一种达比加群酯片剂的制备方法与流程

本发明涉及一种达比加群酯片剂的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术：

1、达比加群酯是一种新一代口服抗凝药物，化学名称为3-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基氨基]丙酸乙酯，是由德国勃林格殷格翰公司开发，并于2008年4月在德国和英国率先上市，2010年10月获得美国食品和药物管理局（fda）批准，2013年2月在中国获批，达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂（dtis），通过抑制凝血酶的活性来发挥抗凝作用，与传统的抗凝药物相比，达比加群酯具有更强的抗凝效果，并且较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。

2、专利文献cn106913543a中公开了一种达比加群酯片剂及其制备方法，该方案中通过加入介孔二氧化硅来提高达比加群酯在人体内部的溶出度，提高达比加群酯的生物利用率，同时由于介孔二氧化硅的生物相容性与可降解性，不会对人体产生较大负面影响，但是介孔二氧化硅的稳定性较差，容易发生分解或变性，并且负载较多的原料药分子时，引入的官能团量过大可能会破坏介孔结构，影响药物的释放，并且使用介孔二氧化硅的成本较高。

3、因此，目前亟需寻找一种药物成分释放效果好、生产成本低的合成方法。

技术实现思路

1、本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种达比加群酯片剂的制备方法，解决的问题是减少生产成本和提升药物溶出率。

2、本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种达比加群酯片剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

3、s1：将原料药达比加群酯粉碎、筛分后与小分子淀粉一同溶解于氢氧化钠溶液中，混合均匀后使用甲醇溶液析出；

4、s2：在原料药-淀粉混合物中加入苹果果胶、交联聚维酮，确保均匀分布，混合过程中加入适量的共聚维酮；

5、s3：将s2步骤中得到的混合物在低温环境中进行干燥后加入硬脂酸镁混合；

6、s4：将s3步骤中得到的混合物送入压片机压制片剂后真空干燥并包装。

7、在上述达比加群酯片剂的制备方法中，作为优选，所述s1步骤中，所述小分子淀粉为填充剂，填充剂还可选用微晶纤维素、小分子乳糖、甘露醇或麦芽糊精等任意一种或多种混合。

8、作为最优选，采用小分子淀粉作为填充剂时，成本较低的同时具有较好的粘连效果，还具有一定的吸水性与崩解性，便于片剂在人体内部缓释。

9、在上述达比加群酯片剂的制备方法中，作为优选，所述s1步骤中，所述小分子淀粉及其替换物的颗粒直径为30~200μm。

10、作为最优选，通过控制填充剂的颗粒尺寸，使原料药与填充剂相互作用中发挥较好的粘连效果，适于压制片剂，尺寸过大或过小时，组合物的可压性不稳定，得到的片剂容易发生破损。

11、在上述达比加群酯片剂的制备方法中，作为优选，所述s2步骤中，所述苹果果胶为粘合剂，粘合剂还可选用淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮等任意一种或多种混合。

12、作为最优选，苹果果胶在多种环境条件下表现出良好的稳定性，不易受到温度、湿度等外部因素的影响，使得使用苹果果胶作为粘合剂的产品具有较长的保质期和稳定性，同时价格低廉方便获取。

13、在上述达比加群酯片剂的制备方法中，作为优选，所述s2步骤中，所述交联聚维酮为崩解剂，崩解剂还可选用羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等任意一种或多种混合。

14、作为最优选，交联聚维酮具有高度的毛细管活性和水化能力，因此具有很强的吸水能力，几乎无凝胶的倾向，能够迅速吸收水分并膨胀，导致片剂或胶囊等制剂迅速崩解，提高药物制剂的崩解速度和溶出率。

15、在上述达比加群酯片剂的制备方法中，作为优选，所述s2步骤中，所述共聚维酮为稳定剂，稳定剂还可选用藻朊酸、聚乙烯吡咯烷酮等任意一种或多种混合。

16、作为最优选，共聚维酮可以在片剂表面形成一层保护膜，防止药物受到空气中的氧气、水分和其他杂质的影响，从而保持药物的化学稳定性，同时共聚维酮还具有良好的吸水性和溶胀性，可以加速片剂的崩解和药物的溶出，从而提高药物的生物利用度。

17、在上述达比加群酯片剂的制备方法中，作为优选，所述s3步骤中，所述硬脂酸镁为润滑剂，润滑剂还可选用蔗糖脂肪酸酯、粉甘油脂肪酸酯等任意一种或多种混合。

18、在上述达比加群酯片剂的制备方法中，作为优选，所述s3步骤中，低温干燥的温度为-5~0℃，干燥过程中通入氮气。

19、作为最优选，低温使离子水脱离，减少高温使药物成分或辅料成分变性与分解，影响药物效果，通入氮气进行保护的同时，氮气能够对填充剂粉体进行改造，形成疏松空隙，增强填充剂对原料药分体的承载量。

20、在上述达比加群酯片剂的制备方法中，作为优选，所述原料药的质量占比为62~78%，所述填充剂的质量占比为14~28%，所述粘合剂的质量占比为3~8%，所述崩解剂的质量占比为1~3%，所述稳定剂的质量占比为2~5%，所述润滑剂的质量占比为0.1~0.6%。

21、作为最优选，所述原料药的质量占比为70%，所述填充剂的质量占比为20%，所述粘合剂的质量占比为5.5%，所述崩解剂的质量占比为2%，所述稳定剂的质量占比为2%，所述润滑剂的质量占比为0.5%。

22、综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

23、1、本发明方案中，通过控制填充剂的颗粒尺寸，使原料药与填充剂相互作用中发挥较好的粘连效果，适于压制片剂；

24、2、本发明方案中，通入氮气进行保护的同时，氮气能够对填充剂粉体进行改造，形成疏松空隙，增强填充剂对原料药分体的承载量；

25、3、本发明方案中，将交联聚维酮与共聚维酮联用，形成互相补充互相增益的效果，交联聚维酮能够迅速吸收水分并膨胀，导致片剂或胶囊等制剂迅速崩解，共聚维酮稳定片剂内部环境的同时，还具有良好的吸水性和溶胀性，可以加速片剂的崩解和药物的溶出，交联聚维酮与共聚维酮协同下，能够使片剂快速崩解，使得有效成分释放，从而提高药物的生物利用度；

26、4、本发明方案中，苹果果胶在多种环境条件下表现出良好的稳定性，不易受到温度、湿度等外部因素的影响，使用苹果果胶作为粘合剂的产品具有较长的保质期和稳定性，同时价格低廉方便获取，并且苹果果胶与淀粉的协同作用可以增加药物的溶出率和生物利用度，有助于提高药物的疗效和减少副作用；

27、5、本发明方案中，苹果果胶与淀粉复配可以增加淀粉糊的稠度系数，降低流体指数，并增强抗剪切能力，使淀粉的稳定性得到了提高，不易发生糊化或降解。

技术特征：

1.一种达比加群酯片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯片剂的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，所述小分子淀粉为填充剂，填充剂还可选用微晶纤维素、小分子乳糖、甘露醇或麦芽糊精等任意一种或多种混合。

3.根据权利要求2所述的一种达比加群酯片剂的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，所述小分子淀粉及其替换物的颗粒直径为30~200μm。

4.根据权利要求3所述的一种达比加群酯片剂的制备方法，其特征在于：所述s2步骤中，所述苹果果胶为粘合剂，粘合剂还可选用淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮等任意一种或多种混合。

5.根据权利要求4所述的一种达比加群酯片剂的制备方法，其特征在于：所述s2步骤中，所述交联聚维酮为崩解剂，崩解剂还可选用羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等任意一种或多种混合。

6.根据权利要求5所述的一种达比加群酯片剂的制备方法，其特征在于：所述s2步骤中，所述共聚维酮为稳定剂，稳定剂还可选用藻朊酸、聚乙烯吡咯烷酮等任意一种或多种混合 。

7.根据权利要求6所述的一种达比加群酯片剂的制备方法，其特征在于：所述s3步骤中，所述硬脂酸镁为润滑剂，润滑剂还可选用蔗糖脂肪酸酯、粉甘油脂肪酸酯等任意一种或多种混合。

8.根据权利要求7所述的一种达比加群酯片剂的制备方法，其特征在于：所述s3步骤中，低温干燥的温度为-5~0℃，干燥过程中通入氮气。

9.根据权利要求8所述的一种达比加群酯片剂的制备方法，其特征在于：所述原料药的质量占比为62~78%，所述填充剂的质量占比为14~28%，所述粘合剂的质量占比为3~8%，所述崩解剂的质量占比为1~3%，所述稳定剂的质量占比为2~5%，所述润滑剂的质量占比为0.1~0.6%。

技术总结本发明涉及一种达比加群酯片剂的制备方法，属于药物制剂技术领域。为了解决提高溶出率的问题，提供一种达比加群酯片剂的制备方法，该方法包括将原料药达比加群酯粉碎、筛分后与小分子淀粉一同溶解于氢氧化钠溶液中，混合均匀后使用甲醇溶液析出，在原料药‑淀粉混合物中加入苹果果胶、交联聚维酮，确保均匀分布，混合过程中加入适量的共聚维酮，将得到的混合物在低温环境中进行干燥后加入硬脂酸镁混合，将得到的混合物送入压片机压制片剂后真空干燥并包装；本发明整体上具有药物成分释放效果好、生产成本低的优点。技术研发人员：尹强,张维冰,张磊,万新强,仲召亮受保护的技术使用者：江苏阿尔法集团盛基药业（宿迁）有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11