阿片哌酮的固体分散体的制作方法

1.本发明涉及作为医药产品的阿片哌酮(opicapone)的调配物。特别地，本发明涉及一种固体分散体，所述固体分散体包含非晶形阿片哌酮和一种或多种聚合物，其中所述非晶形阿片哌酮与所述一种或多种聚合物的重量比在1:1至1:5的范围内。


背景技术：

2.左旋多巴(levodopa)(l-dopa)已经在临床实践中使用了几十年，用于包括帕金森病(parkinson's disease)在内的各种病症的对症治疗。l-dopa能够穿过血脑屏障，然后在血脑屏障中被氨基酸脱羧酶(aadc)转化为多巴胺，从而增加大脑中的多巴胺水平。然而，l-dopa转化为多巴胺也可能发生在外周组织中，这可能会引起副作用。因此，联合施用外周aadc抑制剂(诸如卡比多巴(carbidopa)或苄丝肼(benserazide))已成为标准的临床实践，该抑制剂可防止外周组织中多巴胺的转化。还已知儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)的抑制剂可以为正在经历用l-dopa治疗的帕金森病患者提供临床改善，因为comt催化l-dopa降解为无活性代谢物3-o-甲基多巴。
3.阿片哌酮是一种强效且长效的comt抑制剂。它具有生物活性、生物利用率并表现出低毒性。因此，阿片哌酮在治疗其中comt的抑制可能具有治疗益处的一些中枢和外周神经系统障碍中具有潜在有价值的药物特性，该中枢和外周神经系统障碍为诸如例如情绪障碍；运动障碍，诸如帕金森病、帕金森障碍和不宁腿综合征；胃肠功能紊乱；水肿形成状态；和高血压。阿片哌酮的研发描述于l.e.kiss等人,j.med.chem.,2010,53,3396-3411中，并且在2016年6月在eu和2020年4月在us被批准与l-dopa联合用于治疗帕金森病。
4.进一步的研究集中于将阿片哌酮优化成稳定且生物可利用的形式。例如，wo 2009/116882描述了阿片哌酮的各种多晶型，其中多晶型a是动力学和热力学上稳定的。wo 2010/114404和wo 2010/114405描述了在临床试验中使用的稳定的阿片哌酮调配物。特别地，wo 2010/114405鉴定出了这样的赋形剂，阿片哌酮在该赋形剂中表现出与早期临床试验中使用的磷酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)衍生物相比增强的化学稳定性。wo 2013/089573描述了使用简单的起始材料并以良好的产率生产阿片哌酮的优化方法。
5.改善活性药物成分(api)，尤其是水溶性较低的合成分子的生物利用度的方法是已知的。文章“techniques of bioavailability enhancement of bcs class ii drugs:a review”(singh等人,int.j.pharm.sci.res.,2013,2,1092-1101)考虑了超过30种改善生物利用度的可能方法。这些技术大致分为“传统技术”，诸如使用共溶剂、微粉化、非晶形形式、表面活性剂和使用功能性聚合物；“更新和新颖的技术”，诸如纳米粒子技术、基于脂质的递送系统；和“固体分散体系统”，诸如简单的低共熔混合物、各种固体溶液和玻璃溶液/悬浮液。综述“technologies to improve the solubility,dissolution and bioavailability of poorly soluble drugs”(kanikkannan,j.anal.pharm.res.,2018,7,00198)将技术分为四组：“粒度减小”，诸如微粉化和纳米悬浮；通过喷雾干燥或热熔挤出形成的“固体分散体”；“基于脂质的递送系统”；和“包合配合物”。这篇综述讨论了每种技术
的潜在优势和负面影响。例如，粒度减小可以很简单并增加溶出度，但并不适用于所有的api，并且会使api在化学上不稳定。同样，固体分散体可以用多种赋形剂产生，但会导致api的化学不稳定性，并且需要溶剂。因此，任何特定技术相对于特定api的净益处都是不可预测的。
6.wo 2009/108077公开了用于释放生物药学分类系统(bcs)类别ii的水溶性差的api的固体剂型，其中所述固体剂型包含api、非晶形载体和表面活性剂。阿片哌酮被公开为一种可能的api，但是没有公开具体的阿片哌酮调配物。
7.除了描述用于生产阿片哌酮的优化方法之外，wo 2013/089573还公开了当通过螺旋喷射研磨机球磨或微粉化重结晶的阿片哌酮时，可以获得具有良好口服生物利用度所需的尺寸的阿片哌酮。海报摘要“relative bioavailability of opicapone from two different formulations in healthy subjects:the in vivo effect of particle size”(r.lima等人,aaps annual meeting,orlando,2015)支持了这种效应，该摘要描述了在健康志愿者中进行的比较微粉化和非微粉化结晶阿片哌酮的生物利用度(auc
0-无穷大
和c
最大
)的i期临床试验。因此，用于临床使用的优选的阿片哌酮形式是基于如wo 2013/089573中描述的药物产品。
8.然而，仍然需要一种包含阿片哌酮的药物调配物，其表现出改善的动力学溶解度以及改善的口服生物利用度和/或改善的药代动力学参数(例如auc和c
最大
)，同时保留api阿片哌酮的良好化学稳定性。


技术实现要素：

9.本发明人现已鉴定出了包含具有改善的动力学溶解度和生物利用度的阿片哌酮的特定调配物。这些调配物包含作为在一种或多种聚合物中的固体分散体的非晶形阿片哌酮。通过包含相对高比例的该一种或多种聚合物和/或通过包含表面活性剂和/或通过选择特定的聚合物，可以进一步改善这些固体分散体的药物特性。所述固体分散体具有与已知阿片哌酮调配物相比令人惊讶地改善的动力学溶解度和生物利用度，并且为这种api保留了令人惊讶地良好的化学稳定性。例如，与阿片哌酮的微粉化结晶形式相比，所述固体分散体显示出改善的且更一致的动力学溶解度和生物利用度。此外，与最稳定的阿片哌酮的微粉化结晶调配物相比，所述固体分散体令人惊讶地保留了api的化学稳定性。
10.因此，在第一个一般实施方案中，本发明提供了一种固体分散体，所述分散体包含非晶形阿片哌酮和一种或多种聚合物，其中所述非晶形阿片哌酮与所述一种或多种聚合物的重量比在1:1至1:5的范围内。
11.在第二个一般实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含如上所述的固体分散体和药学上可接受的赋形剂。
12.在第三个一般实施方案中，本发明提供了一种固体剂型，其包含如上所述的药物组合物。
13.与微粉化的结晶阿片哌酮相比，本发明的固体分散体可使阿片哌酮的药代动力学参数(例如，c
最大
和/或auc
0-24h
)在禁食状态模拟肠液(fassif)中提高了至少25％，和/或在禁食状态模拟胃液(fassgf)中提高了至少25％，和/或在体内提高了至少25％。
14.与微粉化的结晶阿片哌酮相比，本发明的固体分散体在禁食状态模拟肠液
(fassif)和/或禁食状态模拟胃液(fassgf)和/或在体内中具有更一致的阿片哌酮药代动力学参数(例如，c
最大
和/或auc
0-24h
)。
15.在第四个一般实施方案中，本发明提供了一种通过改变包含非晶形阿片哌酮的固体分散体中pvp:pva和hpmc聚合物的量来调节阿片哌酮生物利用度的方法。
附图说明
16.现在将参照附图详细描述本发明，在附图中：
17.图1示出了来自包含pvp:pva(样品1)、pvp(样品2)、hpmcas(样品3)和hpmc(样品4)的阿片哌酮固体分散体样品1至4的扫描电子显微镜(sem)的扫描电子显微照片，其中比例尺为200μm。
18.图2示出了来自阿片哌酮固体分散体样品1至4的sem的扫描电子显微照片，其中比例尺为2mm。
19.图3示出了阿片哌酮固体分散体样品1至4的x射线粉末衍射(xrpd)图。
20.图4示出了阿片哌酮固体分散体样品1至4以及微粉化结晶阿片哌酮对照物的fassif动力学溶解度迹线。
21.图5示出了阿片哌酮固体分散体样品1至4以及微粉化结晶阿片哌酮对照物的fassif动力学溶解度迹线。
22.图6示出了当给药包含pvp:pva(样品1)、hpmc(样品4)和pvp:pva和hpmc混合物(样品6)的阿片哌酮固体分散体样品1、4或6或微粉化结晶阿片哌酮对照物时血浆沉淀物中的阿片哌酮平均量的大鼠药代动力学数据。
23.图7示出了来自包含仅pvp:pva(样品5)、pvp:pva和hpmc混合物(样品6至8)和单独的hpmc(样品9)的阿片哌酮固体分散体样品5至9的sem的扫描电子显微照片，其中比例尺为200μm。
24.图8示出了来自阿片哌酮固体分散体样品5至9的sem的扫描电子显微照片，其中比例尺为2mm。
25.图9示出了阿片哌酮固体分散体样品5至9的xrpd图。
26.图10示出了阿片哌酮固体分散体样品5至9以及微粉化结晶阿片哌酮对照物的fassgf动力学溶解度迹线。
27.图11示出了阿片哌酮固体分散体样品5至9以及微粉化结晶阿片哌酮对照物的fassif动力学溶解度迹线。
28.图12示出了针对pvp:pva与hpmc的量(以pvp:pva百分比)作图的样品5至9在fassif动力学溶解度测定中4小时时的动力学溶解度。
29.图13示出了来自包含月桂酰基巨甘油酯(lauroyl macroglyceride)gelucire 44/14(样品11)、泊洛沙姆(poloxamer)188(样品12)、泊洛沙姆407(样品13)、维生素e peg琥珀酸酯(样品14)、月桂基硫酸钠(样品15)和聚山梨醇酯(polysorbate)80(样品16)的阿片哌酮固体分散体样品11至16的sem的扫描电子显微照片，其中比例尺为100μm。
30.图14示出了来自阿片哌酮固体分散体样品11至16的sem的扫描电子显微照片，其中比例尺为2mm。
31.图15示出了不含表面活性剂的阿片哌酮固体分散体样品10及样品11至16的xrpd
图。
32.图16示出了阿片哌酮固体分散体样品10至16以及微粉化结晶阿片哌酮对照物的fassgf动力学溶解度迹线。
33.图17示出了阿片哌酮固体分散体样品10至16以及微粉化结晶阿片哌酮对照物的fassif动力学溶解度迹线。
具体实施方式
34.a.定义
35.除非在特定情况下另有限制，否则以下定义适用于如本专利说明书通篇使用的术语。
36.术语“固体分散体”是指包含至少两种不同组分的固体产品，该至少两种不同组分通常是亲水性载体和疏水性api，是分子混合物。
37.术语“非晶形阿片哌酮”意指基本上不含结晶阿片哌酮的固体阿片哌酮。非晶形阿片哌酮优选含有少于30％，更优选少于20％，甚至更优选少于10％的结晶阿片哌酮。如下文章节e中所述，可以通过xrpd分析和/或扫描电子显微镜来评估是否存在阿片哌酮的结晶形式。优选地，与微粉化的结晶阿片哌酮相比，非晶形阿片哌酮表现出70％，更优选80％，甚至更优选90％的xrpd最大峰强度下降。优选地，在2度和40度之间的xrpd图谱中，非晶形阿片哌酮没有表现出与阿片哌酮相关的可检测的峰。
38.术语“微粉化结晶阿片哌酮”是指wo 2009/116882中描述的结晶阿片哌酮多晶型a，其具有d10≥4μm、d50＝10-40μm且d95≤80μm的粒度分布(当量圆直径)。
39.术语“载体”是指固体分散体中不为api的组分。它包含一种或多种聚合物，并且也可以包含一种或多种表面活性剂。它通常是亲水的，并且包含聚合物组分和表面活性剂组分。在固体分散体形成后添加的赋形剂不是固体分散体本身的组分，但是可以形成包含固体分散体的药物组合物的部分。
[0040]“n-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物”(缩写为“pvp:pva共聚物”)是由单体n-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯制成的水溶性聚合物。根据本发明的pvp:pva共聚物优选含有至少5wt％pvp，更优选至少20wt％pvp，还更优选至少40wt％pvp，最优选至少60％pvp。合适的pvp:pva共聚物描述于“biomaterials of pva and pvp in medical and pharmaceutical applications:perspectives and challenges”(teodorescu等人,biotechnol.adv.,2019,37,109-131)中。特别合适的pvp:pva共聚物描述于下文章节b中。
[0041]“羟丙基甲基纤维素”(缩写为“hpmc”)(也称为羟丙甲纤维素(inn))是技术人员已知的聚合物。特别合适的hpmc聚合物描述于下文章节b中。
[0042]“羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯”(缩写为“hpmcas”)可以通过在羧酸(诸如乙酸)的反应介质中用乙酸酐和琥珀酸酐对hpmc进行酯化并使用碱金属羧酸盐(诸如乙酸钠)作为催化剂来制备。特别合适的hpmcas聚合物描述于下文章节b中。
[0043]“聚乙烯吡咯烷酮”(缩写为“pvp”)(也称为聚维酮(polyvidone)或聚维酮(povidone))是一种通常由单体n-乙烯基吡咯烷酮制成的水溶性聚合物。特别合适的pvp聚合物描述于下文章节b中。另一种合适的pvp聚合物是交联聚维酮，也称为聚乙烯聚吡咯烷酮(polyvinylpolypyrrolidone)或聚乙烯基聚吡咯烷酮(polyvinylpolypyrrolidone)(缩
写为pvpp)。
[0044]“聚乙二醇基聚合物”包括聚乙二醇(peg)(例如peg 6000)、封端peg(例如聚氧乙烯(100)硬脂酸酯(myrj 59p))和peg共聚物(例如聚(n-乙烯基己内酰胺)-聚(乙酸乙烯酯)-聚(乙二醇)接枝共聚物这里要注意的是，封端peg可能表现出表面活性剂特性(例如在维生素e聚乙二醇琥珀酸酯的情况下)。在本发明的上下文中，在固体分散体中以超过10wt％的量存在的具有表面活性剂特性的封端peg(或紧密相关的封端peg组)将被认为是聚合物。以10wt％或更少的量存在于固体分散体中的具有表面活性剂特性的封端peg将被认为是表面活性剂。
[0045]“丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基聚合物”包括丙烯酸酯的聚合物，诸如聚(甲基丙烯酸酯)(pma)和聚(丙烯酸乙酯)(pea)；甲基丙烯酸酯的聚合物，诸如聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)、聚(甲基丙烯酸乙酯)(pema)和聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(聚hema)；以及一种或多种不同的丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的共聚物，诸如eudragit rlpo，其包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和季铵官能化的甲基丙烯酸乙酯作为单体。
[0046]“重量％”(缩写为“wt％”或“w/w％”)中定义的量涉及按总混合物的干重计的混合物中特定组分的百分比量。
[0047]“重量比”涉及混合物中两种(或多种)组分相对于彼此的重量比。除非另有说明，否则特定的重量比不排除混合物中的其他组分。例如，1:1的重量比可以涉及混合物中的两种组分，每种组分以40wt％存在，一种或多种其他组分以20wt％存在。
[0048]
术语“禁食状态模拟肠液”(缩写为“fassif”)和“禁食状态模拟胃液”(缩写为“fassgf”)是指用于预测api体内性能的生物相关溶出介质，如综述“the use of biorelevant dissolution media to forecast the in vivo performance of a drug”(klein,aaps j.,2010,12,397-406)中所述。“fassgf ph 1.6”的组成公开于klein 2010的表i中。“fassif ph6.5”的组成公开于klein 2010的表ii中。
[0049]
术语“药代动力学参数”包括最大浓度(c
最大
)和从时间点x至y的浓度曲线下面积(auc
x-y
)。这些参数可以绝对项(例如，mg/ml或mg.h/ml)或相对于标准对照样品(例如，微粉化结晶阿片哌酮)来表示。药代动力学参数可以在生物相关的溶出介质(例如，fassif或fassgf)中模拟，在相关的动物模型(例如，大鼠)中计算或在人中计算。
[0050]
阿片哌酮的“生物利用度显著增加”被定义为阿片哌酮的药代动力学参数(例如，auc
x-y
和/或c
最大
)增加，使得表现出所述增加的固体分散体、药物组合物或固体剂型不再被认为与标准对照样品(例如，包含微粉化结晶阿片哌酮的药物组合物或固体剂型)生物等效，特别是与相关监管机构批准的医药产品生物等效。术语“生物等效”是本领域技术人员已知的，并且通常是指表现出在如由相关监管机构批准的为最终医药产品建立的标准药代动力学参数的80％至125％的范围内的药代动力学参数(例如，auc
x-y
和c
最大
)的最终医药产品。
[0051]
术语“阿片哌酮的更一致的药代动力学参数”意指与标准对照样品(例如，包含微粉化结晶阿片哌酮的药物组合物或固体剂型)相比，在通过相同方法产生的固体分散体、药物组合物或固体剂型的多次运行(例如，三个样品)之间这些参数中的一个或两个的变化显著减少。变化的显著减少意味着与相同批次号的标准对照样品(例如，包含微粉化的结晶阿片哌酮的药物组合物或固体剂型)相比，固体分散体、药物组合物或固体剂型中的这些药代
动力学参数中的一个或两个的标准偏差减少。优选地，减少变化，使得固体分散体、药物组合物或固体剂型的所有运行的药代动力学参数位于标准药代动力学参数的80.00％至125.00％内。
[0052]“标准对照”或“标准对照样品”预期是目前在市售调配物(或其药物组合物或固体剂型)中使用的微粉化结晶阿片哌酮。对照品通常含有等量的阿片哌酮(例如，25mg或50mg)。然而，包含生物等效量的阿片哌酮可能是合适的，尤其是在测试最终剂型的化学稳定性时。例如，如果固体分散体导致生物利用度增加5倍，则比较50mg微粉化结晶阿片哌酮固体剂型与10mg固体分散体固体剂型的化学稳定性可能更合适。
[0053]“固体剂型”是一种以适合于个体服用的固体形式(例如，胶囊或片剂)提供限定剂量的阿片哌酮的医药产品。优选地，所述固体剂型具有改善的生物利用度或与一个或多个国家监管机构批准的阿片哌酮调配物生物等效。
[0054]
本领域技术人员在实践所要求保护的发明时，通过研究本公开和所附权利要求，可以理解和实现所公开的实施方案的其他变型。在权利要求中，词语“包括”不排除其他元素或步骤，不定冠词“一(a)”或“一个(an)”不排除多个。仅在相互不同的从属权利要求中列举了某些措施的事实并不表示这些措施的组合不能被有利地使用。
[0055]
b.固体分散体
[0056]
本发明提供了一种固体分散体，其包含非晶形阿片哌酮和一种或多种聚合物，其中非晶形阿片哌酮与该一种或多种聚合物的重量比在1:1至1:5的范围内。
[0057]
本发明的优点
[0058]
本发明人惊奇地发现，当阿片哌酮通过以固体分散体的形式与一种或多种聚合物以特定的比率混合来以非晶形形式产生时，与标准对照物(例如，微粉化的结晶阿片哌酮)相比，观察到动力学溶解度和生物利用度显著增加。这是特别令人惊讶的，因为与非微粉化结晶形式相比，微粉化结晶阿片哌酮本身已经显著增加了阿片哌酮的生物利用度。与标准对照物(例如，包含微粉化结晶阿片哌酮的固体剂型)相比，所要求保护的阿片哌酮固体分散体的使用允许产生含有较低量的阿片哌酮的固体剂型。描述于实验1中并且包含许多聚合物的固体分散体(样品1至4)示于下文章节f的表1中，并且通过下文不同放大倍数的扫描电子显微镜(sem)(图1和图2)和x射线粉末衍射(xrpd)分析(图3)来表征。
[0059]
在模拟胃中溶出的fassgf动力学溶出度测定(图4和表2)和模拟肠中溶出的fassif动力学溶出度测定(图5和表3)中，所有固体分散体与标准对照物(例如，微粉化的结晶阿片哌酮)相比均显示出改善的动力学溶解度。与标准对照物(例如，微粉化结晶阿片哌酮)相比，代表性固体分散体还改善了体内大鼠模型中的药代动力学参数(图6和表4)。动力学溶解度和生物利用度与微粉化结晶阿片哌酮相比的改善与颗粒的大小无关。
[0060]
一般来说，与微粉化结晶阿片哌酮相比，非晶形固体分散体中的阿片哌酮的c
最大
和/或auc
0-24h
在fassif中增加了至少25％。替代地或另外，与微粉化结晶阿片哌酮相比，非晶形固体分散体中的阿片哌酮的c
最大
和/或auc
0-24h
在fassgf中增加了至少25％。替代地或另外，非晶形固体分散体中的阿片哌酮的c
最大
和/或auc
0-24h
在体内，优选在大鼠或人中，最优选在人中增加了至少25％。在许多情况下，这些值中的一个或多个将增加50％、100％、200％或甚至500％(越来越优选更大的值)。
[0061]
此外，本发明人发现，与标准对照物(例如，微粉化结晶阿片哌酮)相比，所述固体
分散体维持了良好的化学稳定性。化学稳定性示于表8中，在室温(25℃)和60％ rh下储存6个月至12个月后，hplc仅鉴定出0.1％至0.5％的阿片哌酮相关杂质。这是令人惊讶的，因为结晶api通常被认为比非晶形形式中的api更稳定。特别地，在室温(25℃)和60％ rh下储存6个月至12个月后，阿片哌酮的纯度在固体分散体中保持在99.5％至99.9％，从而表明它们可适用于市售药物调配物。因此，在优选的实施方案中，在室温(25℃)和60％ rh下，阿片哌酮在化学上稳定6个月，优选12个月。优选地，阿片哌酮在这些条件下储存后为99％纯度或更高纯度，更优选在这些条件下储存后为99.5％纯度或更高纯度。
[0062]
鉴于动力学溶出度和生物利用度的改善与阿片哌酮的非晶形性质相关，api在长期储存期间保持非晶形是很重要的。优选地，在室温(25℃)和60％ rh下，非晶形阿片哌酮保持非晶形持续6个月，优选12个月。“非晶形阿片哌酮”的定义在上文章节a节中给出。更优选地，阿片哌酮在这些条件下化学稳定并保持非晶形。
[0063]
重量比
[0064]
固体分散体中非晶形阿片哌酮与一种或多种聚合物的重量比在1:1至1:5，更优选1:2至1:5，甚至更优选1:3至1:5的范围内。最优选的是，固体分散体中非晶形阿片哌酮与一种或多种聚合物的重量比为约1:4。与标准对照物(例如，微粉化结晶阿片哌酮)相比，这些比率提供了优异的生物利用度，并且与具有较高相对量的非晶形阿片哌酮的等效固体分散体相比，提供了良好的化学稳定性。此外，与具有较高相对量的阿片哌酮的等效固体分散体相比，预测这些比率在更长的时间内保持非晶形。
[0065]
聚合物选择
[0066]
在可以以不同的阿片哌酮与一种或多种聚合物的重量比组合的另一个优选实施方案中，该一种或多种聚合物选自由以下组成的组：n-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(pvp:pva)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯(hpmcas)、丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基聚合物、聚乙二醇基聚合物和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。
[0067]
图4和图5证实了在fassgf和fassif测定中，与微粉化结晶阿片哌酮的标准对照物相比，这些特定聚合物的代表性实例为非晶形阿片哌酮提供了改善的动力学溶解度。表2和表3证实了预测生物利用度的类似效果。特别地，图4和表2证实了hpmc在fassgf中给出了最大的动力学溶解度改善。这可能有助于阿片哌酮传递到肠，阿片哌酮主要在肠中被吸收。图5和表3证实了pvp和pvp:pva，尤其是pvp:pva，在fassif中给出了最大的动力学溶解度改善。在fassif测定中，动力学溶解度的水平通常较高，并且普遍认为阿片哌酮在肠中溶出和吸收。因此，在fassif中的快速溶出通常被认为是最重要的。本发明人发现fassif中的所预测生物利用度与体内大鼠模型中的生物利用度之间的良好相关性。
[0068]
因此，在此实施方案的一个特别优选的方面，所述一种或多种聚合物选自由以下组成的组：pvp、pvp:pva和hpmc。例如，聚合物可以是pvp。例如，聚合物可以是pvp:pva。例如，聚合物可以是hpmc。
[0069]
基于以下发现：(a)与微粉化结晶阿片哌酮的标准对照物相比，非晶形阿片哌酮的固体分散体具有改善的动力学溶解度和药代动力学参数，以及(b)改善的水平各不相同，本发明人进行了进一步的实验以鉴定引起动力学溶解度和生物利用度特别大的增加的聚合物组合。本发明人制备了包含非晶形阿片哌酮和不同聚合物混合物的固体分散体。发现包
含pvp:pva和hpmc的混合物的那些具有优异的动力学溶解度和药代动力学参数以及良好的化学稳定性。描述于实施例2中并包括不同比率的pvp:pva和hpmc的固体分散体(样品5至9)示于下文章节f的表5中，并且通过下文的扫描电子显微镜(图7和图8)和x射线粉末衍射分析(图9)来表征。
[0070]
在fassgf(图10)和fassif溶出度测定(图11)中，所有固体分散体与标准对照物(例如，微粉化结晶阿片哌酮)相比都显示出改善的动力学溶解度。
[0071]
与pvp:pva样品(样品5)和hpmc样品(样品9)相比，所有混合物(样品6、样品7和样品8)都显示出改善的fassgf溶出度。表6证实了预测生物利用度的类似效果。
[0072]
因此，在此实施方案的另一个特别优选的方面，所述一种或多种聚合物是pvp:pva和hpmc的混合物。虽然这种聚合物的组合可以与其他聚合物一起包括在内，但在此实施方案中，优选pvp:pva和/或hpmc构成总聚合物的至少80％，更优选至少90％，甚至更优选至少95％。在此实施方案的最优选实例中，所述一种或多种聚合物完全由pvp:pva和hpmc的混合物组成。
[0073]
本发明人进一步发现，改变pvp:pva和hpmc的比率导致fassif动力学溶解度的改善，显示出抛物线趋势线，其顶点在3:1的pvp:pva与hpmc比率(即75％ pvp:pva)附近。这种效果显示在图12中，该图基于4小时时间点，x轴表示pvp:pva相对于总聚合物的量(％)。表7证实了所预测生物利用度的类似效果。
[0074]
因此，在此实施方案的一个甚至更优选的方面，当使用pvp:pva和hpmc的混合物时，pvp:pva与hpmc的重量比在1:4至20:1，更优选1:1至10:1，甚至更优选2:1至4:1的范围内。最优选地，pvp:pva与hpmc的重量比为约3:1。
[0075]
pvp:pva与hpmc的重量比与阿片哌酮生物利用度之间的非线性趋势线的识别允许通过改变pvp:pva的重量比来调节生物利用度。一般来说，这将用于使生物利用度最大化，但也可用于例如确保与特定调配物的生物等效性，或确保较低体重患者的较低剂量，而不会显著改变固体分散体的组分。
[0076]
因此，另一个优选的实施方案涉及一种通过改变包含非晶形阿片哌酮的固体分散体中pvp:pva和hpmc聚合物的量来调节阿片哌酮生物利用度的方法。优选地，使用pvp:pva和hpmc的混合物。当使用pvp:pva和hpmc的混合物时，pvp:pva与hpmc的重量比优选在1:4至20:1，更优选1:1至10:1，甚至更优选2:1至4:1的范围内。最优选地，pvp:pva与hpmc的重量比为约3:1。
[0077]
基于不同的pvp:pva与hpmc的比率可以改变动力学溶解度和生物利用度的发现，本发明人进行了进一步的实验，以鉴定产生良好的动力学溶解度和生物利用度以及优异的长期化学稳定性的聚合物组合。此外，本发明人评估了阿片哌酮是否在这些聚合物的组合中保持非晶形。
[0078]
在70℃和75％ rh下对样品5、6和9进行的19天的临时实验证实所有样品都维持了良好的化学稳定性，其中阿片哌酮的化学纯度从第0天的99.5％-99.9％下降到第19天的95.7％-96.6％。这证实了所有固体分散体中的阿片哌酮保持化学稳定性，尽管它们的动力学溶解度不同。
[0079]
在琥珀色玻璃瓶中在60％ rh的相对湿度(rh)和温度(25℃)下进行12个月的长期稳定性测试。通过目测检查、xrpd测试样品5、6和9，并且通过hplc测定它们的纯度。此类测
试对于api阿片哌酮的实际化学稳定性以及对于评估其非晶形特征更有意义。
[0080]
描述于实施例2中并包括单独的pvp:pva(样品5)、3/1比率的pvp:pva和hpmc(样品6)以及单独的hpmc(样品9)的固体分散体(样品5、6和9)示于表5中，并且它们的稳定性示于下文章节f的表8中。12个月后，所有样品仍为黄色固体并且显示出最少的总杂质。
[0081]
如上所提到的，化学稳定性示于表8中，其中在室温(25℃)和60％rh下储存6个月至12个月后，通过hplc仅鉴定出0.1％至0.5％的阿片哌酮相关杂质。在室温(25℃)和60％ rh下储存6个月至12个月后，阿片哌酮的纯度在固体分散体中保持在99.5％至99.9％。因此，在优选的实施方案中，在室温(25℃)和60％ rh下，阿片哌酮在化学上稳定6个月，优选12个月。优选地，阿片哌酮在这些条件下储存后为99％纯度或更高纯度，更优选在这些条件下储存后为99.5％纯度或更高纯度。
[0082]
阿片哌酮的非晶形形式的固态稳定性(即阿片哌酮维持完全非晶形形式)也示于表8中。长期稳定性数据证实，在这些条件下，只有含有pvp:pva的样品(样品5)完全保持“非晶形阿片哌酮”，这意味着它基本上不含结晶阿片哌酮。最优选地，在室温(25℃)和60％ rh下，非晶形阿片哌酮保持非晶形持续6个月，优选12个月。
[0083]
因此，在此实施方案的最优选的方面，在需要良好的生物利用度、优异的长期化学稳定性和优异的非晶形特征长期保留的情况下，所述一种或多种聚合物是pvp:pva。
[0084]
表面活性剂
[0085]
然后，本发明人使用fassgf和fassif动力学溶出度测定评估了表面活性剂对阿片哌酮的非晶形固体分散体的动力学溶解度的影响。描述于实施例3中并且包含不同表面活性剂的固体分散体(样品10至16)示于下文章节f的表9中，并且通过下文的扫描电子显微镜(图13和图14)和x射线粉末衍射分析(图15)来表征。
[0086]
图16和图17分别证实，在fassgf和fassif测定中，与微粉化结晶阿片哌酮的标准对照物相比，表面活性剂可为非晶形阿片哌酮提供改善的动力学溶解度。表10和表11证实了所预测生物利用度的类似效果。在模拟胃中的溶出的fassgf动力学溶出度测定中，与标准对照物(例如，微粉化结晶阿片哌酮)相比，所有固体分散体均表现出改善的动力学溶解度(图16和表10)。
[0087]
因此，在可以以不同的非晶形阿片哌酮与一种或多种聚合物的重量比以及以不同的特定聚合物组合的另一个优选实施方案中，固体分散体包含表面活性剂。特别地，表面活性剂选自由以下组成的组：月桂酰基聚乙二醇甘油酯(lauroyl macrogolglyceride)、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、有机硫酸盐和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯。
[0088]
在模拟肠中的溶出的fassif动力学溶出度测定中(图17和表11)，除了月桂基硫酸钠(sls)(样品15)以外，大多数表面活性剂显著改善了动力学溶解度(样品11至14和样品16)。
[0089]
除了sls之外，包含表面活性剂的固体分散体通常将在fassif中的动力学溶解度提高了20倍以上。
[0090]
sls与所测试的其他表面活性剂之间的区别特征是sls在溶液中带负电荷，而所有其他表面活性剂是非离子型的。
[0091]
因此，在此实施方案的一个更优选的方面，表面活性剂是非离子型的。在替代方面，表面活性剂不是阴离子型的，特别是表面活性剂不是有机硫酸盐表面活性剂，具体地
说，表面活性剂不是sls。
[0092]
在此实施方案的更优选方面，表面活性剂选自由以下组成的组：月桂酰基聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、聚山梨醇酯和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯，甚至更优选地选自由以下组成的组：月桂酰基聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆和聚山梨醇酯，最优选地选自由以下组成的组：月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯、泊洛沙姆188和聚山梨醇酯80。
[0093]
表面活性剂的量没有特别限制，但通常按固体分散体的总重量计在2重量％至8重量％、优选3重量％至7重量％、更优选4重量％至6重量％的范围内。
[0094]
表面活性剂可以与任何公开的聚合物组合，但是已经发现特别可与pvp:pva共聚物以及与任何量的pvp:pva和hpmc的混合物相容。
[0095]
基于不同的表面活性剂可以改变动力学溶解度和生物利用度的发现，本发明人进行了进一步的实验以鉴定产生良好的动力学溶解度和生物利用度以及优异的长期化学稳定性和优异的非晶形特征的长期保留的聚合物和表面活性剂的组合。
[0096]
在70℃和75％ rh下对样品10至14进行的19天的临时实验证实所有样品都维持了良好的化学稳定性，总杂质从第0天的0.3％-0.4％增加到第19天的2.9％-5.1％。这证实了阿片哌酮保持94.9％至97.1％纯度，并且所有非晶形固体分散体保持化学稳定，尽管它们的动力学溶解度不同。
[0097]
此外，在琥珀色玻璃瓶中在60％ rh的相对湿度(rh)和温度(25℃)下进行6个月的长期稳定性测试。通过目测检查、xrpd测试样品10至14，并且通过hplc测定它们的纯度。此类测试对于活性药物成分阿片哌酮的实际稳定性更有意义。
[0098]
描述于实施例3中并且包含不同表面活性剂的固体分散体(样品10至14)示于表9中，并且它们的化学稳定性和非晶形状态的保留示于下文章节f的表12中。所有样品仍为黄色固体，在6个月后显示出最少的总杂质，并且在这些条件下完全保持“非晶形阿片哌酮”，这意味着它基本上不含结晶阿片哌酮。
[0099]
因此，很明显，表面活性剂的存在不会降低稳定性，尽管改善了动力学溶解度。pvp:pva共聚物与某些表面活性剂的组合使用提供了最大的化学稳定性、非晶形状态的保留，并且提供了与pvp:pva和hpmc的最佳混合物相当的动力学溶出度。
[0100]
c.包含非晶形阿片哌酮的固体分散体的药物组合物和固体剂型
[0101]
一旦确定固体分散体符合本发明，就可以将它进一步加工成最终的医药产品。因为本发明的固体分散体与微粉化结晶阿片哌酮相比具有改善的生物利用度，所以它们可以较低的剂型提供。
[0102]
因此，本发明还提供了包含如上所述的固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。然后可以将这种散装药物组合物分成含有合适剂量的阿片哌酮的部分，并且进一步加工成从诸如胶囊或片剂提供固体剂量。
[0103]
本发明的药物组合物可以装载至胶囊中。胶囊通常含有1mg至100mg阿片哌酮，优选2mg至50mg阿片哌酮，更优选3mg至20mg阿片哌酮。
[0104]
下文表a中示出了与包含微粉化结晶阿片哌酮的胶囊相比具有改善的生物利用度的根据本发明的胶囊的实例：
[0105]
表a
–
与微粉化结晶阿片哌酮相比具有改善的生物利用度的胶囊的内容物。
[0106][0107]
下文表b中示出了与包含微粉化结晶阿片哌酮的50mg胶囊具有生物等效性的根据本发明的胶囊的实例：
[0108]
表b
–
与50mg微粉化结晶阿片哌酮具有所预测生物等效性的胶囊的内容物。
[0109][0110][0111]
本发明的药物组合物也可以被压制成片剂。片剂通常含有1mg至100mg阿片哌酮，优选2mg至50mg阿片哌酮，更优选3mg至20mg阿片哌酮。
[0112]
在一个示例性实施方案中，药物组合物包含0.2wt％至50wt％的固体分散体(诸如表b中的那些)和50wt％至99.8wt％的一种或多种药学上可接受的赋形剂，该赋形剂优选包含1wt％至15wt％的粘合剂和33wt％至85wt％的填充剂，以及任选的0.5wt％至15wt％的润滑剂和/或1wt％至15wt％的崩解剂，诸如下面的组合物和/或调配物：
[0113][0114][0115]
最终药物可以固定间隔施用，例如每天一次或每周一次，优选每天一次。
[0116]
根据本发明方法制造的固体分散体可以单独施用或与一种或多种其他药物(例如，多巴胺前体和/或aadc抑制剂)组合施用。通常，多巴胺前体和/或aadc抑制剂将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的单一调配物施用，并且将在根据本发明方法制造的药物组合物之前或之后至少1小时施用。
[0117]
适用于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员来说是显而易见的。此类组合物及其制备方法可以在例如“remington’s pharmaceutical sciences”,第19版(mack publishing company,1995)中找到。特别合适的赋形剂包括填充剂、粘合剂、润滑剂和/或崩解剂。
[0118]
本公开的填充剂/稀释剂包括无水二盐基磷酸钙(例如，a-tab
tm
、di-cafos a-n
tm
、emcompress
tm anhydrous和fujicalin tm
)；二水合二盐基磷酸钙(例如，cafos
tm
、calipharm
tm
、calstar
tm
、di-cafos
tm
、emcompress
tm
)；和三盐基磷酸钙(例如，tri-cafos
tm
、tri-cal
tm wg、tri-tab
tm
)。在另一个实施方案中，填充剂可以选自淀粉、乳糖和纤维素。在至少一个实施方案中，可以存在至少两种填充剂，例如淀粉、乳糖和/或纤维素的组合。优选的填充剂是乳糖。
[0119]
本公开的粘合剂包括阿拉伯胶(acacia)、海藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纤维素钠、角豆胶(ceratonia)、棉籽油、糊精、右旋糖、明胶、瓜尔胶(guar gum)、氢化植物油i型、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(hypromellose)、硅酸镁铝、麦芽糊精、麦芽糖、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、聚右旋糖、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸钠、淀粉、预胶凝淀粉、硬脂酸、蔗糖和玉米蛋白(zein)。优选的粘合剂是预胶凝淀粉。
[0120]
本公开的润滑剂/流动剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油i型、月桂基硫酸镁、硬脂酸镁、中链甘油三酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、蔗糖硬脂酸酯和硬脂酸锌，以及它们的混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
[0121]
本公开的合适崩解剂包括琼脂、碳酸钙、海藻酸、磷酸钙(三盐基)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、多库酯钠(docusate sodium)、瓜尔胶、低取代羟丙基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、聚克立林钾(polacrilin potassium)、硅化微晶纤维素、淀粉和预胶凝淀粉，以及它们的混合物。崩解剂可以是崩解剂的组合并且/或者存在至少两种崩解剂，例如羧甲基淀粉钠和淀粉羟乙酸钠的组合，诸如以商品名explotab
tm
出售的淀粉羟乙酸钠。优选的崩解剂是淀粉羟乙酸钠，特别是explotab
tm
。
[0122]
所述固体分散体本身以及包含本发明的固体分散体的药物组合物和固体剂型可用于治疗患者的帕金森病。所述固体分散体可用于与将从包含微粉化结晶阿片哌酮的等效医药产品获得的阿片哌酮生物利用度相比增加患有帕金森病的患者的阿片哌酮生物利用度。
[0123]
本发明的固体分散体可用于制造包含如上所限定的固体分散体的医药产品，用于与将从包含微粉化结晶阿片哌酮的等效医药产品获得的阿片哌酮生物利用度相比增加患有帕金森病的患者的阿片哌酮生物利用度。
[0124]
本发明的固体分散体可用于增加患有帕金森病的患者的阿片哌酮生物利用度的方法中，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的固体分散体的医药产品，其中与等效医药产品微粉化结晶阿片哌酮相比，所述医药产品提供了增加的阿片哌酮生物利用度。
[0125]
d.制造方法
[0126]
使用旋转蒸发器buchi r-300(5080)通过溶剂蒸发法获得固体分散体。四氢呋喃是用于溶解批次样品1至3、5和10至16的api和赋形剂的溶剂，其以0.6％(w/v)存在。对于样品4、6至9，所用的溶剂是二氯甲烷:甲醇50:50(v:v)的混合物，并且固体占总体积的1.5％(w/v)。对溶剂的选择没有特别的限制，并且仅要求api、聚合物、表面活性剂和其他赋形剂是可溶的，并且溶剂可以在负压下被去除。
[0127]
表c中描述了用于获得固体分散体的旋转蒸发器的蒸发工艺条件。
[0128]
表c
–
蒸发工艺条件。
[0129][0130]
溶剂在阶段1中蒸发，并且固体在蒸发烧瓶的壁中形成。在阶段2中，实现了更有效的干燥。
[0131]
将固体收集在皮氏培养皿(petri dish)中，在40℃下在真空气氛中干燥，直到恒重，研磨并过筛(250μm)。将磨碎的材料在40℃下在真空气氛中干燥，直到恒重，并且通过目测、sem、xrpd、hplc和动力学溶解度(fassif和fassgf)进行评估。
[0132]
e.分析方法
[0133]
扫描电子显微镜(sem)
[0134]
配备有ceb6电子源和反向散射电子检测器的phenom pro-x电子显微镜(phenomworld,thermo fisher scientific,usa)用于确定样品的形态和粒度。
[0135]
将粉末放在传导粘合带上。使用了非传导样品的支架。使用压缩空气去除多余的样品(松散地结合在粘合带上)。
[0136]
通过自动图像绘图软件评估颗粒形态，并且通过particlemetric软件确定粒度。
[0137]
x射线粉末衍射(xrpd)
[0138]
使用带有d/tex ultra检测器的台式衍射仪miniflex 600(rigaku,japan)确定粉末x射线衍射(pxrd)。在所有的测量中，使用cu k辐射(40kv，15ma)。
[0139]
通过将固体分散体的积分峰强度与微粉化结晶阿片哌酮多晶型a的积分峰强度进行比较来评估剩余的结晶阿片哌酮的水平，其中低于30％的水平被认为是可接受的。一般来说，非晶形阿片哌酮的水平大于70％，在大多数情况下大于80％，并且理想地大于90％。这相当于通常少于30％的结晶阿片哌酮，在大多数情况下少于20％的结晶阿片哌酮，并且理想地少于10％的结晶阿片哌酮。
[0140]
高效液相色谱(hplc)
[0141]
通过与uv/vis检测器(waters series,usa)耦联的hplc来分析动力学溶解度研究中阿片哌酮的含量。使用c18柱。流动相由0.1％邻磷酸和乙腈(68:32v/v)组成。
[0142]
对于测定和纯度确定，使用c18柱或rp8柱。
[0143]
稳定性测试
[0144]
稳定性测试在双层聚乙烯(pe)拉链袋中在70℃和75％ rh下进行19天。通过目视检查、xrpd测试样品，并通过hplc测定它们的纯度。
[0145]
此外，在琥珀色玻璃瓶中在60％ rh的相对湿度(rh)和温度(25℃)下进行6个月或12个月的长期稳定性测试。通过目视检查、xrpd测试样品，并通过hplc测定它们的纯度。此类测试对于活性药物成分阿片哌酮的实际稳定性更有意义。
[0146]
禁食状态模拟胃液(fassgf)动力学溶解度测定
[0147]
在室温下，在总量为5ml的介质中，以相当于每毫升fassgf约10mg阿片哌酮的加载量，对阿片哌酮固体分散体进行动力学溶解度研究。在0、0.5、1、2、4和24小时时对样品进行测试(klein,aaps j.,2010,12,397-406)。
[0148]
禁食状态模拟肠液(fassif)动力学溶解度测定
[0149]
在室温下，在总量为5ml的介质中，以相当于每毫升fassif约75mg阿片哌酮的加载量，对阿片哌酮固体分散体进行动力学溶解度研究。在0、0.5、1、2、4和24小时时对样品进行测试(klein,aaps j.,2010,12,397-406)。
[0150]
fassgf和fassif药代动力学参数的计算
[0151]
使用windows的graphpad prism 7(graphpad software,usa)计算浓度曲线下面积(auc)、c最大和其他药代动力学参数。
[0152]
体内药代动力学
[0153]
在雄性威斯塔大鼠(wistar rat)中，在以3mg/kg阿片哌酮剂量经口施用样品1、4或6或微粉化结晶阿片哌酮对照样品后，评估非晶形阿片哌酮的固体分散体的药代动力学。在3mg/kg阿片哌酮的剂量下对这些配制为hpmc悬浮液的固体分散体(每100ml 0.2％ hpmc 50mg阿片哌酮)的暴露与微粉化结晶阿片哌酮的暴露进行比较。
[0154]
在研究期间，在不同的时间点从尾静脉采集血液，在冷藏离心机(4℃)中以1500x g离心15min，并且将获得的血浆储存在-80℃下直到进一步分析。对从二十只动物(140个样品)中收集的血浆样品进行了阿片哌酮暴露分析。生物分析涉及在血浆沉淀后使用lc-ms/ms。
[0155]
f.实施例
[0156]
阿片哌酮如wo 2013/089573中所述的那样合成，其还公开了合适的微粉化方法。使用mc200以50g/30s与300g/30s之间的进料速率和3.6至10巴的研磨压力以以下粒度分布(当量圆直径)产生微粉化结晶阿片哌酮：d10≥4μm，d50 10-40μm并且d95≤80μm。
[0157]
聚合物plasdone s630(ashland)、kollidon 12pf(basf)、hpmcas(ashland)和hpmc e5(dow)购自指示的商业供应商。
[0158]
表面活性剂kolliphor p188、kolliphor p407、kolliphor tpgs、sls(texapon k12p)和聚山梨醇酯80(tween-80)购自basf，并且gelucire 44/14购自gattefoss
é
。
[0159]
实验1
–
用各种聚合物产生固体分散体
[0160]
使用上文章节d中描述的方法来制备表1中所示的以下固体分散体。
[0161]
表1
–
非晶形阿片哌酮上的固体分散体的组成和根据sem的psd(圆当量直径)。
[0162][0163][0164]
通过sem、xrpd、hplc、fassgf和fassif对阿片哌酮非晶形固体分散体的批次(样品1至4)进行表征。
[0165]
sem分析(图1和图2)证实固体分散体不含大团聚物，并且颗粒具有表1中公开的当量圆直径。
[0166]
xrpd分析(图3)证实，由于通常不存在尖锐的峰，样品大部分是非晶形的。样品2显示出低水平的结晶度，在5
°
与15
°
之间具有小峰。据估计，结晶阿片哌酮占总样品的不到30％，在大多数情况下不到10％。
[0167]
在模拟胃中的溶解度的fassgf动态溶解度测定中测试24小时的动态溶解度。图4证实，与微粉化结晶阿片哌酮的标准对照物相比，非晶形阿片哌酮在各种聚合物中的固体分散体在fassgf范式中在4小时时产生500％与1,400％之间的动力学溶解度。因此，阿片哌酮的非晶形固体分散体的产生通常增强了在类似于胃的条件下的动力学溶解度。尽管与未微粉化形式相比，微粉化结晶阿片哌酮具有增强的溶解度和生物利用度。在fassgf动力学溶解度测定中，与其他聚合物相比，hpmc表现出特别强的增加。这可能允许包含hpmc的固体分散体更快地传递到肠，阿片哌酮主要在肠中被吸收。因此，包含一定量hpmc的固体分散体是优选的。
[0168]
基于fassgf动力学溶解度测定，估计了药代动力学参数，其总结在下文表2中。
[0169]
表2
–
在fassgf中针对动力学溶解度计算的药代动力学参数。
[0170][0171][0172]
此模型证实，与微粉化结晶阿片哌酮相比，在固体分散体中，c
最大
增加了13倍至34倍，并且auc增加了5.7倍至8.8倍。这表明在包含固体分散体的调配物中，阿片哌酮的剂量可以显著更低，即低2倍至30倍，优选低5倍至20倍。
[0173]
此外，t
最大
在所有样品中降低，从而证实固体分散体在胃中溶出得快得多。这将确保阿片哌酮快速传递到肠道以被吸收。
[0174]
重要的是，与微粉化结晶阿片哌酮相比，auc比率持续增加了5倍至9倍。
[0175]
然后在模拟肠中溶解度的fassif动力学溶解度测定中测试24小时的动力学溶解度。图5证实，与微粉化结晶阿片哌酮的标准对照物相比，非晶形阿片哌酮在各种聚合物中的固体分散体在fassif范式中在4小时时产生127％与1,500％之间的动力学溶解度。对于pvp:pva和pvp聚合物，尤其是pvp:pva共聚物，这种效应特别强。因此，包含pvp:pva的固体分散体是特别优选的，因为它们最大化在所认为的阿片哌酮吸收部位处的动力学溶解度，并且预测它们将最大化生物利用度。
[0176]
基于图5中所示的对fassif数据的完全动力学分析，估计了在fassif中的药代动力学参数，其总结在下文表3中。
[0177]
表3
–
针对在fassif中的动力学溶解度计算的药代动力学参数。
[0178][0179][0180]
此模型证实，与微粉化结晶阿片哌酮相比，在固体分散体中，c
最大
增加了2倍至45倍，并且auc增加了1.1倍至16倍。这表明在包含固体分散体的调配物中，阿片哌酮的剂量可以显著更低，即低2倍至40倍，优选低5倍至20倍。
[0181]
此外，所有样品中的t
最大
均降低，从而证实固体分散体在肠中溶出得快得多。这将确保阿片哌酮的生物利用度最大化，并且剂量可被最小化，在成本和可被治疗的患者数目方面具有明显的优势。
[0182]
重要的是，与其他聚合物和微粉化结晶阿片哌酮相比，pvp:pva共聚物的auc比率尤其增加。
[0183]
为了证实fassgf和fassif药代动力学参数与体内情况相关，在雄性威斯塔大鼠中测试了三个代表性样品(样品1、样品4和样品6(在下文实验2中讨论))的药代动力学行为。与体外模型一致，与微粉化结晶阿片哌酮相比，所有样品均显示出改善的药代动力学参数(图6和表4)。
[0184]
表4
–
在大鼠模型中计算的药代动力学参数。
[0185][0186]
*未计算(终期阶段没有足够的值来计算斜率)
[0187]
**使用了5个值中的3个值
[0188]
如所预测，与hpmc(样品4)相比，在肠中具有改善的吸光度的pvp:pva共聚物(样品1)显示出更大的增强。然而，与微粉化结晶阿片哌酮相比，hpmc聚合物仍然显示出生物利用度的显著增加，从而证明了在胃中良好的动力学溶解度的重要性。这些结果证实了与微粉化结晶阿片哌酮相比，阿片哌酮的非晶形固体分散体具有改善的动力学溶解度和生物利用
度。
[0189]
如下文实验2中所讨论，阿片哌酮的非晶形固体分散体显示出良好的化学稳定性。
[0190]
实验2
–
用pvp:pva和hpmc聚合物的混合物产生固体分散体
[0191]
基于以下发现：(a)与微粉化结晶阿片哌酮的标准对照物相比，非晶形阿片哌酮的固体分散体具有改善的动力学溶解度和药代动力学参数，以及(b)改善的水平各不相同，本发明人进行了进一步的实验以鉴定引起动力学溶解度和生物利用度特别大的增加的聚合物组合。本发明人制备了包含非晶形阿片哌酮和不同聚合物混合物的固体分散体。
[0192]
使用上文章节d中描述的方法来产生表5中所示的以下固体分散体。
[0193]
表5
–
非晶形阿片哌酮上的固体分散体的组成和根据sem的psd(圆当量直径)。
[0194][0195]
通过sem、xrpd、hplc、fassgf和fassif对阿片哌酮非晶形固体分散体的批次(样品5至9)进行表征。
[0196]
sem分析(图7和图8)证实固体分散体不含大团聚物，并且颗粒具有表5中公开的当量圆直径。
[0197]
xrpd分析(图9)证实，由于通常不存在尖锐的峰，样品大部分是非晶形的。样品显示出低水平的结晶度，在5
°
与15
°
之间具有小峰。据估计，结晶阿片哌酮占总样品的不到30％，在大多数情况下不到10％。
[0198]
在模拟胃中的溶解度的fassgf动态溶解度测定中测试24小时的动态溶解度。图10证实，与微粉化结晶阿片哌酮的标准对照物相比，具有pvp:pva和hpmc的混合物的非晶形阿片哌酮的固体分散体在fassgf范式中在4小时时产生700％与2,100％之间的动力学溶解度。令人惊讶的是，包含pvp:pva和hpmc的混合物的阿片哌酮的非晶形固体分散体的产生比单独的聚合物(尤其是与单独的pvp:pva相比)和微粉化结晶阿片哌酮更大程度地增强了在类似于胃的条件下的动力学溶解度。因此，这种组合引起动力学溶解度的协同增强。这可能允许包含pvp:pva和hpmc的固体分散体更快地传递到肠，阿片哌酮主要在肠中被吸收。因此，包含一定量hpmc的固体分散体是优选的。
[0199]
基于fassgf动力学溶解度测定，估计了药代动力学参数，其总结在下文表6中。
[0200]
表6
–
针对在fassgf中的动力学溶解度计算的药代动力学参数。
[0201][0202][0203]
此模型证实，与微粉化结晶阿片哌酮相比，在固体分散体中，c
最大
增加了22倍至28倍，并且auc增加了7倍至13倍。这表明在包含固体分散体的调配物中，阿片哌酮的剂量可以显著更低，即低2倍至30倍，优选低5倍至20倍。
[0204]
此外，t
最大
在所有样品中降低，从而证实固体分散体在胃中溶出得快得多。这将确保阿片哌酮快速传递到肠道以被吸收。
[0205]
重要的是，与微粉化结晶阿片哌酮相比，auc比率持续增加了7倍至13倍，尤其是在包含pvp:pva和hpmc的混合物的样品中。
[0206]
还在模拟肠中的溶解度的fassif动力学溶解度测定中测试24小时的动力学溶解度。图11证实，与微粉化结晶阿片哌酮的标准对照物相比，具有pvp:pva和hpmc的混合物的非晶形阿片哌酮的固体分散体在fassif范式中在4小时时产生1,100％与2,300％之间的动力学溶解度。令人惊讶的是，当包含超过25％ pvp:pva(即1:3比率的pvp:pva与hpmc，或阿片哌酮/pvp:pva/hpmc的1/1/3组合)时，包含pvp:pva和hpmc的混合物的阿片哌酮的非晶形固体分散体的产生比任何一种聚合物都更大程度地增强了在类似于肠的条件下的动力学溶解度。因此，这种组合引起肠内动力学溶解度的协同增强。这可能允许包含pvp:pva和hpmc的固体分散体更快地溶出到肠中，阿片哌酮主要在肠中被吸收。在fassif动力学溶解度测定中，阿片哌酮/pvp:pva/hpmc的1/3/1组合(即3:1比率的pvp:pva与hpmc或75％ pvp:pva)与其他聚合物相比也显示出特别强的增加。因此，当需要最大的在肠中的动力学溶解度时，包含这种比率的pvp:pva与hpmc的固体分散体是特别优选的。
[0207]
本发明人发现，当将在fassif动力学溶解度测定中4小时时的动力学溶解度针对pvp:pva量与hpmc量的比值(以pvp:pva百分比)作图时，出现清晰的抛物线趋势线，其顶点在3:1的pvp:pva与hpmc比率(即75％ pvp:pva)附近。这示于图12中。这种趋势线可被用于基于这些聚合物在非晶形阿片哌酮固体分散体中的相对量预测最佳生物利用度水平。一般来说，目标是最大化生物利用度，但这种关系可用于调节阿片哌酮固体分散体的生物利用度，以确保与市售调配物(例如，微粉化结晶阿片哌酮)的生物等效性。
[0208]
基于fassif动力学溶解度测定，估计了药代动力学参数，其总结在下文表7中。
[0209]
表7
–
在fassif中针对动力学溶解度计算的药代动力学参数。
[0210]
参数阿片哌酮样品5样品6样品7样品8样品9t
最大
(h)20.50.510.51c
最大
(mg/ml)0.0868.4622.7752.5622.0330.751auc(mg*h/ml)1.3131.946.934.218.13.95c
最大
比率n/a98x32x30x24x8.7x
auc比率n/a24x36x26x14x3x
[0211]
此模型证实，与微粉化结晶阿片哌酮相比，在包括pvp:pva和hpmc的混合物的固体分散体中，c
最大
增加了8.7倍至98倍，并且auc增加了3倍至36倍。这表明在包含这些聚合物混合物的调配物中，阿片哌酮的剂量可以显著更低，即低2倍至40倍，优选低5倍至20倍。
[0212]
此外，所有样品中的t
最大
均降低，从而证实固体分散体在肠中溶出得快得多。这将确保阿片哌酮的生物利用度最大化，并且剂量可被最小化，在成本和可被治疗的患者数目方面具有明显的优势。
[0213]
重要的是，与hpmc和微粉化结晶阿片哌酮相比，pvp:pva和hpmc的混合物的auc比率尤其增加。
[0214]
为了证实fassgf和fassif药代动力学参数与体内情况相关，在雄性威斯塔大鼠中测试了样品6的药代动力学行为。与体外模型一致，与微粉化结晶阿片哌酮相比，样品6显示出改善的药代动力学参数(图6和表4)。
[0215]
为了确认样品在pvp:pva和/或hpmc的存在下是稳定的，在70℃和75％ rh下对样品5、6和9进行了19天的临时实验。这证实了所有样品维持了良好的化学稳定性，总杂质从第0天的0.1％-0.5％增加到第19天的3.4％-4.3％。这证实了阿片哌酮保持了95.7％-96.6％纯度，并且所有的阿片哌酮非晶形固体分散体保持化学稳定，尽管它们的动力学溶解度不同。
[0216]
此外，在琥珀色玻璃瓶中在60％ rh的相对湿度(rh)和温度(25℃)下进行12个月的长期稳定性测试。通过目测检查、xrpd测试样品5、6和9，并且通过hplc测定它们的纯度。此类测试对于活性药物成分阿片哌酮的实际稳定性更有意义。结果示于下文表8中。
[0217]
表8
–
样品在60％ rh的相对湿度(rh)和温度(25℃)下在琥珀色玻璃瓶中12个月的长期稳定性。
[0218]
参数样品5样品6样品9描述黄色固体黄色固体黄色固体结晶度(xrpd)非晶形约20％结晶约20％结晶总杂质(％)0.40.10.5
[0219]
这证实了仅存在0.1％至0.5％的与阿片哌酮相关的杂质，并且阿片哌酮保持99.5％至99.9％纯度。虽然所有样品都显示出优异的化学稳定性并保留了其黄色颜色，但只有样品5(pvp:pva)符合上文定义的“非晶形阿片哌酮”的最严格定义，而其他样品显示出结晶含量(约20％)的迹象。在这些条件下长期储存后，样品5在xrpd图谱中在2度与40度之间没有显示出与阿片哌酮相关的可检测的峰。因此，与pvp:pva和hpmc的更具动力学可溶性的样品混合物相比，其中pvp:pva为主要聚合物的样品预计能在更长时间内维持良好的生物利用度。
[0220]
实验3
–
用表面活性剂产生固体分散体
[0221]
使用上文章节d中描述的方法来制备表9中所示的以下固体分散体。
[0222]
表9
–
包含不同表面活性剂的opc的固体分散体的根据sem的psd(圆当量直径)。
[0223][0224]
通过sem、xrpd、hplc、fassgf和fassif对阿片哌酮非晶形固体分散体的批次(样品10至16)进行表征。
[0225]
sem分析(图13和图14)证实固体分散体不含大团聚物，并且颗粒具有表9中公开的当量圆直径。
[0226]
xrpd分析(图15)证实，由于通常不存在尖锐的峰，样品大部分是非晶形的。样品15(sls表面活性剂)显示出低水平的结晶度，在30
°
和40
°
之间具有小峰。据估计，结晶阿片哌酮占总样品的不到30％，并且在大多数情况下不到10％。
[0227]
在模拟胃中的溶解度的fassgf动态溶解度测定中测试24小时的动态溶解度。图16证实了具有含有各种表面活性剂的混合物的非晶形阿片哌酮的固体分散体具有优异的动力学溶解度。与微粉化结晶阿片哌酮的标准对照物相比，具有表面活性剂的混合物的非晶形阿片哌酮的固体分散体在fassif范式中在4小时时显示出200％与1,600％之间的动力学溶解度。令人惊讶的是，与不含表面活性剂的固体分散体相比，样品13(含有维生素e聚乙二醇琥珀酸酯)显示出特别的增强。因此，这类表面活性剂进一步增强了在胃中的动力学溶解度。这可能允许包含维生素e聚乙二醇琥珀酸酯的固体分散体更快地传递到肠，阿片哌酮主要在肠中被吸收。因此，包含一定量维生素e聚乙二醇琥珀酸酯的固体分散体是优选的。
[0228]
基于fassgf动力学溶解度测定，估计了药代动力学参数，其总结在下文表10中。
[0229]
表10
–
在fassgf中针对动力学溶解度计算的药代动力学参数。
[0230][0231]
此模型证实，与微粉化结晶阿片哌酮相比，在包含pvp:pva和hpmc的混合物的固体分散体中，c
最大
增加了6.9倍至90倍，并且auc增加了1.8倍至21倍。这表明在包含这些聚合物
混合物的调配物中，阿片哌酮的剂量可以显著更低，即低2倍至40倍，优选低5倍至20倍。
[0232]
此外，t
最大
降低，从而证实固体分散体在胃中溶出得快得多。这将确保阿片哌酮快速传递到肠道以被吸收。
[0233]
在模拟肠中的溶解度的fassif动力学溶解度测定中测试24小时内的动力学溶解度。图17证实，除了样品15(sls)之外，具有含有各种表面活性剂的混合物的非晶形阿片哌酮的固体分散体具有优异的动力学溶解度。除此实施方案外，与微粉化结晶阿片哌酮的标准对照物相比，具有表面活性剂的混合物的非晶形阿片哌酮的固体分散体在fassif范式中在4小时时显示出1,200％与1,800％之间的动力学溶解度。令人惊讶的是，与不含表面活性剂的固体分散体相比，样品11(含有月桂酰基聚乙二醇甘油酯gelucire 44/14)、样品12(含有泊洛沙姆，泊洛沙姆188)和特别是样品16(含有聚山梨醇酯，聚山梨醇酯80)显示出特别的增强。因此，这些类别的表面活性剂进一步增强了在肠中的动力学溶解度。这可能允许包含这些表面活性剂的固体分散体更快地溶出到肠中，阿片哌酮主要在肠中被吸收。因此，包含这些表面活性剂的固体分散体(尤其是聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯80)是特别优选的。
[0234]
从上文的结果可以清楚地看出，sls与非晶形阿片哌酮的固体分散体不太相容。然而，来自不同类别的广泛范围的非离子型表面活性剂可与本发明的固体分散体相容，并且甚至增强阿片哌酮的动力学溶解度。通过排除阴离子表面活性剂，尤其是有机硫酸盐表面活性剂，特别是sls，可以避免活性较低的实施方案。
[0235]
基于fassif动力学溶解度测定，估计了药代动力学参数，其总结在下文表11中。
[0236]
表11
–
在fassif中针对动力学溶解度计算的药代动力学参数。
[0237][0238]
此模型证实，当排除sls时，与微粉化结晶阿片哌酮相比，在固体分散体中，c
最大
增加了18倍至23倍，并且auc增加了22倍至27倍。这表明在包含固体分散体的调配物中，阿片哌酮的剂量可以显著更低，即低2倍至30倍，优选低5倍至20倍。
[0239]
此外，当排除sls时，t
最大
降低，从而证实固体分散体在肠中溶出得快得多。
[0240]
重要的是，当排除sls时，与微粉化结晶阿片哌酮相比，auc比率持续增加18倍至23倍。
[0241]
为了确认样品在不同表面活性剂的存在下是稳定的，在70℃和75％ rh下对样品10至14进行了19天的临时实验。这证实了所有样品维持了良好的化学稳定性，总杂质从第0天的0.3％-0.4％增加到第19天的2.9％-5.1％。这证实了阿片哌酮保持94.9％-97.1％纯度，并且所有的阿片哌酮非晶形固体分散体保持化学稳定，尽管它们的动力学溶解度不同。
[0242]
此外，在琥珀色玻璃瓶中在60％ rh的相对湿度(rh)和温度(25℃)下进行6个月的长期稳定性测试。通过目测检查、xrpd测试样品10至14，并且通过hplc测定它们的纯度。此类测试对于活性药物成分阿片哌酮的实际稳定性更有意义。
[0243]
表12
–
样品在60％ rh的相对湿度(rh)和温度(25℃)下在琥珀色玻璃瓶中6个月的长期稳定性。
[0244]
参数样品10样品11样品12样品13样品14描述黄色固体黄色固体黄色固体黄色固体黄色固体结晶度(xrpd)非晶形非晶形非晶形非晶形非晶形总杂质(％)0.40.40.40.40.3
[0245]
这证实了仅存在0.3％至0.4％的与阿片哌酮相关的杂质，并且阿片哌酮保持99.6％至99.7％纯度。所有样品都显示出优异的化学稳定性，并保留其黄色颜色，并且符合上文定义的“非晶形阿片哌酮”的最严格定义。在这些条件下长期储存后，样品10至14在2度至40度之间的xrpd图谱中没有显示出与阿片哌酮相关的可检测的峰。特别地，该结果与不含表面活性剂的pvp:pva非常相似。因此，表面活性剂的存在增强了动力学溶解度，但没有降低非晶形固体分散体中阿片哌酮的化学或固态稳定性。
[0246]
基于上文结果，据信在实验3中使用的表面活性剂和在实验2中使用的pvp:pva和hpmc混合物将是可相互相容的，并且在与动力学稳定性和生物利用度方面可以提供甚至更大的组合益处。同样，据信在实验3中使用的表面活性剂不会降低实验1和实验2中描述的固体分散体的化学或固态稳定性。
[0247]
本领域技术人员在实践所要求保护的发明时，通过研究附图、本公开和所附权利要求，可以理解和实现所公开的实施方案的其他变型。在权利要求中，词语“包括/包含”不排除其他元素或步骤，并且不定冠词“一(a)”或“一个/种(an)”不排除多个/种。仅在相互不同的从属权利要求中列举了某些措施的事实并不表示这些措施的组合不能被有利地使用。权利要求中的任何附图标记不应被解释为限制范围。