一种在生物反应动力学建模中基于累积Fisher信息矩阵迭代更新的序贯最优实验设计方法

本发明属于过程系统工程领域，具体涉及一种在生物反应动力学建模中基于累积fisher信息矩阵迭代更新的序贯最优实验设计方法。

背景技术：

1、在生物学领域中，模型的应用非常广泛。这些模型在增强我们对反应过程中发生的各种现象的理解、预测和控制方面起着关键作用，并且有助于我们优化反应过程的性能。高精度的反应动力学参数是有效预测实际反应系统行为的重要前提。反应动力学参数是描述反应过程的关键因素，包括反应速率常数、反应级数和反应机理等。参数的精度直接影响到模型的预测性能，因此，对反应动力学参数的估计是反应过程控制和优化的前提。然而，在实际操作中，反应动力学参数的获取并不容易，尤其是在非线性反应动力学系统中，参数的估计需要精确的实验设计和优化算法。研究人员一直在努力寻找基于机理模型的最优实验设计方法和技术，旨在提高反应动力学参数估计的精度。然而构建合理的实验设计步骤之前，反应动力学参数的初始猜测值会严重影响实验设计的结果。在参数的先验信息有限的情况下，如何克服参数不确定性的影响，构建一个不依赖于初始猜测值的最优实验设计已成为研究热点。

2、经过多年的发展，许多工作从优化最优控制等方面对提高实验设计鲁棒性展开了研究。asprey和macchietto提出了一种支持线性和非线性动态系统的过程模型开发和验证的方法。在他们提出的设计方法中包含三个步骤：首先，基于当前的知识以及fisher信息矩阵的最大化，设计一组新的实验；然后执行设计好的实验并收集新的数据；最后，对模型参数进行估计并进行统计评估。通过不断迭代的过程从实验数据中获得新的信息，可以逐渐减小模型参数的不确定性范围[asprey s p,macchietto s.statistical tools foroptimal dynamic model building[j].computers&chemical engineering,2000,24(2-7):1261-1267.]；galvanin为了能够降低时间成本，认为可以同时使用多个设备，采取同时进行实验的方法。该研究介绍了基于模型的并行实验设计的概念并且提出了一种新的最优实验设计准则，这个准则通过考虑信息矩阵中的不同特征值来最大化互补信息[galvaninf,macchietto s,bezzo f.model-based design of parallel experiments[j].industrial&engineering chemistry research,2007,46(3):871-882.]；nimmegeers研究了参数不确定性对实验设计带来的负面效果，并且提出了一种基于多项式混沌展开的计算方法，这种方法可以利用参数分布的先验知识进行不确定性传播，并且避免了在参数空间进行复杂的数值积分。这种方法的优势在于能够更好地利用参数分布的信息来进行优化问题的求解[nimmegeers p,bhonsale s,telen d,et al.optimal experiment designunder parametric uncertainty:a comparison of a sensitivities based approachversus a polynomial chaos based stochastic approach[j].chemical engineeringscience,2020,221:115651.]。

3、上述文献提到的方法被应用在生物反应动力学建模中，一定程度上能够改善参数不确定性对最优实验设计中的影响，但并未完全解决，asprey和macchietto方法中由于对fim信息矩阵的信息量没有足够利用，在大型复杂模型中，可能会导致多次迭代，致使实验成本增加。galvanin的方法在在缺少实验设备的情况下无法进行。nimmegeers的方法需要利用高阶导数信息，会导致问题规模增大，增加最优实验设计的难度。

4、因此现有的克服参数不确定性的方法仍存在缺陷，需要改进。

技术实现思路

1、本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供了一种在生物反应动力学建模中基于累积fisher信息矩阵迭代更新的序贯最优实验设计方法。

2、本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种在生物反应动力学建模中基于累积fisher信息矩阵迭代更新的序贯最优实验设计方法，包括以下步骤：

3、(1)基于反应机理，使用常微分方程组对面包酵母的补料分批发酵过程建立生物反应动力学机理模型，并确定初始条件；

4、(2)进行第k次实验，进行灵敏度分析得到灵敏度矩阵；随后根据灵敏度矩阵设计第k次实验的fisher信息矩阵；利用前一次实验后估计得到的参数向量θ(k-1)更新第1次至k-1次实验的fisher信息矩阵，得到更新后的累积fisher信息矩阵；基于更新后的累积fisher信息矩阵解析表达出准则函数，并进行最优实验设计，得到最优的控制向量；

5、(3)利用最优的控制向量得到真实测量响应矩阵，根据预测响应矩阵与真实测量响应矩阵进行最小化拟合，得到本次实验后估计得到的参数向量θ(k)；

6、(4)利用本次实验后估计得到的参数向量θ(k)复步骤(2)-步骤(3)，直到完成n次实验，得到第n次实验下的最优控制向量作为面包酵母的补料分批发酵系统的最优设计变量，实现对反应动力学机理模型的序贯最优实验设计。

7、进一步地，所述步骤(1)具体包括以下子步骤：

8、(1.1)基于反应机理，使用常微分方程组对面包酵母的补料分批发酵过程建立生物反应动力学机理模型；

9、其中，t为连续时间；x1为第一状态变量，即为生物质浓度；x2为第二状态变量，即为底物浓度；由x1、x2组成状态向量x(t)；u1为第一控制变量，即为稀释系数；u2为第二控制变量，即为底物浓度的进料流；由u1、u2组成控制向量u(t)；θ1、θ2、θ3和θ4为面包酵母的补料分批发酵系统的4个参数；由θ1、θ2、θ3、θ4组成参数向量θ；

10、(1.2)确定初始条件：给出参数向量θ的初始设定：θ＝θ(0)；并设定实验次数为n。

11、进一步地，所述步骤(2)具体包括以下子步骤：

12、(2.1)进行第k次实验，从时间t1到时间tnsp的采样点上收集预测的响应值，然后根据这些采样点来定义相对于估计参数的灵敏度矩阵ssp|k；

13、

14、其中，sx(tc)|k表示在第k次实验中任意一个采样时间tc下状态向量x(t)关于参数向量θ(k)的灵敏度矩阵，公式如下：

15、

16、其中，表示任意状态变量xa在第k次实验中采样时间tc下的值，a＝1,2；θb|k-1表示任意参数θb在第k-1次实验后得到的估计值，b＝1,2,3,4；

17、(2.2)根据以下公式设计第k次实验下的fisher信息矩阵mf|k(ssp)；

18、mf|k(ssp)＝ssp|kt·σ·ssp|k；

19、其中，σ表示测量噪声的协方差矩阵；

20、(2.3)基于第k-1次实验后估计得到的参数向量θ(k-1)＝{θ1|k-1,…,θb|k-1,…,θnq|k-1}重新计算第1次至k-1次实验下的fisher信息矩阵，得到更新后的fisher信息矩阵其中，为任意一次实验下更新后的fisher信息矩阵，1≤i≤k-1；

21、并得到第k次实验下更新后的累积fisher信息矩阵

22、

23、(2.4)采用一种谱分解方法，根据以下公式得到第k次实验下的特征值矩阵λk；

24、

25、其中，qk为nq×nq的正交矩阵，qkqkt＝e；

26、特征值矩阵λk为一个由特征值组成的对角矩阵，其中，为特征值矩阵λk中任意一个特征值；

27、分解后的累积fisher信息矩阵满足以下条件：

28、

29、其中，表示累积fisher信息矩阵中第m行、第n列的元素；表示正交矩阵qk中第m行、第a列的元素，表示交矩阵qk中第n行、第a列的元素；

30、(2.5)通过调整控制向量u(t)中的元素，从而更新状态向量x(t)中的元素，使用更新后的状态向量x(t)重复步骤(2.1)-步骤(2.4)，选用d度量准则函数或e度量准则函数对更新后的累积fisher信息矩阵进行最大化度量；

31、当选用d度量准则函数时，优化目标为：

32、当选用e度量准则函数时，优化目标为：

33、最大化度量更新后的累积fisher信息矩阵后，得到第k次实验下最优控制向量

34、进一步地，所述步骤(3)具体为：

35、将最优控制向量输入至面包酵母的补料分批发酵系统中，得到真实响应；并进行测量，得到真实测量响应矩阵

36、

37、

38、

39、其中，表示在采样时间tc下的真实测量响应向量；表示由最优控制向量和真实参数向量θ真实更新的在采样时间tc下的第一状态变量；表示由最优控制向量和真实参数向量θ真实更新的在采样时间tc下的第二状态变量；σ为关于ε1和ε2的协方差矩阵；

40、随后通过最小二乘估计最小化预测响应矩阵y|k与真实测量响应矩阵之间的差异构造目标函数：得到第k次实验后估计得到的参数向量θ(k)，其中，所述预测响应矩阵y|k的公式如下：

41、

42、

43、其中，y(tc)|k表示在采样时间tc下的预测响应向量；表示由最优控制向量和参数向量θ(k)更新的在采样时间tc下的第一状态变量；表示由最优控制向量和参数向量θ(k)更新的在采样时间tc下的第二状态变量。

44、本发明的有益效果是：首先根据反应机理进行建模，在联立法的框架下基于累积fisher信息矩阵的迭代更新进行序贯最优实验设计，减少实验次数，压缩实验成本，并使得到的反应动力学参数更加精确。