透皮促渗组合物及其在噻吗洛尔制剂中的应用的制作方法

透皮促渗组合物及其在噻吗洛尔制剂中的应用
1.本技术是依据申请日为2019年9月4日，申请号为201910846541.9，发明创造名称为“透皮促渗组合物及其在噻吗洛尔制剂中的应用”的原申请所提出的分案申请。
技术领域
2.本发明涉及一种透皮促渗剂，尤其涉及一种主要由多种物质形成的组合物，利于药物透皮吸收，以及其在噻吗洛尔制剂中的应用。


背景技术：

3.婴幼儿血管瘤(infantile hemangiomas，ih)为全球最常见的儿童良性肿瘤之一，根据文献报道，普通新生儿血管瘤的发病率为1.1％～2.6％，早产儿可达10％甚至更高，女孩的发病率是男孩的3倍(中国口腔颌面外科杂志，2011，9(1)：61～67)。早期文献报道，大多数的婴幼儿血管瘤不需要接受治疗，但约有12％的高风险患者可能因影响器官功能甚至生命危险而必须接受治疗。目前鉴于ih对患儿生理及心理的潜在危害，尤其是特殊部位、特殊类型的ih，现今提倡血管瘤的治疗遵循美容原则：争取早期干预治疗，并根据发病部位和进展选择相应的个体化治疗方案，治疗以恢复正常皮肤色泽和质地为目标(中国口腔颌面外科杂志，2013，11(2)：161～164；上海口腔医学，2016，25(6)：744～747)。中国现在每年约有1500万的新生儿，据此保守估算国内每年新增的ih患儿超过20万人。
4.血管瘤为胚胎性良性肿瘤性畸形，具有血管内皮细胞增殖和增殖后自然消退的生物学特性，婴幼儿血管瘤在临床上主要表现为两个完全不同的阶段
‑‑
增殖期与消退期。ih在患儿出生时可能并不明显，但在出生后不久进入增殖期，其最初的临床表现为红色小斑块或丘疹，在随后的6个月至1年时间内瘤体持续增大并逐渐稳定，在组织学上通常表现为血管内皮细胞过度分裂增殖、肥大细胞浸润及基底膜层增厚。ih于患儿1周岁左右开始进入漫长的消退期，此阶段可持续几年甚至十几年的时间，临床表现通常为瘤体生长逐渐停止，体积持续变小，患者皮肤开始皱缩并由鲜红色转为暗红色。与增殖期一样，消退期的ih也有不同程度的肥大细胞浸润，且消退完成后仍可能遗留色素沉着、毛细血管扩张、纤维和脂肪组织沉积等现象，传统分类中的草莓状血管瘤、部分海绵状和部分混合型血管瘤均属此类，约占先天性皮肤血管病变的80％。血管瘤的病因及发病机制尚未完全明了，研究显示发病机制与cd31、血管性血友病因子(von willebrand factor，vwf)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，vegf)、核增殖抗原(proliferating nuclear antigen)及尿激酶等导致血管生成性及抗血管生成性因子间的失衡有关。另外内源性的皮质类固醇激素和葡萄糖转运蛋白-1(glucose transporter 1，glut1)在血管瘤的发生中也起作用。
5.噻吗洛尔自美国1978年批准用于治疗青光眼以来，其作为治疗小儿青光眼的一线用药，在小儿人群中的安全性已经得到验证(组织工程与重建外科杂志，2012，8(4)：208～212)，后来各国临床医生及研究者陆续报道了噻吗洛尔治疗ih安全、有效。鉴于噻吗洛尔的安全性和有效性，美国皮肤病医师协会、美国儿科医师协会将噻吗洛尔外用推荐为治疗浅
表型局限性婴幼儿血管瘤(面积较小)的首选方案之一(j pediatr ophthalmol strabismus，2009，46(1)：12～18)。中国的临床专家也形成了专家共识(上海口腔医学，2016，25(6)：744～747)，具体的用药方法为：每天3次，间隔6～8h 1次(早、中、晚各1次)，将噻吗洛尔滴眼液(浓度为5mg/m1)滴在脱脂棉或1～2层纱布上(30～40μl/cm2)，使之均匀浸湿，敷于瘤体表面，保持湿润状态5～15min(根据瘤体厚度和治疗反应而定)。
6.噻吗洛尔虽能被胃肠道完全吸收，但其肝脏首过效应以及其它部位的代谢约占总给药量的34％，所以通过口服等胃肠道给药形式递药未能取得较好的生物利用度(j.pharm.pharmacol.，1978，30，53)。目前国内已经上市的噻吗洛尔制剂主要有两种：马来酸噻吗洛尔滴眼液和马来酸噻吗洛尔片。其中马来酸噻吗洛尔片的规格为5mg和2.5mg，适应症为：1.原发性高血压病、2.心绞痛或心肌梗塞后的治疗、3.预防偏头痛。马来酸噻吗洛尔滴眼液的规格为5ml∶25mg、5ml∶12.5mg、8ml∶40mg、10ml∶50mg和0.4ml∶1mg等，适应症为：对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。对于某些继发性青光眼，高眼压症，部分原发性闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，可进一步增强降眼压效果。
7.目前，噻吗洛尔外用治疗ih适合浅表型和病变面积较小的情况，位于皮下深部的血管瘤病情并未出现在采用噻吗洛尔外用治疗的建议中。因此，噻吗洛尔在外用给药中的透皮效果的优劣将直接影响治疗效果。
8.徐益众等人(药学学报[j]，1992，27(6)：467～471)就噻吗洛尔的透皮特性及影响其透皮吸收的因素(如：水合、介质ph以及各种透皮促进剂等)进行了研究，皮肤角质层影响了噻吗洛尔的透皮转运。冀学芳等人(中国药科大学学报[j]，1996，27(1)：6～9)就促进剂的选择、配伍、配比、作用浓度和作用部位等对马来酸噻吗洛尔经皮渗透的影响进行了研究，并确定月桂氮草酮与丙二醇配伍能实现最佳的透皮作用。
[0009]
中国发明专利201410447231.7公开了一种噻吗洛尔长效透皮制剂及其在血管瘤中的应用，以薄荷醇、十四烷基硫酸钠、香叶醇、茴香脑或癸基甲基亚砜等为促透剂，并结合微针实现了噻吗洛尔透皮给药。


技术实现要素：

[0010]
本发明的一个目的在于提供一种透皮促渗组合物，以利于提高噻吗洛尔外用给药中的透皮效果。
[0011]
本发明的另一个目的在于提供一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，含有所述透皮促渗组合物，将其施以皮肤表面，能显著促进噻吗洛尔的透皮吸收。
[0012]
本发明的再一目的在于提供一种活性成分含噻吗洛尔的组合物在制备治疗治疗婴幼儿血管瘤药物中的应用。
[0013]
一种透皮促渗组合物，由白凡士林和蜡类物质组成，其中白凡士林用量为65wt％～98wt％，蜡类物质用量为2wt％～35wt％，蜡类物质选自于轻质液状石蜡和白蜂蜡之一种或几种。
[0014]
另一种透皮促渗组合物，由白凡士林和轻质液状石蜡组成，其中
[0015]
白凡士林用量为68wt％～95wt％，如：但不限于68wt％、69wt％、70wt％、71wt％、72wt％、73wt％、74wt％、75wt％、76wt％、77wt％、78wt％、79wt％、80wt％、81wt％、82wt％、83wt％、84wt％、85wt％、86wt％、87wt％、88wt％、89wt％、90wt％、91wt％、92wt％、93wt％、
94wt％和95wt％；
[0016]
轻质液状石蜡用量为5wt％～32wt％，如：但不限于5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％和32wt％。
[0017]
另一种透皮促渗组合物，由白凡士林和白蜂蜡组成，其中
[0018]
白凡士林用量为92wt％～98wt％，如：但不限于92wt％、93wt％、94wt％、95wt％、96wt％、97wt％和98wt％；
[0019]
白蜂蜡用量为2wt％～8wt％，如：但不限于2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％和8wt％。
[0020]
另一种透皮促渗组合物，由白凡士林、白蜂蜡和轻质液状石蜡组成，其中
[0021]
白凡士林用量为68wt％～93wt％，如：但不限于68wt％、69wt％、70wt％、71wt％、72wt％、73wt％、74wt％、75wt％、76wt％、77wt％、78wt％、79wt％、80wt％、81wt％、82wt％、83wt％、84wt％、85wt％、86wt％、87wt％、88wt％、89wt％、90wt％、91wt％、92wt％和93wt％；
[0022]
白蜂蜡用量为2wt％～8wt％，如：但不限于2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％和8wt％。
[0023]
轻质液状石蜡用量为5wt％～30wt％，如：但不限于5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％和30wt％。
[0024]
本发明的各种透皮促渗组合物作为透皮促渗剂使用，与噻吗洛尔混合，施于皮肤表面具有促进噻吗洛尔透皮吸收的作用，噻吗洛尔含量为0.1wt％～3wt％。
[0025]
一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，其以白凡士林和蜡类物质的组合物为透皮促渗剂。
[0026]
另一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，还包括其它的beta阻滞剂，如：但不限于美托洛尔和普萘洛尔等，这些化合物单独或组合应用于本发明。
[0027]
另一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，包括0.1wt％～3wt％噻吗洛尔，55wt％～99.9wt％透皮促渗剂，含或不含其它辅料。
[0028]
另一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，其特征在于包括0.1wt％～3wt％噻吗洛尔，50wt％～98wt％白凡士林，1wt％～35wt％蜡类物质，含或不含其它辅料。
[0029]
其它辅料包括但不限于：羊毛脂、植物油、麻油、花生油、棉籽油、二甲硅油、甘油、硬脂酸、聚氧乙烯硬脂醇醚、十八醇、鲸蜡硬脂醇、聚氧乙烯硬脂酸和硬脂酸单甘油酯等。
[0030]
另一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，含0.5wt％噻吗洛尔和99.5wt％透皮促渗剂。
[0031]
另一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，含0.5wt％噻吗洛尔，白凡士林94.5wt％和白蜂蜡5wt％。
[0032]
另一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，含0.5wt％噻吗洛尔，白凡士林94.5wt％和轻质液状石蜡5wt％。
[0033]
另一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，含0.5wt％噻吗洛尔，白凡士林89.5wt％，白蜂蜡5wt％和轻质液状石蜡5wt％。
[0034]
另一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，含0.5wt％噻吗洛尔，白凡士林84.5wt％，白蜂蜡5wt％和轻质液状石蜡10wt％。
[0035]
另一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，含0.5wt％噻吗洛尔，白凡士林79.5wt％，白蜂蜡5wt％，轻质液状石蜡15wt％。
[0036]
另一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，含0.5wt％噻吗洛尔，白凡士林69.5wt％，白蜂蜡5wt％，轻质液状石蜡25wt％。
[0037]
将含0.5wt％噻吗洛尔和99.5wt％透皮促渗剂的组合物制成软膏剂，施于皮肤表面使得噻吗洛尔的透皮效率得到提高，利于噻吗洛尔抵达皮下深部作用于婴幼儿血管瘤，实现临床治疗的目的。
具体实施方式
[0038]
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
[0039]
本发明以下实施例中用于验证透皮效率的材料和方法具体如下：
[0040]
1.离体皮肤的制备
[0041]
取雄性小仔猪(年龄：1月)，腹部用电动剃子脱毛，用保湿剂甘油溶液涂抹于脱毛处皮肤。试验前处死，取无毛皮肤除去皮下脂肪，用蒸馏水反复冲洗至净，用过滤纸吸干皮肤表面残留的蒸馏水，即得。
[0042]
2.离体透皮装置和方法
[0043]
采用改进的franz立式扩散池进行透皮实验，将搅拌子放入接收池，将猪皮肤(猪腹部皮肤)置于供给室和接收池之间，真皮面向接收液，固定，加入7ml生理盐水于接收池中作为接收液，再把供试品约0.5g涂抹于猪皮上，有效渗透面积为3.14cm2。将扩散池置于恒温水浴槽(37℃
±
0.5℃)中，磁力搅拌器置于恒温水浴槽下，搅拌速度为300rpm。于1、2、4、6、8、12和24h取出5ml接收液，同时补以同体积的空白接收液。将取得的样品进行离心，取上清液，hplc法测定其中马来酸噻吗洛尔(或噻吗洛尔)的含量。
[0044][0045]
式中，q表示累积透皮量；s表示有效扩散面积；v表示接收池中生理盐水体积；ci表示第1次至上次取样时接收液中药物浓度；cn表示该次取样时接收液中药物浓度。以单位面积的累积透皮量(q)对时间(t)做回归方程，计算单位面积的累计透过量。
[0046]
实施例1马来酸噻吗洛尔和噻吗洛尔的透皮效果对比
[0047]
马来酸噻吗洛尔凝胶剂制备工艺：
[0048]
称取2％的羟丙甲纤维素和15％的甘油混匀并加入适量水为凝胶基质，另取5％的马来酸噻吗洛尔用适量水(加热至50℃搅拌)溶解完全得马来酸噻吗洛尔溶液，将溶解的马
来酸噻吗洛尔溶液加至凝胶基质中得混合物a，称取2％的月桂氮卓酮和5％的丙二醇混合均匀后加入混合物a中，搅拌均匀，即得马来酸噻吗洛尔凝胶样品。
[0049]
噻吗洛尔软膏剂制备工艺：
[0050]
称取5％的白蜂蜡、88％的白凡士林于适宜容器中，80℃水浴加热使融化，并搅拌混合均匀，得混合物a；将混合物a温度稍降后，称取5％的噻吗洛尔和2％月桂氮卓酮加入混合物a中，搅拌使溶解完全，移除加热装置，继续搅拌样品冷却至室温即得噻吗洛尔软膏样品。
[0051]
表1马来酸噻吗洛尔凝胶和噻吗洛尔软膏的药物累积渗透量(μg
·
cm-2
，n＝5)
[0052][0053]
通过比较马来酸噻吗洛尔和噻吗洛尔制剂样品的透皮累积释放结果，发现噻吗洛尔软膏中噻吗洛尔在猪腹部皮的透皮数率显著高于马来酸噻吗洛尔凝胶制剂，软膏制剂中噻吗洛尔的累积透皮释放量也显著高于凝胶制剂中马来酸噻吗洛尔的释放量。
[0054]
实施例2各种噻吗洛尔软膏处方的透皮效果对比
[0055]
按表2所示，称取处方量的轻质液状石蜡、白凡士林和白蜂蜡于适宜容器中，80℃水浴锅中至完全熔融，得混合物a。将混合物a降温至65℃，保温，称取处方量的噻吗洛尔加入混合物a中，搅拌6分钟使溶解完全，继续搅拌冷却至室温即得。
[0056]
表2各种噻吗洛尔软膏处方
[0057][0058]
将上述6个处方样品进行透皮试验，通过仔猪腹部皮肤离体体外透皮试验考察不同处方对药物透皮行为的影响，分别于1、2、4、6和8小时取出4ml接收液，同时补以同体积的空白接收液，将取得的样品进行离心，取上清液，hplc法测定其中噻吗洛尔的含量。以单位面积的累积透皮量(q)对时间(t)做回归方程，计算单位面积的累积透皮量(详见表3)。
[0059]
表3各种处方软膏的噻吗洛尔药物累积透皮量(μg
·
cm-2
，n＝10)
[0060][0061]
上述透皮试验结果表明：
[0062]
处方中单独加入轻质液状石蜡或白蜂蜡，或同时加入轻质液状石蜡和白蜂蜡的噻吗洛尔透皮量较单独使用白凡士林制成的软膏有一定提高。
[0063]
编号为20161220-1的处方，实现了对噻吗洛尔最大的透皮效果，即白凡士林含量为79.5wt％，白蜂蜡为5wt％，轻质液状石蜡为15wt％时，噻吗洛尔的透皮效果更优于其它编号的处方。
[0064]
实施例3各种透皮促渗剂对噻吗洛尔软膏处方的透皮效果对比
[0065]
药物的透皮效果与治疗效果直接相关，且现有技术也教导了使用透皮促渗剂如：丙二醇、月桂氮卓酮、薄荷醇、十四烷基硫酸钠、香叶醇、茴香脑和癸基甲基亚砜等能提高噻吗洛尔透皮效果。
[0066]
基于应用于婴幼儿的情形，本实施例选择具有常见的低刺激性的促渗剂，如：萜类的冰片、醇类的丙二醇和肉豆蔻酸异丙酯等，并考察它们分别对药物经皮释放的影响作用。
[0067]
丙二醇一般认为无毒低刺激性，常用于局部膏剂中，最大用量为30％。肉豆蔻酸异丙酯在化妆品和局部用制剂中应用广泛，且一般认为是无毒、无刺激性的材料。冰片为萜类化合物，毒性一般小于合成的通透促渗剂，使用相对安全，对亲水性、亲脂性药物亦有较好的促透效果。
[0068]
另选择月桂氮卓酮作为透皮促渗剂的一个对比研究，考察其对噻吗洛尔透皮效果的影响。
[0069]
按表4所示，称取处方量的轻质液状石蜡、白凡士林和白蜂蜡于适宜容器中，80℃水浴锅中至完全熔融，得混合物b。将混合物a降温至65℃，保温，称取处方量的噻吗洛尔和促渗剂加入混合物b中，搅拌60min使溶解完全，继续搅拌冷却至室温即得。
[0070]
表4不同促渗剂种类的噻吗洛尔软膏处方
[0071][0072]
在制备过程中发现，丙二醇与白凡士林等油脂性基质的混合物不互溶，丙二醇在混合物基质中不能均匀分布。
[0073]
将上述表4中添加了促渗剂的样品进行透皮试验，通过仔猪腹部皮肤离体体外透皮试验考察不同促渗剂对药物透皮行为的影响，分别于1、2、4、6和8h取出4ml接收液，同时补以同体积的空白接收液，将取得的样品进行离心，取上清液，hplc法测定其中噻吗洛尔的含量。以单位面积的累积透皮量(q)对时间(t)做回归方程，计算累积透皮量，透皮试验结果见下表5。
[0074]
表5含有不同促渗剂的噻吗洛尔软膏药物累积渗透量(μg
·
cm-2
，n＝10)
[0075][0076]
透皮试验结果显示：分别加入丙二醇、冰片、肉豆蔻酸异丙酯和月桂氮卓酮作为透皮促渗剂的四份样品中，噻吗洛尔的透皮量均显著低于没有添加任何促渗剂的软膏样品，表明现有的各种促渗剂的加入不仅不能增强本实施例的噻吗洛尔软膏处方中药物的透皮效果反而降低药物经皮渗透量。对比马来酸噻吗洛尔滴眼液，本实施例软膏产品中不加入任何促渗剂的透皮效果已经显著提高(详见表7中关于药物累积渗透量的记载)，而促渗剂的加入可能会引起皮肤刺激等安全性问题，尤其本实施例软膏产品的用于皮肤更为敏感、更为脆弱的婴幼儿这一特殊用药群体时。因此，经验证，本实施例的软膏产品在由白凡士林和蜡类物质组成的促渗剂的情况关系下，无需再行添加任何目前常见的透皮促渗剂。
[0077]
另有试验表明，本实施例噻吗洛尔软膏(即采用由白凡士林和蜡类物质组成的促
渗剂)与马来酸噻吗洛尔滴眼液在小型猪上的透皮结果表明噻吗洛尔软膏的中噻吗洛尔的透皮后的血药浓度显著高于马来酸噻吗洛尔滴眼液透皮后的血药浓度。
[0078]
实施例4给药时定量准确性的处方研究
[0079]
给药剂量的大小将影响用药的安全性和药效，为了准确控制给药剂量，本实施例将软膏装于有定量泵装置的管中，理论上定量泵每次按压泵出的药量是固定的，但是管内样品的粘稠度和软硬度均可能影响泵出量的准确性，同时基于在稳定性考察中的结果分析，分别考察含有5％、10％轻质液状石蜡的处方样品泵出量的误差(详见表6)。通过对比连续10泵泵出重量的rsd，进一步选择泵出量一致性好的处方。
[0080]
测定方法：按照带有定量泵装样管的使用说明，拔下盖帽，连续按压至样品挤压出，弃去前15泵(减少刚出样时样品量可能不稳定带来的误差)，然后测定连续10泵的量，每个处方测5支。
[0081]
表6不同处方的噻吗洛尔软膏泵出量考察
[0082][0083]
结果显示，样品每泵喷量约为0.1g，处方中含有10％的轻质液状石蜡时泵出量的误差更小，且所用挤压力较小，样品泵出的过程中也相对容易。轻质液状石蜡用量为5％时，泵出样品时需用更大的挤压力，相较于10％的轻质液状石蜡的处方，误差也更大一些。
[0084]
因此，以噻吗洛尔0.5wt％、白凡士林84.5wt％，白蜂蜡5wt％，轻质液状石蜡10wt％更适合作为处方制成软膏制剂。
[0085]
我们对透皮促渗剂对噻吗洛尔软膏透皮效果的影响进行了考察，以帮助我们了解是否有需要添加透皮促渗剂的必要。
[0086]
实施例5药物累积渗透量、皮内滞留量和皮上残留量比对
[0087]
噻吗洛尔软膏(含噻吗洛尔0.5wt％、白凡士林84.5wt％、白蜂蜡5wt％和轻质液状石蜡10wt％)与马来酸噻吗洛尔滴眼液(市售，武汉五景药业有限公司)在药物累积渗透量、皮内滞留量和皮上残留量比对，结果详见表7。
[0088]
表7药物累积渗透量、皮内滞留量和皮上残留量
[0089][0090]
表7可见，虽然噻吗洛尔软膏的药物透过量显著高于马来酸噻吗洛尔滴眼液，但在药物在皮肤的滞留量却一致，表明噻吗洛尔软膏的不会大量滞留于皮肤表皮组织中而引起皮肤的不良反应(有报道称，马来酸噻吗洛尔滴眼液外用时可能会引起皮肤脱屑瘙痒等不良反应)。
[0091]
实施例6皮肤刺激性
[0092]
按表8所示称取处方量的轻质液状石蜡、白蜂蜡和白凡士林于一干燥的烧杯中，80℃水浴加热使熔化，并搅拌约30min混合均匀，之后搅拌冷却至室温，灌装，即得。制得的不同处方的空白软膏样品，分别编号为1、2、3和4，选取30名自愿受试者，挤出每份样品约0.5g涂抹于小臂上，涂抹均匀后待样品停留约20分钟后，观察涂抹软膏部位皮肤的反应，根据红肿、刺痛、瘙痒的反应打分，进行评估。
[0093]
表8皮肤刺激性考察的空白样品信息
[0094][0095]
表9皮肤刺激考察评分结果(n＝30)
[0096]
[0097]
依据fda列出的皮肤刺激性和/或过敏性反应评分系hill top research所采用的方法。具体的皮肤反应评分标准：
[0098]
0分：未见刺激性；
[0099]
1分：轻微红斑，刚刚能观察到；
[0100]
2分：明显的红斑，肉眼易见，轻微水肿或轻微丘疹反应；
[0101]
3分：红斑和丘疹；
[0102]
4分：明显的水肿；
[0103]
5分：红斑、水肿和丘疹；
[0104]
6分：水泡；
[0105]
7分：强烈反应，分布范围超出测试部位。
[0106]
表8中编号1～4的空白软膏的皮肤刺激性评分结果见表9。
[0107]
皮肤刺激性试验验结果表明：
[0108]
整体而言，在短时间的测试期内所有的样品均未观察到明显的皮肤不良反应(评分3分及以上)，初步表明基质的安全性相对较好。
[0109]
随着轻质液状石蜡含量的提高，皮肤出现轻微反应的人数有增加的趋势，说明轻质液状石蜡含量的增加可能会引起少的量皮肤刺激(或过敏反应)，这与所知悉的辅料性质信息一致。
[0110]
此外那些皮肤出现轻微反应的自愿受试者，经过自身对照普遍反映轻质液状石蜡含量高于10％的3、4号样品使用时皮肤有轻微的灼热感，而轻质液状石蜡含量为10wt％及5％时皮肤无任何刺激感，而且1、2号样品皮肤出现非常轻微反应的为同一个受试自愿者。由此，初步判断噻吗洛尔软膏处方中轻质液状石蜡的含量不高于10wt％时，皮肤安全性更高。