Tie-2的小分子激活剂的制作方法

tie-2的小分子激活剂
交叉引用
1.本技术要求2019年10月29日提交的第62/927233号美国临时申请的优先权，该美国临时申请通过引用整体并入本文。


背景技术：

2.人体血管系统是负责营养物质的传递和组织的废物的清除以及维持全身的内稳态的器官系统。tie-2是表达于血管内皮细胞的跨膜酪氨酸蛋白激酶受体，其调节血管的稳定性。与tie-2失活相关的疾病状态包括血管炎症和渗漏、病理性血管新生和血管生成。援引并入
3.在本技术中引用的每篇专利、出版物和非专利文献均通过引用整体并入本文，如同每一篇分别通过引用而并入。


技术实现要素：

4.在一些实施方案中，本发明提供了下式的化合物或者其药学上可接受的盐或两性离子：其中-a是未取代的或取代的亚烷基或键；-b是取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、含有硫原子作为环成员的取代的或未取代的亚杂芳基、或其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员均是碳原子的取代的或未取代的亚杂芳基；-c是杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基或环烷基，其中任一个是未取代的或取代的；或是氢；-d是未取代的或取代的亚烷基或键；-e是环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；-r1是氢、酰基基团、烷氧羰基基团、脒基基团或酰胺基基团；-r2是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；-r
3a
是未取代的或取代的亚烷基或键；-r
3b
是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；并且-r4是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；-其中，r2和r4中至少一个不是氢。
5.在一些实施方案中，本发明提供了一种激活tie-2的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的氨基甲酸酯键。
6.在一些实施方案中，本发明提供了一种激活tie-2的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的酰胺键和伯胺的氨基甲酸酯键。
7.在一些实施方案中，本发明提供了一种激活tie-2的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的酰胺键和另一个仲胺的氨基甲酸酯键。
8.在一些实施方案中，本发明提供了一种tie-2激活剂，其中tie-2激活剂在约23℃的水中的溶解度为至少30mg/ml。
附图说明
9.图1示出了化合物2的热重分析(tga)热谱图。
10.图2示出了化合物3的tga热谱图。
11.图3示出了存在化合物2和化合物3时人脐静脉内皮细胞中pakt活性。
12.图4示出了存在化合物4和化合物5时人脐静脉内皮细胞中pakt活性。
具体实施方式
13.本文描述了能够激活tie-2的化合物。本公开的tie-2激活剂可以通过促进蛋白质磷酸化，诸如tie-2蛋白的磷酸化来激活tie-2信号传导。
14.tie-2(具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶2)是一种主要在血管内皮细胞以及造血干细胞(hsc)和巨噬细胞的子集中表达的膜受体酪氨酸激酶。tie-2磷酸化的主要调节因子是血管生成素1(ang-1)和血管生成素2(ang-2)。ang-1是tie-2的激动剂，ang-1与tie-2的结合促进受体磷酸化。ang-2是以环境依赖性拮抗或激动方式起作用的tie-2配体。ang-1与tie-2的结合提高内源性tie-2受体磷酸化的水平，并启动下游akt信号传导。这种结合启动可以通过高度组织化的血管生成和内皮细胞连接的收紧(内皮细胞接近)来诱导独特的血管重塑的信号级联。在血管内皮内，ang-1-tie-2信号传导促进内皮细胞接近。在hsc微环境中，ang-1-tie-2信号传导以旁分泌方式促进hsc的长期再增殖。
15.在生理条件下，tie-2磷酸化的持续时间受人蛋白酪氨酸磷酸酶β(常简写为hptpβ或hptp beta)的调节，hptpβ从tie-2受体上清除磷酸根。通过抑制hptpβ，tie-2磷酸化水平大幅度提高，恢复适当的细胞接近。hptpβ在内皮细胞的增殖、存活、分化、血管发生(vasculogenesis)和血管生成(angiogenesis)中发挥功能性作用。在整个发育过程中hptpβ和血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶(ve-ptp；hptpβ的小鼠同源物)在血管内皮细胞中表达。本公开的小分子可以通过抑制hptpβ/ve-ptp激活tie-2下游信号传导。
16.激活tie-2的化合物可以治疗与血管不稳定性相关的病症和损伤，其包括，例如，肾病、急性肾损伤、癌症、包括急性肺损伤(ali)和急性呼吸窘迫综合征(ards)的全身血管渗漏综合征、包括高血压危象/急迫性的高血压、肺动脉高压症、肝肾综合征、脑血管渗漏和
脑水肿。
17.激活tie-2的化合物可以治疗眼睛血管网络的病症，包括，例如，视网膜病变、眼水肿和眼新血管形成。涉及视网膜病变、眼水肿或新血管形成的疾病或病况的非限制性实例可包括，例如，糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性(湿性)、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉闭塞(中央或分支)、眼外伤、手术诱发的水肿、手术诱发的新血管形成、囊样黄斑水肿、眼缺血和葡萄膜炎。这些疾病或病况的特征在于眼血管系统的变化，无论进行性的还是非进行性的，无论急性疾病或病况还是慢性疾病或病况的结果。
18.激活tie-2的化合物还可以治疗与眼睛前房流出房水受损相关的病症，其可包括，例如，青光眼、原发性青光眼、假性剥脱性青光眼、色素性青光眼、原发性青少年型青光眼、开角型青光眼、宽角型青光眼、闭角型青光眼、先天性青光眼、获得性青光眼、继发性青光眼、炎性青光眼、晶状体原性青光眼或新生血管性青光眼。在一些情况下，本公开的tie-2激活剂可以稳定与小梁网相关的脉管系统，从而降低眼内压并治疗高眼压症。
19.本公开的化合物相对于其他tie-2激活剂，在溶液中表现出提高的水溶性和物理稳定性。在本文公开的化合物中，叔酰胺或叔氨基甲酸酯功能的存在可以提高水溶性和溶液稳定性。治疗化合物的溶解度或化合物溶于溶剂以提供均相体系的能力，可以是该化合物被吸收和被分散到治疗靶部位的能力的主要因素。治疗化合物增加的溶解度和较快的溶解速度可以减少达到有效结果所需的剂量。此外，化合物在溶液中的稳定性，或者化合物随时间保持均相状态的能力，有助于延长保质期。tie-2的激活剂。
20.本文公开的化合物作为tie-2激活剂可能是有效的。该化合物例如，通过结合或抑制hptbβ可以促进tie-2激活作用。此类化合物可以通过例如模拟天然底物如磷酸化的化合物的结合机制而结合hptbβ。化合物可以是磷酸模拟物或生物电子等排体，例如，氨基磺酸。为了合成的效率和经济性，该化合物也可以衍生自氨基酸结构单元或包含氨基酸骨架。
21.在一些实施方案中，本公开提供了激活tie-2的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的酰胺键。
22.在一些实施方案中，本公开提供了抑制hptbβ的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的酰胺键。
23.在一些实施方案中，本公开提供了激活tie-2的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的氨基甲酸酯键。
24.在一些实施方案中，本公开提供了抑制hptbβ的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的氨基甲酸酯键。
25.在一些实施方案中，本公开提供了激活tie-2的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的酰胺键和另一个仲胺的氨基甲酸酯键。
26.在一些实施方案中，本公开提供了抑制hptbβ的化合物，其中抑制hptbβ的化合物包含仲胺的酰胺键和另一个仲胺的氨基甲酸酯键。
27.在一些实施方案中，本公开提供了激活tie-2的化合物的同类物，其中激活tie-2的化合物的同类物是在杂原子上烷基化的，其中激活tie-2的化合物不是在与激活tie-2的化合物的同类物中被烷基化的杂原子相对应的杂原子上烷基化的。
28.在一些实施方案中，同类物比在相同实验条件如温度或压力下激活tie-2的化合
物更易溶于水。
29.在一些实施方案中，本公开提供了抑制hptbβ的化合物的同类物，其中抑制hptbβ的化合物的同类物是在杂原子上烷基化的，其中抑制hptbβ的化合物不是在与抑制hptbβ的化合物的同类物中被烷基化的杂原子相对应的杂原子上烷基化的。
30.在一些实施方案中，同类物比在相同实验条件下(例如温度或压力)激活hptbβ的化合物更易溶于水。在一些实施方案中，本公开提供的tie-2激活剂在约23℃的水中溶解度为至少30mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少40mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少50mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少60mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少70mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少80mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少90mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少100mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少110mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少120mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少130mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少140mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少150mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少160mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少170mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少180mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少190mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少200mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少210mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少220mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少230mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少240mg/ml，在约23℃的水中溶解度为至少250mg/ml。
31.在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于50,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于45,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于40,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于35,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于30,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于25,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于20,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于15,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于10,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于5,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于2,500da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于2,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于1,500da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于1,000da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于800da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于750da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于700da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于650da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量不大于625da。
32.在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少200da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少300da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少400da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少450da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少500da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少550da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少560da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少570da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少580da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少590da。在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为至少600da。
33.在一些实施方案中，tie-2激活剂的分子量为450da至700da、450da至650da、450da
至625da、450da至600da、450da至575da、450da至550da、475da至700da、475da至650da、475da至625da、475da至600da、475da至575da、475da至550da、500da至700da、500da至650da、500da至625da、500da至600da、500da至575da、500da至550da、525da至700da、525da至650da、525da至625da、525da至600da、525da至575da、525da至550da、550da至700da、550da至650da、550da至625da、550da至600da、550da至575da、575da至700da、575da至650da、575da至625da、575da至600da、600da至700da、600da至650da或600da至625da。
34.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：其中：a是未取代的或取代的亚烷基或键；b是取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、含有硫原子作为环成员的取代的或未取代的亚杂芳基、或其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员均是碳原子的取代的或未取代的亚杂芳基；c是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或烷基，其中任一个是未取代的或取代的；或是氢；d是未取代的或取代的亚烷基或键；e是环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；r1是氢、酰基基团、烷氧羰基基团、脒基基团或酰胺基基团；r2是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；r
3a
是未取代的或取代的亚烷基或键；r
3b
是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；并且r4是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；其中，r2和r4中至少一个不是氢。
35.在一些实施方案中，a是亚烷基。在一些实施方案中，a是亚甲基、乙烯或丙烯。在一些实施方案中，a是键。在一些实施方案中，b是含有硫原子作为环成员的亚杂芳基。在一些实施方案中，b是含有硫原子作为环成员的亚杂芳基，并且被取代。在一些实施方案中，b是其中杂芳基的两个环成员是杂原子并且其他所有环成员是碳原子的亚杂芳基。在一些实施方案中，b是其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员是碳原子的亚杂芳基并且被取代。在一些实施方案中，b是2-取代-噻唑-4-基基团。在一些实施方案中，b是4-取代-噻唑-2-基基团。在一些实施方案中，c是芳基。在一些实施方案中，c是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，c是杂芳基。在一些实施方案中，c是未取代的或取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是烷基。在一些实施方案中，c是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基，其中任一个是未取代的或取代的。在一些实施方案中，c是芳基。在一些实施方案中，c是苯基。在一些实施方案中，c是苯硫基基团。在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团。在一些实施方案中，c是噻吩-3-基基团。在一些实施方案中，c是氢。
在一些实施方案中，d是亚烷基。在一些实施方案中，d是亚甲基、乙烯或丙烯。在一些实施方案中，d是亚甲基。在一些实施方案中，d是键。在一些实施方案中，e是芳基。在一些实施方案中，e是苯基。在一些实施方案中，e是取代的苯基。在一些实施方案中，e是2-取代-苯基。在一些实施方案中，e是3-取代-苯基。在一些实施方案中，e是4-取代-苯基。在一些实施方案中，e是2-苯胺磺酸、3-苯基磺酸、或4-苯胺磺酸，2-苯磺酸、3-苯磺酸、或4-苯磺酸，2-甲磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、或4-甲磺酰基苯基，2-甲苯磺酰基苯基、3-甲苯磺酰基苯基、或4-甲磺酰基苯基。在一些实施方案中，r1是氢。在一些实施方案中，r1是酰基基团。在一些实施方案中，r1是乙酰基、丙酰基或丁酰基。在一些实施方案中，r1是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r2是氢。在一些实施方案中，r2不是氢。在一些实施方案中，r2是烷基。在一些实施方案中，r2是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r2是甲基。在一些实施方案中，r
3a
是亚烷基。在一些实施方案中，r
3a
是亚甲基。在一些实施方案中，r
3a
是乙烯。在一些实施方案中，r
3a
是丙烯。在一些实施方案中，r
3b
是芳基。在一些实施方案中，r
3b
是苯基。在一些实施方案中，r4是氢。在一些实施方案中，r4不是氢。在一些实施方案中，r4是烷基。在一些实施方案中，r4是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r4是甲基。在一些实施方案中，r2和r4都不是氢。在一些实施方案中，r2和r4都是烷基。在一些实施方案中，r2和r4都是甲基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是烷基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是甲基。在一些实施方案中，r2是烷基并且r4是氢。在一些实施方案中，r2是甲基并且r4是氢。
36.在一些实施方案中，a是键；b是含有硫原子作为环成员的亚杂芳基或其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员是碳原子的亚杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；c是芳基、杂芳基、烷基或环烷基；d是亚烷基；e是芳基或杂芳基；r1是酰基基团或烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3a
是亚烷基；r
3b
是芳基或杂芳基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
37.在一些实施方案中，a是键；b是含有硫原子作为环成员的亚杂芳基或其中杂芳基的两个环成员且其他所有环成员是碳原子的杂原子的亚杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；c是杂芳基；d是亚烷基；e是芳基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3a
是亚烷基；r
3b
是芳基或杂芳基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
38.在一些实施方案中，a是键；b是噻唑基团；c是杂芳基；d是亚甲基；e是芳基；r1为烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3a
是亚甲基；r
3b
是芳基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
39.在一些实施方案中，a是键；b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c为杂芳基；d是亚甲基；e是4-取代苯基；r1为烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3a
是亚甲基；r
3b
是苯基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
40.在一些实施方案中，a是键；b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是苯硫基基团；d是亚甲基；e是4-取代苯基；r1为烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3a
是亚甲
基；r
3b
是苯基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
41.在一些实施方案中，a是键；b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；d是亚甲基；e是4-取代苯基；r1为烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3a
是亚甲基；r
3b
是苯基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
42.在一些实施方案中，a是键；b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；d是亚甲基；e是4-取代苯基；r1为甲氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3a
是亚甲基；r
3b
是苯基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
43.在一些实施方案中，a是键；b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；d是亚甲基；e是4-取代苯基；r1为甲氧羰基基团；r2是甲基或氢；r
3a
是亚甲基；r
3b
是苯基；以及r4是甲基或氢，其中r2和r4的至少一个是甲基。
44.在一些实施方案中，a是键；b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；d是亚甲基；e是4-取代苯基；r1为甲氧羰基基团；r2是甲基；r
3a
是亚甲基；r
3b
是苯基；以及r4是甲基。
45.在一些实施方案中，a是键；b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；d是亚甲基；e是4-取代苯基；r1为甲氧羰基基团；r2是氢；r
3a
是亚甲基；r
3b
是苯基；以及r4是甲基。
46.在一些实施方案中，a是键；b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；d是亚甲基；e是4-取代苯基；r1为甲氧羰基基团；r2是甲基；r
3a
是亚甲基；r
3b
是苯基；以及r4是甲基。
47.在一些实施方案中，a是键；b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；d是亚甲基；r1为甲氧羰基基团；r2是甲基或氢；r
3a
是亚甲基；r
3b
是苯基；以及r4是甲基或氢；并且e是其中x是甲基或氢；m是0或1；n是0、1或2；r5是氢、羟基、甲基、乙基、苯基、对甲苯酰基、n-哌啶基、n-吡咯烷基、or6或n(r6)2，其中每个r6是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，其中r2和r4的至少一个是甲基。在一些实施方案中，x是氢；m是1；n是2；并且r5是羟基，其中r2和r4的至少一个是甲基。
48.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：其中：b是亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、含有硫原子作为环成员的亚杂芳基、或
其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员是碳原子的亚杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；c是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或烷基，其中任一个是未取代的或取代的；或是氢；r1是氢、酰基基团、烷氧羰基基团、脒基基团或酰胺基基团；r2是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；r
3b
是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；并且r4是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；其中，r2和r4中至少一个不是氢。
49.在一些实施方案中，b是含有硫原子作为环成员的亚杂芳基。在一些实施方案中，b是含有硫原子作为环成员的亚杂芳基，并且被取代。在一些实施方案中，b是其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员是碳原子的亚杂芳基。在一些实施方案中，b是其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员是碳原子亚杂芳基，并且被取代。在一些实施方案中，b是2-取代-噻唑-4-基基团。在一些实施方案中，b是4-取代-噻唑-2-基基团。在一些实施方案中，c是芳基。在一些实施方案中，c是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，c是杂芳基。在一些实施方案中，c是未取代的或取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是烷基。在一些实施方案中，c是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基，其中任一个是未取代的或取代的。在一些实施方案中，c是芳基。在一些实施方案中，c是苯基。在一些实施方案中，c是苯硫基基团。在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团。在一些实施方案中，c是噻吩-3-基基团。在一些实施方案中，c是氢。在一些实施方案中，r1是氢。在一些实施方案中，r1是酰基基团。在一些实施方案中，r1是乙酰基、丙酰基或丁酰基。在一些实施方案中，r1是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r2是氢。在一些实施方案中，r2不是氢。在一些实施方案中，r2是烷基。在一些实施方案中，r2是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r2是甲基。在一些实施方案中，r
3b
是芳基。在一些实施方案中，r
3b
是苯基。在一些实施方案中，r4是氢。在一些实施方案中，r4不是氢。在一些实施方案中，r4是烷基。在一些实施方案中，r4是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r4是甲基。在一些实施方案中，r2和r4都不是氢。在一些实施方案中，r2和r4都是烷基。在一些实施方案中，r2和r4都是甲基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是烷基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是甲基。在一些实施方案中，r2是烷基并且r4是氢。在一些实施方案中，r2是甲基并且r4是氢。
50.在一些实施方案中，b是含有硫原子作为环成员的亚杂芳基、或其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员是碳原子的亚杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；c是芳基、杂芳基、烷基或环烷基；r1是酰基基团或烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基或杂芳基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
51.在一些实施方案中，b是含有硫原子作为环成员的亚杂芳基、或其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员是碳原子的亚杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；c是杂芳基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基或杂芳基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
52.在一些实施方案中，b是噻唑基团；c是杂芳基；r1为烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r3b
是芳基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
53.在一些实施方案中，b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是杂芳基；r1为烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
54.在一些实施方案中，b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是苯硫基基团；r1为烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
55.在一些实施方案中，b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；r1为烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
56.在一些实施方案中，b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；r1为甲氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；以及r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。
57.在一些实施方案中，b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；r1为甲氧羰基基团；r2是甲基或氢；r
3b
是苯基；以及r4是甲基或氢，其中r2和r4的至少一个是甲基。
58.在一些实施方案中，b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；r1为甲氧羰基基团；r2是甲基；r
3b
是苯基；以及r4是甲基。
59.在一些实施方案中，b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；r1为甲氧羰基基团；r2是氢；r
3b
是苯基；以及r4是甲基。
60.在一些实施方案中，b是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；c是噻吩-2-基基团；r1为甲氧羰基基团；r2是甲基；r
3b
是苯基；以及r4是氢。
61.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：其中：c是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或烷基，其中任一个是未取代的或取代的；或是氢；e是环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；r1是氢、酰基基团、烷氧羰基、酰胺基或脒基；r2是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；r
3b
是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；并且r4是烷基、烯基、炔基、环烷基或环
烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；y1是s或ch；y2是s或ch；每个经选择以提供六电子系统，其中y1和y2之一是s，并且其中r2和r4的至少一个不是氢。
62.在一些实施方案中，c是芳基。在一些实施方案中，c是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，c是杂芳基。在一些实施方案中，c是未取代的或取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是烷基。在一些实施方案中，c是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基，其中任一个是未取代的或取代的。在一些实施方案中，c是苯基。在一些实施方案中，c是苯硫基基团。在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团。在一些实施方案中，c是噻吩-3-基基团。在一些实施方案中，c是氢。在一些实施方案中，e是芳基。在一些实施方案中，e是苯基。在一些实施方案中，e是取代的苯基。在一些实施方案中，e是2-取代-苯基。在一些实施方案中，e是3-取代-苯基。在一些实施方案中，e是4-取代-苯基。在一些实施方案中，e是2-苯胺磺酸、3-苯基磺酸、或4-苯胺磺酸，2-苯磺酸、3-苯磺酸、或4-苯磺酸，2-甲磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、或4-甲磺酰基苯基，2-甲苯磺酰基苯基、3-甲苯磺酰基苯基、或4-甲磺酰基苯基。在一些实施方案中，r1是氢。在一些实施方案中，r1是酰基基团。在一些实施方案中，r1是乙酰基、丙酰基或丁酰基。在一些实施方案中，r1是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r2是氢。在一些实施方案中，r2不是氢。在一些实施方案中，r2是烷基。在一些实施方案中，r2是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r2是甲基。在一些实施方案中，r
3b
是芳基。在一些实施方案中，r
3b
是苯基。在一些实施方案中，r4是氢。在一些实施方案中，r4不是氢。在一些实施方案中，r4是烷基。在一些实施方案中，r4是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r4是甲基。在一些实施方案中，r2和r4都不是氢。在一些实施方案中，r2和r4都是烷基。在一些实施方案中，r2和r4都是甲基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是烷基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是甲基。在一些实施方案中，r2是烷基并且r4是氢。在一些实施方案中，r2是甲基并且r4是氢。在一些实施方案中，y1是s并且y2是ch。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
63.在一些实施方案中，c是芳基、杂芳基、烷基、或环烷基；e是芳基、或杂芳基；r1是酰基基团或烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基或杂芳基；并且r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
64.在一些实施方案中，c是杂芳基；e是芳基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基或杂芳基；并且r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
65.在一些实施方案中，c是杂芳基；e是芳基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基；并且r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
66.在一些实施方案中，c是杂芳基；e是4-取代的苯基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；并且r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
67.在一些实施方案中，c是苯硫基基团；e是4-取代的苯基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；并且r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。在一些实施方案中，
y2是s并且y1是ch。
68.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；e是4-取代的苯基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；并且r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
69.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；e是4-取代的苯基；r1是甲氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；并且r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
70.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；e是4-取代的苯基；r1是甲氧羰基基团；r2是甲基或氢；r
3b
是苯基；并且r4是甲基或氢，其中r2和r4的至少一个是甲基。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
71.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；e是4-取代的苯基；r1是甲氧羰基基团；r2是甲基；r
3b
是苯基；并且r4是甲基。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
72.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；e是4-取代的苯基；r1是甲氧羰基基团；r2是氢；r
3b
是苯基；并且r4是甲基。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
73.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；e是4-取代的苯基；r1是甲氧羰基基团；r2是甲基；r
3b
是苯基；并且r4是氢。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
74.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：其中：c是杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基、或环烷基，其中任一个是未取代的或取代的；或是氢；r1是氢、酰基基团、烷氧羰基基团，脒基基团或酰胺基基团；r2是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；r
3b
是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；并且r4是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；r5是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；x是甲基或氢；m是0或1；n是0、1或2；y1是s或ch；y2是s或ch；每个经选择以提供六电子系统，其中y1和y2之一是s，并且其中r2和r4的至少一个不是氢。
75.在一些实施方案中，c是芳基。在一些实施方案中，c是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，c是杂芳基。在一些实施方案中，c是未取代的或取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是烷基。在一些实施方案中，c是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁
基，其中任一个是未取代的或取代的。在一些实施方案中，c是芳基。在一些实施方案中，c是苯基。在一些实施方案中，c是苯硫基基团。在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团。在一些实施方案中，c是噻吩-3-基基团。在一些实施方案中，c是氢。在一些实施方案中，r1是氢。在一些实施方案中，r1是酰基基团。在一些实施方案中，r1是乙酰基、丙酰基或丁酰基。在一些实施方案中，r1是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r2是氢。在一些实施方案中，r2不是氢。在一些实施方案中，r2是烷基。在一些实施方案中，r2是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r2是甲基。在一些实施方案中，r
3b
是芳基。在一些实施方案中，r
3b
是苯基。在一些实施方案中，r4是氢。在一些实施方案中，r4不是氢。在一些实施方案中，r4是烷基。在一些实施方案中，r4是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r4是甲基。在一些实施方案中，r2和r4都不是氢。在一些实施方案中，r2和r4都是烷基。在一些实施方案中，r2和r4都是甲基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是烷基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是甲基。在一些实施方案中，r2是烷基并且r4是氢。在一些实施方案中，r2是甲基并且r4是氢。在一些实施方案中，y1是s并且y2是ch。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。在一些实施方案中，r5是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基。在一些实施方案中，r5是羟基。在一些实施方案中，x是氢。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，n是2。
76.在一些实施方案中，c是芳基、杂芳基、烷基、或环烷基；r1是酰基基团或烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基或杂芳基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
77.在一些实施方案中，c是杂芳基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基或杂芳基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。并且在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
78.在一些实施方案中，c是杂芳基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
79.在一些实施方案中，c是杂芳基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。并且在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
80.在一些实施方案中，c是苯硫基基团；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。并且在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
81.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。并且在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
82.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是甲氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。并且在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
83.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是甲氧羰基基团；r2是甲基或氢；r
3b
是苯基；r4是甲基或氢，其中r2和r4的至少一个是甲基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。并且在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
84.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是甲氧羰基基团；r2是甲基；r
3b
是苯基；r4是甲基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
85.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是甲氧羰基基团；r2是氢；r
3b
是苯基；r4是甲基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
86.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是甲氧羰基基团；r2是甲基；r
3b
是苯基；r4是氢；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
87.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：其中：c是杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基、或环烷基，其中任一个是未取代的或取代的；或是氢；r1是氢、酰基基团、烷氧羰基基团，酰胺基基团或脒基基团；r2是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；r
3b
是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；并且r4是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；y1是s或ch；y2是s或ch；每个经选择以提供六电子系统，其中y1和y2之一是s，并且其中r2和r4的至少一个不是氢。
88.在一些实施方案中，在一些实施方案中，c是芳基。在一些实施方案中，c是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，c是杂芳基。在一些实施方案中，c是未取代的或取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是烷基。在一些实施方案中，c是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基，其中任一个是未取代的或取代的。在一些实施方案中，c是苯基。在一些实施方案中，c是苯硫基基团。在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团。在一些实施方案中，c是噻吩-3-基基团。在一些实施方案中，c是氢。在一些实施方案中，r1是氢。在一些实施方案中，r1是酰基基团。在一些实施方案中，r1是乙酰基、丙酰基或丁酰基。在一些实施方案中，r1是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r2是氢。在一些实施方案中，r2不是氢。在一些实施方案中，r2是烷基。
在一些实施方案中，r2是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r2是甲基。在一些实施方案中，r
3b
是芳基。在一些实施方案中，r
3b
是苯基。在一些实施方案中，r4是氢。在一些实施方案中，r4不是氢。在一些实施方案中，r4是烷基。在一些实施方案中，r4是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r4是甲基。在一些实施方案中，r2和r4都不是氢。在一些实施方案中，r2和r4都是烷基。在一些实施方案中，r2和r4都是甲基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是烷基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是甲基。在一些实施方案中，r2是烷基并且r4是氢。在一些实施方案中，r2是甲基并且r4是氢。在一些实施方案中，y1是s并且y2是ch。在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
89.在一些实施方案中，c是芳基、杂芳基、烷基、或环烷基；r1是酰基基团或烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基或杂芳基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
90.在一些实施方案中，c是杂芳基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基或杂芳基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
91.在一些实施方案中，c是杂芳基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是芳基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
92.在一些实施方案中，c是杂芳基；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
93.在一些实施方案中，c是苯硫基基团；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
94.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
95.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是甲氧羰基基团；r2是烷基或氢；r
3b
是苯基；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
96.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是甲氧羰基基团；r2是甲基或氢；r
3b
是苯基；r4是甲基或氢，其中r2和r4的至少一个是甲基；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
97.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是甲氧羰基基团；r2是甲基；r
3b
是苯基；r4是甲基；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
98.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是甲氧羰基基团；r2是氢；r
3b
是苯基；r4是甲基；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
99.在一些实施方案中，c是噻吩-2-基基团；r1是甲氧羰基基团；r2是甲基；r
3b
是苯基；r4是氢；在一些实施方案中，y2是s并且y1是ch。
100.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：
其中：r1是氢、酰基基团、烷氧羰基基团、脒基基团或酰胺基基团；r2是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；r4是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；r5是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；x是甲基或氢；m是0或1；并且n是0、1或2，其中r2和r4的至少一个不是氢。
101.在一些实施方案中，r1是氢。在一些实施方案中，r1是酰基基团。在一些实施方案中，r1是乙酰基、丙酰基或丁酰基。在一些实施方案中，r1是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，r1是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，r2是氢。在一些实施方案中，r2不是氢。在一些实施方案中，r2是烷基。在一些实施方案中，r2是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r2是甲基。在一些实施方案中，r4是氢。在一些实施方案中，r4不是氢。在一些实施方案中，r4是烷基。在一些实施方案中，r4是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，r4是甲基。在一些实施方案中，r2和r4都不是氢。在一些实施方案中，r2和r4都是烷基。在一些实施方案中，r2和r4都是甲基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是烷基。在一些实施方案中，r2是氢并且r4是甲基。在一些实施方案中，r2是烷基并且r4是氢。在一些实施方案中，r2是甲基并且r4是氢。在一些实施方案中，r5是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基。一些实施方案中，r5是羟基。一些实施方案中，x是氢。一些实施方案中，m是1。一些实施方案中，n是2。
102.在一些实施方案中，r1是酰基基团或烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。
103.在一些实施方案中，r1是烷氧羰基基团；r2是烷基或氢；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。
104.在一些实施方案中，r1是甲氧羰基基团；r2是烷基或氢；r4是烷基或氢，其中r2和r4的至少一个是烷基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。
105.在一些实施方案中，r1是甲氧羰基基团；r2是甲基或氢；r4是甲基或氢，其中r2和r4的至少一个是甲基；r5是羟基；x是氢；m是1；并且n是2。
106.在一些实施方案中，r1是甲氧羰基基团；r2是甲基；r4是甲基；r5是羟基；x是氢；m是
是亚甲基、乙烯、或丙烯。在一些实施方案中，q2是亚甲基。在一些实施方案中，q2是键。在一些实施方案中，q3是芳基。在一些实施方案中，q3是苯基。在一些实施方案中，q3是取代的苯基。在一些实施方案中，q3是2-取代-苯基。在一些实施方案中，q3是3-取代-苯基。在一些实施方案中，q3是4-取代-苯基。在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基。在一些实施方案中，q4是羟基。在一些实施方案中，ra是氢。在一些实施方案中，ra是乙酰基、丙酰基、丁酰基。在一些实施方案中，ra是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，rb是氢。在一些实施方案中，rb不是氢。rb是烷基。在一些实施方案中，rb是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rb是甲基。在一些实施方案中，r
c1
是亚烷基。在一些实施方案中，r
c1
是亚甲基。在一些实施方案中，r
c1
是乙烯。在一些实施方案中，r
c1
是丙烯。在一些实施方案中，r
c2
是芳基。在一些实施方案中，r
c2
是苯基。一些实施方案中，rd是氢。在一些实施方案中，rd不是氢。在一些实施方案中，rd是烷基。在一些实施方案中，rd是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rd是甲基。在一些实施方案中，rb和rd都不是氢。在一些实施方案中，rb和rd都是烷基。在一些实施方案中，rb和rd都是甲基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是烷基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是甲基。在一些实施方案中，rb是烷基并且rd是氢。在一些实施方案中，rb是甲基并且rd是氢。在一些实施方案中，x是氢。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，n是1。
120.在一些实施方案中，q1是键；ring是取代的杂芳基基团；q2是亚烷基；q3是芳基或杂芳基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；ra是酰基基团或烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c1
是亚烷基；r
c2
是芳基或杂芳基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。
121.在一些实施方案中，q1是键；ring是取代的杂芳基基团；q2是亚烷基；q3是芳基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c1
是亚烷基；r
c2
是芳基或杂芳基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。
122.在一些实施方案中，q1是键；ring是取代的杂芳基基团；q2是亚甲基；q3是芳基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c1
是亚甲基；r
c2
是芳基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。
123.在一些实施方案中，q1是键；ring是2-取代-噻唑-4-基基团或4-取代-噻唑-2-基基团；q2是亚甲基；q3是4-取代苯基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c1
是亚甲基；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。
124.在一些实施方案中，q1是键；ring是2-(苯硫基)-噻唑-4-基基团或4-(苯硫基)-噻唑-2-基基团；q2是亚甲基；q3是4-取代苯基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c1
是亚甲基；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。
125.在一些实施方案中，q1是键；ring是2-(苯硫基)-噻唑-4-基基团或4-(苯硫基)-噻唑-2-基基团；q2是亚甲基；q3是4-取代苯基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；
ra是甲氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c1
是亚甲基；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。
126.在一些实施方案中，q1是键；ring是2-(噻吩-2-基)-噻唑-4-基基团或4-(噻吩-2-基)-噻唑-2-基基团；q2是亚甲基；q3是4-取代苯基；q4是羟基；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基或氢；r
c1
是亚甲基；r
c2
是苯基；rd是甲基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是甲基。
127.在一些实施方案中，q1是键；ring是2-(噻吩-2-基)-噻唑-4-基基团或4-(噻吩-2-基)-噻唑-2-基基团；q2是亚甲基；q3是4-取代苯基；q4是羟基；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；r
c1
是亚甲基；r
c2
是苯基；rd是甲基；x是氢；m是1；并且n是2。
128.在一些实施方案中，q1是键；ring是2-(噻吩-2-基)-噻唑-4-基基团或4-(噻吩-2-基)-噻唑-2-基基团；q2是亚甲基；q3是4-取代苯基；q4是羟基；ra是甲氧羰基基团；rb是氢；r
c1
是亚甲基；r
c2
是苯基；rd是甲基；x是氢；m是1；并且n是2。
129.在一些实施方案中，q1是键；ring是2-(噻吩-2-基)-噻唑-4-基基团或4-(噻吩-2-基)-噻唑-2-基基团；q2是亚甲基；q3是4-取代苯基；q4是羟基；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；r
c1
是亚甲基；r
c2
是苯基；rd是氢；x是氢；m是1；并且n是2。
130.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：其中：q3是环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基，或其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；ra是氢、酰基基团、烷氧羰基基团、酰胺基基团或脒基基团；rb是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；r
c2
是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；rd是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；x是甲基或氢；m是0或1；n是0、1或2，z1是s或ch；z2是s或ch；每个经选择以提供六电子系统，其中z1和z2之一是s，并且其中rb和rd的至少一个不是氢。
131.在一些实施方案中，q3是芳基。在一些实施方案中，q3是苯基。在一些实施方案中，q3是取代的苯基。在一些实施方案中，q3是2-取代-苯基。在一些实施方案中，q3是3-取代-苯
基。在一些实施方案中，q3是4-取代-苯基。在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基。在一些实施方案中，q4是羟基。在一些实施方案中，q5是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或烷基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；在一些实施方案中，q5是芳基。在一些实施方案中，q5是未取代的或取代的苯基。在一些实施方案中，q5是杂芳基。在一些实施方案中，q5是未取代的或取代的杂芳基。在一些实施方案中，q5是烷基。在一些实施方案中，q5是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基，其中任一个是未取代的或取代的。在一些实施方案中，q5是芳基。在一些实施方案中，q5是苯基。在一些实施方案中，q5是苯硫基基团。在一些实施方案中，q5是噻吩-2-基基团。在一些实施方案中，q5是或噻吩-3-基基团。在一些实施方案中，q5是氢。在一些实施方案中，ra是氢。在一些实施方案中，ra是酰基基团。在一些实施方案中，ra是乙酰基、丙酰基、丁酰基。在一些实施方案中，ra是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，rb是氢。在一些实施方案中，rb不是氢。在一些实施方案中，rb是烷基。在一些实施方案中，rb是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rb是甲基。在一些实施方案中，r
c2
是芳基。在一些实施方案中，r
c2
是苯基。一些实施方案中，rd是氢。在一些实施方案中，rd不是氢。在一些实施方案中，rd是烷基。在一些实施方案中，rd是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rd是甲基。在一些实施方案中，rb和rd都不是氢。在一些实施方案中，rb和rd都是烷基。在一些实施方案中，rb和rd都是甲基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是烷基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是甲基。在一些实施方案中，rb是烷基并且rd是氢。在一些实施方案中，rb是甲基并且rd是氢。在一些实施方案中，z1是s；并且z2是ch。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。在一些实施方案中，x是氢。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，n是2。
132.在一些实施方案中，q3是芳基或杂芳基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是芳基、杂芳基、烷基、或环烷基；ra是酰基基团或烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是芳基或杂芳基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
133.在一些实施方案中，q3是芳基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是杂芳基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是芳基或杂芳基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
134.在一些实施方案中，q3是芳基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是杂芳基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是芳基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
135.在一些实施方案中，q3是4-取代的苯基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是杂芳基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
136.在一些实施方案中，q3是4-取代的苯基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是苯硫基基团；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
137.在一些实施方案中，q3是4-取代的苯基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰
基；q5是噻吩-2-基基团；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
138.在一些实施方案中，q3是4-取代的苯基；q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
139.在一些实施方案中，q3是4-取代的苯基；q4是羟基；q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基或氢；r
c2
是苯基；rd是甲基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是甲基。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
140.在一些实施方案中，q3是4-取代的苯基；q4是羟基；q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；r
c2
是苯基；rd是甲基；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
141.在一些实施方案中，q3是4-取代的苯基；q4是羟基；q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是氢；r
c2
是苯基；rd是甲基；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
142.在一些实施方案中，q3是4-取代的苯基；q4是羟基；q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；r
c2
是苯基；rd是氢；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，z2是s；并且z1是ch。
143.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：其中：q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基、或环烷基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；ra是氢、酰基基团、烷氧羰基基团、酰胺基基团或脒基基团；rb是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；r
c2
是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；rd是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；x是甲基或氢；m是0或1；并且n是0、1或2；z1是s或ch；z2是s或ch；每个经选择以提供六电子系统，其中z1和z2之一是s，并且其中rb和rd的至少一个不是氢。
144.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基。在一些实施方案中，q4是羟基。在一些实施方案中，q5是杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基或环烷基，其中任一
个是未取代的或取代的，或是氢；在一些实施方案中，q5是芳基。在一些实施方案中，q5是未取代的或取代的苯基。在一些实施方案中，q5是杂芳基。在一些实施方案中，q5是未取代的或取代的杂芳基。在一些实施方案中，q5是烷基。在一些实施方案中，q5是甲基、乙基、丙基、丁基，异丙基、异丁基、或叔丁基，其中任一个是未取代的或取代的。在一些实施方案中，q5是苯基。在一些实施方案中，q5是苯硫基基团。在一些实施方案中，q5是噻吩-2-基基团。在一些实施方案中，q5是或噻吩-3-基基团。在一些实施方案中，q5是氢。在一些实施方案中，ra是氢。在一些实施方案中，ra是酰基基团。在一些实施方案中，ra是乙酰基、丙酰基、丁酰基。在一些实施方案中，ra是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，rb是氢。在一些实施方案中，rb不是氢。在一些实施方案中，rb是烷基。在一些实施方案中，rb是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rb是甲基。在一些实施方案中，r
c2
是芳基。在一些实施方案中，r
c2
是苯基。一些实施方案中，rd是氢。在一些实施方案中，rd不是氢。在一些实施方案中，rd是烷基。在一些实施方案中，rd是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rd是甲基。在一些实施方案中，rb和rd都不是氢。在一些实施方案中，rb和rd都是烷基。在一些实施方案中，rb和rd都是甲基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是烷基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是甲基。在一些实施方案中，rb是烷基并且rd是氢。在一些实施方案中，rb是甲基并且rd是氢。在一些实施方案中，z1是s并且z2是ch。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。在一些实施方案中，x是氢。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，n是2。
145.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是芳基、杂芳基、烷基，或环烷基；ra是酰基基团或烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是芳基或杂芳基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
146.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是杂芳基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是芳基或杂芳基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
147.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是杂芳基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是芳基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
148.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是杂芳基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
149.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是苯硫基基团；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
150.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是噻吩-2-基基团；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
151.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
152.在一些实施方案中，q4是羟基；q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基或氢；r
c2
是苯基；rd是甲基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是甲基。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
153.在一些实施方案中，q4是羟基；q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；r
c2
是苯基；rd是甲基；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
154.在一些实施方案中，q4是羟基；q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是氢；r
c2
是苯基；rd是甲基；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
155.在一些实施方案中，q4是羟基；q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；r
c2
是苯基；rd是氢；x是氢；m是1；并且n是2。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
156.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：其中：
157.q5是杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基、或环烷基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；
158.ra是氢、酰基基团、烷氧羰基基团、脒基基团或酰胺基基团；
159.rb是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；
160.r
c2
是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；
161.rd是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；
162.z1是s或ch；
163.z2是s或ch；并且
164.每个经选择以提供六电子系统，
165.其中z1和z2之一是s，并且其中rb和rd的至少一个不是氢。
166.在一些实施方案中，q5是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，或烷基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；在一些实施方案中，q5是芳基。在一些实施方案中，q5是未取代
的或取代的苯基。在一些实施方案中，q5是杂芳基。在一些实施方案中，q5是未取代的或取代的杂芳基。在一些实施方案中，q5是烷基。在一些实施方案中，q5是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基，或叔丁基，其中任一个是未取代的或取代的。在一些实施方案中，q5是芳基。在一些实施方案中，q5是苯基。在一些实施方案中，q5是苯硫基基团。在一些实施方案中，q5是噻吩-2-基基团。在一些实施方案中，q5是或噻吩-3-基基团。在一些实施方案中，q5是氢。在一些实施方案中，ra是氢。在一些实施方案中，ra是酰基基团。在一些实施方案中，ra是乙酰基、丙酰基、丁酰基。在一些实施方案中，ra是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，rb是氢。在一些实施方案中，rb不是氢。在一些实施方案中，rb是烷基。在一些实施方案中，rb是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rb是甲基。在一些实施方案中，r
c2
是芳基。在一些实施方案中，r
c2
是苯基。一些实施方案中，rd是氢。在一些实施方案中，rd不是氢。在一些实施方案中，rd是烷基。在一些实施方案中，rd是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rd是甲基。在一些实施方案中，rb和rd都不是氢。在一些实施方案中，rb和rd都是烷基。在一些实施方案中，rb和rd都是甲基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是烷基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是甲基。在一些实施方案中，rb是烷基并且rd是氢。在一些实施方案中，rb是甲基并且rd是氢。在一些实施方案中，z1是s并且z2是ch。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
167.在一些实施方案中，q5是芳基、杂芳基、烷基、或环烷基；ra是酰基基团或烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是芳基或杂芳基；并且rd是烷基或氢，其中rb和rd的至少一个是烷基；在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
168.在一些实施方案中，q5是杂芳基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是芳基或杂芳基；并且rd是烷基或氢，其中rb和rd的至少一个是烷基；在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
169.在一些实施方案中，q5是杂芳基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是芳基；并且rd是烷基或氢，其中rb和rd的至少一个是烷基；在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
170.在一些实施方案中，q5是杂芳基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；并且rd是烷基或氢，其中rb和rd的至少一个是烷基；在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
171.在一些实施方案中，q5是苯硫基基团；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；并且rd是烷基或氢，其中rb和rd的至少一个是烷基；在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
172.在一些实施方案中，q5是噻吩-2-基基团；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；并且rd是烷基或氢，其中rb和rd的至少一个是烷基；在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
173.在一些实施方案中，q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是烷基或氢；r
c2
是苯基；并且rd是烷基或氢，其中rb和rd的至少一个是烷基；在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
174.在一些实施方案中，q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基或氢；r
c2
是苯基；并且rd是甲基或氢，其中rb和rd的至少一个是甲基；在一些实施方案中，z2是s并且z1是
ch。
175.在一些实施方案中，q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；r
c2
是苯基；并且rd是甲基。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
176.在一些实施方案中，q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是氢；r
c2
是苯基；并且rd是甲基。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
177.在一些实施方案中，q5是噻吩-2-基基团；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；r
c2
是苯基；并且rd是氢。在一些实施方案中，z2是s并且z1是ch。
178.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：其中：q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；ra是氢、酰基基团、烷氧羰基基团、酰胺基基团或脒基基团；rb是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；rd是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；x是甲基或氢；m是0或1；并且n是0，1或2，其中rb和rd的至少一个不是氢。
179.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基。在一些实施方案中，q4是羟基。在一些实施方案中，ra是氢。在一些实施方案中，ra是酰基基团。在一些实施方案中，ra是乙酰基、丙酰基、丁酰基。在一些实施方案中，ra是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，rb是氢。在一些实施方案中，rb不是氢。在一些实施方案中，rb是烷基。在一些实施方案中，rb是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rb是甲基。一些实施方案中，rd是氢。在一些实施方案中，rd不是氢。在一些实施方案中，rd是烷基。在一些实施方案中，rd是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rd是甲基。在一些实施方案中，rb和rd都不是氢。在一些实施方案中，rb和rd都是烷基。在一些实施方案中，rb和rd都是甲基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是烷基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是甲基。在一些实施方案中，rb是烷基并且rd是氢。在一些实施方案中，rb是甲基并且rd是氢。在一些实施方案中，x是氢。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，n是2。
180.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；ra是酰基基团或烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。
181.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。
182.在一些实施方案中，q4是氢、羟基、甲基、乙基、苯基或对甲苯酰基；ra是甲氧羰基基团；rb是烷基或氢；rd是烷基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是烷基。
183.在一些实施方案中，q4是羟基；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基或氢；rd是甲基或氢；x是氢；m是1；并且n是2，其中rb和rd的至少一个是甲基。
184.在一些实施方案中，q4是羟基；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；rd是甲基；x是氢；m是1；并且n是2。
185.在一些实施方案中，q4是羟基；ra是甲氧羰基基团；rb是氢；rd是甲基；x是氢；m是1；并且n是2。
186.在一些实施方案中，q4是羟基；ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；rd是氢；x是氢；m是1；并且n是2。
187.在一些实施方案中，公开的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：其中：ra是氢，酰基基团，烷氧羰基基团，脒基基团或酰胺基基团；rb是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或氢；rd是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或氢；其中rb和rd的至少一个不是氢。
188.在一些实施方案中，ra是氢。在一些实施方案中，ra是酰基基团。在一些实施方案中，ra是乙酰基、丙酰基、丁酰基。在一些实施方案中，ra是烷氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是乙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是丁氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是异丙氧羰基基团。在一些实施方案中，ra是叔丁氧羰基基团。在一些实施方案中，rb是氢。在一些实施方案中，rb不是氢。在一些实施方案中，rb是烷基。在一些实施方案中，rb是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，rb是甲基。一些实施方案中，rd是氢。在一些实施方案中，rd不是氢。在一些实施方案中，rd是烷基。在一些实施方案中，rd是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施
方案中，rd是甲基。在一些实施方案中，rb和rd都不是氢。在一些实施方案中，rb和rd都是烷基。在一些实施方案中，rb和rd都是甲基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是烷基。在一些实施方案中，rb是氢并且rd是甲基。在一些实施方案中，rb是烷基并且rd是氢。在一些实施方案中，rb是甲基并且rd是氢。
189.在一些实施方案中，ra是酰基基团或烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；并且rd是烷基或氢；其中rb和rd的至少一个是烷基。
190.在一些实施方案中，ra是烷氧羰基基团；rb是烷基或氢；并且rd是烷基或氢；其中rb和rd的至少一个是烷基。
191.在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团；rb是烷基或氢；并且rd是烷基或氢；其中rb和rd的至少一个是烷基。
192.在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团；rb是甲基或氢；并且rd是甲基或氢；其中rb和rd的至少一个是甲基。
193.在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；并且rd是甲基。
194.在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团；rb是氢；并且rd是甲基。
195.在一些实施方案中，ra是甲氧羰基基团；rb是甲基；并且rd是氢。化学基团的可选的取代基。
196.可选的取代基的非限制性实例包括羟基基团、巯基基团、卤素、氨基基团、硝基基团、亚硝基基团、氰基基团、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基基团、羧醛基团、亚胺基团、烷基基团、卤代-烷基基团、烯基基团、卤代-烯基基团、炔基基团、卤代-炔基基团、烷氧基基团、芳基基团、芳基氧基基团、芳烷基基团、芳基烷氧基基团、杂环基基团、酰基基团、酰基氧基基团、氨基甲酸酯基团、酰胺基团和酯基团。
197.烷基和亚烷基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状烷基和亚烷基基团。烷基基团可以是，例如，取代或未取代的c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c
10
、c
11
、c
12
、c
13
、c
14
、c
15
、c
16
、c
17
、c
18
、c
19
、c
20
、c
21
、c
22
、c
23
、c
24
、c
25
、c
26
、c
27
、c
28
、c
29
、c
30
、c
31
、c
32
、c
33
、c
34
、c
35
、c
36
、c
37
、c
38
、c
39
、c
40
、c
41
、c
42
、c
43
、c
44
、c
45
、c
46
、c
47
、c
48
、c
49
或c
50
基团。
198.直链烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
199.支链烷基基团包括被任意数目的烷基基团取代的任何直链烷基基团。支链烷基基团的非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
200.环状烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。环状烷基基团还包括稠合的、桥连的和螺双环以及更高级的稠合的、桥连的和螺环体系。环状烷基基团可以被任意数目的直链、支链或环状烷基基团取代。
201.烯基和亚烯基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状烯基基团。烯基基团的一个或多个烯烃可以是，例如，e、z、顺式、反式、末端或外(exo)-亚甲基。烯基或亚烯基基团可以是，例如，取代或未取代的c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c
10
、c
11
、c
12
、c
13
、c
14
、c
15
、c
16
、c
17
、c
18
、c
19
、c
20
、c
21
、c
22
、c
23
、c
24
、c
25
、c
26
、c
27
、c
28
、c
29
、c
30
、c
31
、c
32
、c
33
、c
34
、c
35
、c
36
、c
37
、c
38
、c
39
、c
40
、c
41
、c
42
、c
43
、c
44
、c
45
、c
46
、c
47
、c
48
、c
49
或c
50
基团。
202.炔基或亚炔基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状炔基基团。炔基或亚炔基基团的三键可以是内部的或末端的。炔基或亚炔基基团可以是，例如，取代或未取代的
c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c
10
、c
11
、c
12
、c
13
、c
14
、c
15
、c
16
、c
17
、c
18
、c
19
、c
20
、c
21
、c
22
、c
23
、c
24
、c
25
、c
26
、c
27
、c
28
、c
29
、c
30
、c
31
、c
32
、c
33
、c
34
、c
35
、c
36
、c
37
、c
38
、c
39
、c
40
、c
41
、c
42
、c
43
、c
44
、c
45
、c
46
、c
47
、c
48
、c
49
或c
50
基团。
203.卤代-烷基基团可以是被任意数目的卤素原子例如氟、氯、溴和碘原子取代的任何烷基基团。卤代-烯基基团可以是被任意数目的卤素原子取代的任何烯基基团。卤代-炔基基团可以是被任意数目的卤素原子取代的任何炔基基团。
204.烷氧基基团可以是，例如，被任何烷基、烯基或炔基基团取代的氧原子。醚或醚基团包含烷氧基基团。烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。
205.芳基基团可以是杂环的或非杂环的。芳基基团可以是单环的或多环的。芳基基团可以被任意数目的本文所述的取代基如烃基基团、烷基基团、烷氧基基团和卤素原子所取代。芳基基团的非限制性实例包括苯基、甲苯酰基、萘基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基和呋喃基。
206.芳基氧基基团可以是，例如，被任何芳基基团取代的氧原子，如苯氧基。
207.芳烷基基团可以是，例如，被任何芳基基团如苄基取代的任何烷基基团。
208.芳基烷氧基基团可以是，例如，被任何芳烷基基团取代的氧原子，如苄氧基。
209.杂环可以是含有不是碳的环原子如n、o、s、p、si、b或其他任何杂原子的任何环。杂环可以被任意数目的取代基如烷基基团和卤素原子所取代。杂环可以是芳香族(杂芳基)或非芳香族的。杂环的非限制性实例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、琥珀酰胺、马来酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。
210.酰基基团可以是，例如，被烃基、烷基、烃基氧基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基或杂环取代的羰基基团。酰基的非限制性实例包括乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、苯氧羰基、甲氧羰基和乙氧羰基。
211.酰氧基基团可以是被酰基基团取代的氧原子。酯或酯基团包含酰氧基基团。酰氧基基团或酯基团的非限制性实例是乙酸酯。
212.氨基甲酸酯基团可以是被氨基甲酰基基团取代的氧原子，其中该氨基甲酰基基团的氮原子是未取代的，被烃基、烷基、芳基、杂环基或芳烷基中的一个或多个单取代或二取代的。当氮原子被二取代时，两个取代基与该氮原子一起可形成杂环。药学上可接受的盐。
213.本发明公开内容提供了任何本文所述化合物的药学上可接受的盐的用途。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。添加到化合物中形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加到化合物中形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是铵盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是锂盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐。
214.金属盐可以通过向本公开的化合物添加无机碱而产生。无机碱由与诸如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根等碱性抗衡离子配对的金属阳离子组成。该金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，该金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。
215.在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙
盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。
216.铵盐可以通过向本公开的化合物添加氨或有机胺而产生。在一些实施方案中，该有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、n-甲基吗啉、哌啶、n-甲基哌啶、n-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、咪唑或吡嗪。
217.在一些实施方案中，铵盐为三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、n-甲基吗啉盐、哌啶盐、n-甲基哌啶盐、n-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、咪唑盐或吡嗪盐。
218.酸加成盐可以通过向本公开的化合物添加酸而产生。在一些实施方案中，该酸为有机酸。在一些实施方案中，该酸为无机酸。在一些实施方案中，该酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡糖二酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。
219.在一些实施方案中，所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。
220.本文的化合物可以是酸性基团的盐，例如：
221.本文的化合物可以是由强酸形成的碱性基团的盐，例如：
222.本文的化合物还可以以两性离子形式存在，例如：制剂。
223.本公开的药物组合物可以提供治疗有效量的hptpβ抑制剂。本公开的药物组合物可以提供治疗有效量的tie-2激活剂。
224.所公开的制剂可包含一种或多种药学上可接受的试剂，所述试剂单独或组合地增溶本文的化合物或其药学上可接受的盐。
225.在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以约0.1mg/ml至约300mg/ml、约0.1mg/ml至约1mg/ml、约0.1mg/ml至约5mg/ml、约5mg/ml至约10mg/ml、约10mg/ml至约15mg/ml、约15mg/ml至约20mg/ml、约20mg/ml至约25mg/ml、约25mg/ml至约30mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约60mg/ml至约65mg/ml、约65mg/ml至约70mg/ml、约70mg/ml至约75mg/ml、约75mg/ml至约80mg/ml、约80mg/ml至约85mg/ml、约85mg/ml至约90mg/ml、约90mg/ml至约95mg/ml、约95mg/ml至约100mg/ml、约100mg/ml至约110mg/ml、约110mg/ml至约120mg/ml、约120mg/ml至约130mg/ml、约130mg/ml至约140mg/ml、约140mg/ml至约150mg/ml、约150mg/ml至约160mg/ml、约160mg/ml至约170mg/ml、约170mg/ml至约180mg/ml、约180mg/ml至约190mg/ml、约190mg/ml至约200mg/ml、约200mg/ml至约220mg/ml、约220mg/ml至约240mg/ml、约240mg/ml至约260mg/ml、约260mg/ml至约280mg/ml、或约280mg/ml至约300mg/ml的量存在于制剂中。
226.在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml、约15mg/ml、约16mg/ml、约17mg/ml、约18mg/ml、约19mg/
ml、约20mg/ml、约21mg/ml、约22mg/ml、约23mg/ml、约24mg/ml、约25mg/ml、约26mg/ml、约27mg/ml、约28mg/ml、约29mg/ml、约30mg/ml、约31mg/ml、约32mg/ml、约33mg/ml、约34mg/ml、约35mg/ml、约36mg/ml、约37mg/ml、约38mg/ml、约39mg/ml、约40mg/ml、约41mg/ml、约42mg/ml、约43mg/ml、约44mg/ml、约45mg/ml、约46mg/ml、约47mg/ml、约48mg/ml、约49mg/ml、约50mg/ml、约51mg/ml、约52mg/ml、约53mg/ml、约54mg/ml、约55mg/ml、约56mg/ml、约57mg/ml、约58mg/ml、约59mg/ml、约60mg/ml、约61mg/ml、约62mg/ml、约63mg/ml、约64mg/ml、约65mg/ml、约66mg/ml、约67mg/ml、约68mg/ml、约69mg/ml、约70mg/ml、约71mg/ml、约72mg/ml、约73mg/ml、约74mg/ml、约75mg/ml、约76mg/ml、约77mg/ml、约78mg/ml、约79mg/ml、约80mg/ml、约81mg/ml、约82mg/ml、约83mg/ml、约84mg/ml、约85mg/ml、约86mg/ml、约87mg/ml、约88mg/ml、约89mg/ml、约90mg/ml、约91mg/ml、约92mg/ml、约93mg/ml、约94mg/ml、约95mg/ml、约96mg/ml、约97mg/ml、约98mg/ml、约99mg/ml或约100mg/ml的量存在于制剂中。
227.本文的任何化合物可以是纯化的。本文的化合物可以至少1％纯、至少2％纯、至少3％纯、至少4％纯、至少5％纯、至少6％纯、至少7％纯、至少8％纯、至少9％纯、至少10％纯、至少11％纯、至少12％纯、至少13％纯、至少14％纯、至少15％纯、至少16％纯、至少17％纯、至少18％纯、至少19％纯、至少20％纯、至少21％纯、至少22％纯、至少23％纯、至少24％纯、至少25％纯、至少26％纯、至少27％纯、至少28％纯、至少29％纯、至少30％纯、至少31％纯、至少32％纯、至少33％纯、至少34％纯、至少35％纯、至少36％纯、至少37％纯、至少38％纯、至少39％纯、至少40％纯、至少41％纯、至少42％纯、至少43％纯、至少44％纯、至少45％纯、至少46％纯、至少47％纯、至少48％纯、至少49％纯、至少50％纯、至少51％纯、至少52％纯、至少53％纯、至少54％纯、至少55％纯、至少56％纯、至少57％纯、至少58％纯、至少59％纯、至少60％纯、至少61％纯、至少62％纯、至少63％纯、至少64％纯、至少65％纯、至少66％纯、至少67％纯、至少68％纯、至少69％纯、至少70％纯、至少71％纯、至少72％纯、至少73％纯、至少74％纯、至少75％纯、至少76％纯、至少77％纯、至少78％纯、至少79％纯、至少80％纯、至少81％纯、至少82％纯、至少83％纯、至少84％纯、至少85％纯、至少86％纯、至少87％纯、至少88％纯、至少89％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯、至少99％纯、至少99.1％纯、至少99.2％纯、至少99.3％纯、至少99.4％纯、至少99.5％纯、至少99.6％纯、至少99.7％纯、至少99.8％纯或至少99.9％纯。
228.本文公开的制剂可以通过添加剂或试剂例如环糊精部分的添加而变得更可溶。制剂溶解度的改善可以提高约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约450％或约500％。
229.本文公开的制剂可以稳定约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约一年。例如，在约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约60℃、约70
℃或约80℃下，本文公开的制剂可以是稳定的。醇类。
230.增溶剂的非限制性实例包括有机溶剂。有机溶剂的非限制性实例包括：醇类，例如，c
1-c4直链烷基醇、c
3-c4支链烷基醇、乙醇、乙二醇、甘油、2-羟基丙醇、丙二醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇；取代或未取代的芳基醇和苯甲醇。环糊精类。
231.环糊精的非限制性实例包括β-环糊精、甲基β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(hpβcd)、磺基丁基醚-β-环糊精钠盐(sbecd)、羟乙基-β-环糊精(he-β-cd)、七(2,6-二-o-甲基)-β-环糊精(dmβcd)、α-环糊精、γ-环糊精和2-羟丙基-γ-环糊精(hpγcd)。环糊精可以具有大的环状结构，其有通过其结构中心的通道。环糊精的内部可以是疏水的，并且顺利地与疏水性分子相互作用。由于有几个羟基暴露于本体溶剂，因此环糊精的外部可以是高度亲水的。在环糊精的通道中捕获疏水性分子如本文公开的化合物可以导致形成通过非共价疏水相互作用稳定的复合物。该复合物在水中可以是可溶的，并将捕获的疏水性分子带入本体溶剂中。
232.本公开的制剂可包含随机甲基化的β-环糊精(rameb或rmcd)。本公开的制剂可包含rameb，该rameb包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21个甲基。
233.所公开的增溶系统包含2-羟基丙基-β-环糊精(hpβcd)。2-羟基丙基-β-环糊精[cas号128446-35-5]可作为cavitron
tm
商购获得。2-羟基丙基-β-环糊精，还被描述称为羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或hpβcd，可以由以下任一通式表示：
[0234]
cavitron
tm
的平均分子量大约为1396da，其中平均取代度为每个环葡萄糖单元约0.5至约1.3单元的2-羟基丙基。
[0235]
在一个实施方案中，本文公开的制剂可包含约20份本文的化合物或其药学上可接受的盐比约1份增溶系统(约20:约1)至约1份本文的化合物或其药学上可接受的盐比约20份增溶系统(约1:约20)的比例。例如，含有约100mg本文的化合物或其药学上可接受的盐的制剂可含有约5mg至约2000mg增溶剂，如环糊精。在另一个实施方案中，该比例可以基于化合物的数目或摩尔数与增溶系统的数目或摩尔数的比值。
[0236]
以下是本文的化合物与增溶剂如环糊精的比例的非限制性实例。以下实例可选择地描述了增溶剂如环糊精与本文的化合物的比例。该比例可以是：约20:约1；约19.9:约1；约19.8:约1；约19.7:约1；约19.6:约1；约19.5:约1；约19.4:约1；约19.3:约1；约19.2:约1；约19.1:约1；约19:约1；约18.9:约1；约18.8:约1；约18.7:约1；约18.6:约1；约18.5:约1；约18.4:约1；约18.3:约1；约18.2:约1；约18.1:约1；约18:约1；约17.9:约1；约17.8:约1；约17.7:约1；约17.6:约1；约17.5:约1；约17.4:约1；约17.3:约1；约17.2:约1；约17.1:约1；约17:约1；约16.9:约1；约16.8:约1；约16.7:约1；约16.6:约1；约16.5:约1；约16.4:约1；约16.3:约1；约16.2:约1；约16.1:约1；约16:约1；约15.9:约1；约15.8:约1；约15.7:约1；约
15.6:约1；约15.5:约1；约15.4:约1；约15.3:约1；约15.2:约1；约15.1:约1；约15:约1；约14.9:约1；约14.8:约1；约14.7:约1；约14.6:约1；约14.5:约1；约14.4:约1；约14.3:约1；约14.2:约1；约14.1:约1；约14:约1；约13.9:约1；约13.8:约1；约13.7:约1；约13.6:约1；约13.5:约1；约13.4:约1；约13.3:约1；约13.2:约1；约13.1:约1；约13:约1；约12.9:约1；约12.8:约1；约12.7:约1；约12.6:约1；约12.5:约1；约12.4:约1；约12.3:约1；约12.2:约1；约12.1:约1；约12:约1；约11.9:约1；约11.8:约1；约11.7:约1；约11.6:约1；约11.5:约1；约11.4:约1；约11.3:约1；约11.2:约1；约11.1:约1；约11:约1；约10.9:约1；约10.8:约1；约10.7:约1；约10.6:约1；约10.5:约1；约10.4:约1；约10.3:约1；约10.2:约1；约10.1:约1；约10:约1；约9.9:约1；约9.8:约1；约9.7:约1；约9.6:约1；约9.5:约1；约9.4:约1；约9.3:约1；约9.2:约1；约9.1:约1；约9:约1；约8.9:约1；约8.8:约1；约8.7:约1；约8.6:约1；约8.5:约1；约8.4:约1；约8.3:约1；约8.2:约1；约8.1:约1；约8:约1；约7.9:约1；约7.8:约1；约7.7:约1；约7.6:约1；约7.5:约1；约7.4:约1；约7.3:约1；约7.2:约1；约7.1:约1；约7:约1；约6.9:约1；约6.8:约1；约6.7:约1；约6.6:约1；约6.5:约1；约6.4:约1；约6.3:约1；约6.2:约1；约6.1:约1；约6:约1；约5.9:约1；约5.8:约1；约5.7:约1；约5.6:约1；约5.5:约1；约5.4:约1；约5.3:约1；约5.2:约1；约5.1:约1；约5:约1；约4.9:约1；约4.8:约1；约4.7:约1；约4.6:约1；约4.5:约1；约4.4:约1；约4.3:约1；约4.2:约1；约4.1:约1；约4:约1；约3.9:约1；约3.8:约1；约3.7:约1；约3.6:约1；约3.5:约1；约3.4:约1；约3.3:约1；约3.2:约1；约3.1:约1；约3:约1；约2.9:约1；约2.8:约1；约2.7:约1；约2.6:约1；约2.5:约1；约2.4:约1；约2.3:约1；约2.2:约1；约2.1:约1；约2:约1；约1.9:约1；约1.8:约1；约1.7:约1；约1.6:约1；约1.5:约1；约1.4:约1；约1.3:约1；约1.2:约1；约1.1:约1；或约1:约1。聚乙烯吡咯烷酮。
[0237]
增溶剂的另一个非限制性实例是具有下式的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)：其中下标n为约40至约200。pvp可具有约5500至约28,000g/mol的平均分子量。一个非限制性实例是pvp-10，其具有约10,000g/mol的平均分子量。聚亚烷基氧化物及其醚。
[0238]
增溶剂的另一个非限制性实例包括聚亚烷基氧化物以及醇或多元醇的聚合物。聚合物可以混合的，或含有单种单体重复亚单位。例如，平均分子量为约200至约20,000的聚乙二醇(peg)，例如，peg 200、peg400、peg 600、peg 1000、peg 1450、peg 1500、peg 4000、peg 4600和peg 8000。在同样的实施方案中，组合物包含一种或多种选自peg400、peg 1000、peg 1450、peg 4600和peg 8000的聚乙二醇。
[0239]
其他聚亚烷基氧化物是具有下式的聚丙二醇：ho[ch(ch3)ch2o]
x
h其中下标x表示该聚合物中亚丙基氧基单元的平均数目。下标x可由整数或分数表
示。例如，平均分子量为8,000g/mol的聚丙二醇(peg 8000)可由下式表示：ho[ch(ch3)ch2o]
138
h或ho[ch(ch3)ch2o]
137.6
h或者，聚丙二醇可以用常用的简写符号来表示：peg 8000。
[0240]
聚丙二醇的另一个实例可以具有约1，200g/mol至约20,000g/mol的平均分子量，例如，具有约8,000g/mol的平均分子量的聚丙二醇，即，peg 8000。
[0241]
另一种增溶剂是聚山梨醇酯80(tween
tm 80)，其为山梨糖醇的油酸酯，并且对于每摩尔山梨糖醇和山梨糖醇酐它的酐与约20摩尔的环氧乙烷共聚。聚山梨醇酯80由失水山梨醇单-9-十八烷酸酯聚(氧基-1，2-亚乙基)衍生物组成。
[0242]
增溶剂还包括具有下式的泊洛沙姆：ho(ch2ch2)
y1
(ch2ch2ch2o)
y2
(ch2ch2o)
y3
oh其为由聚亚丙基氧基单元和两侧的两个聚亚乙基氧基单元组成的非离子型嵌段共聚物。下标y1、y2和y3具有使得泊洛沙姆具有约1000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量的值。赋形剂。
[0243]
本公开的药物组合物可以是任何本文所述药物化合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或赋形剂的组合。该药物组合物有助于将该化合物施用于生物体。药物组合物可以通过各种形式和途径，包括例如静脉内、玻璃体内、皮下、肌肉内、口服、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、透皮、阴道、经耳、经鼻和局部施用，作为药物组合物以治疗有效量施用。
[0244]
药物组合物可以以局部或全身方式，例如，通过将化合物直接注射到器官中，任选地以储库或持续释放制剂的形式施用。药物组合物可以以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。快速释放形式可以提供立即释放。延长释放制剂可以提供控制释放或持续的延迟释放。
[0245]
对于口服施用，可以通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂组合来容易地配制药物组合物。此类载体可以用来配制供对象口服摄入的片剂、粉剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮剂等。
[0246]
供口服使用的药物制品可以通过如下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并在添加合适的助剂后(如果需要)加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂芯。芯上可以设有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以含有赋形剂如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖锭剂包衣中，例如用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0247]
可以口服使用的药物制品包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。在一些实施方案中，该胶囊包含含有药物、牛和植物明胶中的一种或多种的硬明胶胶囊。明胶可以进行碱处理。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。可以添加稳定剂。所有供口服施用的制剂均以适于这种施用的剂量提供。
[0248]
对于颊部或舌下施用，所述组合物可以是片剂、锭剂或凝胶。
[0249]
可以配制肠胃外注射剂以供快速浓注或连续输注。药物组合物可以是作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液适合于肠胃外注射的形式，并且可以含有配制试剂，如悬浮剂、稳定剂或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。活性化合物的悬浮液可以被制备成油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油、或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯、或脂质体。水性注射悬浮液可以含有提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。悬浮液还可以含有合适的稳定剂或提高化合物溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可以是粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。
[0250]
活性化合物可以局部施用，并且可以被配制成多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏和软膏。此类药物组合物可以含有增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲液和防腐剂。
[0251]
适合透皮施用活性化合物的制剂可以使用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可以是溶解或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲的水溶液。此类贴剂可以被构建用于药物化合物的连续、脉冲或按需递送。可以通过离子电渗贴剂完成透皮递送。另外，透皮贴剂可以提供受控的递送。通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内，可以减慢吸收速率。相反，可以使用吸收促进剂来提高吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助穿过皮肤。例如，透皮装置可以是绷带形式，其包括背衬构件、含有化合物和载体的储库、用于以受控和预定速率在延长的时间段内将化合物递送至对象皮肤的速率控制屏障，以及将该装置固定到皮肤或眼睛上的粘合剂。
[0252]
对于吸入施用，活性化合物可以是气雾剂、薄雾剂或粉末的形式。药物组合物方便地以采用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，从加压包装或喷雾器提供气雾剂喷雾的形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过设置阀门以递送计量的量来确定。供吸入器或吹入器使用的诸如明胶的胶囊和药筒可以被配制成含有化合物和诸如乳糖或淀粉的合适的粉末基质的粉末混合物。
[0253]
所述化合物还可以被配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和peg。在栓剂形式的组合物中，可以使用低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物。
[0254]
在实施本文提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的本文所述化合物以药物组合物的形式施用于患有待治疗的疾病或病况的对象。在一些实施方案中，该对象是哺乳动物，如人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其他因素而广泛地变化。这些化合物可以单独使用或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂联合使用。
[0255]
可以使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制药物组合物，所述载体包含赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物加工成可药用的制品。配方可以根据所选的施用途径进行修改。包含本文所述化合物的药物组合物可以例如通过混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、封装、包封或压制工艺来制备。
[0256]
所述药物组合物可包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及游离碱或药学上可接受的盐形式的本文所述化合物。本文所述的方法和药物组合物包括使用结
晶形式(也称为多晶型物)以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。
[0257]
用于制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物包括，例如，粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括，例如，化合物溶解于其中的溶液、包含化合物的乳液、或者含有包含本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括例如凝胶、悬浮液和乳膏。该组合物可以是液体溶液或悬浮液、适合于在使用前溶解或悬浮于液体中的固体形式、或者作为乳液。这些组合物还可以含有少量无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。
[0258]
适合在本公开中使用的剂型的非限制性实例包括饲料、食物、团粒、锭剂、液体、酏剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、粉末、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶片(geltab)、纳米悬浮液、纳米颗粒、微凝胶、栓剂锭剂、水性或油性悬浮液、软膏、贴剂、洗剂、洁牙剂、乳液、乳膏、滴剂、可分散粉末或颗粒、硬或软凝胶胶囊中的乳液、糖浆、植物性药物(phytoceutical)、营养药物及其任意组合。
[0259]
本公开可以作为滴眼剂施用。施用给对象的每滴的平均体积可为约5μl、约10μl、约15μl、约20μl、约30μl、约40μl、约50μl、约60μl、约70μl、约80μl、约90μl、约100μl。该滴眼剂可以包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约10.5％、约11％、约11.5％、约12％、约12.5％、约13％、约13.5％、约14％、约14.5％、约15％、约15.5％、约16％、约16.5％、约17％、约17.5％、约18％、约18.5％、约19％、约19.5％、或约20％的本公开的化合物。该滴剂可以包含约1mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约120mg/ml、约140mg/ml、约160mg/ml、约180mg/ml、约200mg/ml的本公开的化合物。施用给对象的个人剂量可以为约0.5μg、约1μg、约2μg、约3μg、约4μg、约5μg、约6μg、约7μg、约8μg、约9μg、约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约150μg、约200μg、约250μg、约300μg、约350μg、约400μg、约450μg、约500μg、约550μg、约600μg、约650μg、约700μg、约750μg、约800μg、约850μg、约900μg、约950μg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、或约2mg的本公开的化合物。在一些实施方案中，可以在一天中一次或多次向眼施用超过一滴。
[0260]
在本公开中适合用作滴眼剂的赋形剂的非限制性实例包括环糊精、α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、随机的甲基-β-环糊精(rm-β-cd)、磺丁基醚-β-环糊精(sb-β-cd)、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精(hp-γ-cd)、羟乙基-β-环糊精(he-β-cd)、七(2,6-二-o-甲基)-β-环糊精(dmβcd)、生理盐水、硫酸氢钠、偏硫酸氢钠、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、苯扎氯铵、硼酸、透明质酸、羟丙甲纤维素、丙二醇、山梨酸钾、氯化钠、乙酸钠、癸酸二钠、一水磷酸二氢钠、二磷酸钠、氢氧化钠、盐酸、甘油、甘露醇、氨基丁三醇、泰洛沙泊及其任何组合。
[0261]
施用给对象的个人剂量可以为约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、
约500mg的本公开的化合物。施用给对象的个人剂量可以为约0.1mg至约25mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约75mg、约0.1mg至约100mg。施用给对象的个人剂量可以为约0.5mg至约10mg、约0.5mg至约20mg、约0.5mg至约30mg。在一些实施方案中，施用给对象的个人剂量可以为约10mg的本公开的化合物。在一些实施方案中，施用给对象的个人剂量可以为约15mg的本公开的化合物。在一些实施方案中，施用给对象的个人剂量可以为约20mg的本公开的化合物。在一些实施方案中，施用给对象的个人剂量可以为约30mg的本公开的化合物。在一些实施方案中，施用给对象的本公开的化合物的个人剂量可以为每天两次约15mg或每天约30mg。
[0262]
适合本文公开的方法使用的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括制粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、植物纤维素材料和滚圆剂及其任意组合。
[0263]
本公开的化合物的组合物可以是例如立即释放形式或控制释放制剂。立即释放制剂可以被配制为使化合物快速起作用。立即释放制剂的非限制性实例包括易溶解的制剂。控制释放制剂可以是已经过调整而使得药物释放速率和药物释放曲线可以与生理学要求和时间治疗要求相匹配，或者已经配制成实现以程序化速率释放药物的药物制剂。控制释放制剂的非限制性实例包括颗粒、延迟释放颗粒、(例如合成或天然来源的)水凝胶、其他胶凝剂(例如，形成凝胶的膳食纤维)、基于基质的制剂(例如，包含有至少一种活性成分分散于其中的聚合材料的制剂)、基质内的颗粒、聚合混合物和粒状团块。
[0264]
所公开的组合物可以任选地包含约0.001％至约0.005％重量/体积的药学上可接受的防腐剂。合适的防腐剂的一个非限制性实例是苯甲醇。
[0265]
在一些实施方案中，控制释放制剂是延迟释放形式。延迟释放形式可以被配制为延迟化合物的作用达延长的一段时间。延迟释放形式可以被配制为延迟有效剂量的一种或多种化合物的释放，例如达约4小时、约8小时、约12小时、约16小时或约24小时。
[0266]
控制释放制剂可以是持续释放形式。持续释放形式可以被配制为在延长的一段时间内维持例如化合物的作用。持续释放形式可以被配制为在约4小时、约8小时、约12小时、约16小时或约24小时内提供有效剂量的任何本文所述化合物(例如，提供生理学有效的血液分布)。
[0267]
药学上可接受的赋形剂的非限制性实例可见于例如remington:the science and practice of pharmacy，第19版(easton,pa.:mack publishing company,1995)；hoover,john e.,remington's pharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pennsylvania 1975；liberman,h a and lachman,l ,eds.,pharmaceutical dosage forms,marcel decker,new york,n.y.,1980；；和pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems，第7版(lippincott williams&wilkins1999)，其中每一个均通过引用整体并入。
[0268]
所公开的方法包括施用hptpβ抑制剂或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合。可以选择载体以使活性成分的任何降解减至最小，并使对象中的任何不良副作用减至最小。
[0269]
公开的方法包括施用tie-2激活剂或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体
组合。可以选择载体以使活性成分的任何降解减至最小，并使对象中的任何不良副作用减至最小。
[0270]
本文公开的tie-2激活剂或其药学上可接受的盐可以方便地配制成由一种或多种药学上可接受的载体组成的药物组合物。参见例如remington's pharmaceutical sciences，最新版，e.w.martin mack pub.co.,easton,pa，其公开了制备可以与制备本文所述化合物的制剂制备一起使用药物组合物的典型载体和常规方法，其通过引用并入本文中。此类药用剂可以是用于将组合物施用于人类和非人类的标准载体，包括溶液，如无菌水、盐水和生理ph的缓冲溶液。可以根据标准程序施用其他组合物。例如，药物组合物还可以包含一种或多种额外的活性成分，如抗微生物剂、抗炎剂和麻醉剂。
[0271]
药学上可接受的载体的非限制性实例包括盐水溶液、林格氏溶液和右旋糖溶液。该溶液的ph可以是约5至约8，并且可以是约7至约7.5。其他载体包括持续释放制品，如含有tie-2激活剂或其药学上可接受的盐的固体疏水性聚合物的半透性基质，其中该基质为诸如膜、脂质体、微粒和微囊的成形制品的形式。
[0272]
所公开的方法涉及施用作为药物组合物的一部分的tie-2激活剂或其药学上可接受的盐。所公开的方法涉及施用作为药物组合物的一部分的hptpβ抑制剂或其药学上可接受的盐。在不同的实施方案中，本公开的组合物可以包括溶液、悬浮液或两者形式的包含活性剂的液体。液体组合物可以包括凝胶。在一个实施方案中，该液体组合物是水性的。或者，该组合物可以采取软膏的形式。在另一个实施方案中，该组合物是原位可胶凝的水性组合物。在一些实施方案中，该组合物是原位可胶凝的水溶液。
[0273]
除了本文公开的化合物外，药物制剂还可以包含额外的载体以及增稠剂、稀释剂、缓冲液、防腐剂和表面活性剂。药物制剂还可以包含一种或多种额外的活性成分，如抗微生物剂、抗炎剂、或麻醉剂。
[0274]
赋形剂可以简单而直接地起到惰性填充剂的作用，或者本文所用的赋形剂可以是ph稳定系统或包衣的一部分，以确保成分安全地递送到胃。
[0275]
tie-2激活剂或其药学上可接受的盐还可以存在于液体、乳液或悬浮液中，以将活性治疗剂以气雾剂形式递送至体腔，如鼻、喉或支气管通道。这些制品中的tie-2激活剂或其药学上可接受的盐与其他配合剂的比例可以随剂型的需要而变化。
[0276]
根据预期的施用方式，作为本公开的方法的一部分施用的药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶，例如，适于单次施用精确剂量的单位剂型。如上所述，所述组合物可含有有效量的tie-2激活剂或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的组合，另外还可包含其他医用剂、药用剂、载体、佐剂、稀释剂等。
[0277]
对于固体组合物，无毒的固体载体包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。在一个实施方案中，制备包含约4mg/0.1ml液体的量的tie-2激活剂或其药学上可接受的盐的组合物。液相包含无菌水和适量的糖或多糖。药物组合物。
[0278]
可施用含有本文所述化合物的药物组合物以用于预防性和/或治疗性处理。组合物可含有任意数目的活性剂。在治疗性应用中，可以以足以治愈或至少部分阻止疾病或病
况的症状或者治愈、治疗、改善、降低、减轻或缓解该疾病或病况可能性的量将该组合物施用于已经罹患该疾病或病况的对象。也可以施用化合物以减小或降低病况发展、感染(contracting)或恶化的可能性。对于这种用途有效的量可基于疾病或病况的严重程度和病程、既往治疗、对象的健康状态、体重、对药物的反应以及主治医师的判断而变化。
[0279]
多种治疗剂可以以任意顺序施用或同时施用。如果同时施用，则可以以单一、统一的形式，或以多种形式，例如作为多个单独的丸剂或注射剂来提供所述多种治疗剂。所述化合物可以一起包装在一个包装中或独立地包装在多个包装中。可以以多个剂量来给予一种或全部治疗剂。如果不同时施用，则多次施用之间的时机可以变化。
[0280]
本文描述的化合物和组合物可被包装成试剂盒。在一些实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及关于该试剂盒在本文所述病况的治疗中的应用的书面说明书。在一些实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、抗体、以及关于该试剂盒在本文所述病况的治疗中的应用的书面说明书。
[0281]
本文所述的化合物可以在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用包含化合物的组合物的时机可以变化。例如，化合物可以用作预防剂，并且可以连续地施用于有病况或疾病倾向的对象，以便减小或降低该疾病或病况发生的可能性。化合物和组合物可在症状发作期间或在发作后尽可能快地施用于对象。可在症状发作的前48小时内、症状发作的前24小时内、症状发作的前6小时内或症状发作的3小时内开始化合物的施用。可使用本文所述的任何制剂，经由任何可行的途径，如通过本文所述的任何途径进行初始施用。
[0282]
可在检测到或怀疑疾病或病况发作之后尽可能快地施用化合物，并持续治疗该疾病所必需的时间长度，例如约1个月至约3个月。在一些实施方案中，可以施用化合物的时间长度可以是约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约9周、约10周、约11周、约12周、约3个月、约13周、约14周、约15周、约16周、约4个月、约17周、约18周、约19周、约20周、约5个月、约21周、约22周、约23周、约24周、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约2.5年、约3年、约3.5年、约4年、约4.5年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、或约10年。治疗的长度可因每个对象而变化。
[0283]
本文所述的药物组合物可以是适合于单次施用精确剂量的单位剂型的形式。在单位剂型中，所述制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。该单位剂量可以是含有离散量的该制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的注射剂、小瓶或安瓿。可将水性悬浮液组合物包装在不可重新盖紧的单剂量容器中。可重新盖紧的多剂量容器可以例如与防腐剂组合使用或者不与防腐剂组合使用。用于肠胃外注射的制剂可以呈现为例如安瓿或具有防腐剂的多剂量容器中的单位剂型。
[0284]
本文所述的tie-2激活剂可以以约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、约45mg至约50mg、约50mg至约55mg、约55mg至约60mg、约60mg至约65mg、约65mg至约70mg、约70mg至约75mg、约75mg至约80mg、约80mg至约85mg、约85mg至约90mg、约90mg至约95mg、约95mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约
175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg或约250mg至约300mg的范围存在于组合物中。
[0285]
本文所述的tie-2激活剂可以以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg或约300mg的量存在于组合物中。用tie-2激活剂治疗对象。
[0286]
本公开提供了用tie-2激活剂或hptpβ抑制剂治疗罹患血管病症的对象的方法。该对象可以是人。治疗可包括在临床试验中治疗人。治疗可包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含本公开通篇描述的一种或多种tie-2激活剂。治疗可包括向对象施用促进tie-2分子磷酸化的疗法。
[0287]
本公开提供了用治疗有效量的tie-2激活剂或hptpβ抑制剂治疗罹患血管病症的对象的方法。该对象可以是人。治疗可包括在临床试验中治疗人。治疗可包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含本公开通篇描述的一种或多种tie-2激活剂。治疗可包括向对象施用促进tie-2分子磷酸化的疗法。治疗有效量可以是，例如，约0.1mg至约100mg或约0.5mg至约30mg。
[0288]
可能的施用对象的非限制性实例包括以下。对象可以是人、非人灵长类如黑猩猩和其他猿和猴物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；以及实验动物，包括大鼠、小鼠和豚鼠。对象可以是任何年龄的。对象可以是，例如，老年人、成年人、青少年、青春期前儿童、儿童、幼儿和婴儿。
[0289]
本文所述的对象可以表达ang1。本文所述的对象可以表达ang2。本文所述的对象可以表达ang1和ang2两者。
[0290]
某些条件可导致ang-2水平升高，从而改变循环中的ang-1/ang-2比。在一些方面中，疗法可以通过改变循环中的ang-1/ang-2比来改善疾病状态的后果。疗法可提供约1:约1、约2:约1、约3:约1、约4:约1、约5:约1、约6:约1、约7:约1、约8:约1、约9:约1或约10:约1的ang-1/ang-2比或ang-2/ang-1比。
[0291]
表1提供了本公开的示例性化合物表1
实施例实施例1:制备如表1所示的化合物2。n-(甲氧羰基)-n-甲基-l-苯丙氨酸的制备
[0292]
在1l三颈圆底烧瓶中添加n-甲基-l-苯丙氨酸(23g，128.3mmol，1eq.)、h2o(115ml)、和naoh水溶液(1mol/l，140ml)。将得到的溶液冷却至0℃。通过两个加料漏斗同时逐滴添加氯甲酸甲酯(12.06g，128.3mmol，1eq.)的甲苯(69ml)溶液和naoh水溶液(1m，110ml)到溶液中。通过调节两种溶液的添加速率，使反应溶液的ph维持在8-9，并使反应温度维持在低于10℃。在氯甲酸酯溶液完全添加后，室温搅拌反应混合物30min。然后用甲基叔丁基醚(50mlx2)洗涤反应混合物。用稀释的hc1溶液(1m)酸化水层至ph3-4，并且用二氯甲烷(200mlx2)萃取。合并的二氯甲烷相经无水na2so4(100g)干燥。过滤和浓缩后得到为清油的n-(甲氧羰基)-n-甲基-l-苯丙氨酸。该油在室温下静置2天后凝固(29g，95％的产率)。
lc-ms:(es

m/z)260[(m na)

]；1h nmr(300mhz,cdcl)δ9.71(brs,1h)，7.19-7.34(m,5h)，4.82-4.99(m,1h)，3.61-3.69(m,3h)，3.32-3.43(m,1h)，2.99-3.15(m,1h)，2.78-2.86(m,3h)。甲基((s)-1-(((s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯的制备。
[0293]
将(s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺氢溴酸盐(15.66g，38mmol，1eq.)、羟基苯并三唑(hobt)(8.72g，64.6mmol，1.7eq.)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(edci)(8.74g，45.6mmol，1.2eq.)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(14.7g，114mmol，3eq.)添加到在二甲基甲酰胺(dmf)(90ml)和甲基叔丁基醚(51ml)中的n-(甲氧羰基)-n-甲基-l-苯丙氨酸(9g，38mmol)溶液中。在0℃下搅拌所得混合物30min，然后使之升温至室温，并且搅拌过夜。在如经薄层色谱法(tlc)表明的反应完成后，反应混合物用水(400ml)猝灭并用etoac(200mlx2)萃取。将合并的有机相用稀释的hcl水溶液(1m，200ml)洗涤，随后用5％nahco3水溶液(200ml)和水(200ml)洗涤。有机层经无水na2so4(100g)干燥、过滤、并且真空浓缩以提供粗甲基((s)-1-(((s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯(20g，95％的产率)。lc-ms:(es

m/z)551[(m h)

]；1h nmr(300mhz，cdcl3)δ8.10(d,j＝8.4hz，2h)，7.52(d,j＝3.6hz，1h)，7.44(d,j＝4.8hz，1h)，7.10-7.25(m，7h)，6.61-6.68(m，2h)，5.38(m，1h)，4.75-4.87(m，1h)，3.60-3.71(m，3h)，3.25-3.36(m，3h)，2.90-2.97(m，1h)，2.73-2.88(m，3h)。((s)-1-(((s)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸甲酯的制备。
[0294]
将负载于活性炭上的钯(pd/c)(5g)添加到甲基((s)-1-(((s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯(24.6g，44.7mmol，1eq.)在meoh(350ml)和四氢呋喃(thf)(30ml)中的溶液中。在0.4mpa(3.9atm)h2中于室温下搅拌所得悬浮液4h。在如经tlc表明的反应完成后，反应混合物经celite垫过滤。滤液浓缩至干，以提供粗((s)-1-(((s)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸甲酯(20.5g，88％
的产率)。hplc纯度:99.4％；lc-ms:(es

m/z)521[(m h)

]；1h nmr(300mhz，cdcl3)δ7.51(d,j＝3.3hz，1h)，7.41(d,j＝5.1hz，1h)，7.08-7.24(m，5h)，6.85(d,j＝8.1hz，2h)，6.56-6.61(m，4h)，5.32-5.25(m，1h)，4.72-4.96(m，1h)，3.50-3.76(m，6h)，3.27-3.34(m，1h)，3.1(m，2h)，2.71-3.00(m，4h)。(4-((s)-2-((s)-2-((甲氧羰基)(甲基)氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸的制备。
[0295]
在室温下，将n-甲基吗啉(nmm)(0.57g，5.6mmol，2eq.)和me3n-so3(0.67g，4.9mmol，1.8eq.)添加到粗((s)-1-(((s)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸甲酯(1.4g，2.7mmol，1eq.)的thf(10ml)溶液中。将所得混合物加热至60℃，并且在60℃下搅拌1.5h。在如经tlc表明反应完成后，过滤反应混合物。滤液浓缩至干，以提供粗(4-((s)-2-((s)-2-((甲氧羰基)(甲基)氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸(2.3g，142％的产率)。该产物未经过进一步纯化即在下一步中使用。(4-((s)-2-((s)-2-((甲氧羰基)(甲基)氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸钠(化合物2)的制备。
[0296]
在室温下将naoh水溶液(在2.5g h2o中添加1.69g，42.2mmol，1.2eq.)经10min逐滴添加至粗(4-((s)-2-((s)-2-((甲氧羰基)(甲基)氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸钠(21.1g，35mmol，1eq.)的meoh(210ml)溶液中。在室温下搅拌所得混合物1h。然后在室温下经50min向反应混合物逐滴添加甲基叔丁基醚(mtbe)(950ml)。大量固体沉淀，并在室温下搅拌悬浮液过夜。通过真空过滤收集固体，以提供11g粗(4-((s)-2-((s)-2-((甲氧羰基)(甲基)氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸钠。粗产物在室温下在异丙醇(100ml)中成浆5h。过滤后得到为灰白色固体的(4-((s)-2-((s)-2-((甲氧羰基)(甲基)氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸钠。(6.5g，51％的产率)。lc-ms:(es-m/z)599[(m-na

)]；hplc纯度:99.5％；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.41-8.45(m，1h)7.64-7.72(m，3h)，7.15-7.25(m，7h)，6.91(m，4h)，4.82-5.11(m，2h)，3.35-3.53(m，2h)，3.03-3.18(m，2h)，2.77-2.96(m，3h)，2.70(s，3h)。实施例2:制备如表1所示的化合物3。
(甲氧羰基)-l-苯丙氨酸的制备。
[0297]
在1l三颈圆底烧瓶中添加l-苯丙氨酸(60g，363mmol，1.0eq.)，h2o(300ml)和naoh水溶液(1mol/l，240ml)。冷却至0℃后，通过两个加料漏斗同时向反应混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(34.4g，363mmol，1eq.)的甲苯(300ml)溶液和naoh水溶液(1mol/l，480ml)。通过调节两种溶液的添加速率，使反应溶液的ph维持在8-9，并使反应温度维持在低于10℃。在添加完成后，在室温下搅拌反应物30min。用mtbe(50mlx2)洗涤反应混合物，并用hc1溶液(1m)处理水层以调节ph至3-4。用二氯甲烷(200mlx2)萃取得到的水溶液，用无水na2so4(100g)干燥、过滤并真空浓缩以提供粗(甲氧羰基)-l-苯丙氨酸(80g，98％的产率)。lc-ms:(es

m/z)246[(m na)

]；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.73(s，1h)，7.52(d,j＝8.4hz，1h)，7.19-7.51(m，5h)，4.09-4.17(m，1h)，3.46(s，3h)，3.02-3.08(m，1h)，2.77-2.85(m，1h)。(s)-(2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备。
[0298]
在1l三颈圆底烧瓶中添加(s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺氢溴酸盐(72g，174.8mmol，10eq.)、h2o(650ml)、thf(650ml)、二碳酸二叔丁酯((boc)2o)(38.12g，174.8mmol，1.0eq.)，和k2co3(36g，231.5mmol，1.32eq.)。在室温下搅拌反应混合物约3h。在如经tlc表明的反应完成后，反应混合物用etoac(500mlx2)萃取，用无水na2so4(50g)干燥、过滤并真空浓缩以产生81g粗产物，然后该粗产物在正己烷(80ml)中成
浆3h。通过真空过滤收集固体，以提供为白色固体的(s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。(67.9g，90％的产率)。lc-ms:(es

m/z)432[(m h)

]；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.10(d,j＝8.4hz，2h)，7.52(d,j＝5.2hz，1h)，7.44(d,j＝5.2hz，1h)，7.26(d,j＝8.4hz，2h)，7.10-7.13(m，1h)，6.74(s，1h)，5.35-5.37(m，1h)，5.03-5.05(m，1h)，3.26-3.39(m，2h)，1.50(s，9h)。(s)-甲基(2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备。
[0299]
将碘甲烷(9.81g，69.6mmol，5.0eq.)添加到(s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(6g，13.92mmol，1.0eq.)的thf(60ml)溶液中。然后经30min分批添加叔丁醇钾(3.65g，27.84mmol，2eq.)。通过tlc(注意：原料没有完全消耗，延长反应时间会导致更多的杂质)监控反应的完成。然后用水(40ml)猝灭反应。五个平行反应在相同规模下进行，合并，一起反应。用etoac(500mlx2)萃取合并的反应混合物。所得的有机相经无水na2so4(50g)干燥、过滤并真空浓缩以产生30g粗产物，然后该粗产物经硅胶柱层析(etoac：己烷＝1：10)纯化以提供(s)-甲基(2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(23.5g，76％的产率)。lc-ms:(es m/z)468[(m na)

]；1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.15-8.27(m，2h)，7.50-7.80(m，4h)，6.90-7.20(m，2h)，5.50-5.85(m，1h)，3.62-3.75(m，1h)，3.25-3.40(m，1h)，2.82(s，3h)，1.39(s，9h)。(s)-n-甲基-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺的制备
[0300]
将(s)-甲基(2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(27.9g，62.7mmol，1.0eq.)溶于hcl的饱和甲醇溶液(160ml)中，并且在室温下搅拌过夜，随后tlc分析表明原料完全消耗。然后将反应溶液浓缩至干，用k2co3水溶液(2n，200ml)处理残余物，并用二氯甲烷(dcm)(200ml x3)萃取。合并的dcm萃取物经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以提供粗产物(20g)。该粗产物经硅胶柱层析(dcm：meoh＝1：40，1％三乙胺)纯化以提供为黄色油的(s)-n-甲基-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺(17g，78.6％的产率)。lc-ms:(es

m/z)346[(m h)

]；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.09(d,j＝8.4hz，2h)，7.52(d,j＝3.6hz，1h)，7.42(d,j＝5.1hz，1h)，7.26(d,j＝8.4hz，2h)，7.09-7.12(t，j＝4.5hz，
1h)，6.78(s，1h)，3.93(t，j＝6.9hz，1h)，3.28(d,j＝6.9hz，2h)，2.37(s，3h)。((s)-1-(甲基((s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯的制备。
[0301]
在0℃下，将(甲氧羰基)-l-苯丙氨酸(11.38g，51.01mmol，1.1eq.)、hobt(10.67g，78.84mmol，1.7eq)、edcl(13.2g，69.56mmol，1.5eq.)和dipea(18.02g，139.13mmol，3eq.)添加到(s)-n-甲基-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺(16g，46.38mmol，1eq.)在dmf(370ml)和mtbe(135ml)中的溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌30min，并且在室温下过夜。通过tlc监控反应的完成。当原料消耗后，用水(400ml)猝灭反应混合物，并且用etoac(300mlx3)萃取。将合并的有机相用hc1水溶液(1m，200ml)洗涤，随后用5％nahco3溶液(200ml)和水(200ml)洗涤。有机层用无水na2so4干燥、过滤，并真空浓缩以产生28g粗产物，然后该粗产物在溶剂混合物(mtbe:etoac＝1∶1，50ml)中成浆1h，并经过滤以得到黄色固体的((s)-1-(甲基((s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(22g，86％的产率)。lc-ms:(es

m/z)551[(m h)

]；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.09(d,j＝8.4hz，2h)，7.52(d,j＝3.0hz，1h)，7.43(d,j＝4.5hz，1h)，7.37(d,j＝8.4hz，2h)，7.09-7.18(m，6h)，6.64(s，1h)，6.14(t，j＝7.5hz，1h)，5.35-5.50(m，1h)，4.80(m，1h)，3.66(s，3h)，3.58-3.65(m，1h)，3.15-3.28(m，1h)，2.94-2.96(m，2h)，2.72(s，3h)。((s)-1-(((s)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯的制备。
[0302]
将pd/c(4.4g，10％)添加到((s)-1-(甲基((s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(22g，40mmol，1eq.)在meoh(300ml)和thf(400ml)中的溶液中。在0.4mpa(3.9atm)h2下在室温下搅拌该反应4.5h，随后tlc分析表明原料完全消耗。然后反应混合物经celite垫过滤。滤液浓缩至干，以提供25.5g粗产物，然后该粗产物经硅胶柱层析(meoh:dcm＝1:10，1％三乙胺)纯化以提供((s)-1-(((s)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯(20g，96％的产率)。lc-ms:(es

m/z)521[(m h)

]；hplc纯度:95.4％；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.52(d,j＝3.6hz，1h)，7.43(d,j＝5.1hz，1h)，7.03-7.15
(m，6h)，6.98(d,j＝8.4hz，2h)，6.72(s，1h)，6.56(d,j＝8.4hz，2h)，6.01(t，j＝7.5hz，1h)，5.40-5.50(m，1h)，4.80(m，1h)，3.69(s，3h)，3.50-3.69(m，3h)，3.30-3.38(m，1h)，2.94-2.96(m，4h)，2.74(s，3h)。(4-((s)-2-((s)-2-((甲氧羰基)氨基)-n-甲基-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸钠(化合物3)的制备。
[0303]
将nmm(3.11g，30.73mmol，2eq.)和me3nso3(3.21g，23.08mmol，1.5eq.)添加到((s)-1-(((s)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯(8g，15.38mmol，1eq.)的thf(80ml)溶液中。将所得混合物加热至60℃，并且搅拌1.5h，随后tlc分析表明原料完全消耗。将反应浓缩至干，然后将所得残余物溶于溶剂混合物(meoh:h2o:dcm＝4:1:2，70ml)中。然后在室温下经30min向所得溶液中逐滴添加40％naoh水溶液(3.07g，30.73mmol，2.0eq.)。添加后，在室温下搅拌反应1h。然后经5h逐滴添加mtbe(650ml)，并且在室温下搅拌所得悬浮液过夜。过滤悬浮液，并将滤饼在室温下在ipa(50ml)中成浆过夜。过滤后，获得(4-((s)-2-((s)-2-((甲氧羰基)氨基)-n-甲基-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸钠(6.3g，65.8％的产率)。lc-ms:(es-m/z)599[(m-na

)-]；hplc纯度:99.8％；1hnmr(300mhz，cd3od)δ7.54-7.56(m，2h)，7.00-7.40(m，11h)，5.97(t，j＝7.2hz，0.66h)，5.50-5.55(m，0.37h)，4.76-4.78(m，1h)，3.70-3.65(s，3h)。实施例3:制备如表1所示的化合物4。(s)-n-(2,4-二甲氧苄基)-n-甲基-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺的制备
[0304]
将2,4-二甲氧基苯甲醛(dmb)(7g，42.2mmol，1.0eq)、nacnbh3(8.7g，138.4mmol，3.3eq.)和乙酸(8.7ml)添加到(s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺氢溴酸盐(17.4g，42.2mmol，1.0eq.)的meoh(180ml)溶液中。在室温下搅拌所得混合物约1h，随后tlc分析表明消耗约50％原料。分批添加dbm(0.7eq.)的额外等分试样，然后添加nacnbh3(1eq.)，直至实现原料完全消耗(约3h)。然后一次性添加甲醛水溶液(37％，3.7g)，并且在室温下搅拌所得混合物30min，随后tlc分析表明单烷基化的胺中间体完全消耗。反应用水(500ml)猝灭，并且用饱和nahco3溶液调节ph至7-8。用dcm(200mlx3)萃取反应混合物，并且将合并的有机相用无水na2so4(50g)干燥，过滤，并且真空浓缩以产生30g粗产物。该粗产物经硅胶柱层析(etoac:石油醚＝1:10，1％三乙胺)纯化以提供为白色固体的(s)-n-(2,4-二甲氧苄基)-n-甲基-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺(19g，90％的产率)。lc-ms:(es

m/z)496[(m h)

]；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.06(d,j＝8.4hz，2h)，7.52(d,j＝3.3hz，1h)，7.41(d,j＝4.8hz，1h)，7.26(d,j＝8.4hz，2h)，7.08-7.17(m，2h)，6.90(s，1h)，6.40-6.49(m，2h)，4.09(t，j＝7.2hz，1h)，3.70-3.9(m，6h)，3.40-3.60(m，4h)，2.32(s，3h)。(s)-n-甲基-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺的制备
[0305]
在50℃下搅拌(s)-n-(2,4-二甲氧苄基)-n-甲基-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺(19g，38.3mmol)在三氟乙酸(tfa)(100ml)中的溶液2h，随后tlc分析表明原料完全消耗。然后在真空下将反应混合物浓缩至干，并且用k2co3水溶液(2n，50m l)和200ml dcm处理残余物。相分离之后，用dcm(200mlx3)萃取水层。合并的有机层经无水na2so4干燥、过滤，并且真空浓缩以产生15g粗产物，该粗产物经硅胶柱层析(meoh:dcm＝1:40，1％三乙胺)纯化以提供为黄色油的(s)-n-甲基-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺(11g，83％的产率)。lc-ms:(es

m/z)346[(m h)

]；hplc纯度:98.6％；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.09(d,j＝8.4hz，2h)，7.52(d,j＝3.6hz，1h)，7.42(d,j＝5.1hz，1h)，7.26(d,j＝8.4hz，2h)，7.09-7.12(t,j＝4.5hz，1h)，6.78(s，1h)，3.93(t,j＝6.9hz，1h)，3.28(d,j＝6.9hz，2h)，2.37(s，3h)。
甲基((s)-1-(甲基((s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯的制备。
[0306]
将n-(甲氧羰基)-n-甲基-l-苯丙氨酸(12.14g，51.01mmol，1.1eq.)，1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(hatu)(23.53g，60.29mmol，1.3eq.)和dipea(18g，139mmol，3eq.)添加到(s)-n-甲基-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙烷-1-胺(16g，46.38mmol，1eq.)的dcm(160ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后tlc分析表明原料完全消耗。反应用水(400ml)猝灭，并且用etoac(200ml x2)萃取。将合并的有机相用稀释的hcl溶液(1mol/l，200ml)洗涤，随后用5％nahco3水溶液(200ml)和水(200ml)洗涤。有机相经无水na2so4(50g)干燥、过滤，并且真空浓缩以产生28g粗产物，该粗产物随后经硅胶柱层析(meoh:dcm＝1:40，1％三乙胺)纯化以提供为黄色油的甲基((s)-1-(甲基((s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯(25g，95.5％的产率)。lc-ms:(es

m/z)565[(m h)

]。((s)-1-(((s)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸甲酯的制备。
[0307]
将fecl3(1.32g，8.16mmol，0.2eq.)和n2h4·
h2o(65g，1.3mol，32eq.)添加到甲基((s)-1-(甲基((s)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯(23g，40.78mmol，1eq.)在乙醇(920ml)和thf(200ml)中的溶液中。然后在60℃下搅拌反应混合物过夜，随后tlc分析表明原料消耗。然后过滤反应混合物，并且将滤液浓缩至干以提供20g粗((s)-1-(((s)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸甲酯，该化合物无需任何进一步纯化即用于下一步。lc-ms:(es

m/z)535[(m h)

]；hplc纯度:96.5％.(4-((s)-2-((s)-2-((甲氧羰基)(甲基)氨基)-n-甲基-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸钠(化合物4)的制备
[0308]
将nmm(3.11g，29.96mmol，2eq.)和me3nso3(3.21g，22.47mmol，1.5eq.)添加到((s)-1-(((s)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸甲酯(8g，14.98mmol，1eq.)的thf(80ml)溶液中。在60℃下搅拌所得混合物约1.5h，随后tlc分析表明原料消耗完全。将反应混合物浓缩至干，并且溶于溶剂混合物(meoh:h2o:dcm＝4:1:2，70ml)中。向溶液中逐滴添加40％naoh水溶液(3.0g，30.73mmol，2.0eq.)，并在室温下搅拌所得混合物1h。随后经5h向溶液中逐滴添加mtbe(650ml)。添加过程中观察到大量固体沉淀。在室温下搅拌所得悬浮液过夜，并且通过真空过滤收集固体。分离的固体在ipa(50ml)中成浆过夜，并过滤所得悬浮液，以提供8.8g为白色固体的(4-((s)-2-((s)-2-((甲氧羰基)(甲基)氨基)-n-甲基-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸钠(8.8g，92％的产率)。lc-ms:(es

m/z)613[(m-na

)-]；hplc纯度：99％实施例4：化合物2-4的水溶性以及溶液、物理和化学稳定性。化合物2-4的溶解度测试如表1所示。
[0309]
通过将化合物分批添加水中直至达到饱和，测定化合物2-4溶解度。向20m l小瓶中加水(10m l)。添加约100mg化合物2。在室温下搅拌悬浮液20分钟，直到内含物变成清液。重复添加化合物2(～100mg分批)，添加之间有30min搅拌时间。连续搅拌2小时后，一旦获得悬浮液，搅拌该悬浮液过夜。化合物3和化合物4的悬浮液制备采用同样的方法，结果总结于表2。表2
[0310]
与化合物1相比，3个甲基化类似物均表现出高水溶性。向10m l水中添加2.53g化合物2形成悬浮液。添加2.323g固体后化合物3未产生悬浮液，而是产生了浑浊、高黏稠度的混合物。添加0.624g固体后化合物4形成悬浮液。搅拌过夜后，尝试过滤每个样品。由于粘度的差异，化合物4的过滤容易进行，而化合物2的过滤困难，并且化合物3的过滤不成功。在整个4周的研究期内化合物3和化合物4均未观察到凝胶或沉淀。但是，在室温下化合物2溶液放置3天后开始显示一些的混浊，并且5周后逐渐形成沉淀。化合物2悬浮液的等分试样通过0.22微米的内联式注射过滤器过滤。测定澄清的滤液中化合物2的浓度为49.5mg/m l，该浓度为为初始过饱和溶液浓度的25％。
[0311]
将约1ml上述配制的水溶液用水稀释至50％。通过0.1n hcl或0.1n naoh调节50％稀释的溶液的ph至ph7。表3给出了在稀释前后溶液/悬浮液中的三种化合物的溶解度值。表3*根据添加化合物的重量估算的浓度，**测定的浓度相对于标准曲线，***2.5个月后观察到一些沉淀。
[0312]
通过在bd 1ml注射器柱塞上施加200g的重量和测量27g针头排出1ml饱和溶液所需的时间，进行了可注射性测试。时间记录在表4中。在t＝0时，需要43秒排出1ml化合物2，需要8秒排出1ml化合物4。相比之下，基于该溶液相对于其他两种溶液的粘度很高，需要约5分钟排出仅0.1ml化合物3。在t＝0到t＝1天的小幅升高之后，化合物4在超过4周的多个时间点显示出非常一致的可注射性。表4
*5min内仅排出0.1ml溶液。**nd＝未测定。
[0313]
50％稀释的溶液在室温下静置4周时，显示无沉淀或凝胶。50％稀释的溶液(表5)的可注射性测试结果显示，粘度略有增加(水的可注射性测试是10秒)。3种方案均很容易保持可注射性。表5化合物234t＝0nd*ndndt＝1天ndndndt＝2天10秒13秒12秒t＝3天15秒14秒14秒t＝4天18秒17秒15秒t＝5天ndndndt＝6天ndndndt＝7天15秒15秒12秒t＝2周14秒12秒13秒t＝3周11秒13秒13秒t＝4周11秒15秒14秒*nd＝未测定。
[0314]
对在室温下超过5周的未稀释的样品进行hplc纯度分析，表明在室温下在5周内化合物3的纯度降至97.3％，化合物4的纯度降至96.53％(表6)。可见在5周时化合物2的纯度有较大的降低，降至88.99％。该纯度的降低导致7周后对化合物2样品的重新分析，在两个单独的分析中给出提高的纯度(93.9％)。50％稀释的样品的hplc纯度分析表明，在4周内在室温下化合物3的纯度类似下降至97.9％，化合物4的纯度类似下降至97.69％(表7)。观察到化合物2纯度的下降，纯度为82％。6周后化合物2样品的再分析表明在两个单独的分析中纯度提高(96.9％)。表6化合物234t＝0(干燥样品)99.59％99.08％98.72％t＝1天98.7％98.26％98.2％t＝5周88.99％97.3％96.53％t＝7周93.93％ndnd
表7化合物234t＝4周82％97.9％97.69％t＝6周96.95％ndnd
[0315]
对化合物2和化合物3进行热重分析(tga)，并且将结果分别总结于图1和图2。化合物2和化合物3显示在低于150℃的约3％重量减轻，在高于200℃观察到明显的进一步重量减轻。化合物2、化合物3和化合物4的熔点分别为152-175℃、150-180℃和146-170℃。结果
[0316]
通过在水中分批添加化合物直至达到饱和，测定化合物2-4的溶解度。搅拌过夜后，过滤并且通过hplc分析悬浮液。表明化合物2初始溶解度约为200mg/ml(过饱和)，5周内降至约50mg/ml。化合物3的溶解度≥200mg/m l，由于在分析过程中，化合物3溶液变得过于黏稠，无法搅拌，故未测定化合物3的绝对溶解度。化合物4的溶解度约为58mg/ml，化合物2和化合物4溶液是可注射的，但化合物3溶液过于黏稠，无法注射。化合物2-4的50％稀释液不粘稠，并且该化合物保持在溶液中4周。对于化合物2，在室温下约2.5个月后观察到沉淀。在4周的时间，所有稀释的溶液都很容易注射。实施例5：化合物2-4对人脐静脉内皮细胞内磷酸化-akt激活的评估。
[0317]
测试了如实施例1-3所示的小分子类似物刺激磷酸化-akt1(pakt)产生的能力。akt在控制细胞存活和凋亡中起关键作用，并且akt磷酸化通过tie-2的激活而增加。akt激活可通过识别akt上的丝氨酸473残基上的磷酸化的抗体检测。材料方法和实验设计磷酸化akt激活分析人脐静脉内皮细胞的维持。
[0318]
huvec以500,000细胞/ml接种于化学限定的基础培养基中，并补充有不同的生长因子(egm-2)。内皮特性的存活和正常表型表达需要以下生长因子：胎牛血清2％、氢化可的松、人成纤维细胞生长因子-b、血管内皮生长因子、重组胰岛素生长因子r3、抗坏血酸、人表皮生长因子、硫酸庆大霉素、两性霉素b和肝素。细胞来源于一名女性捐赠者，在10cm培养皿中进行培养，并且达到90％汇合之后进行扩增。经过3次传代，细胞被扩增，并且准备用于检测。内皮细胞的制备、处理和细胞裂解。
[0319]
将细胞以25,000细胞/ml接种于6孔板中，并且被2ml完全培养基覆盖。在培养第2天细胞以2ml新鲜egm-2培养基为能源。铺板72h后，通过用2m l无菌磷酸盐缓冲盐水冲洗2次使细胞血清饥饿，然后在基础egm-2培养基(1.5ml/孔，无生长因子)存在下将细胞放置于37℃达3h。血清饥饿使细胞变得静止。
[0320]
化合物2-4以如下浓度溶于去离子蒸馏水中：化合物2(分子量：622.7)：31mg/ml。化合物3(分子量：622.7)：26mg/ml。化合物4(分子量：636.7)：32mg/ml。
[0321]
所有化合物均储存于4℃。在向化合物4中添加水后，所得溶液表现出轻微乳白色的外观，并且在室温下在5分钟内澄清。上述分子的物料浓度是在最终工作浓度为1mm时制
定的。特定微升体积的工作浓度以下列浓度添加到每个6孔板：3微摩尔(μm)、10微摩尔(μm)和30微摩尔(μm)。处理细胞30分钟。裂解缓冲液和蛋白酶抑制剂的制备。
[0322]
用dh2o新鲜稀释10x细胞裂解缓冲液。该1x细胞裂解缓冲液包含：20m m tris-hcl(ph 7.5)、150mm nacl、1m m na2edta、1mm egta、1％triton、2.5mm焦磷酸钠、1mmβ-甘油磷酸盐、1mm na3vo
4，
1μg/ml亮抑酶肽和1mm pmsf。使用前立即通过从dmso中制成的1m pmsf原液稀释，配制1mm pmsf。添加包括1x浓度的halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物。30分钟处理结束后，通过摇出将培养基从细胞培养孔中丢弃，从孔中抽出剩下的培养基。以140μl/孔添加冰冷的裂解缓冲液，并且将培养物置于冰上或冷室中30分钟同时摇动。细胞裂解液用细胞刮板收集，置于微滤管中，并且于-80℃保存。用微量滴定板bca蛋白质分析定量蛋白质水平。蛋白质电泳和印迹。
[0323]
将2x laemmli样品缓冲液等体积添加到含有裂解的内皮细胞的10x细胞裂解缓冲液中。溶液在100℃下加热5分钟，然后超声处理10秒。超声处理后，通过以17,000rpm于4℃用离心机离心旋转裂解液5min。在添加2x laemmli样品前，每8％聚丙烯酰胺凝胶孔添加由bca分析计算得到的70-100μg蛋白质。
[0324]
在室温下在150伏用1x laemmli运行缓冲液进行电泳约90分钟。在冰上在100伏用时45min，将蛋白质从凝胶转移到硝酸纤维素中。
[0325]
硝酸纤维素膜不经干燥迅速取出，并置于含有1％脱脂奶粉的磷酸盐缓冲溶液(ph 7.3)中。在室温下摇动2小时或于4℃过夜时，膜被封闭在牛奶溶液中。在封闭液中以约15ml/印迹以1:2,000的浓度添加针对pakt(ser473)的兔mab第一抗体。对于总akt水平，在封闭缓冲液中以1：1000使用抗akt抗体。在室温下孵育2h或于4℃过夜，膜3次5min，同时用20m l pbs摇动。
[0326]
在封闭缓冲液中以1：2,500添加第二抗体(驴抗兔)，并与膜孵育1小时同时摇动。与之前一样，用pbs洗膜，然后显影以测定pakt的水平。为了定量，上述数据表示为与对照和阴性对照比较的密度百分比。方法的标准误差小于5％。结果化合物2-4对huvec中的磷酸化-akt水平的影响。
[0327]
pakt的水平见图3和图4。观察到化合物2具有明显的且剂量依赖性的pakt水平，其中30μm浓度导致高于对照300％信号。至于化合物3，30(μm)浓度导致高于对照80％信号。包含化合物5作为阳性对照，并且在两个单独的实验中给出可重复的结果，其中观察到最高剂量(10μm)以产生高于对照278％的pakt水平。总体而言，pakt激活作用的相对潜能为化合物2》化合物4》化合物。但是，在各组中在30μm浓度，存在高于对照显著且可重复水平的pakt。所有样品中观察到的总akt的一致水平表明每个测试的样品存在相等负载。实施方案
[0328]
下面的非限制实施方案提供了本发明的说明性实例，但不限制发明的范围。
[0329]
实施方案1.下式的化合物或其药学上可接受的盐或两性离子：
其中-a是未取代的或取代的亚烷基或键；-b是取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、含有硫原子作为环成员的取代的或未取代的亚杂芳基、或其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员均是碳原子的取代的或未取代的亚杂芳基；-c是杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基或环烷基，其中任一个是未取代的或取代的；或是氢；-d是未取代的或取代的亚烷基或键；-e是环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；-r1是氢、酰基基团、烷氧羰基基团、脒基基团或酰胺基基团；-r2是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；-r
3a
是未取代的或取代的亚烷基或键；-r
3b
是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；并且-r4是烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基，其中任一个是未取代的或取代的，或是氢；-其中，r2和r4中至少一个不是氢。
[0330]
实施方案2.实施方案1的化合物，其中：-a是键；-b是含有硫原子作为环成员的亚杂芳基，或其中杂芳基的两个环成员是杂原子且其他所有环成员均是碳原子的亚杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；-c是芳基、杂芳基、烷基或环烷基，其中任一个是未取代的或取代的；-d是未取代的或取代的亚烷基；-e是芳基或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；-r1是酰基基团或烷氧羰基基团；-r2是取代的或未取代的烷基、或氢；-r
3a
是未取代的或取代的亚烷基；-r
3b
是芳基或杂芳基，其中任一个是未取代的或取代的；并且-r4是取代的或未取代的烷基、或氢。
[0331]
实施方案3.实施方案1或2的化合物，其中：-c是未取代的或取代的杂芳基；-e是未取代的或取代的芳基；并且-r1是烷氧羰基基团。
[0332]
实施方案4.实施方案1-3中任一个的化合物，其中：-b是未取代的或取代的噻唑基团；-d是亚甲基；-r
3a
是亚甲基；并且-r
3b
是未取代的或取代的芳基。
[0333]
实施方案5.实施方案1-4中任一个的化合物，其中：-b是2-取代的噻唑-4-基基团或4-取代的噻唑-2-基基团；-e是4-取代的苯基；并且-r
3b
是苯基。
[0334]
实施方案6.实施方案1-5中任一个的化合物，其中c是取代的或未取代的苯硫基基团。
[0335]
实施方案7.实施方案1-6中任一个的化合物，其中c是取代的或未取代的噻吩-2-基基团。
[0336]
实施方案8.实施方案1-7中任一个的化合物，其中r1是甲氧羰基基团。
[0337]
实施方案9.实施方案1-8中任一个的化合物，其中-r2是甲基或氢；-r4是甲基或氢；并且-其中r2和r4的至少一个是甲基。
[0338]
实施方案10.实施方案1-9中任一个的化合物，其中r2和r4是甲基。
[0339]
实施方案11.实施方案1-9中任一个的化合物，其中r2是氢并且r4是甲基。
[0340]
实施方案12.实施方案1-9中任一个的化合物，其中r2是甲基并且r4是氢。
[0341]
实施方案13.实施方案1-12中任一个的化合物，其中b是2-取代的噻唑-4-基基团。
[0342]
实施方案14.实施方案1-13中任一个的化合物，其中e是其中-x是甲基或氢；-m是0或1；-n是0、1或2；并且-r5是氢、羟基、甲基、乙基、苯基、对甲苯酰基、n-哌啶基、n-哌嗪、n-吡咯烷基、or6或n(r6)2，其中每个r6独立地是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
[0343]
实施方案15.实施方案1-14中任一个的化合物，其中：-x是氢；-m是1；-n是2；并且-r5是羟基。
[0344]
实施方案16.实施方案1-10中任一个的化合物，其中该化合物是：
[0345]
实施方案17.实施方案1-9或11中任一个的化合物，其中该化合物是：
[0346]
实施方案18.实施方案1-9或12中任一个的化合物，其中该化合物是：
[0347]
实施方案19.激活tie-2的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的氨基甲酸酯键。
[0348]
实施方案20.激活tie-2的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的酰胺键和伯胺的氨基甲酸酯键。
[0349]
实施方案21.激活tie-2的化合物，其中激活tie-2的化合物包含仲胺的酰胺键和另一个仲胺的氨基甲酸酯键。
[0350]
实施方案22.tie-2激活剂，其中tie-2激活剂在约23℃的水中的溶解度为至少30mg/ml。
[0351]
实施方案23.实施方案22中的tie-2激活剂，其中tie-2激活剂在约23℃的水中的溶解度为至少50mg/ml。
[0352]
实施方案24.实施方案22或23中的tie-2激活剂，其中tie-2激活剂在约23℃的水中的溶解度为至少200mg/ml。