1.本发明涉及薄膜，包含：一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；以及式(i)的化合物(如氯胺酮)或其药学上可接受的盐。本发明还涉及制造这种薄膜的方法，以及这种薄膜在麻醉、疼痛管理与治疗疾病，特别是失忆症、抑郁症和躁郁症中的应用。
背景技术：
：：2.氯胺酮为一种活性剂，用于麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗。此外，氯胺酮可以诱导支气管扩张并避免心血管抑制[1]。特别是，它在人类和一些动物物种中用作短效麻醉剂。然而，它在亚麻醉剂量中用作镇痛剂，用作非竞争性n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂[2]。[0003]在化学上，氯胺酮为一种具有手性形式的芳基环己胺衍生物。通常，氯胺酮的大多数药物制剂为外消旋混合物。然而，药理活性较高的对映异构体艾氯胺酮(esketamine)(s-氯胺酮)也可以商用于医疗用途，商品名为“ketanests”，而活性较低的对映异构体阿氯胺酮(arketamine)(r-氯胺酮)尚未用于临床应用。由于环己酮环的构象的变化，氯胺酮的对映异构体的旋光度在其盐和游离碱形式之间会有所不同。例如，游离碱(s)-氯胺酮是右旋的，标记为s-( )-氯胺酮，而其盐酸盐表现出左旋性，因此标记为s-(-)-氯胺酮盐酸盐。[0004]氯胺酮具有7.6的最强碱性pka和3.35的logp值。在溶液中，氯胺酮以其电离形式在ph值约为4时最稳定。市场上可买到的盐酸氯胺酮(ketalar)静脉注射剂是在微酸性ph(3.5-5.5)下配制的，与基于pka知识所预期的相比是有效的。然而，静脉注射是侵入性的，并且在急救人员和护理人员中存在针刺伤的风险。静脉注射剂也可能导致过量。氯胺酮的口服制剂也是可用的，但由于氯胺酮经历首过代谢，导致低的生物利用度(通常约为40-45％)，其中，它在肝脏中被cyp3a4、cyp2b6和cyp2c9同工酶生物转化为去甲氯胺酮(通过n-去甲基化)，最后生成去氢去甲氯胺酮[3]。也可以使用氯胺酮的鼻喷雾剂，但通常导致对接受者施用的氯胺酮的剂量不一致，并且生物利用度为8-50％不等。[0005]总之，目前没有这样的可用的氯胺酮制剂：其可以以非侵入方式施用，是无针的，并且导致氯胺酮的可接受的生物利用度，血浆浓度，以及患者之间的低差异性。[0006]也可用于医药的其它芳基环己胺和氯胺酮类似物包括eticylidine(pce)、3-甲氧基乙环利定、甲氧西敏(mxe)、替来他明、苯环利定(pcp)、tenocylidine(tcp)以及许多其它。技术实现要素：[0007]本发明基于意外的发现：适于口腔施用的，式(i)的化合物(如氯胺酮)或其药学上可接受的盐的薄膜制剂能够提供有利的性质的平衡。这种性质的平衡对于在麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗中的应用来说是理想的。特别是，氯胺酮的薄膜制剂能够潜在提供一种静脉制剂的无针替代品，同时能够将氯胺酮的可接受的血浆水平输送给患者，并且患者之间的差异性较低。这使得使用本技术的含氯胺酮的薄膜制剂比现有的口服和鼻内制剂更有吸引力。[0008]因此，本发明首次提供了一种适于口腔施用的包含式(i)的化合物(如氯胺酮)的薄膜，其在麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗中的应用，以及其制造方法。[0009]在一方面，本发明提供了一种适于口腔施用的薄膜，包含：[0010](i)一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；[0011](ii)一种活性药物成分(api)，其为式(i)的化合物[0012][0013]其中：[0014]ar选自[0015]x选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0016]y选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0017]z选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0018]q选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch(me)-、-ch(ome)-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基；[0019]r1选自h和c1-6烷基，并且r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基；或r1和r2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分；以及[0020](iii)一种酸hxa，其中a为具有2.70或更大的离子半径的抗衡离子，并且x为等于抗衡离子a上的电荷的正整数；[0021]此外，其中，所述一价阳离子的海藻酸盐(a)包含25-35重量％的β-d-甘露糖醛酸盐和/或65-75重量％的α-l-古洛糖醛酸盐，并且(b)具有30000g/mol至90000g/mol的重均分子量。[0022]在另一方面，本发明提供了一种适于口腔施用的薄膜，包含：[0023](i)一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；[0024](ii)一种活性药物成分(api)，其为式(i)的化合物的药学上可接受的盐[0025][0026]其中：[0027]ar选自[0028]x选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0029]y选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0030]z选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0031]q选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch(me)-、-ch(ome)-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基；[0032]r1选自h和c1-6烷基，并且r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基；或r1和r2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分；以及[0033](iii)一种添加剂，选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖；[0034]此外，其中，所述一价阳离子的海藻酸盐(a)包含25-35重量％的β-d-甘露糖醛酸盐和/或65-75重量％的α-l-古洛糖醛酸盐，并且(b)具有30000g/mol至90000g/mol的重均分子量。[0035]在另一方面，本发明提供了根据本发明的薄膜在治疗人类患者中的应用。[0036]在另一方面，本发明提供了根据本发明的薄膜在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗选自失忆症、抑郁症和躁郁症的病症中的应用。[0037]在另一方面，本发明提供了一种在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗失忆症、抑郁症或躁郁症的方法，其中，所述方法包括将至少一种根据本发明的薄膜施用于人类患者。[0038]在另一方面，本发明提供了根据本发明的薄膜在制备用于在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗失忆症、抑郁症或躁郁症的药物中的用途。[0039]在另一方面，本发明提供了一种制造根据本发明的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：[0040](a)将所述api混合于水中，然后任选地通过添加合适的酸或碱，通常为浓酸，将溶液的ph调节至所需的水平，并且优选将所述溶液的ph调节至2-4；[0041](b)任选地，将一种或多种赋形剂混合到所述溶液中；[0042](c)在合适的条件下添加所述一价阳离子的海藻酸盐，以导致形成粘性流延液；[0043](d)通过添加合适的酸或碱，通常为稀释的酸或碱，优选稀释的碱，将所述溶液的ph调节至所需的水平，并且优选将所述溶液的ph调节至3-5；[0044](e)任选地，对所述流延液进行超声处理；[0045](f)使所述流延液脱气；[0046](g)将所述流延液倾倒在表面上并将所述流延液涂布到所需的厚度；[0047](h)通常在30-70℃的温度下干燥流延层，直至所述薄膜的残留水含量为0-20重量％，并且形成固体薄膜；并且[0048](i)任选地，将所述固体薄膜切割成所需尺寸的碎片，进一步任选地，将这些碎片放入袋中，优选地其中，所述袋由pet衬里铝制成，密封所述袋，并且进一步任选地贴上标签。[0049]在另一方面，本发明提供了一种制造根据本发明的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：[0050](a)将所述api的盐混合于水中；[0051](b)向溶液中加入一种或多种选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂；[0052](c)任选地，将一种或多种赋形剂混合到所述溶液中；[0053](d)在合适的条件下添加所述一价阳离子的海藻酸盐，以导致形成粘性流延液；[0054](e)任选地，向所述流延液中加入另外的水；[0055](f)任选地，对所述流延液进行超声处理；[0056](g)使所述流延液脱气；[0057](h)将所述流延液倾倒在表面上并将所述流延液涂布到所需的厚度；[0058](i)通常在30-70℃的温度下干燥流延层，直至所述薄膜的残留水含量为0-20重量％，并且形成固体薄膜；并且[0059](j)任选地，将所述固体薄膜切割成所需尺寸的碎片，进一步任选地，将这些碎片放入袋中，优选地其中，所述袋由pet衬里铝制成，密封所述袋，并且进一步任选地贴上标签。附图说明[0060]图1示出了氯胺酮5mg薄膜的溶解模式：新鲜与陈旧。安慰剂薄膜的溶解时间(dt)被认为是对照。dt＝溶解时间。[0061]图2示出了在施用5mg单张氯胺酮薄膜(f1)、10mg单张氯胺酮薄膜(f2)、两张5mg氯胺酮薄膜(f3)或5mg氯胺酮的静脉注射剂(f4)之后0-480分钟的时间段内，成年比格犬(n＝3)的血浆中氯胺酮的剂量调整的血浆水平。所有剂量水平均调整为10mg剂量当量。[0062]图3示出了在施用5mg单张氯胺酮薄膜(f1)、10mg单张氯胺酮薄膜(f2)、两张5mg氯胺酮薄膜(f3)或5mg氯胺酮的静脉注射剂(f4)之后0-60分钟的时间段内，成年比格犬(n＝3)的血浆中氯胺酮的剂量调整的血浆水平。所有剂量水平均调整为10mg剂量当量。具体实施方式[0063]本发明涉及一种适于口腔施用的薄膜，其能够用于向人类患者递送式(i)的化合物(如氯胺酮)或其药学上可接受的盐。这种膜也可以称为口腔可溶薄膜(odf)和/或口腔经黏膜薄膜(otf)。该薄膜通常是由患者自己或他人施用至口腔黏膜的海藻酸盐薄膜，他人例如为医师、护士、看护者、社工、患者的同事或患者的家人。该薄膜为生物粘附的，并在应用时粘附在口腔的表面。应用后，海藻酸盐薄膜开始溶解，释放出活性药物成分。本发明特别可用于麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗。[0064]为避免疑义，与薄膜本身有关的所有替代品和优选特征同样适用于该薄膜在治疗人类患者中的应用。[0065]定义[0066]如本文所定义的，术语“烷基”是指具有前缀中表示的碳原子数的直链或支链的饱和一价烃基。因此，术语“c1-6烷基”是指1-6个碳原子的直链的饱和一价烃基，或3-6个碳原子的支链的饱和一价烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选地，烷基为c1-6烷基，并且更优选地为c1-4烷基。[0067]如本文所定义的，术语“酰基”是指-cor基，其中，r为各自如本文所定义的烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，或者聚乙二醇，并且其中，r任选地被一个、两个、三个、四个或更多个取代基进一步取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、-oh、-nh2、烷基氨基或-cooh。[0068]如本文所定义的，术语“亚烷基”是指具有前缀中表示的碳原子数的直链的饱和二价烃基或支链的饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。优选地，亚烷基为c1-8亚烷基，并且更优选地为c3-6亚烷基。[0069]如本文所定义的，术语“烯基”是指具有前缀中表示的碳原子数并含有至少一个双键的直链或支链的饱和一价烃基。因此，术语“c2-6烯基”是指具有至少一个双键的2-6个碳原子的直链的饱和一价烃基，或具有至少一个双键的3-6个碳原子的支链的饱和一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基、(ch2)2ch＝c(ch3)2、ch2ch＝chch(ch3)2等。优选地，烯基为c2-6烯基，并且更优选地为c2-4烯基。[0070]如本文所定义的，术语“烷氧基”是指-or基，其中，r为如上定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选地，烷氧基为c1-6烷氧基，并且更优选地为c1-4烷氧基。[0071]如本文所定义的，术语“烷氧羰基”是指-c(o)or基，其中r为各自如本文所定义的烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，或者聚乙二醇，并且其中，r任选地被一个、两个、三个、四个或更多个取代基进一步取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、-oh、-nh2、烷基氨基或-cooh。[0072]如本文所定义的，术语“烷基氨基”是指-nhr基，其中，r为如上定义的烷基，例如，甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基等。优选地，烷基氨基为c1-6烷基氨基，并且更优选地为c1-4烷基氨基。[0073]如本文所定义的，术语“芳基”是指6-10个环原子的一价单环的或双环的芳香烃基，例如，苯基或萘基等。[0074]如本文所定义的，术语“芳烷基”是指-(亚烷基)-r基，其中，r为如上定义的芳基。[0075]如本文所定义的，术语“氨基甲酰基(carbamate)”是指-c(o)nrxry基，其中，rx和ry独立地为各自如本文所定义的h、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，或者聚乙二醇，并且其中，rx和ry任选地被一个、两个、三个、四个或更多个取代基进一步取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、-oh、-nh2、烷基氨基、-cooh或烷氧羰基。[0076]如本文所定义的，术语“环烷基”是指3-10个碳原子的环状饱和一价烃基，其中，一个或两个碳原子可以被氧代基替换，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。优选地，环烷基为c3-10环烷基，并且更优选地为c4-6环烷基。[0077]如本文所定义的，术语“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-r基，其中，r为如上定义的环烷基，例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基甲基等。如本文所定义的，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。[0078]如本文所定义的，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子(优选1-5个卤素原子，优选氟或氯)取代的如上定义的烷基，包括被不同卤素取代的那些，例如，ch2cl、-cf3、-chf2、-ch2cf3、-cf2cf3、-cf(ch3)2等。优选地，卤代烷基为c1-6卤代烷基，并且更优选地为c1-4卤代烷基。[0079]如本文所定义的，术语“卤代烷氧基”是指-or基，其中，r为如上定义的卤代烷基，例如，-ocf3、-ochf2等。[0080]如本文所定义的，术语“杂芳基”是指5-10个环原子的一价单环的或双环的芳基，其中，一个或多个，优选一个、两个或三个环原子为选自n、o或s的杂原子，剩余的环原子为c。代表性示例包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、恶唑基、异恶唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。[0081]如本文所定义的，术语“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-r基，其中，r为如上定义的杂芳基。[0082]如本文所定义的，术语“杂环基”是指4-8个环原子的饱和或不饱和一价单环基，其中，一个或两个环原子为选自n、o或s(o)n的杂原子，其中，n为0-2的整数，剩余的环原子为c。杂环基环任选地稠合至如本文所定义的(一个)芳基或杂芳基环，条件是芳基和杂芳基环为单环的。此外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-co-基替换。更具体地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、环己亚胺基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基等。当杂环基环不饱和时，它可以包含一个或两个环双键，条件是该环不是芳香性的。[0083]如本文所定义的，术语“杂环烷基”是指-(亚烷基)-r基，其中，r为如上定义的杂环基环，例如，四氢呋喃基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基乙基等。[0084]如本文所定义的，“室温”是指25℃的温度。[0085]如本文所定义的，术语“口腔”被理解为是指口的腔体，并且包括内上唇和内下唇、内颊的所有部位、舌下的舌下区域、舌头本身，以及上下牙龈和软硬腭。[0086]如本文所定义的，术语“口腔黏膜”被理解为是指口腔内部的黏膜衬里，并且包括(但不专指)颊、唇、舌下、牙龈或唇区域的黏膜，软腭和硬腭。[0087]如本文所定义的，术语“环境条件”被理解为是指温度为25℃、压力为1atm并且存在正常组成的空气(即78％的氮气、21％的氧气、0.93％的氩气和0.04％的二氧化碳)。[0088]本发明的薄膜[0089]本发明提供了适于口腔施用的薄膜，包含：[0090](i)一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；[0091](ii)一种活性药物成分(api)，其为式(i)的化合物或其药学上可接受的盐[0092][0093]其中：[0094]ar选自[0095]x选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0096]y选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0097]z选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0098]q选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch(me)-、-ch(ome)-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基；[0099]r1选自h和c1-6烷基，并且r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基；或r1和r2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分。[0100]优选地，式(i)的化合物为氯胺酮。更优选地，式(i)的化合物为艾氯胺酮。可替代地，式(i)的化合物为阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物。可替代地，式(i)的化合物为阿氯胺酮。可替代地，式(i)的化合物为阿氯胺酮和艾氯胺酮的非外消旋混合物，优选地，其中，阿氯胺酮：艾氯胺酮的比例为1:100至100:1。[0101]该薄膜中的一价阳离子的该海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物的功能为作为成膜剂。如本文所使用的，术语“成膜剂”是指一种化学物质或一组化学物质，当施用于表面时其形成柔韧的、粘着的和连续的覆盖物。[0102]海藻酸盐为海藻酸的盐，是一种由褐海藻(褐藻纲(phaeophyceae)，主要是海带属(laminaria))天然产生的直链多糖。通常，用于本发明的海藻酸盐包含100至3000个以柔性链连接在一起的单体残基。这些残基有两种类型，即β-(1,4)-连接的d-甘露糖醛酸(m)残基与α-(1,4)-连接的l-古洛糖醛酸(g)残基。通常，在生理ph下，聚合物中每个残基的羧酸基被电离。这两种残基类型为彼此的差向异构体，仅在c5位的它们的立体化学上有所不同，其中d-甘露糖醛酸残基在聚合后被酶促地转化为l-古洛糖醛酸残基。然而，在聚合物链中，两种残基类型产生非常不同的构象：任何两个相邻的d-甘露糖醛酸残基是4c1-双赤道面地(diequatorially)连接的，而任何两个相邻的l-古洛糖醛酸残基是4c1-双轴地连接的，如下式(ii)所示。[0103][0104]通常，在海藻酸盐聚合物中，残基组织成相同或严格交替的残基块，例如，mmmmm…、ggggg…或gmgmgm…。不同的一价和多价阳离子可以作为海藻酸盐聚合物的d-甘露糖醛酸和l-古洛糖醛酸残基的带负电荷的羧酸根基的抗衡离子存在。通常，该薄膜包含海藻酸盐，其中海藻酸盐聚合物的抗衡离子为一价阳离子。作为单个海藻酸盐聚合物分子的抗衡离子的阳离子可以彼此完全相同或可以彼此不同。优选地，海藻酸盐聚合物的抗衡离子选自na 、k 和nh4 。更优选地，海藻酸盐聚合物的抗衡离子为na 。可替代地，该薄膜可以包含含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物。海藻酸盐的混合物可以包含选自na 、k 和nh4 的阳离子的海藻酸盐。因此，通常，海藻酸盐链没有交联，即在海藻酸盐链之间没有或基本上没有离子交联。海藻酸盐的离子交联是由二价抗衡离子的存在引起的。“基本上没有”交联可以被认为是指薄膜中小于10重量％的海藻酸盐聚合物链交联，优选小于5重量％，更优选小于2重量％，还更优选小于1重量％，还更优选小于0.5重量％，并且最优选小于0.1重量％。因此，优选地，本发明的薄膜不包含二价阳离子的海藻酸盐。[0105]海藻酸盐是可商购的并且本领域技术人员能够使用常规技术合成它们。[0106]通常，薄膜包含具有100-1000mpa.s、或200-800mpa.s、或300-700mpa.s的动态粘度的海藻酸盐组合物，该动态粘度是使用2号主轴以20rpm的剪切速率在20℃的温度下用brookfieldlvf粘度计(从brookfieldengineeringlaboratories,inc.获得)对其10％水溶液(w/w)测量的。[0107]优选地，薄膜包含具有50-85重量％，更优选60-80重量％，并且最优选65-75重量％的平均古洛糖醛酸盐(g)含量的海藻酸盐组合物。优选地，该薄膜包含具有15-50重量％，更优选20-40重量％，并且最优选25-35重量％的平均甘露糖醛酸盐(m)含量的海藻酸盐组合物。优选地，该薄膜包含具有以下范围的重均分子量的海藻酸盐组合物：20000g/mol至90000g/mol，如30000g/mol至90000g/mol，或35000g/mol至85000g/mol，或40000g/mol至70000g/mol，或40000g/mol至50000g/mol。通常，该薄膜包含具有50-85％平均古洛糖醛酸盐(g)含量、15-50％平均甘露糖醛酸盐(m)含量与20000g/mol至90000g/mol重均分子量的海藻酸盐组合物。优选地，该薄膜包含具有50-85％平均古洛糖醛酸盐(g)含量、15-50％平均甘露糖醛酸盐(m)含量与30000g/mol至90000g/mol重均分子量的海藻酸盐组合物。更优选地，该薄膜包含具有60-80％平均古洛糖醛酸盐(g)含量、20-40％平均甘露糖醛酸盐(m)含量与30000g/mol至90000g/mol重均分子量的海藻酸盐组合物。最优选地，该薄膜包含具有65-70％平均古洛糖醛酸盐(g)含量、25-35％平均甘露糖醛酸盐(m)含量与30000g/mol至90000g/mol重均分子量的海藻酸盐组合物。不希望受任何具体理论的限制，据信它是(a)海藻酸盐组合物中甘露糖醛酸盐和古洛糖醛酸盐的特定平均相对比例与(b)海藻酸盐组合物的特定重均分子量的组合，赋予薄膜所需的生物粘附特性。[0108]一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物可以是该薄膜中存在的唯一成膜剂。可替代地，包含一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物在内，该薄膜还可以包含一种或多种其它的成膜剂。[0109]优选地，该薄膜包含lfr5/60或lf10/60(来自fmcbiopolymer的两种市售海藻酸钠产品)作为海藻酸盐。lfr5/60是一种从极地海带(laminariahyperborean)的茎中提取的低分子量和低粘度的海藻酸钠。lf10/60是一种海藻酸钠，具有65-75/25-35的g/m％比和20-70mpas的粘度，该粘度是使用2号主轴以20rpm的剪切速率在20℃的温度下用brookfieldlvf粘度计对其1％的水溶液测量的。lf10/60具有比lfr5/60更高的重均分子量和更高的粘度。[0110]不希望受任何具体理论的限制，与包含相似厚度的较低粘度的海藻酸盐的薄膜相比，包含较高粘度的海藻酸盐的薄膜被认为在通过粘附到口腔的黏膜而施用至口腔之后具有更长的停留时间(即溶解时间)。预计可以通过混合任意数量的具有不同粘度的海藻酸盐来调节薄膜内藻酸盐组合物的粘度。通常，包含lfr5/60作为唯一的海藻酸盐组分的约1mm厚的薄膜在粘附到口腔黏膜后具有约3-10分钟的停留时间。与此不同，包含lf10/60作为唯一的海藻酸盐组分的约1mm厚的薄膜在粘附到口腔黏膜后具有约30分钟的停留时间。[0111]因此，如果需要口腔内薄膜的较长停留时间，通常优选的是，该薄膜包含lf10/60作为海藻酸盐。然而，相较于包含lfr5/60作为海藻酸盐的薄膜，当包含lf10/60作为海藻酸盐的薄膜施用于口腔黏膜时，它通常表现出较差的粘附特性。更通常地，据信，具有较长平均链长度的成膜剂比具有较短平均链长度的成膜剂表现出更差的对黏膜的粘附性。不希望受任何具体理论的限制，据信，薄膜对口腔黏膜的更好的黏膜粘附能够更有效地将该薄膜中所含的任何活性成分递送至它们的作用部位。因此，如果薄膜在口腔内的长停留时间不是特别必要，则可以优选使用lfr5/60作为海藻酸盐。[0112]特别优选的是，薄膜包含lfr5/60作为海藻酸盐。[0113]该薄膜还可以包含不同于一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物的成膜剂。这种其它成膜剂包括如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、泊洛沙姆、普鲁兰糖等试剂。然而，如果薄膜中存在包括一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物在内的任何其它成膜剂，那么，通常该一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物将在薄膜中以超过存在的任何其它成膜剂的量存在。优选地，薄膜中存在的该一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物与该薄膜中存在的所有其它成膜剂(如pvp、hpmc、泊洛沙姆和/或普鲁兰糖)的总和的重量比为1:1或更大，或2:1或更大，或3:1或更大，或4:1或更大，或5:1或更大，或10:1或更大，或20:1或更大，或50:1或更大，或100:1或更大，或200:1或更大。优选地，该一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物将构成薄膜中存在的成膜剂的总重量的至少50重量％，更优选该薄膜中存在的成膜剂的总重量的至少60重量％，至少70重量％，至少80重量％，至少90重量％，至少95重量％，至少98重量％，至少99重量％，或至少99.5重量％。[0114]优选地，该一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物基本上是薄膜中存在的唯一成膜剂。在某些情况下，该一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物是薄膜中存在的唯一成膜剂。可替代地，该薄膜不包含任何或基本上任何聚乙烯基吡咯烷酮。可替代地，该薄膜不包含任何或基本上任何普鲁兰糖。可替代地，该薄膜不包含任何或基本上任何羟丙基甲基纤维素。可替代地，该薄膜不包含任何或基本上任何泊洛沙姆。[0115]如本文所使用的，提及的不包含“基本上任何”特定组分的薄膜是指可以含有痕量的该特定组分的薄膜，条件是该特定组分不对该薄膜的本质特征产生实质性影响。通常，因此，不包含基本上任何特定组分的薄膜含有小于5wt％的该特定组分，优选小于1wt％的该特定组分，最优选小于0.1wt％的该特定组分。[0116]本发明的一个发现是，作为成膜剂的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物的使用优于替代性成膜剂(如pvp、hpmc、泊洛沙姆和/或普鲁兰糖)的使用。特别是，使用海藻酸盐作为主要成膜剂确保了本发明的薄膜具有优于主要包含其它成膜剂(如pvp、hpmc、泊洛沙姆或普鲁兰糖)的薄膜的粘附特性。本发明的薄膜为生物粘附的；也就是说，本发明的薄膜在其完全溶解之前，能够牢固地粘附至哺乳动物受试者的口腔中的潮湿表面(即黏膜)。其中海藻酸盐不是主要成膜剂的薄膜通常不具有这种理想的性质。本发明的另一个有益发现是，选择海藻酸盐作为主要成膜剂能够将治疗有效剂量的活性药物成分(例如氯胺酮)加载到薄膜中，同时保持该薄膜的均匀性与其它所需的物理特性。[0117]不希望受任何具体理论的限制，据信，海藻酸盐是比，例如pvp、hpmc、泊洛沙姆或普鲁兰糖，更优选的成膜剂的原因之一是，带负电荷的海藻酸盐可以作为式(i)的化合物(即api)的带正电荷的铵盐的抗衡离子，从而在薄膜制造过程中产生固态的无定形分散体(即能够生产具有所需的物理特性的透明薄膜)。[0118]通常，薄膜包含15-99重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，优选18-95重量％，更优选20-93重量％，还更优选25-91重量％，并且最优选30-90重量％。[0119]根据本发明的薄膜还可以包含残留水含量。通常，该薄膜包含0-20重量％的残留水。更通常地，该薄膜包含5-15重量％的残留水。优选地，该薄膜包含9-11重量％的残留水。最优选地，该薄膜包含约10重量％的残留水。通常，该薄膜的低的水含量将该薄膜与通常具有较高的水含量的糊剂或凝胶(例如水凝胶)区分开来。因此，本发明的薄膜通常不是糊剂。本发明的薄膜通常不是凝胶。[0120]根据本发明的薄膜还包含一种活性药物成分(api)，其为式(i)的化合物或其药学上可接受的盐药学上可接受的盐[0121][0122]其中：[0123]ar选自[0124]x选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0125]y选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0126]z选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0127]q选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch(me)-、-ch(ome)-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基；[0128]r1选自h和c1-6烷基，并且r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基；或r1和r2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分。[0129]因此，r1通常选自h和c1-6烷基。通常，r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基。可替代地，r1和r2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分。[0130]通常，ar为[0131]在这些方面，通常x选自h、卤素、oh、nh2、甲基和甲氧基。优选地，x选自h、卤素、oh、甲基和甲氧基。更优选地，x选自h、卤素、oh和甲氧基。另外更优选地，x选自h、卤素和甲氧基。仍然更优选地，x选自h和卤素。最优选地，x为卤素，并优选为氯。[0132]在这些方面，通常y选自h、卤素、oh、nh2、甲基和甲氧基。优选地，y选自h、卤素、oh、甲基和甲氧基。更优选地，y选自h、卤素、oh和甲氧基。另外更优选地，y选自h、卤素和甲氧基。仍然更优选地，y选自h和甲氧基。最优选地，y为h。[0133]在这些方面，通常z选自h、卤素、oh、nh2、甲基和甲氧基。优选地，z选自h、卤素、oh、甲基和甲氧基。更优选地，z选自h、卤素、oh和甲氧基。另外更优选地，z选自h、卤素和甲氧基。仍然更优选地，z选自h和甲氧基。最优选地，z为h。[0134]在这些方面，通常x、y和z中的至少一个为h，例如，x、y和z中的两个或三个为h。优选地，x、y和z中的两个为h。例如，在一些实施例中，x和z为h，并且y为甲氧基。优选地，y和z为h，并且x为卤素，优选为氯。[0135]在这些方面，通常r1选自h、甲基或乙基。优选地，r1为h。通常r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基。优选地，r2选自h、未取代的c1-6烷基或c1-6烯基。更优选地，r2选自h和c1-6烷基。另外更优选地，r2选自h、甲基和乙基。最优选地，r2为甲基。[0136]在这些方面，优选地，r1和r2中的至少一个为h。更优选地，r1为h，并且r2选自任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基。另外更优选地，r1为h，并且r2选自h、未取代的c1-6烷基或c1-6烯基。仍然更优选地，r1为h，并且r2选自h和c1-6烷基。甚至更优选地，r1为h，并且r2选自h、甲基和乙基。最优选地，r1为h，并且r2为甲基。[0137]在这些方面，可替代地，r1和r2可以连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分。在这种情况下，优选地，r1和r2连接以形成具有4至6个碳原子(最优选5个碳原子)的二价亚烷基部分。通常，在这些实施例中，q为-ch2-。[0138]在这些方面，通常q选自-ch2-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基。优选地，q选自-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，并且最优选地，q为-(c＝o)-。[0139]可替代地，ar为[0140]在这些方面，通常r1选自h、甲基或乙基。优选地，r1为h。通常r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基。优选地，r2选自h、未取代的c1-6烷基或c1-6烯基。更优选地，r2选自h和c1-6烷基。另外更优选地，r2选自h、甲基和乙基。最优选地，r2为乙基。[0141]在这些方面，优选地，r1和r2中的至少一个为h。更优选地，r1为h，并且r2选自任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基。另外更优选地，r1为h，并且r2选自h、未取代的c1-6烷基或c1-6烯基。仍然更优选地，r1为h，并且r2选自h和c1-6烷基。甚至更优选地，r1为h，并且r2选自h、甲基和乙基。最优选地，r1为h，并且r2为甲基。[0142]在这些方面，可替代地，r1和r2可以连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分。在这种情况下，优选地，r1和r2连接以形成具有4至6个碳原子(最优选5个碳原子)的二价亚烷基部分。通常，在这些实施例中，q为-ch2-。[0143]在这些方面，通常q选自-ch2-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基。优选地，q选自-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，并且最优选地，q为-(c＝o)-。[0144]优选地，式(i)的化合物选自氯胺酮、替来他明或其药学上可接受的盐。[0145]更优选地，式(i)的化合物为氯胺酮或其药学上可接受的盐。氯胺酮的结构如下式(iii)所示。[0146][0147]式(i)的化合物可以含有一个或多个立体中心。例如，当式(i)中的取代基q不为-ch2-时，q、芳基和nr1r2基所键合的碳原子为立体中心。类似地，当取代基q为-ch(oh)-或-ch(me)-时，q中形成环己烷衍生环的一部分的碳原子为立体中心。因此，某些式(i)的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。如何制备光学活性形式在本领域中是熟知的，如通过材料的分解。为避免疑义，式(i)包括其化合物的所有对映异构形式、非对映异构形式和外消旋形式，以及其化合物的对映异构体和非对映异构体的所有混合物。[0148]因此，例如，当式(i)的化合物为氯胺酮时，这意味着式(i)的化合物可以是(s)-氯胺酮(通常称为艾氯胺酮)、(r)-氯胺酮(通常称为阿氯胺酮)或艾氯胺酮和阿氯胺酮的混合物。[0149]最优选地，式(i)的化合物为艾氯胺酮或艾氯胺酮和阿氯胺酮的外消旋混合物，或其药学上可接受的盐。因此，在一个优选实施例中，式(i)的化合物为艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。在一个替代性优选实施例中，式(i)的化合物为艾氯胺酮和阿氯胺酮的外消旋混合物。艾氯胺酮的结构如下式(iv)所示。[0150][0151]可替代地，式(i)的化合物可以是阿氯胺酮。阿氯胺酮的结构如下式(iva)所示。[0152][0153]api可以是式(i)的化合物的药学上可接受的多晶型物、共晶体、水合物或溶剂化物，或其药学上可接受的盐，优选氯胺酮的药学上可接受的多晶型物、共晶体、水合物或溶剂化物，或其药学上可接受的盐，例如，阿氯胺酮、艾氯胺酮或阿氯胺酮和艾氯胺酮的混合物的药学上可接受的多晶型物、共晶体、水合物或溶剂化物，或其药学上可接受的盐；更优选艾氯胺酮的药学上可接受的多晶型物、共晶体、水合物或溶剂化物，或其药学上可接受的盐。[0154]可替代地，api可以是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的前药，优选氯胺酮的前药，例如，阿氯胺酮、艾氯胺酮或阿氯胺酮和艾氯胺酮的混合物的前药，更优选艾氯胺酮的前药。如本文所使用的，术语式(i)的化合物的“前药”是指这样的任何化合物或其药学上可接受的盐：其在施用于人体后可以在体内代谢为式(i)的化合物。式(i)的化合物的优选前药包括式(i)的化合物的n-酰基、n-烷氧羰基和n-氨基甲酰基衍生物，即式(i)的化合物中的r1或r2之一为酰基、烷氧羰基或氨基甲酰基。特别优选的前药为氯胺酮的前药，更优选式(v)的化合物：[0155][0156]其中，r为酰基、烷氧羰基或氨基甲酰基。[0157]在本发明的第一个实施方式中，api为式(i)的中性化合物，优选氯胺酮的游离碱形式。在此实施例中，薄膜通常还含有一种酸hxa，其中a为具有或更大的离子半径的抗衡离子，并且x为等于抗衡离子a上的电荷的正整数。已经令人惊讶地发现，在本发明的薄膜中这种酸的存在防止了该薄膜中氯胺酮晶体的生长，从而提高了在环境条件下储存期间的薄膜稳定性。不希望受任何具体理论的限制，据认为，抗衡离子a的电负性和/或大小可能在这种效应中起作用。[0158]优选地，抗衡离子a的离子半径为或更大，更优选或更大，并且最优选选或更大，例如，或更大，或或更大。[0159]通常，抗衡离子a的范德华体积(分子体积)为或更大，优选或更大，并且最优选或更大，例如，或更大，或更大或或更大。[0160]优选地，酸hxa为具有大于0的pka的弱酸。[0161]优选地，该酸hxa选自乙酸、抗坏血酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、丙烯酸、聚丙烯酸、碘酸、苹果酸、甲磺酸及其组合。最优选地，该酸hxa为磷酸。[0162]通常，当将酸添加到含有所需量的作为api的式(i)的化合物(例如氯胺酮)的水溶液中时，添加到薄膜的酸的量是达到3.0或更高，优选3.5或更高，最优选4.0或更高，例如，约4.0的ph所必需的量。[0163]在此实施方式的某些方面，薄膜还包含：选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂。还已经令人惊讶地发现，这些添加剂可以抑制海藻酸盐薄膜中的氯胺酮晶体生长。在这方面特别优选的添加剂为聚丙烯酸。在这些方面，api：添加剂的比例通常为1:1或更大，例如1:1至1:1000，通常为1:1至1:500，优选1:1至1:200，更优选1:1至1:100，仍然更优选1:1至1:50，另外更优选1:1至1:20，甚至更优选1:1至1:10，并且最优选1:1至1:5，例如1:1至1:4，1:1至1:3或1:1至1:2。可替代地，api：添加剂的比例可以小于1:1，例如0.1:1至1:1，0.2:1至1:1，或0.5:1至1:1。在这些方面，海藻酸盐：添加剂的比例通常为1:100至100:1，优选1:50至50:1，更优选1:10至10:1，另外更优选1:5至5:1，仍然更优选1:2至2:1，并且最优选1:1至2:1。[0164]在此实施方式中，api可以以不同的量存在于薄膜中。通常，该薄膜包含0.001-75重量％的api，优选0.01-60重量％的api，更优选0.15-50重量％的api，仍然更优选0.2-45重量％的api，并且最优选0.25-40重量％的api。[0165]在本发明的第二个实施方式中，api为式(i)的化合物的药学上可接受的盐，优选氯胺酮的药学上可接受的盐。由于式(i)的化合物含有碱性氮原子，通常，式(i)的化合物的药学上可接受的盐选自式(i)的化合物的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐、精氨酸盐、甜菜碱盐、咖啡因盐、胆碱盐、n,n'-二苄基乙二胺盐、二乙胺盐、2-二乙氨基乙醇盐、2-二甲氨基乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、n-乙基吗啉盐、n-乙基哌啶盐、还原葡糖胺(glucamine)盐、氨基葡萄糖(glucosamine)盐、组氨酸盐、海巴明盐(hydrabamine)、异丙胺盐、赖氨酸盐、甲基葡糖胺盐、吗啉盐、哌嗪盐、哌啶盐、多胺树脂盐、普鲁卡因盐、嘌呤盐、可可碱盐、三乙胺盐、三甲胺盐、三丙胺盐和氨基丁三醇盐。式(i)的化合物的优选的盐形式包括式(i)的化合物的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。式(i)的化合物的更优选的盐形式包括式(i)的化合物的盐酸盐和氢溴酸盐，特别是式(i)的化合物的盐酸盐。[0166]如本文所定义的，术语“式(i)的化合物”是指其中分子以中性(即非电离的)形式存在的式(i)的化合物的形式。术语“式(i)的化合物的药学上可接受的盐”是指式(i)的化合物的任何盐。例如，当式(i)的化合物为氯胺酮时，术语“氯胺酮的药学上可接受的盐”是指其中氨基被质子化的任何氯胺酮的盐。[0167]通常，在此实施方式中，api是氯胺酮的药学上可接受的盐，选自：氯胺酮的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。氯胺酮的优选的盐形式包括氯胺酮的盐酸盐和氢溴酸盐，并且氯胺酮的最优选的药学上可接受的盐为氯胺酮的盐酸盐。[0168]通常，在此实施方式中，api是艾氯胺酮的药学上可接受的盐，选自：艾氯胺酮的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。艾氯胺酮的优选的盐形式包括艾氯胺酮的盐酸盐和氢溴酸盐，并且艾氯胺酮的最优选的药学上可接受的盐为艾氯胺酮的盐酸盐。[0169]可替代地，在此实施例中，api是阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的药学上可接受的盐，选自：阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的优选的盐形式包括阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的盐酸盐和氢溴酸盐，并且阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的最优选的药学上可接受的盐为阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的盐酸盐。[0170]可替代地，在此实施方式中，api是阿氯胺酮的药学上可接受的盐，选自：阿氯胺酮的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。阿氯胺酮的优选的盐形式包括阿氯胺酮的盐酸盐和氢溴酸盐，并且阿氯胺酮的最优选的药学上可接受的盐为阿氯胺酮的盐酸盐。[0171]在此实施方式中，薄膜通常还包含：选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂。还已经令人惊讶地发现，这些添加剂可以抑制海藻酸盐薄膜中的氯胺酮晶体生长。在这方面特别优选的添加剂为聚丙烯酸。[0172]此类薄膜中api：添加剂的比例可以改变。通常，可是，api：添加剂的比例为1:1或更大，例如1:1至1:1000，通常为1:1至1:500，优选1:1至1:200，更优选1:1至1:100，仍然更优选1:1至1:50，另外更优选1:1至1:20，甚至更优选1:1至1:10，并且最优选1:1至1:5，例如1:1至1:4，1:1至1:3或1:1至1:2。可替代地，api：添加剂的比例可以小于1:1，例如0.1:1至1:1，0.2:1至1:1，或0.5:1至1:1。[0173]此类薄膜中海藻酸盐：添加剂的比例也可以改变。通常，可是，海藻酸盐：添加剂的比例通常为1:10至50:1，优选1:10至10:1，更优选1:5至5:1，仍然更优选1:2至2:1，并且最优选1:1至2:1。[0174]在此实施例中，api可以以不同的量存在于薄膜中。通常，该薄膜包含0.001-75重量％的api，优选0.01-60重量％的api，更优选0.15-50重量％的api，仍然更优选0.2-45重量％的api，并且最优选0.25-40重量％的api。[0175]在此实施方式的某些方面，薄膜还含有hxa，其中a为具有以下离子半径的抗衡离子：或更大的，优选或更大，更优选或更大，并且最优选或更大，例如，或更大，或或更大。任选地，抗衡离子a的范德华体积(分子体积)为或更大，优选或更大，并且最优选或更大，例如，或更大，或更大或或更大。优选地，该酸hxa选自乙酸、抗坏血酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、丙烯酸、聚丙烯酸、碘酸、苹果酸、甲磺酸及其组合。最优选地，该酸hxa为磷酸。通常，当将酸添加到含有所需量的作为api的式(i)的化合物(例如氯胺酮)的水溶液中时，添加到该薄膜的酸的量是达到3.0或更高，优选3.5或更高，最优选4.0或更高，例如，约4.0的ph所必需的量。[0176]通常(在本发明的任一个实施方式中)，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐是薄膜中存在的唯一api。然而，包括式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在内，该薄膜还可替代地包含一种或多种其它活性药物成分。[0177]优选地，本发明的(任一个实施方式的)薄膜包含15-99重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，0-20重量％的水，以及0.001-75重量％的api。更优选地，该薄膜包含20-93重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，5-15重量％的水，以及0.15-50重量％的api。甚至更优选地，该薄膜包含25-91重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，9-11重量％的水，以及0.2-45重量％的api。[0178]包含上面讨论的那些在内，根据本发明(任一个实施方式的)的薄膜可以任选地进一步包含其它组分。通常，根据本发明的薄膜还包含以下中的一种或多种：[0179](i)至少一种药学上可接受的溶剂；[0180](ii)至少一种缓冲组分；[0181](iii)至少一种赋形剂，如一种或多种增塑剂、填充剂、掩味剂或调味剂；[0182](iv)至少一种酸化剂或碱化剂；[0183](v)至少一种渗透促进剂；[0184](vi)自乳化药物递送系统(sedds)，如自微乳化药物递送系统(smedds)或自纳米乳化药物递送系统(snedds)；[0185](vii)至少一种螯合剂；[0186](viii)至少一种抗氧化剂；[0187](ix)至少一种抗微生物剂；以及[0188](x)至少一种无机盐。[0189]该薄膜另外可以包含任何药学上可接受的溶剂。这种溶剂可以是非水溶剂，或水和非水溶剂的组合。非水溶剂的示例应当是无毒的，包括但不限于乙醇、丙酮、苯甲醇、二甘醇单乙醚、甘油、己二醇、异丙醇、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、癸二酸二乙酯、异山梨醇二甲醚、碳酸丙烯酯、二甲亚砜、卡必醇(transcutol)、三乙酸甘油酯、脂肪酸酯，以及油类，如大豆油、花生油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、玉米油、椰子油、其它植物油等。[0190]该薄膜另外可以包含任何合适的缓冲组分。如本文所定义的，“缓冲组分”是指当溶解在溶液中时，使该溶液能够抵抗随后添加酸或碱之后其ph的变化的任何化学实体。用于本发明的薄膜的合适缓冲组分是在3.0-5.5的ph范围内为有效缓冲剂的缓冲组分。优选地，该缓冲组分是在3.8-5.5的ph范围内的有效缓冲剂。合适的缓冲组分的示例包括但不限于磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。该缓冲剂可以是一价阳离子的盐，如钠盐、钾盐或铵盐。特别优选的缓冲组分包括柠檬酸和磷酸二氢钠。不希望受任何具体理论的限制，据信，氯胺酮在大于5.5的ph对氧化具有低稳定性。此外，不希望受任何具体理论的限制，据信，海藻酸盐倾向于在低于3.8的ph凝胶化。[0191]该薄膜可以包含0.1-10重量％的缓冲组分，通常为0.2-8重量％，通常为0.3-6重量％，通常为0.5-5重量％。可替代地，该薄膜可以不另外包含缓冲组分。[0192]该薄膜另外可以包含任何合适的赋形剂，如一种或多种填充剂或增塑剂。该薄膜可以包含增塑剂和填充剂。可替代地，该薄膜可以仅包含增塑剂或填充剂中的一种。优选地，该薄膜包含增塑剂。在某些情况下，该薄膜不包含填充剂是可取的。特别优选的是，该薄膜包含增塑剂但不包含填充剂。该薄膜可以另外包含掩味剂或调味剂。该掩味剂可以是甜味剂。[0193]增塑剂当存在时，可以选自聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、木糖醇及其组合。通常，薄膜包含选自甘油、山梨糖醇、木糖醇及其组合的增塑剂。优选地，该薄膜包含选自甘油、山梨糖醇及其组合的增塑剂。更优选地，该薄膜包含甘油和山梨糖醇作为增塑剂。最优选地，该薄膜包含甘油、山梨糖醇和木糖醇。该薄膜可以包含0-40重量％的存在的每种增塑剂，优选1-35重量％的每种增塑剂，更优选2-30重量％的每种增塑剂，并且最优选3-25重量％的每种增塑剂。不希望受任何具体理论的限制，据信，增塑剂(例如，甘油、山梨糖醇和木糖醇的组合)的添加增加了该薄膜的韧性与柔性，降低了脆性。据信，这使得该薄膜更易于处理与使用。[0194]填充剂当存在时，可以是，例如微晶纤维素或二氧化钛。填充剂的合适的量可以是所有药物组合物的0-20重量％，例如0.1-10重量％。[0195]调味剂当存在时，可以例如选自金合欢、茴香油、蒿子油、小豆蔻、樱桃糖浆、肉桂皮、柠檬酸糖浆、丁香油、可可、香菜油、乙基香兰素、小茴香油、生姜、甘油、甘草、蜂蜜、薰衣草油、柠檬油、甘露醇、肉豆蔻油、橙油、橙花水、薄荷油、覆盆子、玫瑰油、玫瑰水、迷迭香油、菝葜糖浆、薄荷油、百里香油、吐鲁香胶糖浆(tolubalsamsyrup)、香草、野樱桃糖浆及其混合物。该薄膜可以包含0.001-10重量％的存在的每种调味剂，优选0.01-5重量％的每种调味剂，并且最优选0.1-3重量％的每种调味剂。[0196]该薄膜另外可以包含酸化剂或碱化剂。如本文所定义的，“酸化剂”是指可以单独或与其它化合物组合用于酸化药物组合物的化合物。如本文所定义的，“碱化剂”是指可以单独或与其它化合物组合用于碱化药物组合物的化合物。[0197]通常，该薄膜包含碱化剂。通常，该碱化剂为碱。合适的碱化剂的示例包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙。优选的碱化剂为氢氧化钠。可替代地，该薄膜包含酸化剂。合适的酸化剂的示例包括但不限于：乙酸、脱氢乙酸、海藻酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、柠檬酸、依地酸、盐酸、异硬脂酸、乳酸、硝酸、油酸、磷酸、苹果酸、甲磺酸、山梨酸、硬脂酸、硫酸、酒石酸和十一碳烯酸。优选的酸化剂为磷酸。[0198]根据本发明的薄膜是通过干燥成膜溶液来生产的(见下文)。通常，添加足量的酸化剂或碱化剂以将成膜溶液的ph(在其干燥以形成薄膜之前)调节至3.0-5.5的ph，优选3.8-5.5的ph。[0199]该薄膜另外可以包含任何合适的渗透促进剂。如本文所定义的，“渗透促进剂”是指可以单独或与其它化合物组合用于促进通过上皮或其它生物膜摄取其它物质的化合物。特别地，本文中使用的术语“渗透促进剂”是指可以单独或与其它化合物组合用于促进通过口腔黏膜摄取其它物质的化合物。根据其作用机制，渗透促进剂通常可分为两种不同的类别，即细胞旁路(para)渗透促进剂或跨细胞(trans)渗透促进剂。细胞旁路渗透促进剂是有助于通过上皮或其它生物膜中细胞之间的细胞间隙摄取其它物质的那些。跨细胞渗透促进剂是有助于通过上皮或其它生物膜中的细胞摄取其它物质的那些，其中，其它物质穿过上皮或其它生物膜中的顶端和基底外侧细胞膜。[0200]通常，该薄膜可以包含一种或多种细胞旁路渗透促进剂。可替代地，该薄膜可以包含一种或多种跨细胞渗透促进剂。可替代地，该薄膜可以包含至少一种细胞旁路渗透促进剂与至少一种跨细胞渗透促进剂。[0201]通常，该渗透促进剂如果存在，为一种或多种选自以下的化合物：非离子的，阳离子的，阴离子的或两性离子的表面活性剂(例如，辛酰己酰聚氧乙烯8-甘油酯(caprylocaproylpolyoxyl-8glyceride)、月桂基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、癸基二甲基胺基丙烷磺酸盐(decyldimethylammoniopropanesulfonate))；胆汁盐(例如，脱氧胆酸钠)；脂肪酸(例如，己酸、庚酸、油酸)；脂肪胺；脂肪脲；脂肪酸酯(例如，月桂酸甲酯、棕榈酸甲酯)；取代或未取代的含氮杂环化合物(例如，甲基吡咯烷酮、甲基哌嗪、氮酮)；萜烯(例如，柠檬烯、葑酮、薄荷酮、桉树脑)；亚砜(例如，二甲亚砜、dmso)；乙二胺四乙酸(edta)；以及它们的组合。优选地，该渗透促进剂如果存在，选自edta、油酸及其组合。[0202]通常，该薄膜可以包含edta。不希望受任何具体理论的限制，edta被认为通过瞬时影响互连膜细胞的紧密连接，并随后增加细胞旁路转运或膜孔转运，从而作为细胞旁路渗透促进剂。edta也被认为通过与磷脂头部基团的相互作用并增加膜流动性，从而作为跨细胞渗透促进剂[4]。可替代地，该薄膜可以包含油酸。不希望受任何具体理论的限制，油酸被认为通过与细胞膜内或细胞膜上的磷脂的极性头部基团相互作用，并增加细胞膜的韧性，从而促进跨细胞药物渗透性，从而作为跨细胞渗透促进剂。已证明油酸在1-10％的浓度下增强了对猪颊上皮的渗透性[5]。[0203]该薄膜另外可以包含自乳化药物递送系统(sedds)或其产生的乳液。这种系统可以优选为自微乳化药物递送系统(smedds)或其产生的乳液，或自纳米乳化药物递送系统(snedds)或其产生的乳液。自微乳化药物递送系统为微乳液预浓缩物，或微乳液的无水形式。自纳米乳化药物递送系统为纳米乳液预浓缩物，或纳米乳液的无水形式。这些系统通常是油(例如，甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯或其混合物)和至少一种表面活性剂(例如，)的无水各向同性混合物，当在温和搅拌条件下将其引入水相时，自发分别形成水包油(o/w)微乳液或纳米乳液。snedds系统通常形成液滴尺寸小于200nm的乳液[6]。sedds(例如smedds或snedds)还可以含有辅助乳化剂或辅助表面活性剂和/或增溶剂以促进乳化(例如微乳化或纳米乳化)或改善药物掺入sedds(例如smedds或snedds)。通常，sedds(例如smedds或snedds)组分选自：与一种或多种甘油酯和亲水性助溶剂的混合物；与低hlb助表面活性剂和亲水助溶剂的混合物；聚乙二醇(peg)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)和chremophoreel的混合物；聚乙二醇(peg)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和kolliphoreel的混合物；以及聚乙二醇(peg)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、chremophoreel和chremophorerh40的混合物。peg可以是任何合适的聚乙二醇，如具有以下平均分子量的peg：100至》1000da，优选200-800da，更优选300-600da，最优选约400。[0204]如本文所定义的，术语“甘油酯”是指甘油和一种或多种脂肪酸之间形成的任何酯。术语“甘油酯”可以与术语“酰基甘油”互换使用。通常，甘油酯为甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。优选地，甘油酯为甘油三酯。通常，甘油酯为同酸甘油酯。术语“同酸甘油酯”是指其中两种脂肪酸彼此相同的甘油二酯，或者其中三种脂肪酸彼此相同的甘油三酯。可替代地，甘油酯为混酸甘油酯。术语“混酸甘油酯”是指其中两种脂肪酸彼此不同的甘油二酯，或者其中三种脂肪酸中的任一种与另两种不同或所有三种脂肪酸彼此不同的甘油三酯。因此，甘油酯通常为甘油单酯、同酸甘油二酯、同酸甘油三酯、混酸甘油二酯或混酸甘油三酯。优选地，甘油酯为同酸甘油三酯或混酸甘油三酯。[0205]如本文所定义的，“亲水助溶剂”为可与水混溶的任何溶剂。合适的亲水助溶剂的示例包括但不限于：甘油、乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基乙醇)、peg-400和丙二醇。[0206]如本文所定义的，术语“低hlb助表面活性剂”是指落入c.w.pouton[7]描述的脂质制剂分类系统的iiia、iiib或iv类的任何脂质，其内容通过引用整体并入本文。[0207]通常，该薄膜另外可以包含任何合适的螯合剂。可以将螯合剂添加到该薄膜中以作为防腐剂。如本文所定义的，“螯合剂”是指一种化合物，它是一种能够与单个中心原子(通常是金属离子)形成两个或多个单独的键的多齿配体。合适的螯合剂的示例包括但不限于：乙二胺四乙酸(edta)、乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)、1,2-双(邻氨基苯氧基)-乙烷-n,n,n',n'-四乙酸(bapta)、柠檬酸、膦酸、谷氨酸、组氨酸、苹果酸及其衍生物。优选地，该螯合剂如果存在的话为乙二胺四乙酸(edta)。该薄膜可以包含0.001-4重量％的存在的每种螯合剂。优选地，该薄膜可以包含0.001-0.1重量％的存在的每种螯合剂。[0208]该薄膜另外可以包含任何合适的抗氧化剂。如本文所定义的，“抗氧化剂”是抑制其它化学物种的氧化的任何化合物。合适的抗氧化剂的示例包括但不限于：抗坏血酸；柠檬酸；亚硫酸氢钠；焦亚硫酸钠；乙二胺四乙酸(edta)；丁基羟基甲苯(butylhydroxitoluene)；以及其组合。优选地，该抗氧化剂如果存在，为抗坏血酸、亚硫酸氢钠或它们的组合。更优选地，该抗氧化剂如果存在为抗坏血酸。最优选地，抗坏血酸和亚硫酸氢钠都存在作为抗氧化剂。优选地，该薄膜可以含有0.001-4重量％的存在的每种抗氧化剂，更优选0.001-0.1重量％的存在的每种抗氧化剂。[0209]通常，该薄膜另外可以包含任何合适的抗微生物剂。如本文所定义的，“抗微生物剂”是杀死微生物或阻止其生长的任何化合物。合适的抗微生物剂的示例包括但不限于：苯甲醇；苯扎氯铵；苯甲酸；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及季铵盐化合物。该薄膜可以包含0.001-4重量％的存在的每种抗微生物剂。优选地，该薄膜可以包含0.001-0.1重量％的存在的每种抗微生物剂。[0210]因此，edta可以作为抗氧化剂、作为渗透促进剂或作为螯合剂存在于根据本发明的薄膜中。通常，如果存在edta，则edta作为抗氧化剂、渗透促进剂和螯合剂。可替代地，如果存在edta，则edta可以仅作为抗氧化剂。可替代地，如果存在edta，则edta可以仅作为渗透促进剂。可替代地，如果存在edta，则edta可以仅作为螯合剂。[0211]任选地，该薄膜另外可以包含至少一种无机盐。该无机盐可以是可接受用于制备药物的任何盐。这种盐的示例包括但不限于碱金属、碱土金属、铝、锌和铵的卤化物、氧化物、氢氧化物、硫酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐与草酸盐(oxamates)。通常，该无机盐可以选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙和氯化铵。优选地，无机盐为氯化钠。通常，无机盐以以下总浓度存在于该薄膜中：至少0.05wt％的总浓度，优选0.1-5wt％的浓度，更优选0.2-2wt％，另外更优选0.25-1wt％，并且最优选约0.5wt％。可替代地，该薄膜不含任何无机盐。在此实施方式中，该薄膜通常包含api的中性(即非电离的)形式。[0212]通常，该薄膜另外可以包含至少一种赋形剂，任选地至少一种碱化剂或酸化剂，任选地至少一种渗透促进剂，任选地至少一种药学上可接受的溶剂，任选地至少一种缓冲组分，任选地至少一种抗氧化剂，以及任选地sedds(例如smedds或snedds)。例如，该薄膜可以包含至少一种赋形剂，至少一种碱化剂或酸化剂，任选地至少一种渗透促进剂，任选地至少一种抗氧化剂，以及任选地至少一种缓冲组分。优选地，该薄膜可以包含甘油，山梨糖醇，任选地至少一种碱化剂或酸化剂，任选地至少一种渗透促进剂，任选地至少一种抗氧化剂，以及任选地至少一种缓冲组分。更优选地，该薄膜可以包含甘油，山梨糖醇，木糖醇，以及任选地至少一种碱化剂。甚至更优选地，该薄膜可以包含甘油、山梨糖醇、木糖醇和氢氧化钠。[0213]优选地，根据本发明的薄膜包含15-99重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，0-20重量％的水，0.001-75重量％的api，0-40重量％的甘油，0-40重量％的山梨糖醇，任选地0-40重量％的木糖醇，任选地碱化剂或酸化剂，任选地0.01-5重量％的渗透促进剂，任选地0.01-10重量％的至少一种抗氧化剂，任选地0.1-10重量％的sedds(例如smedds或snedds)，以及任选地0.001-4重量％的螯合剂。更优选地，根据本发明的薄膜包含25-91重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，9-11重量％的水，0.2-45重量％的api，5-20重量％的甘油，5-20重量％的山梨糖醇，5-20重量％的木糖醇，以及任选地碱化剂或酸化剂。[0214]可替代地，根据本发明的薄膜由15-99重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，0-20重量％的水，0.001-75重量％的api，0-40重量％的甘油，0-40重量％的山梨糖醇，任选地0-40重量％的木糖醇，任选地碱化剂或酸化剂，任选地0.01-5重量％的渗透促进剂，任选地0.01-10重量％的至少一种抗氧化剂，任选地0.1-10重量％的sedds(例如smedds或snedds)，以及任选地0.001-4重量％的螯合剂组成。更优选地，根据本发明的薄膜由25-91重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，9-11重量％的水，0.2-45重量％的api，5-20重量％的甘油，5-20重量％的山梨糖醇，5-20重量％的木糖醇，以及任选地碱化剂或酸化剂组成。[0215]根据本发明的薄膜优选在干燥前的厚度为200-2000μm，更优选300-1750μm，甚至更优选400-1500μm，并且最优选1000-1500μm。[0216]根据本发明的薄膜优选在其两个最大面上的每一个上的表面积为0.1-20cm2，更优选0.5-15cm2，甚至更优选1-10cm2，并且最优选2-6cm2。优选地，该薄膜的两个最大面中的每一个的表面积为约3cm2或约5cm2。[0217]考虑到给定应用的所需溶解时间，本领域技术人员将能够通过简单地制备一系列不同厚度和表面积的薄膜并测试所得薄膜以测量溶解时间来选择合适的薄膜厚度与表面积。[0218]根据本发明的薄膜的机械性质非常令人满意。特别是，薄膜是柔韧的(即它允许弯曲和折叠而不破裂)，并且具有高的抗拉强度。重要的是，本发明的薄膜不是凝胶，因为海藻酸盐聚合物链彼此不交联。本发明的薄膜为生物粘附的；也就是说，该薄膜包含可以用作粘合剂的天然聚合材料(海藻酸盐)。该薄膜粘附于潮湿表面，如黏膜。特别地，该薄膜粘附于口腔黏膜，如颊、唇、舌下、牙龈或唇区域，软腭和硬腭的黏膜。[0219]根据本发明的薄膜可以在其上提供印刷文本或印刷图像，例如，品牌名称、商标、剂量指示或符号。[0220]治疗中薄膜的施用与用途[0221]一般而言，将本发明的薄膜施用于人类患者，从而向患者递送包含在其中的治疗有效量的活性药物成分(api)，优选氯胺酮或其药学上可接受的盐。[0222]如本文使用的，术语“治疗有效量”是指这样的api的量：其足以降低或改善正在治疗的病症的严重性、持续时间、进展或发作，防止正在治疗的病症的进展，引起与正在治疗的病症相关的症状的消退，防止与正在治疗的病症相关的症状的复发、发展、发作或进展，或增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。施用于患者的api的精确量将取决于疾病或病症的类型与严重性以及患者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。它还取决于正在治疗的病症的程度、严重性与类型。本领域技术人员将能够根据这些和其它因素确定合适的剂量。[0223]如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”与“正在治疗(treating)”是指将根据本发明的薄膜施用于患者而导致正在治疗的病症的进展、严重性和/或持续时间减少或改善，或正在治疗的病症的一种或多种症状(优选地，一种或多种可辨别的症状)的改善。[0224]通常，提供根据本发明的薄膜用于治疗人类患者。通常，提供根据本发明的薄膜用于在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗选自失忆症、抑郁症和躁郁症的病症。[0225]优选地，提供根据本发明的薄膜用于麻醉。麻醉是出于医疗目的而引起的一种受控的、暂时的感觉或意识丧失的状态。它可能包括镇痛(缓解或防止疼痛)、麻痹(肌肉松弛)、失忆症(失去记忆)或失去知觉。特别地，麻醉使得医疗程序能够无痛实施，否则会对未麻醉的患者造成严重或无法忍受的疼痛，或者在技术上是不可行的。麻醉包括全身麻醉(抑制中枢神经系统活动，导致无意识和知觉完全缺乏)、镇静(将中枢神经系统抑制到较低程度，限制焦虑和长期记忆的产生，而不会导致无意识)与区域或局部麻醉(阻断来自身体特定部位的神经冲动的传递)。因此，根据本发明的薄膜通常被提供用于全身麻醉、镇静和/或区域或局部麻醉。通常，根据本发明的薄膜被提供用于在对人类患者进行的手术期间使用。[0226]本发明提供了根据本发明的用于治疗失忆症的薄膜。失忆症是由脑损伤或疾病引起的记忆缺失，但也可能由使用各种镇静剂和催眠药暂时引起。由于造成的损坏程度不同，记忆可以全部或部分丢失。失忆症包括逆行性失忆症(不能回忆起在特定日期之前获得的信息)和顺行性失忆症(不能将新信息从短期记忆库转移到长期记忆库中)。失忆症通常与内侧颞叶损伤有关。其它区域，例如海马体，也与记忆有关。因此，根据本发明的薄膜可以被提供用于治疗逆行性和/或顺行性失忆症。[0227]本发明提供了根据本发明的用于治疗抑郁症的薄膜。抑郁是一种情绪低落和厌恶活动的状态。它可以影响一个人的思想、行为、动机、感觉和幸福感。抑郁症的症状包括悲伤、难以思考和集中注意力，食欲和睡眠时间显著增加/减少，以及沮丧、绝望的感觉，有时甚至有自杀的感觉。它可以是短期的或长期的。抑郁情绪可能是某些情绪障碍的症状，如重度抑郁症或心境恶劣。因此，根据本发明的薄膜可以被提供用于治疗重度抑郁症或心境恶劣。根据本发明的薄膜可以被提供用于治疗或改善选自悲伤、难以思考和集中注意力、情绪低落、厌恶活动、食欲增加、食欲不振、失眠、沮丧感、绝望感以及自杀念头的症状。[0228]本发明提供了根据本发明的用于治疗躁郁症的薄膜。躁郁症是一种慢性、反复发作、严重且经常使人衰弱的疾病，其特征是一次或多次发作的躁狂症、抑郁症和长期的社会心理残疾。躁郁症一般包括快速波动(快速周期性)的双相情感障碍和不稳定的双相情感障碍、躁狂抑郁障碍、急性躁狂症、情绪发作以及躁狂与轻度躁狂发作。躁狂发作是异常情绪高涨的一段时间，伴随着扰乱生活的异常行为，并且包括，例如，突然从一个想法飞到另一个想法；快速、“有压力”的大声讲话；精力旺盛，多动，睡眠需求减少；夸大的自我形象；过度消费；性欲亢进；和/或药物滥用。情绪高涨可以显露欣快或易怒。因此，根据本发明的薄膜可以被提供用于治疗快速波动(快速周期性)的双相情感障碍和不稳定的双相情感障碍、躁狂抑郁障碍、急性躁狂症、情绪发作，或躁狂和/或轻度躁狂发作。根据本发明的薄膜可以被提供用于治疗或改善选自一次或多次发作的躁狂症、抑郁症、长期社会心理残疾，以及伴随异常行为的异常情绪高涨的症状。[0229]通常，待治疗的患者为成年人。可替代地，待治疗的患者可以是儿童。待治疗的患者可以是老年患者。待治疗的患者可以是患有过敏症的儿童。[0230]通常，将薄膜施用于患者的口腔。该薄膜优选应用于颊或唇或舌下区域的口腔黏膜或应用于软腭。该薄膜通常由患者自己应用。可替代地，该薄膜由他人施用于患者，他人例如为医师、护士、看护者、社工、患者的同事或患者的家人。[0231]该薄膜为生物粘附的，并在使用时粘附于口腔表面。应用之后，海藻酸盐薄膜开始溶解，释放出活性药物成分。通常，该薄膜在应用于口腔黏膜后0.1至60分钟或更长时间内完全溶解。优选地，该薄膜在应用于口腔黏膜后0.5至30分钟，更优选1至20分钟，仍然更优选3至10分钟，并且最优选3至5分钟内完全溶解。[0232]不希望受任何具体理论的限制，据信，随着薄膜在口腔内溶解，随之释放的活性药物成分可以通过两种不同途径中的一种或两种进入血液循环：(a)通过口腔黏膜吸收直接进入血液循环(“口腔经黏膜途径”)；以及(b)通过吞入胃中并随后通过肠上皮吸收进入血液循环。通常，患者的api的峰值血浆浓度超过1ng/ml。从该薄膜粘附到口腔黏膜后120分钟内可以达到该峰值血浆浓度，优选粘附后60分钟内，更优选45分钟内，甚至更优选粘附后30分钟或20分钟内，并且最优选粘附后10分钟内。[0233]通常，在给定时间将单张薄膜应用于患者，通常施用于口腔黏膜。然而，在某些情况下，可能需要同时应用两张薄膜，以实现个体患者的正确剂量。当api为氯胺酮，并且用于麻醉或治疗急性疼痛时，成人的推荐剂量为20-80mg。当用于治疗急性抑郁症时，推荐剂量范围为10mg至100mg。在某些情况下，可能需要同时应用多于两张薄膜，以实现个体患者的正确剂量，例如三、四、五、六、七、八、九、十或更多。[0234]因此，本发明还提供了一种在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗病症的方法，其中，该方法包括将至少一张根据本发明的薄膜施用于人类患者的口腔，任选地，其中待治疗的病症是失忆症、抑郁症或躁郁症。[0235]本发明还提供了根据本发明的薄膜在制备用于在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗病症的药物中的用途，任选地，其中待治疗的病症是失忆症、抑郁症或躁郁症。[0236]本发明还提供了一种产品，包含一张或多张根据本发明的薄膜，以及包装。每张薄膜可以单独包装在一个袋中，或多张薄膜可以一起包裹在同一个袋中。任选地，该袋由pet衬里铝制成。该产品还可以包括薄膜的使用说明。这些说明可以包含以下信息：关于患者使用薄膜的推荐频率或时机，如何从袋子或包装中取出薄膜，如何将薄膜粘附到黏膜，以及在口腔内的哪个位置将薄膜粘附到黏膜。[0237]本发明的任何一种或多种薄膜也可以与一种或多种其它药物或药物组合物组合用于治疗本发明的薄膜和/或其它药物或药物组合物可以对其有用的疾病或病症。[0238]一种或多种其它药物或药物组合物可以通过以下途径中的任何一种或多种而施用于患者：口服、全身(例如，经皮、鼻内、经黏膜、或通过栓剂)或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)。一种或多种其它药物或药物组合物的组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂、透皮贴剂、生物粘附膜或任何其它合适的组合物的形式。制剂的选择取决于多种因素，如药物施用的方式(例如，对于口服施用，优选片剂、丸剂或胶囊形式的制剂)和原料药的生物利用度。[0239]薄膜的制造[0240]根据本发明的薄膜可以通过添加并混合该薄膜的组成组分以制备成膜溶液，将该溶液分布到固体表面上，并使溶液在表面上干燥以形成薄膜来制造。为了将溶液或组合物分布到固体表面上，该溶液或组合物可以简单地倾倒和/或均匀地涂布在表面上，例如通过使用刮刀(draw-downblade)或类似设备。[0241]一种典型的方法包括以下处理步骤：[0242](a)将api混合于水中；[0243](b)任选地，随后通过添加合适的酸或碱，通常为浓酸，将溶液的ph调节至所需的水平，并且优选将溶液的ph调节至2-4；[0244](c)任选地，向溶液中加入一种或多种选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂；[0245](d)任选地，将一种或多种赋形剂混合到溶液中；[0246](e)在合适的条件下添加一价阳离子的海藻酸盐，以导致形成粘性流延液；[0247](f)任选地，向流延液中加入另外的水；[0248](g)任选地，对流延液进行超声处理；[0249](h)使流延液脱气；[0250](i)将流延液倾倒在表面上并将流延液涂布到所需的厚度；[0251](j)通常在30-70℃的温度下干燥流延层，直至薄膜的残留水含量为0-20重量％，并且形成固体薄膜；并且[0252](k)任选地，将固体薄膜切割成所需尺寸的碎片，进一步任选地，将这些碎片放入袋中，优选地其中，袋由pet衬里铝制成，密封袋，并且进一步任选地贴上标签。[0253]因此，一种制造如本文所定义的包含式(i)的中性化合物和酸hxa的薄膜的典型方法如下：[0254](a)将api混合于水中，然后通过添加合适的酸或碱，通常为浓酸，将溶液的ph调节至所需的水平，并且优选将溶液的ph调节至2-4；[0255](b)任选地，将一种或多种赋形剂混合到溶液中；[0256](c)在合适的条件下添加一价阳离子的海藻酸盐，以导致形成粘性流延液；[0257](d)通过添加合适的酸或碱，通常为稀释的酸或碱，优选稀释的碱，将溶液的ph调节至所需的水平，并且优选将溶液的ph调节至3-5；[0258](e)任选地，对流延液进行超声处理；[0259](f)使流延液脱气；[0260](g)将流延液倾倒在表面上并将流延液涂布到所需的厚度；[0261](h)通常在30-70℃的温度下干燥流延层，直至薄膜的残留水含量为0-20重量％，并且形成固体薄膜；并且[0262](i)任选地，将固体薄膜切割成所需尺寸的碎片，进一步任选地，将这些碎片放入袋中，优选地其中，袋由pet衬里铝制成，密封袋，并且进一步任选地贴上标签。[0263]一种制造如本文所定义的包含式(i)的化合物的药学上可接受的盐和添加剂的薄膜的典型方法如下：[0264](a)将api的盐混合于水中；[0265](b)向溶液中加入一种或多种选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂；[0266](c)任选地，将一种或多种赋形剂混合到溶液中；[0267](d)在合适的条件下添加一价阳离子的海藻酸盐，以导致形成粘性流延液；[0268](e)任选地，向流延液中加入另外的水；[0269](f)任选地，对流延液进行超声处理；[0270](g)使流延液脱气；[0271](h)将流延液倾倒在表面上并将流延液涂布到所需的厚度；[0272](i)通常在30-70℃的温度下干燥流延层，直至薄膜的残留水含量为0-20重量％，并且形成固体薄膜；并且[0273](j)任选地，将固体薄膜切割成所需尺寸的碎片，进一步任选地，将这些碎片放入袋中，优选地其中，袋由pet衬里铝制成，密封袋，并且进一步任选地贴上标签。[0274]在任何上述方法的替代性变体中，将粘性流延液倾倒在表面上之后，首先通过狭缝高度约2mm的涂布器将其涂布到约2mm的厚度，然后通过狭缝高度约1mm的涂布器将其涂布到约1mm的厚度。[0275]通常，将海藻酸盐加入到含api的水溶液。可替代地，api和海藻酸盐一起溶解在溶液中。可替代地，可以将api加入到海藻酸盐溶液中以在海藻酸盐溶液中得到api的乳液或悬浮液。可替代地，本发明的成膜组合物可以包含溶解的和不溶解的活性成分。例如，成膜组合物可以包含溶解在海藻酸盐溶液中的活性成分和悬浮在该溶液中的活性成分的组合。[0276]在干燥之前或之后，可以在薄膜表面应用额外的api，例如作为气雾剂喷到干的或湿的薄膜上。活性成分也可以作为粉末应用到薄膜的表面上。可以以这种方式另外应用调味剂。[0277]本文引用的出版物、专利公开文本与其它专利文件通过引用完全并入。在此，任何以单数形式提及的术语也包括其复数。其中使用了术语“包括(comprising)”、“包含(comprise)”或“包含(comprises)”该术语可以分别由“由……组成(consistingof)”、“由……组成(consistof)”或“由……组成(consistsof)”代替，或者分别由“基本上由……组成(consistingessentiallyof)”、“基本上由……组成(consistessentiallyof)”或“基本上由……组成(consistsessentiallyof)”代替。对数值范围或单个数值的任何提及也包括约为该范围或单个数值的值。除非另有说明，否则对海藻酸盐的任何提及都包括其任何生理学上可接受的盐。除非另有说明，否则任何％值均基于所讨论的一种或多种组分的相对重量。[0278]实施例[0279]以下为说明本发明的实施例。然而，这些实施例决不旨在限制本发明的范围。除非另有说明，否则在整个实施例部分中提及的“氯胺酮”或其药学上可接受的盐是指氯胺酮对映异构体的外消旋混合物。[0280]实施例1：包含盐酸氯胺酮作为活性剂的薄膜的制备[0281]生产含有盐酸氯胺酮作为活性剂的口腔薄膜的第一次尝试(如下所述)导致最终薄膜产品中晶体的存在。[0282]薄膜制备的方案[0283]使用表1中列出的两种剂量强度(5mg和1mg)的初始配方制备盐酸氯胺酮薄膜。[0284]表1.5mg和1mg初始氯胺酮.hcl口腔薄膜的配方。[0285][0286][0287]将木糖醇添加到制剂中以改进氯胺酮薄膜的柔性。与海藻酸盐混合之前溶液的ph为3.5，表明盐酸氯胺酮为酸性盐。然而，流延液的ph，即在添加海藻酸盐后，为5.5，因此是用于口腔黏膜的合适ph，而无需任何进一步的ph调节。根据以下过程生产薄膜：[0288]·在混合下将盐酸氯胺酮溶解在大部分纯化水中，然后添加甘油/山梨糖醇/木糖醇。[0289]·通过添加剩余的纯化水将批次体积增加至正确的总量。[0290]·在混合下添加海藻酸钠约30分钟或直至获得无结块分散体，产生粘性流延液。[0291]·将流延液放置过夜以脱气。[0292]·将流延液倾倒在玻璃板上并通过涂布器涂布至1mm的厚度。[0293]·流延层在加热至约40℃的干燥箱中干燥直至实现约10重量％的残留水含量并形成固体薄膜。[0294]·用刀将固体薄膜切成15×20mm的碎片。[0295]·将所得薄膜单独放入铝/聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)袋中，用热封机密封并贴上标签。[0296]发现新鲜的氯胺酮5mg薄膜是透明的，并且在光学显微镜下分析时未发现晶体/絮凝体。然而，几小时后，在薄膜中观察到圆形花状的絮凝体，其随着时间的推移扩散，并在整个薄膜中变为衬里图案(lining-pattern)。在时间依赖性显微镜学研究中，在以较低剂量强度(1mg/剂)生产的氯胺酮薄膜中，50小时后该薄膜中也出现了一些小的闪亮结构。[0297]这些微小结构或絮凝体可以是固态晶体或固态无定形盐酸氯胺酮或分子分散体。已知分子分散体在光学显微镜下不应显示为单个颗粒，而固态无定形颗粒显示为不闪亮的颗粒或絮凝体。用新鲜的氯胺酮5mg薄膜和存在3个月的氯胺酮5mg薄膜实施溶解测试，以确定絮凝凝体/闪亮结构的来源。在溶解测试中取安慰剂薄膜作为对照样品。使用含有20ml超纯水(milliqwater)的50ml烧杯，用磁力搅拌器(尺寸15mm×6mm)以300rpm搅拌，进行溶解实验(室温)。测试氯胺酮薄膜贴在玻璃烧杯壁上，模拟体内条件，即将该薄膜贴在口腔黏膜。在不同的时间间隔收集样品，并通过反相hplc分析溶解介质中释放的氯胺酮。目视测定该薄膜的溶解时间。新鲜的氯胺酮5mg薄膜和安慰剂薄膜在180秒内溶解，而陈旧的氯胺酮5mg薄膜完全溶解则耗时350秒以上。结果如图1所示。含有絮凝体结构的陈旧的氯胺酮5mg薄膜比含有絮凝体结构的新鲜的氯胺酮5mg薄膜需要更长的溶解时间这一事实证明：氯胺酮薄膜中存在的絮凝体结构为晶体或晶体块，与无定形结构或分子分散体(预计旧薄膜与新薄膜的溶解时间相同)完全不同。[0298]因此，发现通过这种方法生产的盐酸氯胺酮薄膜不是最佳制剂，即使在低剂量强度(1mg)下也是如此。[0299]克服晶体生长问题的策略[0300]为提高含有盐酸氯胺酮的薄膜的稳定性而制定的一种策略是在薄膜中包括一种可以作为晶体生长抑制剂的组分。在这方面，在基础配方中包括不同的聚合物、额外的增塑剂，以及溶剂，以测试对晶体生长抑制的任何影响。测试的聚合物列于下表2中。此外，还研究了如药物与聚合物的比例、药物与增塑剂的比例以及各种溶剂对抑制薄膜中晶体生长的影响等各种因素的效果。[0301]表2.在基础配方中包括不同类型的物质，以测试其抑制晶体生长的效果[0302]物质类别木糖醇增塑剂peg400溶剂/增塑剂吐温80表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)聚合物聚丙烯酸聚合物[0303]设计的替代性方法是在薄膜配方中使用游离的“氯胺酮碱”。这消除了薄膜中氯化物抗衡离子的存在。“氯胺酮碱”是通过将氯胺酮从其盐(盐酸盐)水溶液中沉淀到高于其7.6的pka值来制备的。为此目的，使用浓naoh溶液(4m)将ph维持在8-9之间。由于药物沉淀，获得了悬浮液，通过0.45μm孔径过滤器过滤并用稀naoh溶液(0.001mm)洗涤。所得粉末为氯胺酮游离碱，并在干燥器中干燥3-4天。[0304]由于氯胺酮具有在较低ph下电离的仲胺基(r-ch2-nh-ch3)，使用不同的弱酸，如抗坏血酸、磷酸、酒石酸，在酸性ph为4时溶解氯胺酮碱。硝酸，为一种不含氯离子的强酸，用于对照实验。[0305]因此，下表3总结了待开发与评估的不同配方，以尝试解决含盐酸氯胺酮的薄膜中的晶体生长问题。[0306]表3.本研究中待评估的配方。[0307]盐酸氯胺酮 添加剂氯胺酮碱 酸化至ph4.0具有增加的木糖醇浓度的基础配方具有抗坏血酸的基础配方具有peg400(5％w/v)的基础配方具有聚丙烯酸的基础配方具有吐温80(5％w/v)的基础配方具有磷酸的基础配方具有聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)的基础配方具有硝酸的基础配方具有聚丙烯酸的基础配方具有盐酸的基础配方[0308]物理评价标准[0309]制造后，每批含氯胺酮的薄膜都根据以下标准进行评估：[0310][0311][0312]*残留水分：使用红外(ir)诱导的水汽化与实时重量测量相结合。观察开始时重量变化的百分比，直到没有观察到进一步变化作为残留水分的量度。[8][0313]**薄膜外观：用光学显微镜对一些薄膜批次的表面结构进行了检查和分析。[0314]***氯胺酮含量和均匀性：使用在269nm处检测的反相高效液相色谱(rp-hplc)分离。使用氯胺酮标准曲线计算氯胺酮/剂的量。[9][0315]实施例2：包含盐酸氯胺酮与推定的晶体生长抑制剂的薄膜的制备[0316]含有推定的晶体生长抑制剂的氯胺酮.hcl薄膜的每个单独剂量强度的配方列于下表4中。包含5mg/剂在内，还以10mg/剂配制含有聚丙烯酸的制剂。[0317]由于基于paa的制剂在将海藻酸盐混合到预流延溶液中时导致气泡形成增加，需要进一步稀释流延液以获得较低粘度的流延液并有助于超声处理过程中气泡的去除。为此，与标准api剂量计算相比，在最终流延液中添加了额外的20ml超纯水，导致每个薄膜(薄膜尺寸3cm2)的氯胺酮剂量更低。为了弥补这一点，基于paa的流延液以1.5mm的厚度涂布以获得所需的剂量强度。[0318]对于含有聚丙烯酸的制剂，ph保持为4。当将氯胺酮.hcl溶解于水中时获得3.5的ph。远非氯胺酮的最强碱性pka的该ph，被认为适合在低ph维持氯胺酮以其电离形式存在。[0319]根据以下过程生产薄膜：[0320]·在混合下将盐酸氯胺酮溶解在大部分纯化水中，然后添加推定的晶体生长抑制剂。[0321]·通过添加剩余的纯化水将批次体积增加至正确的总量。[0322]·在混合下将甘油和山梨糖醇添加到溶液中。[0323]·在混合下添加海藻酸钠约20分钟或直至获得无结块分散体，产生粘性流延液。[0324]·至于含有paa的流延液，添加额外的20ml纯化水。[0325]·流延液被超声处理30分钟。[0326]·将流延液放置过夜以脱气。[0327]·将流延液倾倒在玻璃板上并通过涂布器涂布至1mm的厚度(在含有paa的流延液的情况下为1.5mm)。[0328]·流延层在加热至约60℃的干燥箱中干燥直至实现约9-11重量％的残留水含量并形成固体薄膜。[0329]·用刀将固体薄膜切成15×20mm的碎片。[0330]·将所得薄膜单独放入铝/聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)袋中，用热封机密封并贴上标签。[0331]表4.研究中制备的两种不同剂量强度的氯胺酮.hcl口腔薄膜的配方，并且其中含有推定的晶体生长抑制剂。批量大小为约50ml，产量为约250剂(剂量尺寸3cm2)(k/p)表示基于重量/重量的氯胺酮hcl与聚合物的比例。(p/a)表示基于重量/重量的pvp与海藻酸盐的量。[0332][0333]薄膜的物理评估[0334]氯胺酮.hcl和所有推定的晶体生长抑制剂完全溶解在液(水)相中，并且可以使用每个单独的配方/方案制备无结块、均匀的(淡黄色)粘性流延液。发现粘度随着氯胺酮含量的增加而增加。[0335]在流延液的制备过程中生成的气泡会在薄膜中引入不均匀性，通过对流延液进行短时间超声处理并将流延液在室温下放置过夜以在涂布前被动脱气，从而去除气泡。[0336]所有制备的薄膜当干燥至含水量为9-11％时，都具有光滑、平坦的表面结构和柔韧性。特别地，在ph为4时，含有paa作为添加剂的氯胺酮薄膜呈白色，外观均匀，但更不透明。[0337]在269nm波长处使用uv检测，使用fast分析方法[9]在等度模式下使用rp-hplc以实施薄膜中氯胺酮的定量测定。然而，在210nm波长处使用uv检测，使用梯度分析方法[9]分析了在较高剂量强度(10mg)的稳定氯胺酮制剂。[0338]下面依次讨论将每种不同类型的推定的晶体生长抑制剂添加到基于氯胺酮薄膜的制剂中的效果。[0339](1)木糖醇作为推定的晶体生长抑制剂[0340]木糖醇是在药物组合物中用作掩味剂的熟知的甜味剂。与山梨糖醇和甘露糖醇类似，它是一种糖醇，可以包含在基于海藻酸盐的薄膜制剂的基础配方中，以提高载药薄膜的柔性。[0341]最初，存在于“基础”配方(参见上面的实施例1)中的木糖醇的量加倍。在得到的薄膜中，在薄膜制备后没有直接观察到晶体；然而，在制备后的第4天，在薄膜中观察到大的晶体团块。与实施例1中描述的“碱性”氯胺酮5mg薄膜相比，薄膜中的木糖醇浓度加倍导致制备后最初2-3天的稳定性增加。因此，晶体形成的开始似乎因木糖醇浓度的增加而有所推迟。[0342]随后，木糖醇浓度进一步增加至“基础”配方中存在的浓度的三倍。光学显微镜实验显示，木糖醇浓度的进一步增加推迟了晶体生长的开始，直到薄膜制备后的第6天。[0343]不希望受任何具体理论的限制，据推测，木糖醇通过在其增加浓度时稀释薄膜中局部的氯胺酮浓度以间接抑制晶体生长。因此，木糖醇被认为会破坏氯胺酮晶体形成的对称性，并在该薄膜中的晶体生长的早期抑制晶核形成。[0344](2)peg400作为推定的晶体生长抑制剂[0345]乙二醇，特别是peg400，也被认为是可能的晶体生长抑制剂。然而，在含有2.5％(w/v)peg400的制剂中，在5mg氯胺酮.hcl薄膜中未观察到对晶体生长形成的抑制效果。这可能是由于氯胺酮.hcl在peg400中的溶解度差。[0346](3)环糊精作为推定的晶体生长抑制剂[0347]环糊精(cd)为一种环状低聚糖。已知它们最有可能通过瞬时改变膜渗透性、克服扩散屏障，并打开紧密连接来增强经黏膜药物吸收；在2-5％w/v的低浓度范围内观察到最大的增强[10]、[11]。因此，环糊精作为晶体生长抑制剂的试验很有吸引力，因为它可以导致增强药物吸收和抑制晶体生长的双重益处。[0348]在本实验中，3％w/v羟丙基(hp)-β环糊精用作氯胺酮5mg薄膜中的示例环糊精，以得到1:1(药物：cd)包合复合物。薄膜制成后，通过光学显微镜在新鲜的5mg氯胺酮薄膜中没有观察到任何闪亮斑点，这证实了无晶体存在。晶体确实在制成后的第8天开始出现在该薄膜中。因此，结论是hpβ-环糊精对晶体形成有一定抑制效果。[0349](4)吐温80(表面活性剂)作为推定的晶体生长抑制剂[0350]吐温80，也称为聚山梨酯(polysorbate)80，是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。它作为一种非离子表面活性剂，广泛用作制备稳定的油/水基药物乳液的乳化剂，用作多种亲脂性物质(包括精油和油溶性维生素)的增溶剂，并用作不同浓度的口服和肠胃外混悬剂的制剂中的润湿剂。[0351]在本实验中，吐温80以高于其临界胶束浓度(cmc)的浓度用作表面活性剂。吐温80在纯水中的cmc据报道为0.012mm。在该制剂中，5％w/v吐温80用于制备5mg氯胺酮薄膜。在光学显微镜下，在新鲜薄膜中观察到晶体为闪亮斑点。因此，结论是吐温80对该薄膜中的晶体形成没有任何显著的抑制效果。[0352](5)聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)作为推定的晶体生长抑制剂[0353]pvp由乙烯吡咯烷酮单体单元(如下式(vi)所示)组成，并且具有2500-300000的宽范围的分子量。pvp在有机溶剂和水中均具有良好的溶解性。然而，它在水溶液中的溶解度取决于其分子量与大小。具有较高分子量与较长的链长度的pvp具有较低的溶解度并且在溶解时产生更粘稠的溶液。[0354][0355]因此，在本实验中使用较短的链长度与低分子量的pvp变体pvpk30作为代表性聚合物。最初，在制备5mg氯胺酮薄膜时采用2:1(w/w)的药物-聚合物比例。在光学显微镜下，晶体在73小时后开始形成。因此，当以该浓度添加pvp时，可以观察到成核的一些推迟。[0356]随后，提高聚合物浓度至与药物的比例为1:1(w/w)。这改善了晶体生长抑制，晶体生长的开始推迟到成膜后的第7天。[0357]还测试了显著更高浓度的pvp，其中pvpk30以与海藻酸盐成膜剂1:1(w/w)的比例添加。在这种情况下，甚至在氯胺酮薄膜在室温下储存11天后，通过光学显微镜也没有观察到闪亮斑点，这证实了晶体形成已被有效抑制。[0358]这些实验清楚地证明了如pvp之类的成膜聚合物抑制氯胺酮.hcl晶体生长的能力。不希望受任何具体理论的限制，据推测，成核延迟的机制是由氯胺酮与pvp聚合物通过氢键可能的相互作用介导的。此外，晶体生长可以受到其中聚合物聚集的流体动力学边界层以及吸附在晶体表面上的聚合物的保护层的抑制。[0359](6)聚丙烯酸(paa)作为推定的晶体生长抑制剂[0360]聚丙烯酸(paa)可溶于水和有机溶剂。考虑到其pka为4.2，paa是一种由丙烯酸单体(如下式(vii)所示)组成的酸性聚合物。paa具有非常强的氢键供体强度与中等的氢键受体强度。[0361][0362]制备了具有不同聚合物:药物比例的若干种含有paa的氯胺酮流延液。发现含有paa的氯胺酮流延液含有气泡，这些气泡在该流延液充气和涂布之前通过超声处理去除。该流延液还用额外的水稀释用于进行有效超声处理以得到无气泡流延液。为了补偿流延稀释，所有含paa的氯胺酮薄膜都以1.5mm的薄膜厚度进行涂布，以保持恒定的氯胺酮剂量/薄膜。[0363]光学显微镜实验显示，在含有氯胺酮:paa(w/w)比例为1:2的5mg氯胺酮薄膜中不存在晶体。然而，尽管对流延液进行了有效的超声处理，但发现这些薄膜含有许多气泡。因此制备了具有降低的paa浓度的制剂。含有氯胺酮:paa(w/w)比例为1:1.6的薄膜显示在新鲜薄膜以及在环境条件下储存5天的薄膜中不存在晶体。此外，发现这种基于paa的5mg氯胺酮薄膜制剂在室温下储存在包装中后至少2个月是物理稳定的(即无晶体)。[0364]因为氯胺酮5mg薄膜被认为在1:1.6(w/w)的药物:聚合物比例下是物理稳定的，所以还以更高剂量强度制备了氯胺酮薄膜。对于含有1:1.6(w/w)的药物:聚合物比例的10mg氯胺酮薄膜，光学显微镜证实，甚至在室温下暴露于湿气7天后，这些薄膜也没有晶体。此外，发现这种基于paa的10mg氯胺酮薄膜制剂在室温下储存在包装中时至少7周无晶体。[0365]因为增加的paa浓度与流延液中气泡形成有关，所以随后使用与10mg氯胺酮薄膜中使用的相同量的paa配制15mg氯胺酮薄膜。因此，以1:1.1(w/w)的药物:聚合物比例生产15mg氯胺酮薄膜。这些薄膜的配方如下表5所示。[0366]表5.含有paa作为添加剂的15mg氯胺酮.hcl口腔薄膜的配方。薄膜以1.5mm的厚度涂布。[0367]成分含量功能氯胺酮.hcl4.5gapi水70ml溶剂甘油2.5g增塑剂山梨糖醇1.75g增塑剂木糖醇2.5g增塑剂paa5g晶体抑制剂海藻酸钠(protanal5/60)6.65g成膜聚合物[0368]光学显微镜证实了在新鲜薄膜或暴露于环境条件10天的薄膜中没有出现晶体。[0369]15mg薄膜的膜剂量与均匀性数据在下表6中给出。观察到批次内的薄膜之间可接受的剂量变化以及良好的均匀性(mg氯胺酮/mg薄膜)。[0370]表6.含有paa的盐酸氯胺酮薄膜的剂量和均匀性数据。rsd＝相对标准偏差。[0371]基于paa的制剂(15mg/剂)(#批次28)[0372][0373]还测试了具有不同药物：聚合物比例(w/w)的制剂，以确定会导致有效的晶体生长抑制的最小有用paa浓度。在此过程中，10mg氯胺酮薄膜以1.8:1(w/w)的药物:聚合物比例配制。在偏振视图下，新鲜薄膜中出现了大且闪亮的团块，证明了晶体的存在，甚至在干燥过程中也是如此。另外10mg氯胺酮薄膜制剂以1.3:1(w/w)的药物:聚合物比例也在新鲜薄膜中含有晶体。根据以上制剂结果，结论是为了获得物理稳定的、无晶体的氯胺酮薄膜制剂，可能需要多于氯胺酮活性剂的过量的paa。[0374]结论[0375]来自这项研究的结果表明，在作为添加剂的物质(如木糖醇、环糊精、pvp或聚丙烯酸)存在的情况下，可以用盐酸氯胺酮配制物理稳定的氯胺酮口腔薄膜。发现paa是一种特别有效的晶体生长抑制剂，并且能够扩大生产规模以得到更浓缩的含氯胺酮薄膜。还为这些制剂开发了实验室方案。该研究的主要结论总结如下。[0376]·通过使流延液脱气超过15小时可以获得无结块、均匀的、无气泡的粘性流延液。[0377]·生产的薄膜是均匀的并且具有光滑和平坦的表面。它们是柔性和韧性的且易于处理，并且被认为易于为患者处理和施用。[0378]·在ph为4，药物:聚合物比为1:1.1，聚丙烯酸存在时，可以用氯胺酮hcl配制剂量强度高达约15mg/3cm2的无晶体氯胺酮薄膜。[0379]·在此研究中获得的剂量-重量变化被认为完全可以用于实验室规模的生产。[0380]·均匀性数据(mg氯胺酮/mg薄膜)在给定批次中显示出非常好的一致性。[0381]实施例3：包含氯胺酮游离碱与酸的薄膜的制备[0382]游离碱氯胺酮薄膜的每个单独剂量强度的配方列于下表7中。氯胺酮的游离碱形式具有仲胺基(r-ch2-nh-ch3)，其在ph7.6以下被电离。通过使用不同的酸(包括强酸与弱酸的选择)在ph4下生产氯胺酮薄膜。制备具有盐酸(hcl)的氯胺酮碱制剂作为对照。[0383]根据以下过程生产薄膜：[0384]·在混合下将游离氯胺酮碱溶解在大部分纯化水中，然后添加浓酸以实现约3.0的ph。继续搅拌约1小时或直到得到澄清溶液。[0385]·通过添加剩余的纯化水将批次体积增加至正确的总量。[0386]·在混合下将甘油和山梨糖醇(部分脱水)添加到溶液中。[0387]·在混合下添加海藻酸钠约30分钟或直至获得无结块分散体，产生粘性流延液。用弱酸(例如磷酸、苹果酸、酒石酸)和/或碱(例如氢氧化钠)将ph调节到4。[0388]·流延液被超声处理30分钟。[0389]·将流延液放置过夜以脱气。[0390]·将流延液倾倒在玻璃板上并通过涂布器涂布至1mm的厚度。[0391]·流延层在加热至约50℃的干燥箱中干燥直至实现约9-11重量％的残留水含量并形成固体薄膜。[0392]·用刀将固体薄膜切成15×20mm的碎片。[0393]·将所得薄膜单独放入铝/聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)袋中，用热封机密封并贴上标签。[0394]表7.研究中制备的游离碱氯胺酮口腔薄膜的两种不同剂量强度的配方。批量大小约为250剂(剂量尺寸3cm2)。q.s.＝适量。[0395][0396][0397]下面依次讨论将每种不同类型的酸/抗衡离子添加到基于氯胺酮薄膜的制剂中的效果。[0398](1)含有抗坏血酸的薄膜[0399]在ph为4时生产含有抗坏血酸的具有5mg剂量强度的氯胺酮碱的薄膜。光学显微镜检查证实，在偏振视图下新鲜薄膜中不存在明显的区域性闪亮斑点，以及在室温下暴露于湿气5天的薄膜中也是如此。然而，观察到一些闪亮的背景，这可能是由于小气泡的存在。因此，得出的结论是，含有抗坏血酸的5mg氯胺酮薄膜是物理稳定的且不含晶体的。[0400]随后，在ph为4时还配制了10mg氯胺酮薄膜。光学显微镜检查显示，新鲜薄膜和暴露于环境条件3天的薄膜中没有晶体存在。发现这些薄膜在室温下储存在包装中时物理稳定7周。[0401](2)含有聚丙烯酸(paa)的薄膜[0402]在实施例2中，发现paa对于含有氯胺酮hcl的氯胺酮薄膜而言是一种有效的晶体生长抑制剂。paa被进一步认为是含有氯胺酮游离碱的薄膜中可能的添加剂。光学显微镜检查证实新鲜薄膜中不存在闪亮颗粒，这证明可以生产无晶体的5mg薄膜。[0403](3)含有磷酸的薄膜[0404]在光学显微镜下观察到含有磷酸作为ph调节剂的10mg氯胺酮薄膜无晶体，无论是新鲜薄膜还是在室温下暴露于湿气12天的薄膜中。这种薄膜制剂是物理稳定的，即在室温下储存7周后无晶体。[0405]下表8中提供了优化的配方，并且表9中存在薄膜剂量与均匀性数据。观察到批次内的薄膜之间可接受的剂量变化以及良好的均匀性(mg氯胺酮/mg薄膜)。[0406]此外，以20mg的剂量强度制备了含有磷酸的氯胺酮薄膜制剂。光学显微镜检查证实在偏振视图下新制备的薄膜中没有观察到闪亮的晶体。还观察到流延粘度与制剂中的氯胺酮含量有关。因此，对于含有20mg氯胺酮的薄膜，使用了减少量的海藻酸盐。下表10中提供了优化的配方。[0407]表8.含有磷酸作为ph调节剂的10mg游离碱氯胺酮口腔薄膜的配方。薄膜以1.2mm的厚度涂布。[0408][0409][0410]表9.含有磷酸作为ph调节剂的氯胺酮薄膜的剂量和均匀性数据。rsd＝相对标准偏差。[0411]基于氯胺酮的制剂(10mg/剂)(#批次10)[0412][0413]表10.含有磷酸作为ph调节剂的20mg游离碱氯胺酮口腔薄膜的配方。薄膜以1mm的厚度涂布。[0414]成分含量功能氯胺酮碱10.09gapi水50ml溶剂甘油1.5g增塑剂山梨糖醇1.75g增塑剂木糖醇2.5g增塑剂海藻酸钠(protanal5/60)5.5g成膜聚合物磷酸(85％)3.1mlph调节naoh,2m1.5mlph调节[0415](4)含有盐酸的薄膜(对照)[0416]具有氯胺酮碱的氯胺酮薄膜以10mg剂量用盐酸在ph为4时配制。薄膜在干燥过程中变白，证实晶体快速生长。光学显微镜检查证实，新制备的薄膜在非偏振视图下不透明。此对照实验清楚地显示，作为抗衡离子的氯离子(cl-)的存在使得氯胺酮制剂在物理上不稳定。如前所述，即使在1mg/剂的较低剂量强度下，氯胺酮.hcl薄膜也含有闪亮的晶体。[0417](5)含有硝酸的薄膜[0418]在ph为4时制备了含有硝酸作为ph调节剂的5mg氯胺酮薄膜。光学显微镜检查证实了在新生产的薄膜中存在晶体。因此，该实验表明，氯离子不是致使薄膜成核与进一步晶体生长的唯一抗衡离子。[0419]总之，含有来自弱酸的抗衡离子的氯胺酮制剂是物理稳定的。特别是，具有弱酸(如抗坏血酸、paa和磷酸)的制剂不含晶体。另一方面，观察到具有强酸(如硝酸和盐酸)的氯胺酮制剂在物理上不稳定，甚至在新制备的薄膜中也含有晶体。[0420]基于以上结果，结论是氯胺酮薄膜中的晶体生长主要与两个因素有关：(a)抗衡离子的分子体积；以及(b)抗衡离子的吸电子能力。因此，考虑了这些抗衡离子特性对晶体生长的影响。下表11列出了不同抗衡离子的分子体积与对应的离子半径。这些抗衡离子属于它们对应的强酸和弱酸。不希望受任何具体理论的限制，据信，具有较大分子体积的抗衡离子破坏了成核生长的优先堆积几何形状，从而阻止了薄膜中的晶体生长。在这种情况下，抗衡离子(如抗坏血酸根、磷酸根、酒石酸根等)与不稳定的盐酸氯胺酮制剂中存在的氯离子相比具有更大的分子体积。[0421]表11.来自强酸和弱酸的选择的抗衡离子的分子体积与离子半径。通过使用基于网络的化学化(chemicalize)程序(https://chemicalize.com/)计算分子体积。这采用“几何描述符”通过考虑2d和3d结构构象来计算几何描述，如分子的范德华体积与范德华表面积(参见https://docs.chemaxon.com/display/docs/geometrical descriptors plugin#geometricaldescriptorsplugin-fig.2)。由shannon基于x射线晶体学数据在溶剂化状态下测量离子半径[12]。对于不同的配位数以及离子的高自旋态和低自旋态，该值可以不同。作为pauling半径的参考，shannon使用了的值；使用该值的数据称为“有效”离子半径。弱酸的抗衡离子的离子半径基于最大投影半径，使用化学化程序(https://chemicalize.com/)计算。用于计算分子体积和离子半径的这些方法通常适用于本发明。因此，离子半径可以基于x射线晶体学数据在溶剂化状态下测量。分子体积可以通过使用基于网络的化学化程序(https://chemicalize.com/)计算。[0422][0423]连同抗衡离子尺寸效应，薄膜中晶体生长的机制可以进一步用电负性程度来解释。具有高的吸电子能力的抗衡离子(例如氯离子)可以与氯胺酮的仲胺基强烈相互作用，从而促进晶体形成。作为这一理论的证据，值得注意的是，硝酸根抗衡离子的分子体积与磷酸根离子的分子体积相当，但这些抗衡离子对晶体形成的影响却显著不同。因此，可以理解的是，抗衡离子的电负性可以是影响氯胺酮薄膜中晶体生长的决定性特征。综上所述，可以表明该薄膜中晶体形成的速率可能与抗衡离子的负电性有关，也许与它们在该薄膜中的分子体积(范德华体积)相结合。预计氯胺酮薄膜中的晶体生长速率与该薄膜中存在的抗衡离子的电负性成比例增加。[0424]结论[0425]来自这项研究的结果表明，在某些抗衡离子的存在下，可以用氯胺酮游离碱配制物理稳定的氯胺酮口腔薄膜。还为这些制剂开发了实验室方案。该研究的主要结论总结如下。[0426]·通过使流延液脱气超过15小时可以获得无结块、均匀的、无气泡的粘性流延液。[0427]·生产的薄膜是均匀的并且具有光滑和平坦的表面。它们是柔性和韧性的且易于处理，并且被认为易于为患者处理和施用。[0428]·来自这项研究的结果表明，在弱酸的抗衡离子存在的情况下，可以根据具有氯胺酮碱的氯胺酮的表观分子分散，在ph为4.0时生产剂量强度高达约20mg/3cm2氯胺酮的薄膜。[0429]·在此研究中获得的剂量-重量变化被认为完全可以用于实验室规模的生产。[0430]·均匀性数据(mg氯胺酮/mg薄膜)在给定批次中显示出非常好的一致性。[0431]实施例4：使用氯胺酮薄膜的犬类研究[0432]将如以上实施例1中制备的三个示例性含cbd的薄膜制剂给予成年比格犬(n＝3)。第一种制剂(f1)是源自表1中的配方的5mg海藻酸盐薄膜，第二种制剂(f2)是将两个5mg的薄膜连接在一起以提供10mg的剂量，而第三种制剂(f3)是两片5mg海藻酸盐薄膜，每片置于犬的口腔黏膜的相对侧。通过将单张薄膜放置在犬的口腔黏膜上，将该薄膜施用于研究组中的每只犬。作为对照，还向犬的对照组(f4)静脉内施用5mg剂量的氯胺酮。在0-480分钟的时间过程中，从两个测试组的犬与对照组的每一组中抽取血浆，并分析血浆样品的氯胺酮浓度(以ng氯胺酮/ml血浆表示)。为了比较绝对暴露水平，将5mg剂量调整为10mg。[0433]图2示出了每个研究组f1-f3与对照组f4在480分钟的时间段内的剂量调整的血浆水平。图3示出了仅显示前60分钟时段的部分时间过程研究。该研究的药代动力学参数显示在下表12中。[0434]表12.给予成年比格犬(n＝3)的氯胺酮制剂的剂量调整的平均药代动力学参数的总结。f1与f4的剂量调整为10mg。[0435][0436]这些研究显示，通过粘附到口腔施用的两种薄膜制剂(f1、f2与f3)均导致良好的暴露，表明5mg氯胺酮的生物利用度约为100％。在所有情况下，吸收都很快，在所有剂量组和个体犬受试者的tmax值都很低。当采用单张10mg氯胺酮薄膜代替单张5mg薄膜时，没有观察到氯胺酮暴露的明显增加。据推测，这可能是由于氯胺酮活性剂的应用部位的饱和。与此不同，在犬的口腔的不同部位使用两个单独的5mg薄膜，导致血浆氯胺酮水平显著增加。[0437]令人惊讶的是，在480分钟的时间过程实验中，所有薄膜制剂的曲线下总面积都高于氯胺酮的静脉内剂量(f4)。[0438]总之，当与静脉内制剂相比时，氯胺酮制剂的口腔放置似乎提供了令人惊讶的高生物利用度与总暴露量。[0439]实施例5：本发明中使用的安慰剂海藻酸盐薄膜与替代性海藻酸盐薄膜以及普鲁兰糖薄膜的物理性质的比较[0440]海藻酸盐和普鲁兰糖薄膜的制备[0441]薄膜由以下成膜剂制备：[0442]·lfr5/60-一种低重量海藻酸钠，其甘露糖醛酸盐：古洛糖醛酸盐(m:g)的比例为25-35:65-75，并且其平均分子量为c.40000g/mol；[0443]·lf120-一种高重量海藻酸钠，其甘露糖醛酸盐：古洛糖醛酸盐(m:g)的比例为55-65:35-45，并且其平均分子量＞90000g/mol；以及[0444]·普鲁兰糖。[0445]使用与实施例1类似的方案制备海藻酸盐薄膜，将26.7g海藻酸钠、197g水、7g山梨糖醇和7g甘油与用于将溶液缓冲至ph5.0的磷酸混合。[0446]普鲁兰糖薄膜通过将25g普鲁兰糖、195g水、7g山梨糖醇和7g甘油在混合器中混合30分钟，然后用刮刀以1mm的间隙流延到玻璃表面上而制得。然后将湿的薄膜在干燥箱中于55℃干燥1小时。制备了两种不同的最终薄膜，一种含有8.5％的残留水分，另一种含有4％的残留水分。[0447]志愿受试者的薄膜性质的比较[0448]通过将薄膜碎片放入八名成年志愿受试者的口腔中来测试并评估安慰剂薄膜制剂的溶解性质。受试者被要求对薄膜溶解的时间与口中的感觉进行评价。结果列于下表13中。[0449]lfr5/60被发现是优选的成膜剂薄膜。该薄膜产品显示出延长的粘附性，并且据报道在整个溶解时间(2-5分钟)内都附着在黏膜上。[0450]表13.应用于志愿受试者的口腔黏膜的海藻酸盐和普鲁兰糖薄膜的性质。溶解时间的结果表示为八名受试者的平均值。[0451][0452]薄膜产品的粘附力的比较[0453]使用对玻璃板粘附的标准化测量作为黏膜粘附性的替代物表征一些薄膜产品的相对粘附性质。测量是在25℃下使用具有圆柱形探针(直径25mm，型号smsp/25)的质构仪(型号ta.xtplusc，由英国stablemicrosystem提供)使用标准化润湿与粘附性评估方案进行的。[0454]下表14中给出了由海藻酸钠(lfr5/60)和普鲁兰糖(8.5％残留水分)与相同比例的增塑剂(山梨糖醇和甘油)形成的安慰剂薄膜的这些测量的结果。这些测量值反映了该薄膜的润湿期间的初始粘附力。一旦润湿，如人体安慰剂试验中所指出的，由普鲁兰糖形成的薄膜表现出与持续递送药物通过口腔黏膜不一致的脱离行为。[0455]表14.各种薄膜产品的平均粘附力。测量值是从玻璃基板上去除薄膜所需粘附力的5-10次单独测量值的平均值(sd)。[0456][0457]薄膜产品的溶解性质的比较[0458]受控的溶解时间是药物分子有效递送至口腔黏膜的另一个因素。从口腔黏膜薄膜有效递送药物所需的特性不仅是对黏膜表面的连续粘附，而且还需要与药物在黏膜表面中的吸收率相一致的溶解时间。[0459]控制从黏膜粘附的膜中吸收活性成分的主要过程是fick的溶质扩散定律，它(以其最简单的形式)如下所示：[0460][0461]其中：j＝扩散通量的速率(原子/面积/时间)[0462]d＝溶质的扩散系数(cm/秒2)[0463]dc＝溶质浓度变化(薄膜中)(mg/cm2)[0464]dx＝待穿透的层的厚度变化(黏膜厚度与未搅动的水层)(mm)[0465]因此，对于给定的活性成分，通过该薄膜以其“可吸收的”形式呈现黏膜，吸收速率和程度的关键变量为dc——薄膜中该活性成分的浓度。该薄膜中高浓度的活性成分在薄膜与黏膜层之间产生非常高的浓度梯度，导致吸收的快速爆发，同时薄膜浓度与组织浓度平衡(由d规定)。[0466]在静止状态下，当该薄膜中的浓度达到下层组织中的浓度时，从该薄膜的吸收就会停止。然而，通过黏膜组织的性质促进了完全吸收，因为以下事实：组织不断被动脉和静脉血灌注，从而从局部区域去除吸收的活性成分并维持该薄膜与组织(质量-失衡)之间的浓度梯度。在这方面，组织及其血液供应可以被视为一种“蓄水池”，活性成分不断地从剂型中被吸进入其中。[0467]最后，海藻酸盐聚合物作为干制剂在功能上降低了渗透层厚度，由于它们会立即将不动水层吸收到海藻酸盐基质中。不动水层的去除从根本上不同于基于液体的口腔或鼻腔喷雾剂，并且允许薄膜将api和任何膜渗透增强剂直接呈现到更疏水的环境中：粘蛋白(如果存在)与吸收上皮的质膜。[0468]因此，虽然黏膜粘附性质很重要，但它是对黏膜表面的持续粘附、不动水层的去除与受控的溶解速率的结合，这使得具有“正常”范围内的扩散系数的药物能够一致且完整的递送。快速溶解将允许过量比例的剂量在扩散进黏膜之前释放到唾液中并被吞咽，有效降低了浓度梯度dc，从而否定有效的经黏膜递送。[0469]为了解决这种性质，lfr5/60与普鲁兰糖薄膜使用标准崩解测试(50mlpbs，ph6.8，25℃，50rpm搅拌棒，目测完全崩解)比较了它们的相对崩解时间。结果在下表15中给出，并且显示了普鲁兰糖薄膜在标准崩解测试程序下的崩解速率是海藻酸盐薄膜的两倍。drugdeliverysystems:formulationinsights,applicationsandadvances.nanomedicine,2010,5(10),1595-1616.[0486][7]pouton,c.w.formationofpoorlywater-solubledrugsfororaladministration:physicochemicalandphysiologicalissuesandthelipidformulationclassificationsystem.europeanjournalofpharmaceuticalsciences,2006,29(3-4),278-287.[0487][8]pct/se2006/050626[0488][9]europeanpharmacopoeia8,2565.[0489][10]marttin,e.etal.theeffectofmethylatedb-cyclodextrinsonthetightjunctionsoftheratnasalrespiratoryepithelium:electronmicroscopicandconfocallaserscanningmicroscopicvisualizationstudies.jcontrolrelease,1999,57,205-213.[0490][11]merkus,f.w.h.m.etal.cyclodextrinsinnasaldrugdelivery.advdrugdelrev1999,36,41–57.[0491][12]shannon,r.d.revisedeffectiveionicradiiandsystematicstudiesofinteratomicdistancesinhalidesandchalcogenides.actacryst.a,1976,32(5),751-767.当前第1页12当前第1页12
背景技术：
：：2.氯胺酮为一种活性剂，用于麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗。此外，氯胺酮可以诱导支气管扩张并避免心血管抑制[1]。特别是，它在人类和一些动物物种中用作短效麻醉剂。然而，它在亚麻醉剂量中用作镇痛剂，用作非竞争性n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂[2]。[0003]在化学上，氯胺酮为一种具有手性形式的芳基环己胺衍生物。通常，氯胺酮的大多数药物制剂为外消旋混合物。然而，药理活性较高的对映异构体艾氯胺酮(esketamine)(s-氯胺酮)也可以商用于医疗用途，商品名为“ketanests”，而活性较低的对映异构体阿氯胺酮(arketamine)(r-氯胺酮)尚未用于临床应用。由于环己酮环的构象的变化，氯胺酮的对映异构体的旋光度在其盐和游离碱形式之间会有所不同。例如，游离碱(s)-氯胺酮是右旋的，标记为s-( )-氯胺酮，而其盐酸盐表现出左旋性，因此标记为s-(-)-氯胺酮盐酸盐。[0004]氯胺酮具有7.6的最强碱性pka和3.35的logp值。在溶液中，氯胺酮以其电离形式在ph值约为4时最稳定。市场上可买到的盐酸氯胺酮(ketalar)静脉注射剂是在微酸性ph(3.5-5.5)下配制的，与基于pka知识所预期的相比是有效的。然而，静脉注射是侵入性的，并且在急救人员和护理人员中存在针刺伤的风险。静脉注射剂也可能导致过量。氯胺酮的口服制剂也是可用的，但由于氯胺酮经历首过代谢，导致低的生物利用度(通常约为40-45％)，其中，它在肝脏中被cyp3a4、cyp2b6和cyp2c9同工酶生物转化为去甲氯胺酮(通过n-去甲基化)，最后生成去氢去甲氯胺酮[3]。也可以使用氯胺酮的鼻喷雾剂，但通常导致对接受者施用的氯胺酮的剂量不一致，并且生物利用度为8-50％不等。[0005]总之，目前没有这样的可用的氯胺酮制剂：其可以以非侵入方式施用，是无针的，并且导致氯胺酮的可接受的生物利用度，血浆浓度，以及患者之间的低差异性。[0006]也可用于医药的其它芳基环己胺和氯胺酮类似物包括eticylidine(pce)、3-甲氧基乙环利定、甲氧西敏(mxe)、替来他明、苯环利定(pcp)、tenocylidine(tcp)以及许多其它。技术实现要素：[0007]本发明基于意外的发现：适于口腔施用的，式(i)的化合物(如氯胺酮)或其药学上可接受的盐的薄膜制剂能够提供有利的性质的平衡。这种性质的平衡对于在麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗中的应用来说是理想的。特别是，氯胺酮的薄膜制剂能够潜在提供一种静脉制剂的无针替代品，同时能够将氯胺酮的可接受的血浆水平输送给患者，并且患者之间的差异性较低。这使得使用本技术的含氯胺酮的薄膜制剂比现有的口服和鼻内制剂更有吸引力。[0008]因此，本发明首次提供了一种适于口腔施用的包含式(i)的化合物(如氯胺酮)的薄膜，其在麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗中的应用，以及其制造方法。[0009]在一方面，本发明提供了一种适于口腔施用的薄膜，包含：[0010](i)一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；[0011](ii)一种活性药物成分(api)，其为式(i)的化合物[0012][0013]其中：[0014]ar选自[0015]x选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0016]y选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0017]z选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0018]q选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch(me)-、-ch(ome)-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基；[0019]r1选自h和c1-6烷基，并且r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基；或r1和r2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分；以及[0020](iii)一种酸hxa，其中a为具有2.70或更大的离子半径的抗衡离子，并且x为等于抗衡离子a上的电荷的正整数；[0021]此外，其中，所述一价阳离子的海藻酸盐(a)包含25-35重量％的β-d-甘露糖醛酸盐和/或65-75重量％的α-l-古洛糖醛酸盐，并且(b)具有30000g/mol至90000g/mol的重均分子量。[0022]在另一方面，本发明提供了一种适于口腔施用的薄膜，包含：[0023](i)一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；[0024](ii)一种活性药物成分(api)，其为式(i)的化合物的药学上可接受的盐[0025][0026]其中：[0027]ar选自[0028]x选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0029]y选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0030]z选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0031]q选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch(me)-、-ch(ome)-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基；[0032]r1选自h和c1-6烷基，并且r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基；或r1和r2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分；以及[0033](iii)一种添加剂，选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖；[0034]此外，其中，所述一价阳离子的海藻酸盐(a)包含25-35重量％的β-d-甘露糖醛酸盐和/或65-75重量％的α-l-古洛糖醛酸盐，并且(b)具有30000g/mol至90000g/mol的重均分子量。[0035]在另一方面，本发明提供了根据本发明的薄膜在治疗人类患者中的应用。[0036]在另一方面，本发明提供了根据本发明的薄膜在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗选自失忆症、抑郁症和躁郁症的病症中的应用。[0037]在另一方面，本发明提供了一种在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗失忆症、抑郁症或躁郁症的方法，其中，所述方法包括将至少一种根据本发明的薄膜施用于人类患者。[0038]在另一方面，本发明提供了根据本发明的薄膜在制备用于在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗失忆症、抑郁症或躁郁症的药物中的用途。[0039]在另一方面，本发明提供了一种制造根据本发明的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：[0040](a)将所述api混合于水中，然后任选地通过添加合适的酸或碱，通常为浓酸，将溶液的ph调节至所需的水平，并且优选将所述溶液的ph调节至2-4；[0041](b)任选地，将一种或多种赋形剂混合到所述溶液中；[0042](c)在合适的条件下添加所述一价阳离子的海藻酸盐，以导致形成粘性流延液；[0043](d)通过添加合适的酸或碱，通常为稀释的酸或碱，优选稀释的碱，将所述溶液的ph调节至所需的水平，并且优选将所述溶液的ph调节至3-5；[0044](e)任选地，对所述流延液进行超声处理；[0045](f)使所述流延液脱气；[0046](g)将所述流延液倾倒在表面上并将所述流延液涂布到所需的厚度；[0047](h)通常在30-70℃的温度下干燥流延层，直至所述薄膜的残留水含量为0-20重量％，并且形成固体薄膜；并且[0048](i)任选地，将所述固体薄膜切割成所需尺寸的碎片，进一步任选地，将这些碎片放入袋中，优选地其中，所述袋由pet衬里铝制成，密封所述袋，并且进一步任选地贴上标签。[0049]在另一方面，本发明提供了一种制造根据本发明的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：[0050](a)将所述api的盐混合于水中；[0051](b)向溶液中加入一种或多种选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂；[0052](c)任选地，将一种或多种赋形剂混合到所述溶液中；[0053](d)在合适的条件下添加所述一价阳离子的海藻酸盐，以导致形成粘性流延液；[0054](e)任选地，向所述流延液中加入另外的水；[0055](f)任选地，对所述流延液进行超声处理；[0056](g)使所述流延液脱气；[0057](h)将所述流延液倾倒在表面上并将所述流延液涂布到所需的厚度；[0058](i)通常在30-70℃的温度下干燥流延层，直至所述薄膜的残留水含量为0-20重量％，并且形成固体薄膜；并且[0059](j)任选地，将所述固体薄膜切割成所需尺寸的碎片，进一步任选地，将这些碎片放入袋中，优选地其中，所述袋由pet衬里铝制成，密封所述袋，并且进一步任选地贴上标签。附图说明[0060]图1示出了氯胺酮5mg薄膜的溶解模式：新鲜与陈旧。安慰剂薄膜的溶解时间(dt)被认为是对照。dt＝溶解时间。[0061]图2示出了在施用5mg单张氯胺酮薄膜(f1)、10mg单张氯胺酮薄膜(f2)、两张5mg氯胺酮薄膜(f3)或5mg氯胺酮的静脉注射剂(f4)之后0-480分钟的时间段内，成年比格犬(n＝3)的血浆中氯胺酮的剂量调整的血浆水平。所有剂量水平均调整为10mg剂量当量。[0062]图3示出了在施用5mg单张氯胺酮薄膜(f1)、10mg单张氯胺酮薄膜(f2)、两张5mg氯胺酮薄膜(f3)或5mg氯胺酮的静脉注射剂(f4)之后0-60分钟的时间段内，成年比格犬(n＝3)的血浆中氯胺酮的剂量调整的血浆水平。所有剂量水平均调整为10mg剂量当量。具体实施方式[0063]本发明涉及一种适于口腔施用的薄膜，其能够用于向人类患者递送式(i)的化合物(如氯胺酮)或其药学上可接受的盐。这种膜也可以称为口腔可溶薄膜(odf)和/或口腔经黏膜薄膜(otf)。该薄膜通常是由患者自己或他人施用至口腔黏膜的海藻酸盐薄膜，他人例如为医师、护士、看护者、社工、患者的同事或患者的家人。该薄膜为生物粘附的，并在应用时粘附在口腔的表面。应用后，海藻酸盐薄膜开始溶解，释放出活性药物成分。本发明特别可用于麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗。[0064]为避免疑义，与薄膜本身有关的所有替代品和优选特征同样适用于该薄膜在治疗人类患者中的应用。[0065]定义[0066]如本文所定义的，术语“烷基”是指具有前缀中表示的碳原子数的直链或支链的饱和一价烃基。因此，术语“c1-6烷基”是指1-6个碳原子的直链的饱和一价烃基，或3-6个碳原子的支链的饱和一价烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选地，烷基为c1-6烷基，并且更优选地为c1-4烷基。[0067]如本文所定义的，术语“酰基”是指-cor基，其中，r为各自如本文所定义的烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，或者聚乙二醇，并且其中，r任选地被一个、两个、三个、四个或更多个取代基进一步取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、-oh、-nh2、烷基氨基或-cooh。[0068]如本文所定义的，术语“亚烷基”是指具有前缀中表示的碳原子数的直链的饱和二价烃基或支链的饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。优选地，亚烷基为c1-8亚烷基，并且更优选地为c3-6亚烷基。[0069]如本文所定义的，术语“烯基”是指具有前缀中表示的碳原子数并含有至少一个双键的直链或支链的饱和一价烃基。因此，术语“c2-6烯基”是指具有至少一个双键的2-6个碳原子的直链的饱和一价烃基，或具有至少一个双键的3-6个碳原子的支链的饱和一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基、(ch2)2ch＝c(ch3)2、ch2ch＝chch(ch3)2等。优选地，烯基为c2-6烯基，并且更优选地为c2-4烯基。[0070]如本文所定义的，术语“烷氧基”是指-or基，其中，r为如上定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选地，烷氧基为c1-6烷氧基，并且更优选地为c1-4烷氧基。[0071]如本文所定义的，术语“烷氧羰基”是指-c(o)or基，其中r为各自如本文所定义的烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，或者聚乙二醇，并且其中，r任选地被一个、两个、三个、四个或更多个取代基进一步取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、-oh、-nh2、烷基氨基或-cooh。[0072]如本文所定义的，术语“烷基氨基”是指-nhr基，其中，r为如上定义的烷基，例如，甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基等。优选地，烷基氨基为c1-6烷基氨基，并且更优选地为c1-4烷基氨基。[0073]如本文所定义的，术语“芳基”是指6-10个环原子的一价单环的或双环的芳香烃基，例如，苯基或萘基等。[0074]如本文所定义的，术语“芳烷基”是指-(亚烷基)-r基，其中，r为如上定义的芳基。[0075]如本文所定义的，术语“氨基甲酰基(carbamate)”是指-c(o)nrxry基，其中，rx和ry独立地为各自如本文所定义的h、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，或者聚乙二醇，并且其中，rx和ry任选地被一个、两个、三个、四个或更多个取代基进一步取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、-oh、-nh2、烷基氨基、-cooh或烷氧羰基。[0076]如本文所定义的，术语“环烷基”是指3-10个碳原子的环状饱和一价烃基，其中，一个或两个碳原子可以被氧代基替换，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。优选地，环烷基为c3-10环烷基，并且更优选地为c4-6环烷基。[0077]如本文所定义的，术语“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-r基，其中，r为如上定义的环烷基，例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基甲基等。如本文所定义的，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。[0078]如本文所定义的，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子(优选1-5个卤素原子，优选氟或氯)取代的如上定义的烷基，包括被不同卤素取代的那些，例如，ch2cl、-cf3、-chf2、-ch2cf3、-cf2cf3、-cf(ch3)2等。优选地，卤代烷基为c1-6卤代烷基，并且更优选地为c1-4卤代烷基。[0079]如本文所定义的，术语“卤代烷氧基”是指-or基，其中，r为如上定义的卤代烷基，例如，-ocf3、-ochf2等。[0080]如本文所定义的，术语“杂芳基”是指5-10个环原子的一价单环的或双环的芳基，其中，一个或多个，优选一个、两个或三个环原子为选自n、o或s的杂原子，剩余的环原子为c。代表性示例包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、恶唑基、异恶唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。[0081]如本文所定义的，术语“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-r基，其中，r为如上定义的杂芳基。[0082]如本文所定义的，术语“杂环基”是指4-8个环原子的饱和或不饱和一价单环基，其中，一个或两个环原子为选自n、o或s(o)n的杂原子，其中，n为0-2的整数，剩余的环原子为c。杂环基环任选地稠合至如本文所定义的(一个)芳基或杂芳基环，条件是芳基和杂芳基环为单环的。此外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-co-基替换。更具体地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、环己亚胺基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基等。当杂环基环不饱和时，它可以包含一个或两个环双键，条件是该环不是芳香性的。[0083]如本文所定义的，术语“杂环烷基”是指-(亚烷基)-r基，其中，r为如上定义的杂环基环，例如，四氢呋喃基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基乙基等。[0084]如本文所定义的，“室温”是指25℃的温度。[0085]如本文所定义的，术语“口腔”被理解为是指口的腔体，并且包括内上唇和内下唇、内颊的所有部位、舌下的舌下区域、舌头本身，以及上下牙龈和软硬腭。[0086]如本文所定义的，术语“口腔黏膜”被理解为是指口腔内部的黏膜衬里，并且包括(但不专指)颊、唇、舌下、牙龈或唇区域的黏膜，软腭和硬腭。[0087]如本文所定义的，术语“环境条件”被理解为是指温度为25℃、压力为1atm并且存在正常组成的空气(即78％的氮气、21％的氧气、0.93％的氩气和0.04％的二氧化碳)。[0088]本发明的薄膜[0089]本发明提供了适于口腔施用的薄膜，包含：[0090](i)一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；[0091](ii)一种活性药物成分(api)，其为式(i)的化合物或其药学上可接受的盐[0092][0093]其中：[0094]ar选自[0095]x选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0096]y选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0097]z选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0098]q选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch(me)-、-ch(ome)-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基；[0099]r1选自h和c1-6烷基，并且r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基；或r1和r2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分。[0100]优选地，式(i)的化合物为氯胺酮。更优选地，式(i)的化合物为艾氯胺酮。可替代地，式(i)的化合物为阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物。可替代地，式(i)的化合物为阿氯胺酮。可替代地，式(i)的化合物为阿氯胺酮和艾氯胺酮的非外消旋混合物，优选地，其中，阿氯胺酮：艾氯胺酮的比例为1:100至100:1。[0101]该薄膜中的一价阳离子的该海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物的功能为作为成膜剂。如本文所使用的，术语“成膜剂”是指一种化学物质或一组化学物质，当施用于表面时其形成柔韧的、粘着的和连续的覆盖物。[0102]海藻酸盐为海藻酸的盐，是一种由褐海藻(褐藻纲(phaeophyceae)，主要是海带属(laminaria))天然产生的直链多糖。通常，用于本发明的海藻酸盐包含100至3000个以柔性链连接在一起的单体残基。这些残基有两种类型，即β-(1,4)-连接的d-甘露糖醛酸(m)残基与α-(1,4)-连接的l-古洛糖醛酸(g)残基。通常，在生理ph下，聚合物中每个残基的羧酸基被电离。这两种残基类型为彼此的差向异构体，仅在c5位的它们的立体化学上有所不同，其中d-甘露糖醛酸残基在聚合后被酶促地转化为l-古洛糖醛酸残基。然而，在聚合物链中，两种残基类型产生非常不同的构象：任何两个相邻的d-甘露糖醛酸残基是4c1-双赤道面地(diequatorially)连接的，而任何两个相邻的l-古洛糖醛酸残基是4c1-双轴地连接的，如下式(ii)所示。[0103][0104]通常，在海藻酸盐聚合物中，残基组织成相同或严格交替的残基块，例如，mmmmm…、ggggg…或gmgmgm…。不同的一价和多价阳离子可以作为海藻酸盐聚合物的d-甘露糖醛酸和l-古洛糖醛酸残基的带负电荷的羧酸根基的抗衡离子存在。通常，该薄膜包含海藻酸盐，其中海藻酸盐聚合物的抗衡离子为一价阳离子。作为单个海藻酸盐聚合物分子的抗衡离子的阳离子可以彼此完全相同或可以彼此不同。优选地，海藻酸盐聚合物的抗衡离子选自na 、k 和nh4 。更优选地，海藻酸盐聚合物的抗衡离子为na 。可替代地，该薄膜可以包含含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物。海藻酸盐的混合物可以包含选自na 、k 和nh4 的阳离子的海藻酸盐。因此，通常，海藻酸盐链没有交联，即在海藻酸盐链之间没有或基本上没有离子交联。海藻酸盐的离子交联是由二价抗衡离子的存在引起的。“基本上没有”交联可以被认为是指薄膜中小于10重量％的海藻酸盐聚合物链交联，优选小于5重量％，更优选小于2重量％，还更优选小于1重量％，还更优选小于0.5重量％，并且最优选小于0.1重量％。因此，优选地，本发明的薄膜不包含二价阳离子的海藻酸盐。[0105]海藻酸盐是可商购的并且本领域技术人员能够使用常规技术合成它们。[0106]通常，薄膜包含具有100-1000mpa.s、或200-800mpa.s、或300-700mpa.s的动态粘度的海藻酸盐组合物，该动态粘度是使用2号主轴以20rpm的剪切速率在20℃的温度下用brookfieldlvf粘度计(从brookfieldengineeringlaboratories,inc.获得)对其10％水溶液(w/w)测量的。[0107]优选地，薄膜包含具有50-85重量％，更优选60-80重量％，并且最优选65-75重量％的平均古洛糖醛酸盐(g)含量的海藻酸盐组合物。优选地，该薄膜包含具有15-50重量％，更优选20-40重量％，并且最优选25-35重量％的平均甘露糖醛酸盐(m)含量的海藻酸盐组合物。优选地，该薄膜包含具有以下范围的重均分子量的海藻酸盐组合物：20000g/mol至90000g/mol，如30000g/mol至90000g/mol，或35000g/mol至85000g/mol，或40000g/mol至70000g/mol，或40000g/mol至50000g/mol。通常，该薄膜包含具有50-85％平均古洛糖醛酸盐(g)含量、15-50％平均甘露糖醛酸盐(m)含量与20000g/mol至90000g/mol重均分子量的海藻酸盐组合物。优选地，该薄膜包含具有50-85％平均古洛糖醛酸盐(g)含量、15-50％平均甘露糖醛酸盐(m)含量与30000g/mol至90000g/mol重均分子量的海藻酸盐组合物。更优选地，该薄膜包含具有60-80％平均古洛糖醛酸盐(g)含量、20-40％平均甘露糖醛酸盐(m)含量与30000g/mol至90000g/mol重均分子量的海藻酸盐组合物。最优选地，该薄膜包含具有65-70％平均古洛糖醛酸盐(g)含量、25-35％平均甘露糖醛酸盐(m)含量与30000g/mol至90000g/mol重均分子量的海藻酸盐组合物。不希望受任何具体理论的限制，据信它是(a)海藻酸盐组合物中甘露糖醛酸盐和古洛糖醛酸盐的特定平均相对比例与(b)海藻酸盐组合物的特定重均分子量的组合，赋予薄膜所需的生物粘附特性。[0108]一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物可以是该薄膜中存在的唯一成膜剂。可替代地，包含一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物在内，该薄膜还可以包含一种或多种其它的成膜剂。[0109]优选地，该薄膜包含lfr5/60或lf10/60(来自fmcbiopolymer的两种市售海藻酸钠产品)作为海藻酸盐。lfr5/60是一种从极地海带(laminariahyperborean)的茎中提取的低分子量和低粘度的海藻酸钠。lf10/60是一种海藻酸钠，具有65-75/25-35的g/m％比和20-70mpas的粘度，该粘度是使用2号主轴以20rpm的剪切速率在20℃的温度下用brookfieldlvf粘度计对其1％的水溶液测量的。lf10/60具有比lfr5/60更高的重均分子量和更高的粘度。[0110]不希望受任何具体理论的限制，与包含相似厚度的较低粘度的海藻酸盐的薄膜相比，包含较高粘度的海藻酸盐的薄膜被认为在通过粘附到口腔的黏膜而施用至口腔之后具有更长的停留时间(即溶解时间)。预计可以通过混合任意数量的具有不同粘度的海藻酸盐来调节薄膜内藻酸盐组合物的粘度。通常，包含lfr5/60作为唯一的海藻酸盐组分的约1mm厚的薄膜在粘附到口腔黏膜后具有约3-10分钟的停留时间。与此不同，包含lf10/60作为唯一的海藻酸盐组分的约1mm厚的薄膜在粘附到口腔黏膜后具有约30分钟的停留时间。[0111]因此，如果需要口腔内薄膜的较长停留时间，通常优选的是，该薄膜包含lf10/60作为海藻酸盐。然而，相较于包含lfr5/60作为海藻酸盐的薄膜，当包含lf10/60作为海藻酸盐的薄膜施用于口腔黏膜时，它通常表现出较差的粘附特性。更通常地，据信，具有较长平均链长度的成膜剂比具有较短平均链长度的成膜剂表现出更差的对黏膜的粘附性。不希望受任何具体理论的限制，据信，薄膜对口腔黏膜的更好的黏膜粘附能够更有效地将该薄膜中所含的任何活性成分递送至它们的作用部位。因此，如果薄膜在口腔内的长停留时间不是特别必要，则可以优选使用lfr5/60作为海藻酸盐。[0112]特别优选的是，薄膜包含lfr5/60作为海藻酸盐。[0113]该薄膜还可以包含不同于一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物的成膜剂。这种其它成膜剂包括如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、泊洛沙姆、普鲁兰糖等试剂。然而，如果薄膜中存在包括一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物在内的任何其它成膜剂，那么，通常该一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物将在薄膜中以超过存在的任何其它成膜剂的量存在。优选地，薄膜中存在的该一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物与该薄膜中存在的所有其它成膜剂(如pvp、hpmc、泊洛沙姆和/或普鲁兰糖)的总和的重量比为1:1或更大，或2:1或更大，或3:1或更大，或4:1或更大，或5:1或更大，或10:1或更大，或20:1或更大，或50:1或更大，或100:1或更大，或200:1或更大。优选地，该一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物将构成薄膜中存在的成膜剂的总重量的至少50重量％，更优选该薄膜中存在的成膜剂的总重量的至少60重量％，至少70重量％，至少80重量％，至少90重量％，至少95重量％，至少98重量％，至少99重量％，或至少99.5重量％。[0114]优选地，该一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物基本上是薄膜中存在的唯一成膜剂。在某些情况下，该一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物是薄膜中存在的唯一成膜剂。可替代地，该薄膜不包含任何或基本上任何聚乙烯基吡咯烷酮。可替代地，该薄膜不包含任何或基本上任何普鲁兰糖。可替代地，该薄膜不包含任何或基本上任何羟丙基甲基纤维素。可替代地，该薄膜不包含任何或基本上任何泊洛沙姆。[0115]如本文所使用的，提及的不包含“基本上任何”特定组分的薄膜是指可以含有痕量的该特定组分的薄膜，条件是该特定组分不对该薄膜的本质特征产生实质性影响。通常，因此，不包含基本上任何特定组分的薄膜含有小于5wt％的该特定组分，优选小于1wt％的该特定组分，最优选小于0.1wt％的该特定组分。[0116]本发明的一个发现是，作为成膜剂的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物的使用优于替代性成膜剂(如pvp、hpmc、泊洛沙姆和/或普鲁兰糖)的使用。特别是，使用海藻酸盐作为主要成膜剂确保了本发明的薄膜具有优于主要包含其它成膜剂(如pvp、hpmc、泊洛沙姆或普鲁兰糖)的薄膜的粘附特性。本发明的薄膜为生物粘附的；也就是说，本发明的薄膜在其完全溶解之前，能够牢固地粘附至哺乳动物受试者的口腔中的潮湿表面(即黏膜)。其中海藻酸盐不是主要成膜剂的薄膜通常不具有这种理想的性质。本发明的另一个有益发现是，选择海藻酸盐作为主要成膜剂能够将治疗有效剂量的活性药物成分(例如氯胺酮)加载到薄膜中，同时保持该薄膜的均匀性与其它所需的物理特性。[0117]不希望受任何具体理论的限制，据信，海藻酸盐是比，例如pvp、hpmc、泊洛沙姆或普鲁兰糖，更优选的成膜剂的原因之一是，带负电荷的海藻酸盐可以作为式(i)的化合物(即api)的带正电荷的铵盐的抗衡离子，从而在薄膜制造过程中产生固态的无定形分散体(即能够生产具有所需的物理特性的透明薄膜)。[0118]通常，薄膜包含15-99重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，优选18-95重量％，更优选20-93重量％，还更优选25-91重量％，并且最优选30-90重量％。[0119]根据本发明的薄膜还可以包含残留水含量。通常，该薄膜包含0-20重量％的残留水。更通常地，该薄膜包含5-15重量％的残留水。优选地，该薄膜包含9-11重量％的残留水。最优选地，该薄膜包含约10重量％的残留水。通常，该薄膜的低的水含量将该薄膜与通常具有较高的水含量的糊剂或凝胶(例如水凝胶)区分开来。因此，本发明的薄膜通常不是糊剂。本发明的薄膜通常不是凝胶。[0120]根据本发明的薄膜还包含一种活性药物成分(api)，其为式(i)的化合物或其药学上可接受的盐药学上可接受的盐[0121][0122]其中：[0123]ar选自[0124]x选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0125]y选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0126]z选自h、卤素、oh、nh2、甲基、三氟甲基和甲氧基；[0127]q选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch(me)-、-ch(ome)-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基；[0128]r1选自h和c1-6烷基，并且r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基；或r1和r2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分。[0129]因此，r1通常选自h和c1-6烷基。通常，r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基。可替代地，r1和r2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分。[0130]通常，ar为[0131]在这些方面，通常x选自h、卤素、oh、nh2、甲基和甲氧基。优选地，x选自h、卤素、oh、甲基和甲氧基。更优选地，x选自h、卤素、oh和甲氧基。另外更优选地，x选自h、卤素和甲氧基。仍然更优选地，x选自h和卤素。最优选地，x为卤素，并优选为氯。[0132]在这些方面，通常y选自h、卤素、oh、nh2、甲基和甲氧基。优选地，y选自h、卤素、oh、甲基和甲氧基。更优选地，y选自h、卤素、oh和甲氧基。另外更优选地，y选自h、卤素和甲氧基。仍然更优选地，y选自h和甲氧基。最优选地，y为h。[0133]在这些方面，通常z选自h、卤素、oh、nh2、甲基和甲氧基。优选地，z选自h、卤素、oh、甲基和甲氧基。更优选地，z选自h、卤素、oh和甲氧基。另外更优选地，z选自h、卤素和甲氧基。仍然更优选地，z选自h和甲氧基。最优选地，z为h。[0134]在这些方面，通常x、y和z中的至少一个为h，例如，x、y和z中的两个或三个为h。优选地，x、y和z中的两个为h。例如，在一些实施例中，x和z为h，并且y为甲氧基。优选地，y和z为h，并且x为卤素，优选为氯。[0135]在这些方面，通常r1选自h、甲基或乙基。优选地，r1为h。通常r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基。优选地，r2选自h、未取代的c1-6烷基或c1-6烯基。更优选地，r2选自h和c1-6烷基。另外更优选地，r2选自h、甲基和乙基。最优选地，r2为甲基。[0136]在这些方面，优选地，r1和r2中的至少一个为h。更优选地，r1为h，并且r2选自任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基。另外更优选地，r1为h，并且r2选自h、未取代的c1-6烷基或c1-6烯基。仍然更优选地，r1为h，并且r2选自h和c1-6烷基。甚至更优选地，r1为h，并且r2选自h、甲基和乙基。最优选地，r1为h，并且r2为甲基。[0137]在这些方面，可替代地，r1和r2可以连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分。在这种情况下，优选地，r1和r2连接以形成具有4至6个碳原子(最优选5个碳原子)的二价亚烷基部分。通常，在这些实施例中，q为-ch2-。[0138]在这些方面，通常q选自-ch2-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基。优选地，q选自-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，并且最优选地，q为-(c＝o)-。[0139]可替代地，ar为[0140]在这些方面，通常r1选自h、甲基或乙基。优选地，r1为h。通常r2选自h，任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基。优选地，r2选自h、未取代的c1-6烷基或c1-6烯基。更优选地，r2选自h和c1-6烷基。另外更优选地，r2选自h、甲基和乙基。最优选地，r2为乙基。[0141]在这些方面，优选地，r1和r2中的至少一个为h。更优选地，r1为h，并且r2选自任选地被卤素、羟基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基取代的c1-6烷基，以及c1-6烯基。另外更优选地，r1为h，并且r2选自h、未取代的c1-6烷基或c1-6烯基。仍然更优选地，r1为h，并且r2选自h和c1-6烷基。甚至更优选地，r1为h，并且r2选自h、甲基和乙基。最优选地，r1为h，并且r2为甲基。[0142]在这些方面，可替代地，r1和r2可以连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分。在这种情况下，优选地，r1和r2连接以形成具有4至6个碳原子(最优选5个碳原子)的二价亚烷基部分。通常，在这些实施例中，q为-ch2-。[0143]在这些方面，通常q选自-ch2-、-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，其中r选自h或c1-6烷基。优选地，q选自-(c＝o)-、-(c＝s)-和-(c＝nr)-，并且最优选地，q为-(c＝o)-。[0144]优选地，式(i)的化合物选自氯胺酮、替来他明或其药学上可接受的盐。[0145]更优选地，式(i)的化合物为氯胺酮或其药学上可接受的盐。氯胺酮的结构如下式(iii)所示。[0146][0147]式(i)的化合物可以含有一个或多个立体中心。例如，当式(i)中的取代基q不为-ch2-时，q、芳基和nr1r2基所键合的碳原子为立体中心。类似地，当取代基q为-ch(oh)-或-ch(me)-时，q中形成环己烷衍生环的一部分的碳原子为立体中心。因此，某些式(i)的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。如何制备光学活性形式在本领域中是熟知的，如通过材料的分解。为避免疑义，式(i)包括其化合物的所有对映异构形式、非对映异构形式和外消旋形式，以及其化合物的对映异构体和非对映异构体的所有混合物。[0148]因此，例如，当式(i)的化合物为氯胺酮时，这意味着式(i)的化合物可以是(s)-氯胺酮(通常称为艾氯胺酮)、(r)-氯胺酮(通常称为阿氯胺酮)或艾氯胺酮和阿氯胺酮的混合物。[0149]最优选地，式(i)的化合物为艾氯胺酮或艾氯胺酮和阿氯胺酮的外消旋混合物，或其药学上可接受的盐。因此，在一个优选实施例中，式(i)的化合物为艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。在一个替代性优选实施例中，式(i)的化合物为艾氯胺酮和阿氯胺酮的外消旋混合物。艾氯胺酮的结构如下式(iv)所示。[0150][0151]可替代地，式(i)的化合物可以是阿氯胺酮。阿氯胺酮的结构如下式(iva)所示。[0152][0153]api可以是式(i)的化合物的药学上可接受的多晶型物、共晶体、水合物或溶剂化物，或其药学上可接受的盐，优选氯胺酮的药学上可接受的多晶型物、共晶体、水合物或溶剂化物，或其药学上可接受的盐，例如，阿氯胺酮、艾氯胺酮或阿氯胺酮和艾氯胺酮的混合物的药学上可接受的多晶型物、共晶体、水合物或溶剂化物，或其药学上可接受的盐；更优选艾氯胺酮的药学上可接受的多晶型物、共晶体、水合物或溶剂化物，或其药学上可接受的盐。[0154]可替代地，api可以是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的前药，优选氯胺酮的前药，例如，阿氯胺酮、艾氯胺酮或阿氯胺酮和艾氯胺酮的混合物的前药，更优选艾氯胺酮的前药。如本文所使用的，术语式(i)的化合物的“前药”是指这样的任何化合物或其药学上可接受的盐：其在施用于人体后可以在体内代谢为式(i)的化合物。式(i)的化合物的优选前药包括式(i)的化合物的n-酰基、n-烷氧羰基和n-氨基甲酰基衍生物，即式(i)的化合物中的r1或r2之一为酰基、烷氧羰基或氨基甲酰基。特别优选的前药为氯胺酮的前药，更优选式(v)的化合物：[0155][0156]其中，r为酰基、烷氧羰基或氨基甲酰基。[0157]在本发明的第一个实施方式中，api为式(i)的中性化合物，优选氯胺酮的游离碱形式。在此实施例中，薄膜通常还含有一种酸hxa，其中a为具有或更大的离子半径的抗衡离子，并且x为等于抗衡离子a上的电荷的正整数。已经令人惊讶地发现，在本发明的薄膜中这种酸的存在防止了该薄膜中氯胺酮晶体的生长，从而提高了在环境条件下储存期间的薄膜稳定性。不希望受任何具体理论的限制，据认为，抗衡离子a的电负性和/或大小可能在这种效应中起作用。[0158]优选地，抗衡离子a的离子半径为或更大，更优选或更大，并且最优选选或更大，例如，或更大，或或更大。[0159]通常，抗衡离子a的范德华体积(分子体积)为或更大，优选或更大，并且最优选或更大，例如，或更大，或更大或或更大。[0160]优选地，酸hxa为具有大于0的pka的弱酸。[0161]优选地，该酸hxa选自乙酸、抗坏血酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、丙烯酸、聚丙烯酸、碘酸、苹果酸、甲磺酸及其组合。最优选地，该酸hxa为磷酸。[0162]通常，当将酸添加到含有所需量的作为api的式(i)的化合物(例如氯胺酮)的水溶液中时，添加到薄膜的酸的量是达到3.0或更高，优选3.5或更高，最优选4.0或更高，例如，约4.0的ph所必需的量。[0163]在此实施方式的某些方面，薄膜还包含：选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂。还已经令人惊讶地发现，这些添加剂可以抑制海藻酸盐薄膜中的氯胺酮晶体生长。在这方面特别优选的添加剂为聚丙烯酸。在这些方面，api：添加剂的比例通常为1:1或更大，例如1:1至1:1000，通常为1:1至1:500，优选1:1至1:200，更优选1:1至1:100，仍然更优选1:1至1:50，另外更优选1:1至1:20，甚至更优选1:1至1:10，并且最优选1:1至1:5，例如1:1至1:4，1:1至1:3或1:1至1:2。可替代地，api：添加剂的比例可以小于1:1，例如0.1:1至1:1，0.2:1至1:1，或0.5:1至1:1。在这些方面，海藻酸盐：添加剂的比例通常为1:100至100:1，优选1:50至50:1，更优选1:10至10:1，另外更优选1:5至5:1，仍然更优选1:2至2:1，并且最优选1:1至2:1。[0164]在此实施方式中，api可以以不同的量存在于薄膜中。通常，该薄膜包含0.001-75重量％的api，优选0.01-60重量％的api，更优选0.15-50重量％的api，仍然更优选0.2-45重量％的api，并且最优选0.25-40重量％的api。[0165]在本发明的第二个实施方式中，api为式(i)的化合物的药学上可接受的盐，优选氯胺酮的药学上可接受的盐。由于式(i)的化合物含有碱性氮原子，通常，式(i)的化合物的药学上可接受的盐选自式(i)的化合物的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐、精氨酸盐、甜菜碱盐、咖啡因盐、胆碱盐、n,n'-二苄基乙二胺盐、二乙胺盐、2-二乙氨基乙醇盐、2-二甲氨基乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、n-乙基吗啉盐、n-乙基哌啶盐、还原葡糖胺(glucamine)盐、氨基葡萄糖(glucosamine)盐、组氨酸盐、海巴明盐(hydrabamine)、异丙胺盐、赖氨酸盐、甲基葡糖胺盐、吗啉盐、哌嗪盐、哌啶盐、多胺树脂盐、普鲁卡因盐、嘌呤盐、可可碱盐、三乙胺盐、三甲胺盐、三丙胺盐和氨基丁三醇盐。式(i)的化合物的优选的盐形式包括式(i)的化合物的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。式(i)的化合物的更优选的盐形式包括式(i)的化合物的盐酸盐和氢溴酸盐，特别是式(i)的化合物的盐酸盐。[0166]如本文所定义的，术语“式(i)的化合物”是指其中分子以中性(即非电离的)形式存在的式(i)的化合物的形式。术语“式(i)的化合物的药学上可接受的盐”是指式(i)的化合物的任何盐。例如，当式(i)的化合物为氯胺酮时，术语“氯胺酮的药学上可接受的盐”是指其中氨基被质子化的任何氯胺酮的盐。[0167]通常，在此实施方式中，api是氯胺酮的药学上可接受的盐，选自：氯胺酮的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。氯胺酮的优选的盐形式包括氯胺酮的盐酸盐和氢溴酸盐，并且氯胺酮的最优选的药学上可接受的盐为氯胺酮的盐酸盐。[0168]通常，在此实施方式中，api是艾氯胺酮的药学上可接受的盐，选自：艾氯胺酮的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。艾氯胺酮的优选的盐形式包括艾氯胺酮的盐酸盐和氢溴酸盐，并且艾氯胺酮的最优选的药学上可接受的盐为艾氯胺酮的盐酸盐。[0169]可替代地，在此实施例中，api是阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的药学上可接受的盐，选自：阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的优选的盐形式包括阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的盐酸盐和氢溴酸盐，并且阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的最优选的药学上可接受的盐为阿氯胺酮和艾氯胺酮的外消旋混合物的盐酸盐。[0170]可替代地，在此实施方式中，api是阿氯胺酮的药学上可接受的盐，选自：阿氯胺酮的乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、己二酸盐、二甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。阿氯胺酮的优选的盐形式包括阿氯胺酮的盐酸盐和氢溴酸盐，并且阿氯胺酮的最优选的药学上可接受的盐为阿氯胺酮的盐酸盐。[0171]在此实施方式中，薄膜通常还包含：选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂。还已经令人惊讶地发现，这些添加剂可以抑制海藻酸盐薄膜中的氯胺酮晶体生长。在这方面特别优选的添加剂为聚丙烯酸。[0172]此类薄膜中api：添加剂的比例可以改变。通常，可是，api：添加剂的比例为1:1或更大，例如1:1至1:1000，通常为1:1至1:500，优选1:1至1:200，更优选1:1至1:100，仍然更优选1:1至1:50，另外更优选1:1至1:20，甚至更优选1:1至1:10，并且最优选1:1至1:5，例如1:1至1:4，1:1至1:3或1:1至1:2。可替代地，api：添加剂的比例可以小于1:1，例如0.1:1至1:1，0.2:1至1:1，或0.5:1至1:1。[0173]此类薄膜中海藻酸盐：添加剂的比例也可以改变。通常，可是，海藻酸盐：添加剂的比例通常为1:10至50:1，优选1:10至10:1，更优选1:5至5:1，仍然更优选1:2至2:1，并且最优选1:1至2:1。[0174]在此实施例中，api可以以不同的量存在于薄膜中。通常，该薄膜包含0.001-75重量％的api，优选0.01-60重量％的api，更优选0.15-50重量％的api，仍然更优选0.2-45重量％的api，并且最优选0.25-40重量％的api。[0175]在此实施方式的某些方面，薄膜还含有hxa，其中a为具有以下离子半径的抗衡离子：或更大的，优选或更大，更优选或更大，并且最优选或更大，例如，或更大，或或更大。任选地，抗衡离子a的范德华体积(分子体积)为或更大，优选或更大，并且最优选或更大，例如，或更大，或更大或或更大。优选地，该酸hxa选自乙酸、抗坏血酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、丙烯酸、聚丙烯酸、碘酸、苹果酸、甲磺酸及其组合。最优选地，该酸hxa为磷酸。通常，当将酸添加到含有所需量的作为api的式(i)的化合物(例如氯胺酮)的水溶液中时，添加到该薄膜的酸的量是达到3.0或更高，优选3.5或更高，最优选4.0或更高，例如，约4.0的ph所必需的量。[0176]通常(在本发明的任一个实施方式中)，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐是薄膜中存在的唯一api。然而，包括式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在内，该薄膜还可替代地包含一种或多种其它活性药物成分。[0177]优选地，本发明的(任一个实施方式的)薄膜包含15-99重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，0-20重量％的水，以及0.001-75重量％的api。更优选地，该薄膜包含20-93重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，5-15重量％的水，以及0.15-50重量％的api。甚至更优选地，该薄膜包含25-91重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，9-11重量％的水，以及0.2-45重量％的api。[0178]包含上面讨论的那些在内，根据本发明(任一个实施方式的)的薄膜可以任选地进一步包含其它组分。通常，根据本发明的薄膜还包含以下中的一种或多种：[0179](i)至少一种药学上可接受的溶剂；[0180](ii)至少一种缓冲组分；[0181](iii)至少一种赋形剂，如一种或多种增塑剂、填充剂、掩味剂或调味剂；[0182](iv)至少一种酸化剂或碱化剂；[0183](v)至少一种渗透促进剂；[0184](vi)自乳化药物递送系统(sedds)，如自微乳化药物递送系统(smedds)或自纳米乳化药物递送系统(snedds)；[0185](vii)至少一种螯合剂；[0186](viii)至少一种抗氧化剂；[0187](ix)至少一种抗微生物剂；以及[0188](x)至少一种无机盐。[0189]该薄膜另外可以包含任何药学上可接受的溶剂。这种溶剂可以是非水溶剂，或水和非水溶剂的组合。非水溶剂的示例应当是无毒的，包括但不限于乙醇、丙酮、苯甲醇、二甘醇单乙醚、甘油、己二醇、异丙醇、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、癸二酸二乙酯、异山梨醇二甲醚、碳酸丙烯酯、二甲亚砜、卡必醇(transcutol)、三乙酸甘油酯、脂肪酸酯，以及油类，如大豆油、花生油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、玉米油、椰子油、其它植物油等。[0190]该薄膜另外可以包含任何合适的缓冲组分。如本文所定义的，“缓冲组分”是指当溶解在溶液中时，使该溶液能够抵抗随后添加酸或碱之后其ph的变化的任何化学实体。用于本发明的薄膜的合适缓冲组分是在3.0-5.5的ph范围内为有效缓冲剂的缓冲组分。优选地，该缓冲组分是在3.8-5.5的ph范围内的有效缓冲剂。合适的缓冲组分的示例包括但不限于磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。该缓冲剂可以是一价阳离子的盐，如钠盐、钾盐或铵盐。特别优选的缓冲组分包括柠檬酸和磷酸二氢钠。不希望受任何具体理论的限制，据信，氯胺酮在大于5.5的ph对氧化具有低稳定性。此外，不希望受任何具体理论的限制，据信，海藻酸盐倾向于在低于3.8的ph凝胶化。[0191]该薄膜可以包含0.1-10重量％的缓冲组分，通常为0.2-8重量％，通常为0.3-6重量％，通常为0.5-5重量％。可替代地，该薄膜可以不另外包含缓冲组分。[0192]该薄膜另外可以包含任何合适的赋形剂，如一种或多种填充剂或增塑剂。该薄膜可以包含增塑剂和填充剂。可替代地，该薄膜可以仅包含增塑剂或填充剂中的一种。优选地，该薄膜包含增塑剂。在某些情况下，该薄膜不包含填充剂是可取的。特别优选的是，该薄膜包含增塑剂但不包含填充剂。该薄膜可以另外包含掩味剂或调味剂。该掩味剂可以是甜味剂。[0193]增塑剂当存在时，可以选自聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、木糖醇及其组合。通常，薄膜包含选自甘油、山梨糖醇、木糖醇及其组合的增塑剂。优选地，该薄膜包含选自甘油、山梨糖醇及其组合的增塑剂。更优选地，该薄膜包含甘油和山梨糖醇作为增塑剂。最优选地，该薄膜包含甘油、山梨糖醇和木糖醇。该薄膜可以包含0-40重量％的存在的每种增塑剂，优选1-35重量％的每种增塑剂，更优选2-30重量％的每种增塑剂，并且最优选3-25重量％的每种增塑剂。不希望受任何具体理论的限制，据信，增塑剂(例如，甘油、山梨糖醇和木糖醇的组合)的添加增加了该薄膜的韧性与柔性，降低了脆性。据信，这使得该薄膜更易于处理与使用。[0194]填充剂当存在时，可以是，例如微晶纤维素或二氧化钛。填充剂的合适的量可以是所有药物组合物的0-20重量％，例如0.1-10重量％。[0195]调味剂当存在时，可以例如选自金合欢、茴香油、蒿子油、小豆蔻、樱桃糖浆、肉桂皮、柠檬酸糖浆、丁香油、可可、香菜油、乙基香兰素、小茴香油、生姜、甘油、甘草、蜂蜜、薰衣草油、柠檬油、甘露醇、肉豆蔻油、橙油、橙花水、薄荷油、覆盆子、玫瑰油、玫瑰水、迷迭香油、菝葜糖浆、薄荷油、百里香油、吐鲁香胶糖浆(tolubalsamsyrup)、香草、野樱桃糖浆及其混合物。该薄膜可以包含0.001-10重量％的存在的每种调味剂，优选0.01-5重量％的每种调味剂，并且最优选0.1-3重量％的每种调味剂。[0196]该薄膜另外可以包含酸化剂或碱化剂。如本文所定义的，“酸化剂”是指可以单独或与其它化合物组合用于酸化药物组合物的化合物。如本文所定义的，“碱化剂”是指可以单独或与其它化合物组合用于碱化药物组合物的化合物。[0197]通常，该薄膜包含碱化剂。通常，该碱化剂为碱。合适的碱化剂的示例包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙。优选的碱化剂为氢氧化钠。可替代地，该薄膜包含酸化剂。合适的酸化剂的示例包括但不限于：乙酸、脱氢乙酸、海藻酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、柠檬酸、依地酸、盐酸、异硬脂酸、乳酸、硝酸、油酸、磷酸、苹果酸、甲磺酸、山梨酸、硬脂酸、硫酸、酒石酸和十一碳烯酸。优选的酸化剂为磷酸。[0198]根据本发明的薄膜是通过干燥成膜溶液来生产的(见下文)。通常，添加足量的酸化剂或碱化剂以将成膜溶液的ph(在其干燥以形成薄膜之前)调节至3.0-5.5的ph，优选3.8-5.5的ph。[0199]该薄膜另外可以包含任何合适的渗透促进剂。如本文所定义的，“渗透促进剂”是指可以单独或与其它化合物组合用于促进通过上皮或其它生物膜摄取其它物质的化合物。特别地，本文中使用的术语“渗透促进剂”是指可以单独或与其它化合物组合用于促进通过口腔黏膜摄取其它物质的化合物。根据其作用机制，渗透促进剂通常可分为两种不同的类别，即细胞旁路(para)渗透促进剂或跨细胞(trans)渗透促进剂。细胞旁路渗透促进剂是有助于通过上皮或其它生物膜中细胞之间的细胞间隙摄取其它物质的那些。跨细胞渗透促进剂是有助于通过上皮或其它生物膜中的细胞摄取其它物质的那些，其中，其它物质穿过上皮或其它生物膜中的顶端和基底外侧细胞膜。[0200]通常，该薄膜可以包含一种或多种细胞旁路渗透促进剂。可替代地，该薄膜可以包含一种或多种跨细胞渗透促进剂。可替代地，该薄膜可以包含至少一种细胞旁路渗透促进剂与至少一种跨细胞渗透促进剂。[0201]通常，该渗透促进剂如果存在，为一种或多种选自以下的化合物：非离子的，阳离子的，阴离子的或两性离子的表面活性剂(例如，辛酰己酰聚氧乙烯8-甘油酯(caprylocaproylpolyoxyl-8glyceride)、月桂基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、癸基二甲基胺基丙烷磺酸盐(decyldimethylammoniopropanesulfonate))；胆汁盐(例如，脱氧胆酸钠)；脂肪酸(例如，己酸、庚酸、油酸)；脂肪胺；脂肪脲；脂肪酸酯(例如，月桂酸甲酯、棕榈酸甲酯)；取代或未取代的含氮杂环化合物(例如，甲基吡咯烷酮、甲基哌嗪、氮酮)；萜烯(例如，柠檬烯、葑酮、薄荷酮、桉树脑)；亚砜(例如，二甲亚砜、dmso)；乙二胺四乙酸(edta)；以及它们的组合。优选地，该渗透促进剂如果存在，选自edta、油酸及其组合。[0202]通常，该薄膜可以包含edta。不希望受任何具体理论的限制，edta被认为通过瞬时影响互连膜细胞的紧密连接，并随后增加细胞旁路转运或膜孔转运，从而作为细胞旁路渗透促进剂。edta也被认为通过与磷脂头部基团的相互作用并增加膜流动性，从而作为跨细胞渗透促进剂[4]。可替代地，该薄膜可以包含油酸。不希望受任何具体理论的限制，油酸被认为通过与细胞膜内或细胞膜上的磷脂的极性头部基团相互作用，并增加细胞膜的韧性，从而促进跨细胞药物渗透性，从而作为跨细胞渗透促进剂。已证明油酸在1-10％的浓度下增强了对猪颊上皮的渗透性[5]。[0203]该薄膜另外可以包含自乳化药物递送系统(sedds)或其产生的乳液。这种系统可以优选为自微乳化药物递送系统(smedds)或其产生的乳液，或自纳米乳化药物递送系统(snedds)或其产生的乳液。自微乳化药物递送系统为微乳液预浓缩物，或微乳液的无水形式。自纳米乳化药物递送系统为纳米乳液预浓缩物，或纳米乳液的无水形式。这些系统通常是油(例如，甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯或其混合物)和至少一种表面活性剂(例如，)的无水各向同性混合物，当在温和搅拌条件下将其引入水相时，自发分别形成水包油(o/w)微乳液或纳米乳液。snedds系统通常形成液滴尺寸小于200nm的乳液[6]。sedds(例如smedds或snedds)还可以含有辅助乳化剂或辅助表面活性剂和/或增溶剂以促进乳化(例如微乳化或纳米乳化)或改善药物掺入sedds(例如smedds或snedds)。通常，sedds(例如smedds或snedds)组分选自：与一种或多种甘油酯和亲水性助溶剂的混合物；与低hlb助表面活性剂和亲水助溶剂的混合物；聚乙二醇(peg)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)和chremophoreel的混合物；聚乙二醇(peg)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和kolliphoreel的混合物；以及聚乙二醇(peg)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、chremophoreel和chremophorerh40的混合物。peg可以是任何合适的聚乙二醇，如具有以下平均分子量的peg：100至》1000da，优选200-800da，更优选300-600da，最优选约400。[0204]如本文所定义的，术语“甘油酯”是指甘油和一种或多种脂肪酸之间形成的任何酯。术语“甘油酯”可以与术语“酰基甘油”互换使用。通常，甘油酯为甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。优选地，甘油酯为甘油三酯。通常，甘油酯为同酸甘油酯。术语“同酸甘油酯”是指其中两种脂肪酸彼此相同的甘油二酯，或者其中三种脂肪酸彼此相同的甘油三酯。可替代地，甘油酯为混酸甘油酯。术语“混酸甘油酯”是指其中两种脂肪酸彼此不同的甘油二酯，或者其中三种脂肪酸中的任一种与另两种不同或所有三种脂肪酸彼此不同的甘油三酯。因此，甘油酯通常为甘油单酯、同酸甘油二酯、同酸甘油三酯、混酸甘油二酯或混酸甘油三酯。优选地，甘油酯为同酸甘油三酯或混酸甘油三酯。[0205]如本文所定义的，“亲水助溶剂”为可与水混溶的任何溶剂。合适的亲水助溶剂的示例包括但不限于：甘油、乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基乙醇)、peg-400和丙二醇。[0206]如本文所定义的，术语“低hlb助表面活性剂”是指落入c.w.pouton[7]描述的脂质制剂分类系统的iiia、iiib或iv类的任何脂质，其内容通过引用整体并入本文。[0207]通常，该薄膜另外可以包含任何合适的螯合剂。可以将螯合剂添加到该薄膜中以作为防腐剂。如本文所定义的，“螯合剂”是指一种化合物，它是一种能够与单个中心原子(通常是金属离子)形成两个或多个单独的键的多齿配体。合适的螯合剂的示例包括但不限于：乙二胺四乙酸(edta)、乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)、1,2-双(邻氨基苯氧基)-乙烷-n,n,n',n'-四乙酸(bapta)、柠檬酸、膦酸、谷氨酸、组氨酸、苹果酸及其衍生物。优选地，该螯合剂如果存在的话为乙二胺四乙酸(edta)。该薄膜可以包含0.001-4重量％的存在的每种螯合剂。优选地，该薄膜可以包含0.001-0.1重量％的存在的每种螯合剂。[0208]该薄膜另外可以包含任何合适的抗氧化剂。如本文所定义的，“抗氧化剂”是抑制其它化学物种的氧化的任何化合物。合适的抗氧化剂的示例包括但不限于：抗坏血酸；柠檬酸；亚硫酸氢钠；焦亚硫酸钠；乙二胺四乙酸(edta)；丁基羟基甲苯(butylhydroxitoluene)；以及其组合。优选地，该抗氧化剂如果存在，为抗坏血酸、亚硫酸氢钠或它们的组合。更优选地，该抗氧化剂如果存在为抗坏血酸。最优选地，抗坏血酸和亚硫酸氢钠都存在作为抗氧化剂。优选地，该薄膜可以含有0.001-4重量％的存在的每种抗氧化剂，更优选0.001-0.1重量％的存在的每种抗氧化剂。[0209]通常，该薄膜另外可以包含任何合适的抗微生物剂。如本文所定义的，“抗微生物剂”是杀死微生物或阻止其生长的任何化合物。合适的抗微生物剂的示例包括但不限于：苯甲醇；苯扎氯铵；苯甲酸；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及季铵盐化合物。该薄膜可以包含0.001-4重量％的存在的每种抗微生物剂。优选地，该薄膜可以包含0.001-0.1重量％的存在的每种抗微生物剂。[0210]因此，edta可以作为抗氧化剂、作为渗透促进剂或作为螯合剂存在于根据本发明的薄膜中。通常，如果存在edta，则edta作为抗氧化剂、渗透促进剂和螯合剂。可替代地，如果存在edta，则edta可以仅作为抗氧化剂。可替代地，如果存在edta，则edta可以仅作为渗透促进剂。可替代地，如果存在edta，则edta可以仅作为螯合剂。[0211]任选地，该薄膜另外可以包含至少一种无机盐。该无机盐可以是可接受用于制备药物的任何盐。这种盐的示例包括但不限于碱金属、碱土金属、铝、锌和铵的卤化物、氧化物、氢氧化物、硫酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐与草酸盐(oxamates)。通常，该无机盐可以选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙和氯化铵。优选地，无机盐为氯化钠。通常，无机盐以以下总浓度存在于该薄膜中：至少0.05wt％的总浓度，优选0.1-5wt％的浓度，更优选0.2-2wt％，另外更优选0.25-1wt％，并且最优选约0.5wt％。可替代地，该薄膜不含任何无机盐。在此实施方式中，该薄膜通常包含api的中性(即非电离的)形式。[0212]通常，该薄膜另外可以包含至少一种赋形剂，任选地至少一种碱化剂或酸化剂，任选地至少一种渗透促进剂，任选地至少一种药学上可接受的溶剂，任选地至少一种缓冲组分，任选地至少一种抗氧化剂，以及任选地sedds(例如smedds或snedds)。例如，该薄膜可以包含至少一种赋形剂，至少一种碱化剂或酸化剂，任选地至少一种渗透促进剂，任选地至少一种抗氧化剂，以及任选地至少一种缓冲组分。优选地，该薄膜可以包含甘油，山梨糖醇，任选地至少一种碱化剂或酸化剂，任选地至少一种渗透促进剂，任选地至少一种抗氧化剂，以及任选地至少一种缓冲组分。更优选地，该薄膜可以包含甘油，山梨糖醇，木糖醇，以及任选地至少一种碱化剂。甚至更优选地，该薄膜可以包含甘油、山梨糖醇、木糖醇和氢氧化钠。[0213]优选地，根据本发明的薄膜包含15-99重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，0-20重量％的水，0.001-75重量％的api，0-40重量％的甘油，0-40重量％的山梨糖醇，任选地0-40重量％的木糖醇，任选地碱化剂或酸化剂，任选地0.01-5重量％的渗透促进剂，任选地0.01-10重量％的至少一种抗氧化剂，任选地0.1-10重量％的sedds(例如smedds或snedds)，以及任选地0.001-4重量％的螯合剂。更优选地，根据本发明的薄膜包含25-91重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，9-11重量％的水，0.2-45重量％的api，5-20重量％的甘油，5-20重量％的山梨糖醇，5-20重量％的木糖醇，以及任选地碱化剂或酸化剂。[0214]可替代地，根据本发明的薄膜由15-99重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，0-20重量％的水，0.001-75重量％的api，0-40重量％的甘油，0-40重量％的山梨糖醇，任选地0-40重量％的木糖醇，任选地碱化剂或酸化剂，任选地0.01-5重量％的渗透促进剂，任选地0.01-10重量％的至少一种抗氧化剂，任选地0.1-10重量％的sedds(例如smedds或snedds)，以及任选地0.001-4重量％的螯合剂组成。更优选地，根据本发明的薄膜由25-91重量％的一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，9-11重量％的水，0.2-45重量％的api，5-20重量％的甘油，5-20重量％的山梨糖醇，5-20重量％的木糖醇，以及任选地碱化剂或酸化剂组成。[0215]根据本发明的薄膜优选在干燥前的厚度为200-2000μm，更优选300-1750μm，甚至更优选400-1500μm，并且最优选1000-1500μm。[0216]根据本发明的薄膜优选在其两个最大面上的每一个上的表面积为0.1-20cm2，更优选0.5-15cm2，甚至更优选1-10cm2，并且最优选2-6cm2。优选地，该薄膜的两个最大面中的每一个的表面积为约3cm2或约5cm2。[0217]考虑到给定应用的所需溶解时间，本领域技术人员将能够通过简单地制备一系列不同厚度和表面积的薄膜并测试所得薄膜以测量溶解时间来选择合适的薄膜厚度与表面积。[0218]根据本发明的薄膜的机械性质非常令人满意。特别是，薄膜是柔韧的(即它允许弯曲和折叠而不破裂)，并且具有高的抗拉强度。重要的是，本发明的薄膜不是凝胶，因为海藻酸盐聚合物链彼此不交联。本发明的薄膜为生物粘附的；也就是说，该薄膜包含可以用作粘合剂的天然聚合材料(海藻酸盐)。该薄膜粘附于潮湿表面，如黏膜。特别地，该薄膜粘附于口腔黏膜，如颊、唇、舌下、牙龈或唇区域，软腭和硬腭的黏膜。[0219]根据本发明的薄膜可以在其上提供印刷文本或印刷图像，例如，品牌名称、商标、剂量指示或符号。[0220]治疗中薄膜的施用与用途[0221]一般而言，将本发明的薄膜施用于人类患者，从而向患者递送包含在其中的治疗有效量的活性药物成分(api)，优选氯胺酮或其药学上可接受的盐。[0222]如本文使用的，术语“治疗有效量”是指这样的api的量：其足以降低或改善正在治疗的病症的严重性、持续时间、进展或发作，防止正在治疗的病症的进展，引起与正在治疗的病症相关的症状的消退，防止与正在治疗的病症相关的症状的复发、发展、发作或进展，或增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。施用于患者的api的精确量将取决于疾病或病症的类型与严重性以及患者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。它还取决于正在治疗的病症的程度、严重性与类型。本领域技术人员将能够根据这些和其它因素确定合适的剂量。[0223]如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”与“正在治疗(treating)”是指将根据本发明的薄膜施用于患者而导致正在治疗的病症的进展、严重性和/或持续时间减少或改善，或正在治疗的病症的一种或多种症状(优选地，一种或多种可辨别的症状)的改善。[0224]通常，提供根据本发明的薄膜用于治疗人类患者。通常，提供根据本发明的薄膜用于在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗选自失忆症、抑郁症和躁郁症的病症。[0225]优选地，提供根据本发明的薄膜用于麻醉。麻醉是出于医疗目的而引起的一种受控的、暂时的感觉或意识丧失的状态。它可能包括镇痛(缓解或防止疼痛)、麻痹(肌肉松弛)、失忆症(失去记忆)或失去知觉。特别地，麻醉使得医疗程序能够无痛实施，否则会对未麻醉的患者造成严重或无法忍受的疼痛，或者在技术上是不可行的。麻醉包括全身麻醉(抑制中枢神经系统活动，导致无意识和知觉完全缺乏)、镇静(将中枢神经系统抑制到较低程度，限制焦虑和长期记忆的产生，而不会导致无意识)与区域或局部麻醉(阻断来自身体特定部位的神经冲动的传递)。因此，根据本发明的薄膜通常被提供用于全身麻醉、镇静和/或区域或局部麻醉。通常，根据本发明的薄膜被提供用于在对人类患者进行的手术期间使用。[0226]本发明提供了根据本发明的用于治疗失忆症的薄膜。失忆症是由脑损伤或疾病引起的记忆缺失，但也可能由使用各种镇静剂和催眠药暂时引起。由于造成的损坏程度不同，记忆可以全部或部分丢失。失忆症包括逆行性失忆症(不能回忆起在特定日期之前获得的信息)和顺行性失忆症(不能将新信息从短期记忆库转移到长期记忆库中)。失忆症通常与内侧颞叶损伤有关。其它区域，例如海马体，也与记忆有关。因此，根据本发明的薄膜可以被提供用于治疗逆行性和/或顺行性失忆症。[0227]本发明提供了根据本发明的用于治疗抑郁症的薄膜。抑郁是一种情绪低落和厌恶活动的状态。它可以影响一个人的思想、行为、动机、感觉和幸福感。抑郁症的症状包括悲伤、难以思考和集中注意力，食欲和睡眠时间显著增加/减少，以及沮丧、绝望的感觉，有时甚至有自杀的感觉。它可以是短期的或长期的。抑郁情绪可能是某些情绪障碍的症状，如重度抑郁症或心境恶劣。因此，根据本发明的薄膜可以被提供用于治疗重度抑郁症或心境恶劣。根据本发明的薄膜可以被提供用于治疗或改善选自悲伤、难以思考和集中注意力、情绪低落、厌恶活动、食欲增加、食欲不振、失眠、沮丧感、绝望感以及自杀念头的症状。[0228]本发明提供了根据本发明的用于治疗躁郁症的薄膜。躁郁症是一种慢性、反复发作、严重且经常使人衰弱的疾病，其特征是一次或多次发作的躁狂症、抑郁症和长期的社会心理残疾。躁郁症一般包括快速波动(快速周期性)的双相情感障碍和不稳定的双相情感障碍、躁狂抑郁障碍、急性躁狂症、情绪发作以及躁狂与轻度躁狂发作。躁狂发作是异常情绪高涨的一段时间，伴随着扰乱生活的异常行为，并且包括，例如，突然从一个想法飞到另一个想法；快速、“有压力”的大声讲话；精力旺盛，多动，睡眠需求减少；夸大的自我形象；过度消费；性欲亢进；和/或药物滥用。情绪高涨可以显露欣快或易怒。因此，根据本发明的薄膜可以被提供用于治疗快速波动(快速周期性)的双相情感障碍和不稳定的双相情感障碍、躁狂抑郁障碍、急性躁狂症、情绪发作，或躁狂和/或轻度躁狂发作。根据本发明的薄膜可以被提供用于治疗或改善选自一次或多次发作的躁狂症、抑郁症、长期社会心理残疾，以及伴随异常行为的异常情绪高涨的症状。[0229]通常，待治疗的患者为成年人。可替代地，待治疗的患者可以是儿童。待治疗的患者可以是老年患者。待治疗的患者可以是患有过敏症的儿童。[0230]通常，将薄膜施用于患者的口腔。该薄膜优选应用于颊或唇或舌下区域的口腔黏膜或应用于软腭。该薄膜通常由患者自己应用。可替代地，该薄膜由他人施用于患者，他人例如为医师、护士、看护者、社工、患者的同事或患者的家人。[0231]该薄膜为生物粘附的，并在使用时粘附于口腔表面。应用之后，海藻酸盐薄膜开始溶解，释放出活性药物成分。通常，该薄膜在应用于口腔黏膜后0.1至60分钟或更长时间内完全溶解。优选地，该薄膜在应用于口腔黏膜后0.5至30分钟，更优选1至20分钟，仍然更优选3至10分钟，并且最优选3至5分钟内完全溶解。[0232]不希望受任何具体理论的限制，据信，随着薄膜在口腔内溶解，随之释放的活性药物成分可以通过两种不同途径中的一种或两种进入血液循环：(a)通过口腔黏膜吸收直接进入血液循环(“口腔经黏膜途径”)；以及(b)通过吞入胃中并随后通过肠上皮吸收进入血液循环。通常，患者的api的峰值血浆浓度超过1ng/ml。从该薄膜粘附到口腔黏膜后120分钟内可以达到该峰值血浆浓度，优选粘附后60分钟内，更优选45分钟内，甚至更优选粘附后30分钟或20分钟内，并且最优选粘附后10分钟内。[0233]通常，在给定时间将单张薄膜应用于患者，通常施用于口腔黏膜。然而，在某些情况下，可能需要同时应用两张薄膜，以实现个体患者的正确剂量。当api为氯胺酮，并且用于麻醉或治疗急性疼痛时，成人的推荐剂量为20-80mg。当用于治疗急性抑郁症时，推荐剂量范围为10mg至100mg。在某些情况下，可能需要同时应用多于两张薄膜，以实现个体患者的正确剂量，例如三、四、五、六、七、八、九、十或更多。[0234]因此，本发明还提供了一种在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗病症的方法，其中，该方法包括将至少一张根据本发明的薄膜施用于人类患者的口腔，任选地，其中待治疗的病症是失忆症、抑郁症或躁郁症。[0235]本发明还提供了根据本发明的薄膜在制备用于在人类患者中的麻醉、疼痛管理或治疗病症的药物中的用途，任选地，其中待治疗的病症是失忆症、抑郁症或躁郁症。[0236]本发明还提供了一种产品，包含一张或多张根据本发明的薄膜，以及包装。每张薄膜可以单独包装在一个袋中，或多张薄膜可以一起包裹在同一个袋中。任选地，该袋由pet衬里铝制成。该产品还可以包括薄膜的使用说明。这些说明可以包含以下信息：关于患者使用薄膜的推荐频率或时机，如何从袋子或包装中取出薄膜，如何将薄膜粘附到黏膜，以及在口腔内的哪个位置将薄膜粘附到黏膜。[0237]本发明的任何一种或多种薄膜也可以与一种或多种其它药物或药物组合物组合用于治疗本发明的薄膜和/或其它药物或药物组合物可以对其有用的疾病或病症。[0238]一种或多种其它药物或药物组合物可以通过以下途径中的任何一种或多种而施用于患者：口服、全身(例如，经皮、鼻内、经黏膜、或通过栓剂)或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)。一种或多种其它药物或药物组合物的组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂、透皮贴剂、生物粘附膜或任何其它合适的组合物的形式。制剂的选择取决于多种因素，如药物施用的方式(例如，对于口服施用，优选片剂、丸剂或胶囊形式的制剂)和原料药的生物利用度。[0239]薄膜的制造[0240]根据本发明的薄膜可以通过添加并混合该薄膜的组成组分以制备成膜溶液，将该溶液分布到固体表面上，并使溶液在表面上干燥以形成薄膜来制造。为了将溶液或组合物分布到固体表面上，该溶液或组合物可以简单地倾倒和/或均匀地涂布在表面上，例如通过使用刮刀(draw-downblade)或类似设备。[0241]一种典型的方法包括以下处理步骤：[0242](a)将api混合于水中；[0243](b)任选地，随后通过添加合适的酸或碱，通常为浓酸，将溶液的ph调节至所需的水平，并且优选将溶液的ph调节至2-4；[0244](c)任选地，向溶液中加入一种或多种选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂；[0245](d)任选地，将一种或多种赋形剂混合到溶液中；[0246](e)在合适的条件下添加一价阳离子的海藻酸盐，以导致形成粘性流延液；[0247](f)任选地，向流延液中加入另外的水；[0248](g)任选地，对流延液进行超声处理；[0249](h)使流延液脱气；[0250](i)将流延液倾倒在表面上并将流延液涂布到所需的厚度；[0251](j)通常在30-70℃的温度下干燥流延层，直至薄膜的残留水含量为0-20重量％，并且形成固体薄膜；并且[0252](k)任选地，将固体薄膜切割成所需尺寸的碎片，进一步任选地，将这些碎片放入袋中，优选地其中，袋由pet衬里铝制成，密封袋，并且进一步任选地贴上标签。[0253]因此，一种制造如本文所定义的包含式(i)的中性化合物和酸hxa的薄膜的典型方法如下：[0254](a)将api混合于水中，然后通过添加合适的酸或碱，通常为浓酸，将溶液的ph调节至所需的水平，并且优选将溶液的ph调节至2-4；[0255](b)任选地，将一种或多种赋形剂混合到溶液中；[0256](c)在合适的条件下添加一价阳离子的海藻酸盐，以导致形成粘性流延液；[0257](d)通过添加合适的酸或碱，通常为稀释的酸或碱，优选稀释的碱，将溶液的ph调节至所需的水平，并且优选将溶液的ph调节至3-5；[0258](e)任选地，对流延液进行超声处理；[0259](f)使流延液脱气；[0260](g)将流延液倾倒在表面上并将流延液涂布到所需的厚度；[0261](h)通常在30-70℃的温度下干燥流延层，直至薄膜的残留水含量为0-20重量％，并且形成固体薄膜；并且[0262](i)任选地，将固体薄膜切割成所需尺寸的碎片，进一步任选地，将这些碎片放入袋中，优选地其中，袋由pet衬里铝制成，密封袋，并且进一步任选地贴上标签。[0263]一种制造如本文所定义的包含式(i)的化合物的药学上可接受的盐和添加剂的薄膜的典型方法如下：[0264](a)将api的盐混合于水中；[0265](b)向溶液中加入一种或多种选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂；[0266](c)任选地，将一种或多种赋形剂混合到溶液中；[0267](d)在合适的条件下添加一价阳离子的海藻酸盐，以导致形成粘性流延液；[0268](e)任选地，向流延液中加入另外的水；[0269](f)任选地，对流延液进行超声处理；[0270](g)使流延液脱气；[0271](h)将流延液倾倒在表面上并将流延液涂布到所需的厚度；[0272](i)通常在30-70℃的温度下干燥流延层，直至薄膜的残留水含量为0-20重量％，并且形成固体薄膜；并且[0273](j)任选地，将固体薄膜切割成所需尺寸的碎片，进一步任选地，将这些碎片放入袋中，优选地其中，袋由pet衬里铝制成，密封袋，并且进一步任选地贴上标签。[0274]在任何上述方法的替代性变体中，将粘性流延液倾倒在表面上之后，首先通过狭缝高度约2mm的涂布器将其涂布到约2mm的厚度，然后通过狭缝高度约1mm的涂布器将其涂布到约1mm的厚度。[0275]通常，将海藻酸盐加入到含api的水溶液。可替代地，api和海藻酸盐一起溶解在溶液中。可替代地，可以将api加入到海藻酸盐溶液中以在海藻酸盐溶液中得到api的乳液或悬浮液。可替代地，本发明的成膜组合物可以包含溶解的和不溶解的活性成分。例如，成膜组合物可以包含溶解在海藻酸盐溶液中的活性成分和悬浮在该溶液中的活性成分的组合。[0276]在干燥之前或之后，可以在薄膜表面应用额外的api，例如作为气雾剂喷到干的或湿的薄膜上。活性成分也可以作为粉末应用到薄膜的表面上。可以以这种方式另外应用调味剂。[0277]本文引用的出版物、专利公开文本与其它专利文件通过引用完全并入。在此，任何以单数形式提及的术语也包括其复数。其中使用了术语“包括(comprising)”、“包含(comprise)”或“包含(comprises)”该术语可以分别由“由……组成(consistingof)”、“由……组成(consistof)”或“由……组成(consistsof)”代替，或者分别由“基本上由……组成(consistingessentiallyof)”、“基本上由……组成(consistessentiallyof)”或“基本上由……组成(consistsessentiallyof)”代替。对数值范围或单个数值的任何提及也包括约为该范围或单个数值的值。除非另有说明，否则对海藻酸盐的任何提及都包括其任何生理学上可接受的盐。除非另有说明，否则任何％值均基于所讨论的一种或多种组分的相对重量。[0278]实施例[0279]以下为说明本发明的实施例。然而，这些实施例决不旨在限制本发明的范围。除非另有说明，否则在整个实施例部分中提及的“氯胺酮”或其药学上可接受的盐是指氯胺酮对映异构体的外消旋混合物。[0280]实施例1：包含盐酸氯胺酮作为活性剂的薄膜的制备[0281]生产含有盐酸氯胺酮作为活性剂的口腔薄膜的第一次尝试(如下所述)导致最终薄膜产品中晶体的存在。[0282]薄膜制备的方案[0283]使用表1中列出的两种剂量强度(5mg和1mg)的初始配方制备盐酸氯胺酮薄膜。[0284]表1.5mg和1mg初始氯胺酮.hcl口腔薄膜的配方。[0285][0286][0287]将木糖醇添加到制剂中以改进氯胺酮薄膜的柔性。与海藻酸盐混合之前溶液的ph为3.5，表明盐酸氯胺酮为酸性盐。然而，流延液的ph，即在添加海藻酸盐后，为5.5，因此是用于口腔黏膜的合适ph，而无需任何进一步的ph调节。根据以下过程生产薄膜：[0288]·在混合下将盐酸氯胺酮溶解在大部分纯化水中，然后添加甘油/山梨糖醇/木糖醇。[0289]·通过添加剩余的纯化水将批次体积增加至正确的总量。[0290]·在混合下添加海藻酸钠约30分钟或直至获得无结块分散体，产生粘性流延液。[0291]·将流延液放置过夜以脱气。[0292]·将流延液倾倒在玻璃板上并通过涂布器涂布至1mm的厚度。[0293]·流延层在加热至约40℃的干燥箱中干燥直至实现约10重量％的残留水含量并形成固体薄膜。[0294]·用刀将固体薄膜切成15×20mm的碎片。[0295]·将所得薄膜单独放入铝/聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)袋中，用热封机密封并贴上标签。[0296]发现新鲜的氯胺酮5mg薄膜是透明的，并且在光学显微镜下分析时未发现晶体/絮凝体。然而，几小时后，在薄膜中观察到圆形花状的絮凝体，其随着时间的推移扩散，并在整个薄膜中变为衬里图案(lining-pattern)。在时间依赖性显微镜学研究中，在以较低剂量强度(1mg/剂)生产的氯胺酮薄膜中，50小时后该薄膜中也出现了一些小的闪亮结构。[0297]这些微小结构或絮凝体可以是固态晶体或固态无定形盐酸氯胺酮或分子分散体。已知分子分散体在光学显微镜下不应显示为单个颗粒，而固态无定形颗粒显示为不闪亮的颗粒或絮凝体。用新鲜的氯胺酮5mg薄膜和存在3个月的氯胺酮5mg薄膜实施溶解测试，以确定絮凝凝体/闪亮结构的来源。在溶解测试中取安慰剂薄膜作为对照样品。使用含有20ml超纯水(milliqwater)的50ml烧杯，用磁力搅拌器(尺寸15mm×6mm)以300rpm搅拌，进行溶解实验(室温)。测试氯胺酮薄膜贴在玻璃烧杯壁上，模拟体内条件，即将该薄膜贴在口腔黏膜。在不同的时间间隔收集样品，并通过反相hplc分析溶解介质中释放的氯胺酮。目视测定该薄膜的溶解时间。新鲜的氯胺酮5mg薄膜和安慰剂薄膜在180秒内溶解，而陈旧的氯胺酮5mg薄膜完全溶解则耗时350秒以上。结果如图1所示。含有絮凝体结构的陈旧的氯胺酮5mg薄膜比含有絮凝体结构的新鲜的氯胺酮5mg薄膜需要更长的溶解时间这一事实证明：氯胺酮薄膜中存在的絮凝体结构为晶体或晶体块，与无定形结构或分子分散体(预计旧薄膜与新薄膜的溶解时间相同)完全不同。[0298]因此，发现通过这种方法生产的盐酸氯胺酮薄膜不是最佳制剂，即使在低剂量强度(1mg)下也是如此。[0299]克服晶体生长问题的策略[0300]为提高含有盐酸氯胺酮的薄膜的稳定性而制定的一种策略是在薄膜中包括一种可以作为晶体生长抑制剂的组分。在这方面，在基础配方中包括不同的聚合物、额外的增塑剂，以及溶剂，以测试对晶体生长抑制的任何影响。测试的聚合物列于下表2中。此外，还研究了如药物与聚合物的比例、药物与增塑剂的比例以及各种溶剂对抑制薄膜中晶体生长的影响等各种因素的效果。[0301]表2.在基础配方中包括不同类型的物质，以测试其抑制晶体生长的效果[0302]物质类别木糖醇增塑剂peg400溶剂/增塑剂吐温80表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)聚合物聚丙烯酸聚合物[0303]设计的替代性方法是在薄膜配方中使用游离的“氯胺酮碱”。这消除了薄膜中氯化物抗衡离子的存在。“氯胺酮碱”是通过将氯胺酮从其盐(盐酸盐)水溶液中沉淀到高于其7.6的pka值来制备的。为此目的，使用浓naoh溶液(4m)将ph维持在8-9之间。由于药物沉淀，获得了悬浮液，通过0.45μm孔径过滤器过滤并用稀naoh溶液(0.001mm)洗涤。所得粉末为氯胺酮游离碱，并在干燥器中干燥3-4天。[0304]由于氯胺酮具有在较低ph下电离的仲胺基(r-ch2-nh-ch3)，使用不同的弱酸，如抗坏血酸、磷酸、酒石酸，在酸性ph为4时溶解氯胺酮碱。硝酸，为一种不含氯离子的强酸，用于对照实验。[0305]因此，下表3总结了待开发与评估的不同配方，以尝试解决含盐酸氯胺酮的薄膜中的晶体生长问题。[0306]表3.本研究中待评估的配方。[0307]盐酸氯胺酮 添加剂氯胺酮碱 酸化至ph4.0具有增加的木糖醇浓度的基础配方具有抗坏血酸的基础配方具有peg400(5％w/v)的基础配方具有聚丙烯酸的基础配方具有吐温80(5％w/v)的基础配方具有磷酸的基础配方具有聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)的基础配方具有硝酸的基础配方具有聚丙烯酸的基础配方具有盐酸的基础配方[0308]物理评价标准[0309]制造后，每批含氯胺酮的薄膜都根据以下标准进行评估：[0310][0311][0312]*残留水分：使用红外(ir)诱导的水汽化与实时重量测量相结合。观察开始时重量变化的百分比，直到没有观察到进一步变化作为残留水分的量度。[8][0313]**薄膜外观：用光学显微镜对一些薄膜批次的表面结构进行了检查和分析。[0314]***氯胺酮含量和均匀性：使用在269nm处检测的反相高效液相色谱(rp-hplc)分离。使用氯胺酮标准曲线计算氯胺酮/剂的量。[9][0315]实施例2：包含盐酸氯胺酮与推定的晶体生长抑制剂的薄膜的制备[0316]含有推定的晶体生长抑制剂的氯胺酮.hcl薄膜的每个单独剂量强度的配方列于下表4中。包含5mg/剂在内，还以10mg/剂配制含有聚丙烯酸的制剂。[0317]由于基于paa的制剂在将海藻酸盐混合到预流延溶液中时导致气泡形成增加，需要进一步稀释流延液以获得较低粘度的流延液并有助于超声处理过程中气泡的去除。为此，与标准api剂量计算相比，在最终流延液中添加了额外的20ml超纯水，导致每个薄膜(薄膜尺寸3cm2)的氯胺酮剂量更低。为了弥补这一点，基于paa的流延液以1.5mm的厚度涂布以获得所需的剂量强度。[0318]对于含有聚丙烯酸的制剂，ph保持为4。当将氯胺酮.hcl溶解于水中时获得3.5的ph。远非氯胺酮的最强碱性pka的该ph，被认为适合在低ph维持氯胺酮以其电离形式存在。[0319]根据以下过程生产薄膜：[0320]·在混合下将盐酸氯胺酮溶解在大部分纯化水中，然后添加推定的晶体生长抑制剂。[0321]·通过添加剩余的纯化水将批次体积增加至正确的总量。[0322]·在混合下将甘油和山梨糖醇添加到溶液中。[0323]·在混合下添加海藻酸钠约20分钟或直至获得无结块分散体，产生粘性流延液。[0324]·至于含有paa的流延液，添加额外的20ml纯化水。[0325]·流延液被超声处理30分钟。[0326]·将流延液放置过夜以脱气。[0327]·将流延液倾倒在玻璃板上并通过涂布器涂布至1mm的厚度(在含有paa的流延液的情况下为1.5mm)。[0328]·流延层在加热至约60℃的干燥箱中干燥直至实现约9-11重量％的残留水含量并形成固体薄膜。[0329]·用刀将固体薄膜切成15×20mm的碎片。[0330]·将所得薄膜单独放入铝/聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)袋中，用热封机密封并贴上标签。[0331]表4.研究中制备的两种不同剂量强度的氯胺酮.hcl口腔薄膜的配方，并且其中含有推定的晶体生长抑制剂。批量大小为约50ml，产量为约250剂(剂量尺寸3cm2)(k/p)表示基于重量/重量的氯胺酮hcl与聚合物的比例。(p/a)表示基于重量/重量的pvp与海藻酸盐的量。[0332][0333]薄膜的物理评估[0334]氯胺酮.hcl和所有推定的晶体生长抑制剂完全溶解在液(水)相中，并且可以使用每个单独的配方/方案制备无结块、均匀的(淡黄色)粘性流延液。发现粘度随着氯胺酮含量的增加而增加。[0335]在流延液的制备过程中生成的气泡会在薄膜中引入不均匀性，通过对流延液进行短时间超声处理并将流延液在室温下放置过夜以在涂布前被动脱气，从而去除气泡。[0336]所有制备的薄膜当干燥至含水量为9-11％时，都具有光滑、平坦的表面结构和柔韧性。特别地，在ph为4时，含有paa作为添加剂的氯胺酮薄膜呈白色，外观均匀，但更不透明。[0337]在269nm波长处使用uv检测，使用fast分析方法[9]在等度模式下使用rp-hplc以实施薄膜中氯胺酮的定量测定。然而，在210nm波长处使用uv检测，使用梯度分析方法[9]分析了在较高剂量强度(10mg)的稳定氯胺酮制剂。[0338]下面依次讨论将每种不同类型的推定的晶体生长抑制剂添加到基于氯胺酮薄膜的制剂中的效果。[0339](1)木糖醇作为推定的晶体生长抑制剂[0340]木糖醇是在药物组合物中用作掩味剂的熟知的甜味剂。与山梨糖醇和甘露糖醇类似，它是一种糖醇，可以包含在基于海藻酸盐的薄膜制剂的基础配方中，以提高载药薄膜的柔性。[0341]最初，存在于“基础”配方(参见上面的实施例1)中的木糖醇的量加倍。在得到的薄膜中，在薄膜制备后没有直接观察到晶体；然而，在制备后的第4天，在薄膜中观察到大的晶体团块。与实施例1中描述的“碱性”氯胺酮5mg薄膜相比，薄膜中的木糖醇浓度加倍导致制备后最初2-3天的稳定性增加。因此，晶体形成的开始似乎因木糖醇浓度的增加而有所推迟。[0342]随后，木糖醇浓度进一步增加至“基础”配方中存在的浓度的三倍。光学显微镜实验显示，木糖醇浓度的进一步增加推迟了晶体生长的开始，直到薄膜制备后的第6天。[0343]不希望受任何具体理论的限制，据推测，木糖醇通过在其增加浓度时稀释薄膜中局部的氯胺酮浓度以间接抑制晶体生长。因此，木糖醇被认为会破坏氯胺酮晶体形成的对称性，并在该薄膜中的晶体生长的早期抑制晶核形成。[0344](2)peg400作为推定的晶体生长抑制剂[0345]乙二醇，特别是peg400，也被认为是可能的晶体生长抑制剂。然而，在含有2.5％(w/v)peg400的制剂中，在5mg氯胺酮.hcl薄膜中未观察到对晶体生长形成的抑制效果。这可能是由于氯胺酮.hcl在peg400中的溶解度差。[0346](3)环糊精作为推定的晶体生长抑制剂[0347]环糊精(cd)为一种环状低聚糖。已知它们最有可能通过瞬时改变膜渗透性、克服扩散屏障，并打开紧密连接来增强经黏膜药物吸收；在2-5％w/v的低浓度范围内观察到最大的增强[10]、[11]。因此，环糊精作为晶体生长抑制剂的试验很有吸引力，因为它可以导致增强药物吸收和抑制晶体生长的双重益处。[0348]在本实验中，3％w/v羟丙基(hp)-β环糊精用作氯胺酮5mg薄膜中的示例环糊精，以得到1:1(药物：cd)包合复合物。薄膜制成后，通过光学显微镜在新鲜的5mg氯胺酮薄膜中没有观察到任何闪亮斑点，这证实了无晶体存在。晶体确实在制成后的第8天开始出现在该薄膜中。因此，结论是hpβ-环糊精对晶体形成有一定抑制效果。[0349](4)吐温80(表面活性剂)作为推定的晶体生长抑制剂[0350]吐温80，也称为聚山梨酯(polysorbate)80，是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。它作为一种非离子表面活性剂，广泛用作制备稳定的油/水基药物乳液的乳化剂，用作多种亲脂性物质(包括精油和油溶性维生素)的增溶剂，并用作不同浓度的口服和肠胃外混悬剂的制剂中的润湿剂。[0351]在本实验中，吐温80以高于其临界胶束浓度(cmc)的浓度用作表面活性剂。吐温80在纯水中的cmc据报道为0.012mm。在该制剂中，5％w/v吐温80用于制备5mg氯胺酮薄膜。在光学显微镜下，在新鲜薄膜中观察到晶体为闪亮斑点。因此，结论是吐温80对该薄膜中的晶体形成没有任何显著的抑制效果。[0352](5)聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)作为推定的晶体生长抑制剂[0353]pvp由乙烯吡咯烷酮单体单元(如下式(vi)所示)组成，并且具有2500-300000的宽范围的分子量。pvp在有机溶剂和水中均具有良好的溶解性。然而，它在水溶液中的溶解度取决于其分子量与大小。具有较高分子量与较长的链长度的pvp具有较低的溶解度并且在溶解时产生更粘稠的溶液。[0354][0355]因此，在本实验中使用较短的链长度与低分子量的pvp变体pvpk30作为代表性聚合物。最初，在制备5mg氯胺酮薄膜时采用2:1(w/w)的药物-聚合物比例。在光学显微镜下，晶体在73小时后开始形成。因此，当以该浓度添加pvp时，可以观察到成核的一些推迟。[0356]随后，提高聚合物浓度至与药物的比例为1:1(w/w)。这改善了晶体生长抑制，晶体生长的开始推迟到成膜后的第7天。[0357]还测试了显著更高浓度的pvp，其中pvpk30以与海藻酸盐成膜剂1:1(w/w)的比例添加。在这种情况下，甚至在氯胺酮薄膜在室温下储存11天后，通过光学显微镜也没有观察到闪亮斑点，这证实了晶体形成已被有效抑制。[0358]这些实验清楚地证明了如pvp之类的成膜聚合物抑制氯胺酮.hcl晶体生长的能力。不希望受任何具体理论的限制，据推测，成核延迟的机制是由氯胺酮与pvp聚合物通过氢键可能的相互作用介导的。此外，晶体生长可以受到其中聚合物聚集的流体动力学边界层以及吸附在晶体表面上的聚合物的保护层的抑制。[0359](6)聚丙烯酸(paa)作为推定的晶体生长抑制剂[0360]聚丙烯酸(paa)可溶于水和有机溶剂。考虑到其pka为4.2，paa是一种由丙烯酸单体(如下式(vii)所示)组成的酸性聚合物。paa具有非常强的氢键供体强度与中等的氢键受体强度。[0361][0362]制备了具有不同聚合物:药物比例的若干种含有paa的氯胺酮流延液。发现含有paa的氯胺酮流延液含有气泡，这些气泡在该流延液充气和涂布之前通过超声处理去除。该流延液还用额外的水稀释用于进行有效超声处理以得到无气泡流延液。为了补偿流延稀释，所有含paa的氯胺酮薄膜都以1.5mm的薄膜厚度进行涂布，以保持恒定的氯胺酮剂量/薄膜。[0363]光学显微镜实验显示，在含有氯胺酮:paa(w/w)比例为1:2的5mg氯胺酮薄膜中不存在晶体。然而，尽管对流延液进行了有效的超声处理，但发现这些薄膜含有许多气泡。因此制备了具有降低的paa浓度的制剂。含有氯胺酮:paa(w/w)比例为1:1.6的薄膜显示在新鲜薄膜以及在环境条件下储存5天的薄膜中不存在晶体。此外，发现这种基于paa的5mg氯胺酮薄膜制剂在室温下储存在包装中后至少2个月是物理稳定的(即无晶体)。[0364]因为氯胺酮5mg薄膜被认为在1:1.6(w/w)的药物:聚合物比例下是物理稳定的，所以还以更高剂量强度制备了氯胺酮薄膜。对于含有1:1.6(w/w)的药物:聚合物比例的10mg氯胺酮薄膜，光学显微镜证实，甚至在室温下暴露于湿气7天后，这些薄膜也没有晶体。此外，发现这种基于paa的10mg氯胺酮薄膜制剂在室温下储存在包装中时至少7周无晶体。[0365]因为增加的paa浓度与流延液中气泡形成有关，所以随后使用与10mg氯胺酮薄膜中使用的相同量的paa配制15mg氯胺酮薄膜。因此，以1:1.1(w/w)的药物:聚合物比例生产15mg氯胺酮薄膜。这些薄膜的配方如下表5所示。[0366]表5.含有paa作为添加剂的15mg氯胺酮.hcl口腔薄膜的配方。薄膜以1.5mm的厚度涂布。[0367]成分含量功能氯胺酮.hcl4.5gapi水70ml溶剂甘油2.5g增塑剂山梨糖醇1.75g增塑剂木糖醇2.5g增塑剂paa5g晶体抑制剂海藻酸钠(protanal5/60)6.65g成膜聚合物[0368]光学显微镜证实了在新鲜薄膜或暴露于环境条件10天的薄膜中没有出现晶体。[0369]15mg薄膜的膜剂量与均匀性数据在下表6中给出。观察到批次内的薄膜之间可接受的剂量变化以及良好的均匀性(mg氯胺酮/mg薄膜)。[0370]表6.含有paa的盐酸氯胺酮薄膜的剂量和均匀性数据。rsd＝相对标准偏差。[0371]基于paa的制剂(15mg/剂)(#批次28)[0372][0373]还测试了具有不同药物：聚合物比例(w/w)的制剂，以确定会导致有效的晶体生长抑制的最小有用paa浓度。在此过程中，10mg氯胺酮薄膜以1.8:1(w/w)的药物:聚合物比例配制。在偏振视图下，新鲜薄膜中出现了大且闪亮的团块，证明了晶体的存在，甚至在干燥过程中也是如此。另外10mg氯胺酮薄膜制剂以1.3:1(w/w)的药物:聚合物比例也在新鲜薄膜中含有晶体。根据以上制剂结果，结论是为了获得物理稳定的、无晶体的氯胺酮薄膜制剂，可能需要多于氯胺酮活性剂的过量的paa。[0374]结论[0375]来自这项研究的结果表明，在作为添加剂的物质(如木糖醇、环糊精、pvp或聚丙烯酸)存在的情况下，可以用盐酸氯胺酮配制物理稳定的氯胺酮口腔薄膜。发现paa是一种特别有效的晶体生长抑制剂，并且能够扩大生产规模以得到更浓缩的含氯胺酮薄膜。还为这些制剂开发了实验室方案。该研究的主要结论总结如下。[0376]·通过使流延液脱气超过15小时可以获得无结块、均匀的、无气泡的粘性流延液。[0377]·生产的薄膜是均匀的并且具有光滑和平坦的表面。它们是柔性和韧性的且易于处理，并且被认为易于为患者处理和施用。[0378]·在ph为4，药物:聚合物比为1:1.1，聚丙烯酸存在时，可以用氯胺酮hcl配制剂量强度高达约15mg/3cm2的无晶体氯胺酮薄膜。[0379]·在此研究中获得的剂量-重量变化被认为完全可以用于实验室规模的生产。[0380]·均匀性数据(mg氯胺酮/mg薄膜)在给定批次中显示出非常好的一致性。[0381]实施例3：包含氯胺酮游离碱与酸的薄膜的制备[0382]游离碱氯胺酮薄膜的每个单独剂量强度的配方列于下表7中。氯胺酮的游离碱形式具有仲胺基(r-ch2-nh-ch3)，其在ph7.6以下被电离。通过使用不同的酸(包括强酸与弱酸的选择)在ph4下生产氯胺酮薄膜。制备具有盐酸(hcl)的氯胺酮碱制剂作为对照。[0383]根据以下过程生产薄膜：[0384]·在混合下将游离氯胺酮碱溶解在大部分纯化水中，然后添加浓酸以实现约3.0的ph。继续搅拌约1小时或直到得到澄清溶液。[0385]·通过添加剩余的纯化水将批次体积增加至正确的总量。[0386]·在混合下将甘油和山梨糖醇(部分脱水)添加到溶液中。[0387]·在混合下添加海藻酸钠约30分钟或直至获得无结块分散体，产生粘性流延液。用弱酸(例如磷酸、苹果酸、酒石酸)和/或碱(例如氢氧化钠)将ph调节到4。[0388]·流延液被超声处理30分钟。[0389]·将流延液放置过夜以脱气。[0390]·将流延液倾倒在玻璃板上并通过涂布器涂布至1mm的厚度。[0391]·流延层在加热至约50℃的干燥箱中干燥直至实现约9-11重量％的残留水含量并形成固体薄膜。[0392]·用刀将固体薄膜切成15×20mm的碎片。[0393]·将所得薄膜单独放入铝/聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)袋中，用热封机密封并贴上标签。[0394]表7.研究中制备的游离碱氯胺酮口腔薄膜的两种不同剂量强度的配方。批量大小约为250剂(剂量尺寸3cm2)。q.s.＝适量。[0395][0396][0397]下面依次讨论将每种不同类型的酸/抗衡离子添加到基于氯胺酮薄膜的制剂中的效果。[0398](1)含有抗坏血酸的薄膜[0399]在ph为4时生产含有抗坏血酸的具有5mg剂量强度的氯胺酮碱的薄膜。光学显微镜检查证实，在偏振视图下新鲜薄膜中不存在明显的区域性闪亮斑点，以及在室温下暴露于湿气5天的薄膜中也是如此。然而，观察到一些闪亮的背景，这可能是由于小气泡的存在。因此，得出的结论是，含有抗坏血酸的5mg氯胺酮薄膜是物理稳定的且不含晶体的。[0400]随后，在ph为4时还配制了10mg氯胺酮薄膜。光学显微镜检查显示，新鲜薄膜和暴露于环境条件3天的薄膜中没有晶体存在。发现这些薄膜在室温下储存在包装中时物理稳定7周。[0401](2)含有聚丙烯酸(paa)的薄膜[0402]在实施例2中，发现paa对于含有氯胺酮hcl的氯胺酮薄膜而言是一种有效的晶体生长抑制剂。paa被进一步认为是含有氯胺酮游离碱的薄膜中可能的添加剂。光学显微镜检查证实新鲜薄膜中不存在闪亮颗粒，这证明可以生产无晶体的5mg薄膜。[0403](3)含有磷酸的薄膜[0404]在光学显微镜下观察到含有磷酸作为ph调节剂的10mg氯胺酮薄膜无晶体，无论是新鲜薄膜还是在室温下暴露于湿气12天的薄膜中。这种薄膜制剂是物理稳定的，即在室温下储存7周后无晶体。[0405]下表8中提供了优化的配方，并且表9中存在薄膜剂量与均匀性数据。观察到批次内的薄膜之间可接受的剂量变化以及良好的均匀性(mg氯胺酮/mg薄膜)。[0406]此外，以20mg的剂量强度制备了含有磷酸的氯胺酮薄膜制剂。光学显微镜检查证实在偏振视图下新制备的薄膜中没有观察到闪亮的晶体。还观察到流延粘度与制剂中的氯胺酮含量有关。因此，对于含有20mg氯胺酮的薄膜，使用了减少量的海藻酸盐。下表10中提供了优化的配方。[0407]表8.含有磷酸作为ph调节剂的10mg游离碱氯胺酮口腔薄膜的配方。薄膜以1.2mm的厚度涂布。[0408][0409][0410]表9.含有磷酸作为ph调节剂的氯胺酮薄膜的剂量和均匀性数据。rsd＝相对标准偏差。[0411]基于氯胺酮的制剂(10mg/剂)(#批次10)[0412][0413]表10.含有磷酸作为ph调节剂的20mg游离碱氯胺酮口腔薄膜的配方。薄膜以1mm的厚度涂布。[0414]成分含量功能氯胺酮碱10.09gapi水50ml溶剂甘油1.5g增塑剂山梨糖醇1.75g增塑剂木糖醇2.5g增塑剂海藻酸钠(protanal5/60)5.5g成膜聚合物磷酸(85％)3.1mlph调节naoh,2m1.5mlph调节[0415](4)含有盐酸的薄膜(对照)[0416]具有氯胺酮碱的氯胺酮薄膜以10mg剂量用盐酸在ph为4时配制。薄膜在干燥过程中变白，证实晶体快速生长。光学显微镜检查证实，新制备的薄膜在非偏振视图下不透明。此对照实验清楚地显示，作为抗衡离子的氯离子(cl-)的存在使得氯胺酮制剂在物理上不稳定。如前所述，即使在1mg/剂的较低剂量强度下，氯胺酮.hcl薄膜也含有闪亮的晶体。[0417](5)含有硝酸的薄膜[0418]在ph为4时制备了含有硝酸作为ph调节剂的5mg氯胺酮薄膜。光学显微镜检查证实了在新生产的薄膜中存在晶体。因此，该实验表明，氯离子不是致使薄膜成核与进一步晶体生长的唯一抗衡离子。[0419]总之，含有来自弱酸的抗衡离子的氯胺酮制剂是物理稳定的。特别是，具有弱酸(如抗坏血酸、paa和磷酸)的制剂不含晶体。另一方面，观察到具有强酸(如硝酸和盐酸)的氯胺酮制剂在物理上不稳定，甚至在新制备的薄膜中也含有晶体。[0420]基于以上结果，结论是氯胺酮薄膜中的晶体生长主要与两个因素有关：(a)抗衡离子的分子体积；以及(b)抗衡离子的吸电子能力。因此，考虑了这些抗衡离子特性对晶体生长的影响。下表11列出了不同抗衡离子的分子体积与对应的离子半径。这些抗衡离子属于它们对应的强酸和弱酸。不希望受任何具体理论的限制，据信，具有较大分子体积的抗衡离子破坏了成核生长的优先堆积几何形状，从而阻止了薄膜中的晶体生长。在这种情况下，抗衡离子(如抗坏血酸根、磷酸根、酒石酸根等)与不稳定的盐酸氯胺酮制剂中存在的氯离子相比具有更大的分子体积。[0421]表11.来自强酸和弱酸的选择的抗衡离子的分子体积与离子半径。通过使用基于网络的化学化(chemicalize)程序(https://chemicalize.com/)计算分子体积。这采用“几何描述符”通过考虑2d和3d结构构象来计算几何描述，如分子的范德华体积与范德华表面积(参见https://docs.chemaxon.com/display/docs/geometrical descriptors plugin#geometricaldescriptorsplugin-fig.2)。由shannon基于x射线晶体学数据在溶剂化状态下测量离子半径[12]。对于不同的配位数以及离子的高自旋态和低自旋态，该值可以不同。作为pauling半径的参考，shannon使用了的值；使用该值的数据称为“有效”离子半径。弱酸的抗衡离子的离子半径基于最大投影半径，使用化学化程序(https://chemicalize.com/)计算。用于计算分子体积和离子半径的这些方法通常适用于本发明。因此，离子半径可以基于x射线晶体学数据在溶剂化状态下测量。分子体积可以通过使用基于网络的化学化程序(https://chemicalize.com/)计算。[0422][0423]连同抗衡离子尺寸效应，薄膜中晶体生长的机制可以进一步用电负性程度来解释。具有高的吸电子能力的抗衡离子(例如氯离子)可以与氯胺酮的仲胺基强烈相互作用，从而促进晶体形成。作为这一理论的证据，值得注意的是，硝酸根抗衡离子的分子体积与磷酸根离子的分子体积相当，但这些抗衡离子对晶体形成的影响却显著不同。因此，可以理解的是，抗衡离子的电负性可以是影响氯胺酮薄膜中晶体生长的决定性特征。综上所述，可以表明该薄膜中晶体形成的速率可能与抗衡离子的负电性有关，也许与它们在该薄膜中的分子体积(范德华体积)相结合。预计氯胺酮薄膜中的晶体生长速率与该薄膜中存在的抗衡离子的电负性成比例增加。[0424]结论[0425]来自这项研究的结果表明，在某些抗衡离子的存在下，可以用氯胺酮游离碱配制物理稳定的氯胺酮口腔薄膜。还为这些制剂开发了实验室方案。该研究的主要结论总结如下。[0426]·通过使流延液脱气超过15小时可以获得无结块、均匀的、无气泡的粘性流延液。[0427]·生产的薄膜是均匀的并且具有光滑和平坦的表面。它们是柔性和韧性的且易于处理，并且被认为易于为患者处理和施用。[0428]·来自这项研究的结果表明，在弱酸的抗衡离子存在的情况下，可以根据具有氯胺酮碱的氯胺酮的表观分子分散，在ph为4.0时生产剂量强度高达约20mg/3cm2氯胺酮的薄膜。[0429]·在此研究中获得的剂量-重量变化被认为完全可以用于实验室规模的生产。[0430]·均匀性数据(mg氯胺酮/mg薄膜)在给定批次中显示出非常好的一致性。[0431]实施例4：使用氯胺酮薄膜的犬类研究[0432]将如以上实施例1中制备的三个示例性含cbd的薄膜制剂给予成年比格犬(n＝3)。第一种制剂(f1)是源自表1中的配方的5mg海藻酸盐薄膜，第二种制剂(f2)是将两个5mg的薄膜连接在一起以提供10mg的剂量，而第三种制剂(f3)是两片5mg海藻酸盐薄膜，每片置于犬的口腔黏膜的相对侧。通过将单张薄膜放置在犬的口腔黏膜上，将该薄膜施用于研究组中的每只犬。作为对照，还向犬的对照组(f4)静脉内施用5mg剂量的氯胺酮。在0-480分钟的时间过程中，从两个测试组的犬与对照组的每一组中抽取血浆，并分析血浆样品的氯胺酮浓度(以ng氯胺酮/ml血浆表示)。为了比较绝对暴露水平，将5mg剂量调整为10mg。[0433]图2示出了每个研究组f1-f3与对照组f4在480分钟的时间段内的剂量调整的血浆水平。图3示出了仅显示前60分钟时段的部分时间过程研究。该研究的药代动力学参数显示在下表12中。[0434]表12.给予成年比格犬(n＝3)的氯胺酮制剂的剂量调整的平均药代动力学参数的总结。f1与f4的剂量调整为10mg。[0435][0436]这些研究显示，通过粘附到口腔施用的两种薄膜制剂(f1、f2与f3)均导致良好的暴露，表明5mg氯胺酮的生物利用度约为100％。在所有情况下，吸收都很快，在所有剂量组和个体犬受试者的tmax值都很低。当采用单张10mg氯胺酮薄膜代替单张5mg薄膜时，没有观察到氯胺酮暴露的明显增加。据推测，这可能是由于氯胺酮活性剂的应用部位的饱和。与此不同，在犬的口腔的不同部位使用两个单独的5mg薄膜，导致血浆氯胺酮水平显著增加。[0437]令人惊讶的是，在480分钟的时间过程实验中，所有薄膜制剂的曲线下总面积都高于氯胺酮的静脉内剂量(f4)。[0438]总之，当与静脉内制剂相比时，氯胺酮制剂的口腔放置似乎提供了令人惊讶的高生物利用度与总暴露量。[0439]实施例5：本发明中使用的安慰剂海藻酸盐薄膜与替代性海藻酸盐薄膜以及普鲁兰糖薄膜的物理性质的比较[0440]海藻酸盐和普鲁兰糖薄膜的制备[0441]薄膜由以下成膜剂制备：[0442]·lfr5/60-一种低重量海藻酸钠，其甘露糖醛酸盐：古洛糖醛酸盐(m:g)的比例为25-35:65-75，并且其平均分子量为c.40000g/mol；[0443]·lf120-一种高重量海藻酸钠，其甘露糖醛酸盐：古洛糖醛酸盐(m:g)的比例为55-65:35-45，并且其平均分子量＞90000g/mol；以及[0444]·普鲁兰糖。[0445]使用与实施例1类似的方案制备海藻酸盐薄膜，将26.7g海藻酸钠、197g水、7g山梨糖醇和7g甘油与用于将溶液缓冲至ph5.0的磷酸混合。[0446]普鲁兰糖薄膜通过将25g普鲁兰糖、195g水、7g山梨糖醇和7g甘油在混合器中混合30分钟，然后用刮刀以1mm的间隙流延到玻璃表面上而制得。然后将湿的薄膜在干燥箱中于55℃干燥1小时。制备了两种不同的最终薄膜，一种含有8.5％的残留水分，另一种含有4％的残留水分。[0447]志愿受试者的薄膜性质的比较[0448]通过将薄膜碎片放入八名成年志愿受试者的口腔中来测试并评估安慰剂薄膜制剂的溶解性质。受试者被要求对薄膜溶解的时间与口中的感觉进行评价。结果列于下表13中。[0449]lfr5/60被发现是优选的成膜剂薄膜。该薄膜产品显示出延长的粘附性，并且据报道在整个溶解时间(2-5分钟)内都附着在黏膜上。[0450]表13.应用于志愿受试者的口腔黏膜的海藻酸盐和普鲁兰糖薄膜的性质。溶解时间的结果表示为八名受试者的平均值。[0451][0452]薄膜产品的粘附力的比较[0453]使用对玻璃板粘附的标准化测量作为黏膜粘附性的替代物表征一些薄膜产品的相对粘附性质。测量是在25℃下使用具有圆柱形探针(直径25mm，型号smsp/25)的质构仪(型号ta.xtplusc，由英国stablemicrosystem提供)使用标准化润湿与粘附性评估方案进行的。[0454]下表14中给出了由海藻酸钠(lfr5/60)和普鲁兰糖(8.5％残留水分)与相同比例的增塑剂(山梨糖醇和甘油)形成的安慰剂薄膜的这些测量的结果。这些测量值反映了该薄膜的润湿期间的初始粘附力。一旦润湿，如人体安慰剂试验中所指出的，由普鲁兰糖形成的薄膜表现出与持续递送药物通过口腔黏膜不一致的脱离行为。[0455]表14.各种薄膜产品的平均粘附力。测量值是从玻璃基板上去除薄膜所需粘附力的5-10次单独测量值的平均值(sd)。[0456][0457]薄膜产品的溶解性质的比较[0458]受控的溶解时间是药物分子有效递送至口腔黏膜的另一个因素。从口腔黏膜薄膜有效递送药物所需的特性不仅是对黏膜表面的连续粘附，而且还需要与药物在黏膜表面中的吸收率相一致的溶解时间。[0459]控制从黏膜粘附的膜中吸收活性成分的主要过程是fick的溶质扩散定律，它(以其最简单的形式)如下所示：[0460][0461]其中：j＝扩散通量的速率(原子/面积/时间)[0462]d＝溶质的扩散系数(cm/秒2)[0463]dc＝溶质浓度变化(薄膜中)(mg/cm2)[0464]dx＝待穿透的层的厚度变化(黏膜厚度与未搅动的水层)(mm)[0465]因此，对于给定的活性成分，通过该薄膜以其“可吸收的”形式呈现黏膜，吸收速率和程度的关键变量为dc——薄膜中该活性成分的浓度。该薄膜中高浓度的活性成分在薄膜与黏膜层之间产生非常高的浓度梯度，导致吸收的快速爆发，同时薄膜浓度与组织浓度平衡(由d规定)。[0466]在静止状态下，当该薄膜中的浓度达到下层组织中的浓度时，从该薄膜的吸收就会停止。然而，通过黏膜组织的性质促进了完全吸收，因为以下事实：组织不断被动脉和静脉血灌注，从而从局部区域去除吸收的活性成分并维持该薄膜与组织(质量-失衡)之间的浓度梯度。在这方面，组织及其血液供应可以被视为一种“蓄水池”，活性成分不断地从剂型中被吸进入其中。[0467]最后，海藻酸盐聚合物作为干制剂在功能上降低了渗透层厚度，由于它们会立即将不动水层吸收到海藻酸盐基质中。不动水层的去除从根本上不同于基于液体的口腔或鼻腔喷雾剂，并且允许薄膜将api和任何膜渗透增强剂直接呈现到更疏水的环境中：粘蛋白(如果存在)与吸收上皮的质膜。[0468]因此，虽然黏膜粘附性质很重要，但它是对黏膜表面的持续粘附、不动水层的去除与受控的溶解速率的结合，这使得具有“正常”范围内的扩散系数的药物能够一致且完整的递送。快速溶解将允许过量比例的剂量在扩散进黏膜之前释放到唾液中并被吞咽，有效降低了浓度梯度dc，从而否定有效的经黏膜递送。[0469]为了解决这种性质，lfr5/60与普鲁兰糖薄膜使用标准崩解测试(50mlpbs，ph6.8，25℃，50rpm搅拌棒，目测完全崩解)比较了它们的相对崩解时间。结果在下表15中给出，并且显示了普鲁兰糖薄膜在标准崩解测试程序下的崩解速率是海藻酸盐薄膜的两倍。drugdeliverysystems:formulationinsights,applicationsandadvances.nanomedicine,2010,5(10),1595-1616.[0486][7]pouton,c.w.formationofpoorlywater-solubledrugsfororaladministration:physicochemicalandphysiologicalissuesandthelipidformulationclassificationsystem.europeanjournalofpharmaceuticalsciences,2006,29(3-4),278-287.[0487][8]pct/se2006/050626[0488][9]europeanpharmacopoeia8,2565.[0489][10]marttin,e.etal.theeffectofmethylatedb-cyclodextrinsonthetightjunctionsoftheratnasalrespiratoryepithelium:electronmicroscopicandconfocallaserscanningmicroscopicvisualizationstudies.jcontrolrelease,1999,57,205-213.[0490][11]merkus,f.w.h.m.etal.cyclodextrinsinnasaldrugdelivery.advdrugdelrev1999,36,41–57.[0491][12]shannon,r.d.revisedeffectiveionicradiiandsystematicstudiesofinteratomicdistancesinhalidesandchalcogenides.actacryst.a,1976,32(5),751-767.当前第1页12当前第1页12
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