含醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法与流程

本发明属于药物，更具体地，本发明涉及一种含醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法。

背景技术：

1、前列腺癌是全球男性发病率仅次于肺癌的癌症，阿比特龙属于孕烯醇酮类似物，能有效、不可逆地抑制人体内的cyp17酶，因此可从源头上抑制雄激素的合成，可抑制依赖雄激素的前列腺癌的生长。

2、依据原研强生的说明书，醋酸阿比特龙与食物同时服用时，阿比特龙药物吸收最大浓度和全身暴露量分别升高17倍和10倍，表现出显著的食物效应。鉴于食物的多样性和可变性，与食物同时服用可能会导致暴露量升高且个体变异系数增大。醋酸阿比特龙要求至少在服药前2小时内和服药后1小时内不能进食。药物在体内的残留是导致食物效应的主要原因。

3、醋酸阿比特龙的水溶性较差，可溶于有机溶剂，但几乎不溶于水介质，给药进入体内后在吸收部位难以溶解吸收。因此，通过增大溶解度，提升溶出速率，进而提高生物利用度是醋酸阿比特龙药物研究的关键所在。

4、提高药物口服生物利用度的途径主要有两个，一是改变药物物理化学性质，提高其透膜能力或改善其溶解特性，如微粉化术(包含纳米晶)、固体分散体技术、包合技术等。另一途径是改善膜的特性以提高药物的膜透过性，或外排泵的抑制，以阻止机体对吸收药物的外排，即口服吸收促进剂的使用。

5、cn103070828b公开以聚维酮为载体材料制备固体分散体，据cn105267224a重复此专利发现，由于聚维酮黏度过强，给溶剂挥发造成困难。cn105267224a公开了一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其采用研磨法制备醋酸阿比特龙和乳糖的无定形混合物来提高固体口服制剂的分散性能和溶出度，进一步提高人体生物利用度，但是乳糖一般具有较高的引湿性，容易吸湿导致组合物转晶。cn107278152a采用了聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)、脱氧胆酸钠通过微流体流量仪形成复合物，再用喷雾干燥或冷冻干燥形成固体，该复合物可降低食物作用并且放弃空腹服药的要求；在体内实验中，在比格犬中的一个实施例生物利用度相比于原研提高了11倍，在成年男性中提高了4倍；但该技术存在制备工艺复杂，能耗高的问题，且该技术会用到大量的有机溶剂四氢呋喃，存在环保和生产安全性问题。专利文献cn110538150a涉及一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用，辅料包括：至少一种油相，至少一种乳化剂和至少一种助乳化剂，该组合物配方中含有乙醇，因乙醇在配方中有着增加api溶解度和减小乳滴粒径的重要作用，且乙醇非常容易挥发，会给产品的稳定性及疗效带来影响。

6、醋酸阿比特龙是一种在水中溶解度具有ph依赖性的难溶性药物，在酸性环境下具有较高溶解度，但是随着ph增大溶解度明显下降。由于口服药物主要吸收位点小肠，其ph约为6.8。按bcs分类，醋酸阿比特龙属于bcs iv药物。为了提高醋酸阿比特龙的生物利用度，可以制备醋酸阿比特龙无定型组合物，药物的无定型因为其分子的无序排布，相对与其晶态而言，在体液中具有更高的溶解速率。但是无定型处于一种高能状态，容易发生晶型转变，成为药物制备无定型的障碍。特别是醋酸阿比特龙的熔点较低仅为146℃，其无定型形式相对于其他高熔点化合物的稳定性将更差。

7、因此，提供一种药物无定型稳定、在小肠环境下溶解度高、溶出速率高的醋酸阿比特龙无定型组合物非常有意义。

技术实现思路

1、基于此，本发明的目的在于提供一种含醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物可以极大地提高醋酸阿比特龙在小肠环境的溶解度，且药物无定型稳定。

2、实现上述发明目的的技术方案包括如下。

3、本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，其原料包括醋酸阿比特龙和载体，所述载体为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(hpmcas)和甲基丙烯酸共聚物c型(eudragitl100-55)，或所述载体为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。

4、本发明的第二方面，提供了上述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将醋酸阿比特龙和载体完全溶解于溶剂中，喷雾干燥后，减压干燥，将溶剂除去后获得。

5、本发明的第三方面，提供了一种治疗前列腺癌的药物，其是以上述药物组合物与药学上可接受的载体或辅料制成。

6、本发明具有以下有益效果：

7、在本发明中，发明人经过大量的实验后发现：选择hpmcas或hpmcas和eudragit的混合物作为醋酸阿比特龙的载体，并控制载体与醋酸阿比特龙的质量比在一定的范围内(当以hpmcas为载体时，载药量控制在5～10％，当以hpmcas和eudragit的混合物为载体时，载药量控制在5～30％)，制备形成的含醋酸阿比特龙的药物组合物是一种无定型药物，其具有较高的热稳定性，根据其玻璃化转变温度，在制剂工艺中能够承受较高的工艺温度；在加速条件(40℃、75％rh)下至少45天不发生晶型转变，以稳定的无定型态存在；在唾液、小肠ph环境下，相对醋酸阿比特龙具有更高的瞬时溶解度和溶出速度，表观溶解度提升了约8倍。另外，本发明的药物组合物避免了表面活性剂的毒性，可通过制备成多种形式的药物制剂进行给药，具有广阔的临床应用前景。

技术特征：

1.一种药物组合物，其特征在于，其原料包括醋酸阿比特龙和载体，所述载体为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和甲基丙烯酸共聚物c型，或所述载体为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述载体为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和甲基丙烯酸共聚物c型，所述药物组合物的载药量为5wt％～30wt％。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯占所述载体的5％～60％；所述甲基丙烯酸共聚物c型占所述载体的40％～90％；优选地，所述载体中羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯与甲基丙烯酸共聚物c型的质量比为0.8～1.2：2。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述醋酸阿比特龙、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和甲基丙烯酸共聚物c型的质量比为0.8～1.2：0.8～1.2：2，优选地，所述醋酸阿比特龙、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和甲基丙烯酸共聚物c型的质量比为1：1：2。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述载体为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，所述药物组合物的载药量为5wt％～10wt％。

6.权利要求1～5任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将醋酸阿比特龙和载体完全溶解于溶剂中，喷雾干燥后，减压干燥，即得。

7.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种；优选地，所述溶剂为体积比1:2的甲醇和二氯甲烷。

8.一种治疗前列腺癌的药物，其特征在于，其是以权利要求1～5任一项所述的药物组合物与药学上可接受的载体或辅料制成。

9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药学上可接受的载体或辅料为润滑剂、助渗透剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、ph调节剂、药物络合剂或抗微生物攻击的稳定剂或其组合。

10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊或颗粒剂。

技术总结本发明公开了一种含醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物的原料包括醋酸阿比特龙和载体，所述载体为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和甲基丙烯酸共聚物C型；或所述载体为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。本发明的含醋酸阿比特龙的药物组合物是一种无定型药物，其具有较高的热稳定性，在加速条件下至少45天不发生晶型转变，以稳定的无定型态存在；在唾液、小肠pH环境下，相对醋酸阿比特龙具有更高的瞬时溶解度和溶出速度，可通过制备成多种形式的药物制剂进行给药，具有广阔的临床应用前景。技术研发人员：田芳,杨海武,林柳燕受保护的技术使用者：深圳市宇健生物医药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11