合物用3
×
20ml水洗涤并且然后经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体状n-((s)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙基)乙酰胺(66mg,71％产率)。lcms(esi,m/z):727.25[m h]

。
[0843]
步骤b
[0844]
向n-((s)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丙基)乙酰胺(66mg,0.090mmol,1.0当量)于tfa(1ml)中的溶液中添加tfoh(0.1ml)，并且将混合物搅拌1小时。通过添加8ml水淬灭反应，并用饱和na2co3水溶液将ph调整至9。用2
×
30ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物施加至用水/ch3cn(47/53)洗脱的c18反相柱上，得到白色固体状n-((s)-3-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(13mg,22％产率)。lcms(esi,m/z):607.30[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.49(s,1h),8.69(s,2h),8.14(t,j＝5.9hz,1h),7.98(s,1h),6.55
–
6.44(m,1h),4.82(d,j＝13.2hz,2h),4.21
–
4.02(m,3h),3.90
–
3.81(m,1h),3.70
–
3.61(m,1h),3.30
–
2.96(m,6h),2.31
–
2.15(m,1h),1.81(s,3h),1.81
–
1.45(m,5h)。
[0845]
实施例67：5-(((2r,3r)-3-羟基-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
[0846][0847]
步骤a
[0848]
向(4r,5r)-4-(羟基甲基)-2,2,5-三甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(4.0g,16mmol,1.0当量)于dcm(10ml)中的溶液中添加4-甲苯磺酰氯(3.7g,20mmol,1.2当量)、dmap(1.9g,16mmol,1.0当量)和三乙胺(3.3g,32.6mmol,2.0当量)。将所得溶液搅拌4小时并且然后用2
×
25ml饱和nahco3水溶液洗涤。浓缩有机层并施加至用乙酸乙酯/石油醚(9/1)洗脱的硅胶柱上，得到5.8g(89％产率)的黄色油状(4r,5r)-2,2,5-三甲基-4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):344.05[m h]

。
[0849]
步骤b
[0850]
在0℃下向(r)-3-羟基-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(500mg,1.51mmol,1.0当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(72mg,3.0mmol,2.0当量,油中的60％分散液)。将混合物搅拌10分钟并且然后在0℃下添加(4r,5r)-2,2,5-三甲基-4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.8g,4.5mmol,3.0当量)。将反应混合物于40℃下再搅拌6小时并且然后浓缩并通过用乙酸乙酯/石油醚(15/85)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到900mg黄色油状(4r,5r)-2,2,5-三甲基-4-((((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):558.25[m h]

。
[0851]
步骤c
[0852]
将(4r,5r)-2,2,5-三甲基-4-((((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(900mg,1.6mmol,1.0当量)于二噁烷中的4m hcl(10ml)中的溶液搅拌6小时，然后浓缩，得到850mg无色油状(r)-3-((2r,3r)-2-氨基-3-羟基丁氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐，其不经进一步纯化即继续使用。lcms(esi,m/z):418.10[m h]

。
[0853]
步骤d
[0854]
向(r)-3-((2r,3r)-2-氨基-3-羟基丁氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(400mg,0.96mmol,1.0当量)于异丙醇(5ml)中的溶液中添加5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(366mg,1.15mmol,1.2当量)和n,n-二异丙基乙胺(620mg,4.8mmol,5.0当量)。将溶液在80℃下搅拌6小时并且然后浓缩并施加至用乙酸乙酯/石油醚(95/5)洗脱的硅胶柱上，得到170mg(25％产率)的黄色固体状5-(((2r,3r)-3-羟基-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丁-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮。lcms(esi,m/z):700.20[m h]

。
[0855]
步骤e
[0856]
将5-(((2r,3r)-3-羟基-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丁-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮(120mg,0.17mmol,1.0当量)于tfa/tfoh(3ml,3:1)中的溶液在-10℃下搅拌40min。用饱和na2co3水溶液将ph调整至～6-7并用3
×
25ml乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，经na2so4干燥并浓缩。通过用ch3cn/水洗脱的c18反相色谱法纯化粗产物，得到白色固体状5-(((2r,3r)-3-羟基-1-(((r)-2-氧代-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2h)-酮55mg(55％产率)。lcms(esi,m/z):580.20[m h]

；1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.67(s,2h),7.93(s,1h),6.25-6.12(m,1h),5.29(d,j＝4.1hz,1h),4.80(d,j＝13.2hz,2h),4.15-4.07(m,2h),3.96-3.82(m,3h),3.69-3.61(m,1h),3.28-2.94(m,4h),2.25-2.16(m,1h),1.79-1.53(m,5h),1.07(d,j＝6.2hz,3h)。
[0857]
实施例68：4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺的合成
[0858][0859]
步骤a
[0860]
向4-氨基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(16.0g,58.7mmol,1.00当量)于dcm(200ml)中的溶液中添加acoh(5.29g,88.1mmol,1.50当量)和(r)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)乙醛(10.2g,64.6mmol,1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌5小时，然后添加stab(24.9g,117mmol,2.0当量)，并且将反应混合物再搅拌45小时。通过添加100ml冰水淬灭溶液，并用1％naoh水溶液将ph调整至8。用300ml dcm萃取溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1/9)洗脱的硅胶柱上，得到5.7g(27％产率)的褐色油状4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯。
[0861]
步骤b
[0862]
将4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(5.70g,16.0mmol,1.0当量)于二噁烷中的4n hcl(40ml)中的溶液搅拌20小时。在真空中浓缩所得混合物，得到5g褐色固体状4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐，其不经进一步纯化即继续使用。
[0863]
步骤c
[0864]
向4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(5.00g,17.1mmol,1.0当量)于dmf(40ml)中的溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(3.12g,17.1mmol,1.0当量)和k2co3(7.08g,51.2mmol,3.0当量)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时并在真空中浓缩并且通过用水/ch3cn(9/11)洗脱的反相色谱法纯化，得到1.2g(17％产率)的
黄色固体状4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酸乙酯。lcms(esi,m/z):403.2[m h]

。
[0865]
步骤d
[0866]
向4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酸乙酯(558mg,1.39mmol,1.0当量)于etoh(5ml)和水(1ml)中的溶液中添加naoh(111mg,2.78mmol,2.0当量)。将所得溶液搅拌15小时。用hcl(2m)将ph调整至5并在真空中浓缩。将残余物施加至用水/ch3cn(5:1)洗脱的硅胶柱上，得到420mg(81％产率)的黄色固体状4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酸。lcms(esi,m/z):375.10[m h]

。
[0867]
步骤e
[0868]
向4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酸(420mg,1.1mmol,1.0当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(290mg,2.2mmol,2.0当量)、nh4cl(90mg,1.7mmol,1.5当量)和hatu(640mg,1.7mmol,1.5当量)。将所得溶液搅拌1.5小时并且然后施加至用水/ch3cn(5:1)洗脱的反相c18柱上，得到400mg(95％产率)的黄色固体状4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺。lcms(esi,m/z):374.10[m h]

。
[0869]
步骤f
[0870]
在0℃下向4-((r)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺(400mg,1.1mmol,1.0当量)于dmf(20ml)中的溶液中添加nah(86mg,2.2mmol,2.0当量,油中的60％分散液)。15分钟后，添加(4s)-4-甲基-2,2-二氧代-1,2λ6,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(265mg,1.12mmol,1.0当量)于dmf(2ml)中的溶液，并且将混合物搅拌1小时。通过添加2ml饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。浓缩所得混合物并施加至用水/ch3oh(11:9)洗脱的反相柱上，得到330mg(48％产率)的黄色固体状((2s)-1-(((3r)-1-(3-氨甲酰基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(esi,m/z):531.30[m h]

。
[0871]
步骤g
[0872]
将((2s)-1-(((3r)-1-(3-氨甲酰基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(330mg,0.62mmol,1.0当量)于二噁烷中的4n hcl(5ml)中的溶液搅拌1小时，然后在真空中浓缩，得到305mg(66％产率)的浅黄色固体状4-((r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐。lcms(esi,m/z):431.20[m h]

。
[0873]
步骤h
[0874]
向4-((r)-3-((s)-2-氨基丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(280mg,0.60mmol,1.0当量)于ch3cn(5ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(280mg,2.2mmol,3.6当量)和5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酮(201mg,0.63mmol,1.1当量)。将溶液在80℃下搅拌1小时并且然后在真空中浓缩。将粗产物施加至用水/ch3cn(1/1)洗脱的反相c18柱上，得到290mg(63％产率)的黄色固体状4-((r)-3-((s)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺。
lcms(esi,m/z):713.25[m h]

。
[0875]
步骤i
[0876]
将4-((r)-3-((s)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺(570mg,0.80mmol,1.0当量)于tfa/tfoh(5ml,10:1)中的溶液搅拌1小时。通过添加15ml冰水淬灭反应，并用饱和na2co3水溶液将ph调整至～7-8。用3
×
60ml dcm萃取溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过用水/ch3cn(3/2)洗脱的反相色谱法纯化残余物，得到314mg(66％产率)的黄色固体状4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺。lcms(esi,m/z):593.15[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.74(s,2h),7.95(d,j＝7.9hz,1h),7.53-7.48(m,1h),6.99(s,1h),6.37-6.29(m,1h),4.89-4.76(m,2h),4.33
–
4.01(m,3h),3.86-3.73(m,1h),3.63-3.53(m,1h),3.29-3.20(m,1h),3.15-3.00(m,3h),2.68
–
2.53(m,1h),2.31-2.12(m,1h),1.82
–
1.56(m,3h),1.19-1.13(m,3h)。
[0877]
实施例69：4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲腈的合成。
[0878][0879]
向4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺(320mg,0.54mmol,1.0当量)于水(22ml)和ch3cn(27ml)中的溶液中添加氯化钯(133mg,0.75mmol,1.4当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并且然后用4
×
30ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至用水/ch3cn(1/1)洗脱的c18反相柱上，得到15mg(5％产率)的白色固体状4-((r)-2-氧代-3-((s)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)吡咯烷-1-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲腈。lcms(esi,m/z):575.25[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.85(s,2h),7.95(d,j＝3.6hz,1h),6.32(br,1h),5.13
–
5.01(m,1h),4.93
–
4.76(m,1h),4.46
–
4.34(m,1h),4.28
–
4.12(m,2h),3.86
–
3.75(m,1h),3.68
–
3.58(m,1h),3.49
–
3.39(m,1h),3.26
–
3.08(m,3h),2.32
–
2.24(m,1h),1.99
–
1.58(m,3h),1.28
–
1.13(m,4h)。
[0880]
实施例a.用于parp7抑制的酶促测定
[0881]
使用时间分辨荧光能量转移(tr-fret)测定来测量探针a(结合至tiparp活性位点的生物素化探针)的位移。使用mosquito(ttp labtech)将20nl的每种测试化合物的剂量反应曲线点样于黑色384孔聚苯乙炔proxiplates(perkin elmer)上。通过添加测定缓冲液(20mm hepes ph＝8，100mm nacl，0.1％牛血清白蛋白、2mm dtt和0.002％tween20)中的6μl tiparp和探针a，在25℃下与测试化合物一起温育30min，然后添加2μl ulight-抗6xhis和lance eu-w1024标记的链霉亲和素(perkin elmer)以8μl体积实施反应。tiparp和探针a
异吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,31％)。lcms:[m h]

611.15。
[0893]
步骤c
[0894]
将4-([2-[6-氧代-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氢哒嗪-4-基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,3.27mmol,1.00当量)、二噁烷/hcl(5ml)和二噁烷(45ml)中的溶液在25℃下搅拌6h。在减压下浓缩所得混合物。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到1g黄色油状5-[5-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮。lcms:[m h]

511.28。
[0895]
步骤d
[0896]
将5-[5-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(1g,1.96mmol,1.00当量)、2-氯乙酸叔丁酯(450mg,2.99mmol,3.00当量)、dipea(5ml)和二氯甲烷(10ml)中的溶液在25℃下搅拌过夜。通过用h2o/ch3cn洗脱的c18反相色谱法纯化残余物，得到黄色油状2-[4-([2-[6-氧代-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氢哒嗪-4-基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-基]乙酸叔丁酯(540mg,44％)。lcms:[m h]

625.20。
[0897]
步骤e
[0898]
将2-[4-([2-[6-氧代-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氢哒嗪-4-基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-基]乙酸叔丁酯(540mg,0.86mmol,1.00当量)和二噁烷/hcl(8ml)中的溶液在25℃下搅拌过夜。在减压下浓缩所得混合物。通过用h2o/ch3cn洗脱的c18反相色谱法纯化残余物，得到200mg(53％)白色固体状2-[4-([2-[6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-基]盐酸盐。lcms:[m h]

439.31。
[0899]
步骤f
[0900]
将5-[(3as,4s,6ar)-2-氧代-六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑烷-4-基]戊酸(试剂购自beijing dragon rui trading company,976mg,3.99mmol,1.00当量)、dipea(1.55g,11.99mmol,3.00当量)、hatu(1.82g,4.79mmol,1.20当量)、n-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(864mg,3.99mmol,1.00当量)于dmf(15ml)中的溶液在25℃下搅拌过夜。然后通过添加50ml水淬灭反应。通过过滤收集固体，得到1.5g(85％)白色固体状n-(6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-氧代-六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑烷-4-基]戊酰氨基]己基)氨基甲酸叔丁酯。lcms:[m h]

443.26。
[0901]
步骤g
[0902]
将n-(6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-氧代-六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑烷-4-基]戊酰氨基]己基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.81mmol,1.00当量)于盐酸盐/二噁烷(20ml)中的溶液在25℃下搅拌过夜。在减压下浓缩所得混合物，得到600mg(88％)灰色粗油状5-[(3as,4s,6ar)-2-氧代-六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑烷-4-基]-n-(6-氨基己基)戊酰胺盐酸盐。lcms:[m h]

343.21。
[0903]
步骤h
[0904]
将2-[4-([2-[6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-基]盐酸盐(175mg,0.40mmol,1.00当量)、dipea(258mg,2.00mmol,
5.00当量)、hatu(228mg,0.60mmol,1.50当量)、5-[(3as,4s,6ar)-2-氧代-六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑烷-4-基]-n-(6-氨基己基)戊酰胺盐酸盐(228mg,0.60mmol,1.50当量)于dmf(3ml)中的溶液在25℃下搅拌4h。通过用h2o/ch3cn洗脱的c18反相色谱法纯化粗产物，得到白色固体状5-[(3as,4s,6ar)-2-氧代-六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑烷-4-基]-n-(6-[2-[4-([2-[6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-基]乙酰氨基]己基)戊酰胺(118.3mg,39％)。lcms:[m h]

763.35。
[0905]1h nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ:12.52(s,1h),7.98(s,1h),7.81
–
7.68(m,2h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),7.00(d,j＝2.2hz,1h),6.91(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),6.45
–
6.39(m,1h),6.36(s,1h),4.91(d,j＝6.1hz,4h),4.45(m,1h),4.26(m,1h),4.17
–
4.08(m,1h),3.14
–
2.96(m,5h),2.91(s,2h),2.82(dd,j＝12.4,5.1hz,1h),2.73
–
2.63(m,2h),2.58(d,j＝12.4hz,1h),2.33(ddd,j＝11.8,9.4,3.1hz,2h),2.11
–
1.90(m,4h),1.76
–
1.54(m,3h),1.57
–
1.20(m,13h)。
[0906]
实施例化合物的ic
50
数据提供于下表a-1中(“ ”是《0.1μm；“ ”是≥0.1μm《1μm；并且“ ”是≥1μm)。
[0907]
表a-1.实施例化合物的ic
50
数据
[0908]
[0909]
[0910][0911]
实施例b.parp7抑制剂对人类肺癌模型nci-h1373中肿瘤生长的作用
[0912]
图1图解说明parp7抑制剂在人类肺癌模型nci-h1373中显著减少肿瘤生长。在本研究中，cb-17scid小鼠在右侧皮下接种nci-h1373细胞用于肿瘤发育。肿瘤接种后六天，选择20只肿瘤大小范围为105-160mm3(平均肿瘤大小132mm3)的小鼠并基于其肿瘤体积使用分层随机化分配至2个组中，每组10只小鼠。处理从随机分组后第二天开始(随机分组日定义为第0天)，并用媒介物(50％labrasol)、实施例57的化合物(100mg/kg po.qd*28天)处理小鼠。在治疗期间每周三次测量肿瘤大小。整个研究在第28天终止。
[0913]
绘制平均肿瘤体积和sem(图1)。由星号指示统计学显著性，所述统计学显著性是使用双因素方差分析(two-way anova)与bonferroni检验后组合计算，其中治疗组与媒介物对照进行比较。
[0914]
根据前面的描述，本领域技术人员将清楚除了本文描述那些之外的本发明的各种修改。这些修改也旨在落入所附权利要求的范围内。在本技术中引用的每个参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物，均通过引用整体并入本文。