一种适用于异构异质生物微模块的构建装置及方法

1.本发明涉及生物微模块制备技术领域，特别是涉及一种适用于异构异质生物微模块的构建装置及方法。


背景技术：

2.组织工程学，也有人称其为“再生医学”，是指利用生物活性物质和相应细胞，通过体外培养或构建的方法，再造或者修复器官及组织的技术。人体组织和人体器官大部分都是由大量相同的基本功能单元以一定的空间分布规律组合而成。例如肝脏、胰脏分别由其功能模块肝小叶、胰岛组成，而这些功能模块是由多种细胞以特定的区域、层级规律化复合而成，整体表现为特定形状、复合材料组成、硬度分布区域各异的生物微模块。
3.现有的生物微模块构建方法多采用单一材料或者一种复合材料进行单步固化操作，其主要关注于生物微模块的制作精度上，即使存在多次固化，也无法精确的控制各材料的区域化分布和最终生物微模块的形状，其构建的生物微模块整体硬度分布单一与真实功能模块差异较大。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种适用于异构异质生物微模块的构建装置及方法，以解决了无法高通量、阵列化、区域化构建任意形状、任意组成材料的生物微模块难题。
5.为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
6.第一方面，本发明提供了一种适用于异构异质生物微模块的构建装置，至少包括：紫外光源、数字微镜器件、数字微流控芯片、三维平移调整台、照明光源以及图像传感器；
7.所述三维平移调整台用于将所述数字微流控芯片移动至成像平面上；
8.所述数字微镜器件用于依据所述紫外光源发射的紫外光反射出对应的预加载图形，并将所述预加载图形发送至所述数字微流控芯片；
9.所述数字微流控芯片，用于：
10.盛载有不同载细胞光敏预聚液滴；
11.依据所述预加载图形对所述载细胞光敏预聚液滴进行固化；
12.所述图像传感器，用于：
13.当所述照明光源发出的照明光照射在数字微流控芯片时，采集所述载细胞光敏预聚液滴在固化过程中的图像以及形成生物微模块后的图像。
14.可选地，还包括：紫外光源控制器；
15.所述紫外光源控制器用于：控制所述紫外光源的光照强度，以调整所述预加载图形对所述载细胞光敏预聚液滴的固化速度。
16.可选地，还包括：第一双凸透镜、第二双凸透镜、第三双凸透镜、第四双凸透镜、第二非偏振分束立方和物镜；
17.所述紫外光源发出的紫外光经过所述第一双凸透镜、所述第二双凸透镜汇聚到所
述数字微镜器件上，经过所述数字微镜器件上的加载图形反射出对应的预加载图形，所述预加载图形经过所述第三双凸透镜、所述第四双凸透镜、所述第二非偏振分束立方和所述物镜形成预设尺寸实像，并将所述预设尺寸实像汇聚到所述数字微流控芯片的载细胞光敏预聚液滴上。
18.可选地，还包括：第五双凸透镜、第七双凸透镜、第八双凸透镜和第一非偏振分束立方；
19.所述照明光源发出的照明光经过所述第七双凸透镜和所述第八双凸透镜汇聚成预设尺寸光斑，所述预设尺寸光斑依次经过所述第一非偏振分束立方、所述第五双凸透镜、所述第二非偏振分束立方和所述物镜汇聚到所述数字微流控芯片上。
20.可选地，还包括：第六双凸透镜；
21.所述载细胞光敏预聚液滴在固化过程中的图像以及形成生物微模块后的图像，依次经过所述物镜、所述第二非偏振分束立方、所述第五双凸透镜和所述第六双凸透镜成像到所述图像传感器上。
22.可选地，还包括计算机；
23.所述计算机用于实时显示所述载细胞光敏预聚液滴在固化过程中的图像以及形成生物微模块后的图像。
24.第二方面，本发明提供的一种适用于异构异质生物微模块的构建方法应用于第一方面所述的一种适用于异构异质生物微模块的构建装置，所述构建方法，包括：
25.三维平移调整台将数字微流控芯片移动至成像平面上；
26.数字微镜器件依据紫外光源发射的紫外光反射出对应的预加载图形，并将所述预加载图形发送至数字微流控芯片；
27.数字微流控芯片盛载有不同载细胞光敏预聚液滴；数字微流控芯片依据所述预加载图形对载细胞光敏预聚液滴进行固化；
28.当所述照明光源发出的照明光照射在所述数字微流控芯片时，图像传感器采集所述载细胞光敏预聚液滴在固化过程中的图像以及形成生物微模块后的图像。
29.可选地，还包括：紫外光源控制器控制所述紫外光源的光照强度，以调整所述预加载图形对所述载细胞光敏预聚液滴的固化速度。
30.根据本发明提供的具体实施例，本发明公开了以下技术效果：
31.本发明提供了一种适用于异构异质生物微模块的构建装置及方法，通过将数字光处理技术和数字微流控技术相结合，使用数字光处理图像离散化操作精确控制固化生物微模块的形状；通过控制紫外光照射光敏载细胞预聚溶液的时间来控制固化后生物微模块的硬度；使用数字微流控技术的单独可寻址性将多种载细胞光敏预聚液分步送到生物微模块固化区域，并在此固化区域原位多步固化，构建出特定形状、层级规律化的生物微模块。
附图说明
32.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
33.图1为本发明实施例提供的一种适用于异构异质生物微模块的构建装置的结构示意图；
34.图2为本发明实施例提供的数字微流控芯片的俯视图；
35.图3为本发明实施例提供的数字微流控芯片的剖面图；
36.图4为本发明实施例提供的生物微模块形成过程示意图；
37.图5为本发明实施例提供的一种适用于异构异质生物微模块的构建方法的流程图。
具体实施方式
38.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
39.为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
40.为制造出与真实组织功能模块更接近的生物微模块，再现自然的组织器官，本发明提出了一种适用于异构异质生物微模块的构建装置及方法。
41.实施例一
42.图1为本发明实施例提供的一种适用于异构异质生物微模块的构建装置的结构示意图。如图1所示，本发明实施例提供的一种适用于异构异质生物微模块的构建装置至少包括：紫外光源uv、数字微镜器件dmd、数字微流控芯片dmfb、三维平移调整台ads、照明光源led以及图像传感器ccd。
43.所述三维平移调整台ads用于将所述数字微流控芯片dmfb移动至成像平面上。
44.所述数字微镜器件dmd用于依据所述紫外光源uv发射的紫外光反射出对应的预加载图形，并将所述预加载图形发送至所述数字微流控芯片dmfb。
45.所述数字微流控芯片dmfb，用于：
46.盛载有不同载细胞光敏预聚液滴；依据所述预加载图形对所述载细胞光敏预聚液滴进行固化。
47.所述图像传感器ccd，用于：
48.当所述照明光源led发出的照明光照射在所述数字微流控芯片dmfb时，采集所述载细胞光敏预聚液滴在固化过程中的图像以及形成生物微模块后的图像。其固化过程如图4所示。
49.进一步地，本发明实施例提供的构建装置，还包括：紫外光源控制器；
50.所述紫外光源控制器用于：控制所述紫外光源uv的照射光强，以调整所述预加载图形对所述载细胞光敏预聚液滴的固化速度，通过合理控制数字微镜器件预加载图形的时间来控制紫外光的照射时间，实现固化区域结构的硬度可控可调。
51.进一步地，本发明实施例提供的构建装置，还包括计算机；
52.所述计算机用于实时显示所述载细胞光敏预聚液滴在固化过程中的图像以及形成生物微模块后的图像。
53.进一步地，本发明实施例提供的构建装置，还包括：第一双凸透镜l1、第二双凸透镜l2、第三双凸透镜l3、第四双凸透镜l4、第五双凸透镜l5、第六双凸透镜l6、第七双凸透镜l7、第八双凸透镜l8、第一非偏振分束立方bs1、第二非偏振分束立方bs2和物镜obj。
54.一个示例为：本发明实施例提供的一种适用于异构异质生物微模块的构建装置按照功能划分，可以划分为紫外光固化、实时图像显示、照明系统、宏微运动控制四部分组成。
55.宏微运动控制部分是由数字微流控芯片dmfb和三维平移调整台ads组成，由数字微流控芯片dmfb是基于介电润湿原理使微液滴依据电极阵列顺序移动，从而实现液滴的微观移动；而三维平移调整台ads通过电机转动带动数字微流控芯片dmfb实现宏观移动。
56.如图2-3所示，数字微流控芯片dmfb从上至下依次包括上基板1、疏水层2、介电层3和下基板4；所述疏水层2包括第一疏水层和第二疏水层，且第一疏水层和第二疏水层之间存在间隙空间，所述间隙空间为载细胞光敏预聚液滴的移动空间。介电层3与下基板4之间设置有驱动电极5。其中，所述上基板1为ito涂层玻璃、疏水层2为fluotopel，所述介电层3为parylene-c；下基板4为钠钙玻璃；驱动电极6为高反射铬电极
57.数字微流控芯片dmfb包括储液电极和驱动电极，其驱动电极划分为运动区域、等待固化区域、固化区域三部分。
58.储液电极使载细胞光敏预聚液分裂出液滴，通过驱动电极使多液滴并行运动达到等待固化区域，实现系统操作的微观运动，然后多液滴根据设计的打印顺序依次进入固化区域进行固化。
59.紫外光固化部分是由紫外光源uv、第一双凸透镜l1、第二双凸透镜l2、第三双凸透镜l3、第四双凸透镜l4、数字微镜器件dmd、第二非偏振分束立方bs2和物镜obj组成，紫外光源发出的紫外光经过第一双凸透镜l1、第二双凸透镜l2汇聚到数字微镜器件dmd上，经过数字微镜器件dmd上加载图形反射出对应的预加载图形，预加载图形经过第三双凸透镜l3、第四双凸透镜l4、第二非偏振分束立方bs2和物镜obj形成缩小的实像，即预设尺寸实像，到数字微流控芯片dmfb上的载细胞光敏预聚液滴上。
60.照明系统部分是由照明光源led、第五双凸透镜l5、第七双凸透镜l7、第八双凸透镜l8、第一非偏振分束立方bs1、第二非偏振分束立方bs2和物镜obj组成，照明光源led发出的照明光经过第七双凸透镜l7和第八双凸透镜l8汇聚成大小合适的光斑，即预设尺寸光斑，经过两次非偏振分束立方的反射，以及第五双凸透镜l5和物镜obj汇聚到数字微流控芯片dmfb上。
61.实时图像显示部分是由图像传感器ccd、第五双凸透镜l5、第六双凸透镜l6、第一非偏振分束立方bs1、第二非偏振分束立方bs2和物镜obj组成，数字微流控芯片上的生物微模块经过照明光源的照明光反射，经过物镜成像，第二非偏振分束立方bs2反射，第五双凸透镜l5、第一非偏振分束立方bs1、第六双凸透镜l6成像到图像传感器ccd的面元上，图像传感器ccd检测到像并传输到计算机上显示，用于实时观察。
62.其制备流程如下：
63.首先确定预制备的生物微模块在数字微流控芯片的固化区域，调整三维平移调整台使数字微流控芯片的固化区域到物镜的成像平面上，将不同载细胞光敏预聚液加载到数字微流控芯片的储液电极上，控制数字微流控芯片的储液电极使载细胞光敏预聚液分裂出液滴，多液滴并行运动达到等待固化区域，然后液滴根据设计的打印顺序依次进入固化区
域；数字微镜器件依次加载入预先设计好的图形，图形与对应的载细胞光敏预聚液滴配合，使得紫外光形成的图形依次在固化区域固化，每一步都形成所需的形状，即原位多步固化；图像传感器实时采集生物微模块固化过程图像并传输到计算机，以实时观察加工进程。
64.该示例由紫外光固化光路、照明光路、实时观察光路、宏微运动控制部分组成，从而实现加工、观察的一体化操作。
65.该示例所述紫外光固化光路使用数字微镜器件实现图像的离散化分布操作，从而使图形分区域照射到数字微流控芯片固化区域。
66.实施例二
67.本发明实施例提供了一种应用于实施例一所述的一种适用于异构异质生物微模块的构建方法，如图5所示，包括：
68.步骤100：三维平移调整台将数字微流控芯片移动至成像平面上。
69.步骤200：数字微镜器件依据紫外光源发射的紫外光反射出对应的预加载图形，并将所述预加载图形发送至数字微流控芯片。
70.步骤300：数字微流控芯片盛载有不同载细胞光敏预聚液滴；数字微流控芯片依据所述预加载图形对载细胞光敏预聚液滴进行固化。
71.步骤400：当所述照明光源发出的照明光照射在所述数字微流控芯片时，图像传感器采集所述载细胞光敏预聚液滴在固化过程中的图像以及形成生物微模块后的图像。
72.进一步地，该构建方法还包括：紫外光源控制器控制所述紫外光源的光照强度，以调整所述预加载图形对所述载细胞光敏预聚液滴的固化速度。
73.本发明依据光学原理合理布置光学元器件，并搭建了紫外光固化光路、照明光路、实时观察光路，结合数字微镜器件和数字微流控芯片的优势，实现多种载细胞光敏预聚液、多种图像在原位多步固化形成区域化、层次化、硬度可调的异构异质生物微模块，为实现人工组织的构建奠定坚实的基础。
74.本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
75.本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。