新颖苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷，它们的制备方法及其在治疗上的应用的制作方法

专利名称：新颖苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷，它们的制备方法及其在治疗上的应用的制作方法技术领域：本发明涉及作为新颖工业产品的，具下面式Ⅰ的苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷化合物。进一步地，它还涉及制备这些化合物的方法以及它们在医疗上作为抗静脉血栓形成剂的应用。EP-B-O 051 023专利公开了作为溃疡抑制剂，血小板凝集抑制剂，抗血栓形成剂及大脑供氧剂的苯甲酰基苯基糖苷及α-羟基苄基苯基糖苷衍生物。另外，EP-A-O-133 103专利公开了苄基苯基糖苷，它们可用作降血胆固醇药和降血脂药，其中一些，特别是实例1中的产物，还具有抗血栓的效应。最后，HP-A-O-133 103专利公开了苄基苯基糖苷，它们可用作降血胆固醇药和降血脂药，其中一些，特别是实例1中的产物，还具有抗血栓的效应。最后，EP-A-O290 321专利已公开苯甲酰基苯基硫代木糖苷，α-羟基苄基苯基硫代木糖苷以及苄基苯基硫代木糖苷衍生物，它们为抗血栓药。现已发现本发明中的苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷在治疗和预防与循环功能紊乱相关的疾病上是有用的，特别是可用作抗静脉血栓形成剂。这些化合物在结构上与前面专利中的已知化合物是不同的。本发明的新颖产物是从由具式(Ⅰ)的苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷类组成的一组化合物中选出的， 其中-取代基R或R′之一为与相应环碳原子以双键相连的氧原子，另一个为基团R1，-符号 表示与由R或R′取代基中的一个所提供的CO基团相共轭的双键，-X为硫原子或氧原子，-R1和R2(它们既可相同也可不同)，各自分别为氢原子，C1-C4烷基，卤原子，三氟甲基或苯基，也可能是R1与R2同它们所连接的苯并吡喃酮基一起形成7、8、9、10-四氢二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基或1、2、3、4-四氢-9H-呫吨-9-酮基，-5-，6-，7-和8-位是原子X可与苯并吡喃酮环相连接的位置，且-Y是氢原子或脂肪酰基。换言之，本发明的新颖化合物是从由具式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物所组成的一组化合物中选出的， 其中X，R，R2和Y定义同上。本发明中的可取化合物是具式(Ⅰ)的产物，其中X是与苯并吡喃酮环在7位上相连的，且R1和R2，它们既可相同也可不同，分别为氢原子，C1-C4烷基，卤素原子或苯基。在适合于本发明的脂肪酰基中，它们总共可含有2至5个碳原子，更可取的脂肪酰基为CH3CO。在本文中，C1-C4烷基可理解为表示直链或支链的，含有1至4个碳原子的烃基，更可取的烷基为甲基。在本文中，卤素原子可理解为表示氯，氟或溴原子，氯原子更可取。式(Ⅰ)化合物及相应的乙酰化化合物可用糖基化反应来制备，该反应包括(ⅰ)式(Ⅱ)化合物， (其中X，R，R′及R2定义同上)与硫代木糖衍生物反应，该硫代木糖衍生物选自下列一组化合物(ⅰ)具式Ⅲ的酰化硫代木糖卤化物; (ⅱ)具式(Ⅳ)的过酰化硫代木糖;以及， (ⅲ)具式(Ⅴ)的酰化硫代木糖的三氯乙酰亚氨酯 其中Hal为卤原子如氯或溴(在此处溴原子较可取)，且Y为酰基，特别是共含2至5个碳原子的脂肪酰基，乙酰基更可取。该反应在惰性溶剂中进行，比例为1mol的式Ⅱ化合物对约0.6至1.2mol的式Ⅲ，Ⅳ或Ⅴ化合物，特别是有酸接受体和/或Lewis酸存在时，且(ⅱ)如果需要的话，将所得的式(Ⅰ)化合物(其中Y为C2-C5酰基)，进行去酰化反应，反应在0℃至反应溶剂的回流温度间进行，反应溶剂为C1-C4低级醇(甲醇更可取)，并有金属醇化物存在(甲醇镁或甲醇钠更可取)时，给出Y为H的式Ⅰ化合物。式Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ化合物可以是α或β构型，或为两种构型的端基异构混合物形式。式Ⅱ化合物的糖基化反应的实施，既可从化合物Ⅲ在催化剂如银，汞或锌的盐或氧化物的存在下开始，也可从化合物Ⅴ在Lewis酸，特别是三氟化硼醚化物或氯化锌存在下开始，或从式Ⅳ化合物在Lewis酸存在下开始。根据实施本发明的第一种可取的模式，建议用1mol的式Ⅱ化合物与约1.1至1.2mol的酰化硫代木糖卤化物Ⅲ在惰性溶剂中，在氰化汞存在下进行缩合。溶剂选自极性或非极性溶剂，如二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二噁烷，乙腈，硝基甲烷，苯，甲苯，二甲苯及它们的混合物。采用2，3，4-三-0-乙酰基-5-硫代-D-吡喃木糖溴化物，在苯/硝基甲烷混合液中(1/1 V/V)或二氯乙烷中，1，1-1.3mol氰化汞存在下，在0℃至反应溶剂的回流温度间，在约40-50℃更可取，反应1小时至4天，是有利的。根据实施本发明的第二种可取的模式，建议将1mol的式Ⅱ化合物与约1.1-1.2mol酰化硫代木糖卤化物Ⅲ，在惰性溶剂中(如，二氯甲烷或乙腈)，咪唑银及氯化锌存在下，进行缩合。采用2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃木糖溴化物，在二氯甲烷或二氯甲烷/乙腈混合液，在1.5-1.7mol咪唑银及2-2.2mol氯化锌存在下，在0℃至反应液回流温度间(40-60℃更可取)反应24至48小时，将是有利的。根据实施本发明的第三种可取的模式，建议将1mol式Ⅱ化合物与约0.6-1mol酰化硫代木糖卤化物Ⅲ于惰性溶剂中(如，甲苯和/或乙腈)，在氧化锌存在下进行缩合。采用2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃木糖溴化物，在甲苯/乙腈混合剂中，0.5-1.2mol氧化锌存在下，室温至反应液回流温度间(40-60℃更可取)反应18至48小时，将是有利的。根据实施本发明的第四种可取的模式，建议用1mol式Ⅱ化合物与约1.1至1.3mol酰化硫代木糖基三氯乙酰亚氨酯于惰性溶剂(如，二氯甲烷或乙腈)中，在三氟化硼醚化物或氯化锌存在下，进行缩合。采用2，3，4-三-O-乙酰-5-硫代-α-D-吡喃木糖基三氯乙酰亚氨酯，在二氯甲烷中，0.1-0.4mol三氟化硼醚化物(溶于二氯甲烷或乙腈)的存在下，或氯化锌存在下，在-40℃至室温(15-25℃)间(-20℃至0℃更可取)反应1至5小时，将是有利的。在所有情况下，糖基化反应得到不同比例的α和β构型异构体的混合物。采用精通本学科人士熟知的方法，将β-构型的异构体分离出来，例如用分步结晶或层析，特别是闪式层析〔即，在硅胶柱上，加压下，用W.C.STILL等人在J.Org Chem.(1978)42(n014)2923中所述方法进行的层析〕。将所得的衍生物去酰化是适当的，特别地是在0℃至反应液回流温度间，于C1-C4低级醇中，相应的金属醇化物存在下进行去酰化反应为宜。较可取地是选甲醇作为低级醇，且甲醇钠或甲醇镁作为金属醇化物。如果需要的话，该去酰化反应可在糖基化反应后直接进行，而不将形成的酰化物中间体分离出来。也可以用酶的方法进行该去酰化反应，例如采用猪肝酯酶。为获得式Ⅱ中间体(其中X＝S)，建议如下(ⅰ)将具式(Ⅵ)的二甲基氨基硫代氨基甲酰氯 与式(Ⅱa)化合物，(其中R，R′及R2定义同上)在强的碱性介质中缩合，给出式(Ⅶ)化合物， (其中R，R′及R2的定义同上)(ⅱ)将所产生的式Ⅶ化合物加热，使之进行Newmann重排(J.Org.Chem.(1966)31，P.3980)，给出式(Ⅷ)化合物 (其中R，R′和R2的定义同上)，以及(ⅲ)将所产生的式Ⅷ化合物用金属醇化物处理，以甲醇钠或甲醇镁较可取，反应在C1～C4低级醇(较可取的是甲醇)，二甲基甲酰胺或二噁烷中进行，给出式Ⅱ化合物(其中X＝S)。式Ⅱ中间体(其中X＝S，R为与相应环碳原子以双键相连的氧原子，R′为基团R1，且符号 代表与由取代基R所提供的CO基相共轭的双键)，可采用L.TESTAFERRI在Tetrahedron Letters，Vol.21.P3099-3100(1980)中所述的方法，从适当的卤代苯并吡喃-2-酮化合物经亲核性取代反应制得。中间体2-乙基-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮为新化合物且构成本发明的主题之一。X＝S的式Ⅱ中间体为新化合物，而7-巯基-3-苯基-2H-1-苯并吡喃-2-酮除外，该物记述于GB-A-1154272。式Ⅱb化合物 其中-R或R′取代基之一为与相应环上碳原子以双键相连的氧原子，且另一个为R1基团，-符号 表示与由取代基R或R1之一提供的CO基相共轭的双键，-R1及R2(既可相同也可不同)各自为氢原子，C1-C4烷基，卤原子，三氟甲基或苯基，当R为与相应环碳原子以双键相连的氧原子，R1为氢原子，SH基连在7位，且符号 表示与由取代基R所提供的CO基相共轭的双键时，3-苯基则除外，R1，R2可以与它们所连的苯并吡喃酮基一起形成7，8，9，10-四氢-二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基或1，2，3，4-四氢-9H-呫吨-9-酮基，以及5-，6-，7-，及8-位为硫原子可与苯并吡喃环相连接的位置，由此构成了本发明的另一个主题。式Ⅷ中间体为新化合物。式Ⅷ化合物 其中-R1和R2(既可相同也可不同)各自为氢原子，C1-C4烷基，卤原子，三氟甲基或苯基，R1和R2可以与它们所连接的苯并吡喃酮一起形成7，8，9，10-四氢二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基或1，2，3，4-四氢-9H-呫吨-9-酮基，以及5-，6-，7-及8-位为硫原子可与苯并吡喃酮环相连接的位置，由此构成了本发明的进一步的主题。根据本发明，建议在用于治疗的组合物中含有，与生理学上可接受的赋形剂相结合的，至少一种由式Ⅰ产物组成的一组中选出的化合物。当然在这类组合物，活性成份是以治疗有效量存在的。式Ⅰ化合物作为抗血栓形成药在治疗上是有用的，尤其是在预防和治疗静脉循环障碍特别有用。根据本发明，建议采用属于式Ⅰ化合物组成的一组物质，以获得抗血栓形成药，去治疗静脉循环障碍。本发明进一步的特点和优点将更清楚地从下面描述的制备实例中理解，该制备实例决不意味对本发明加以限制，而是举例说明并给出药理实验的结果。在下列制备实例中，α或β构型已标明在所述的，构型已被测得的化合物的名称中。在未标明构型时，表示相应的化合物为端基异构混合物，其α和β构型的比例尚未测定。制备实例14-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备(实例1a)于避光且惰气氛中，将2.28g(12×10-3mol)4-乙基-7-羟-2H-1-苯并吡喃-2-酮，4.7g(13.2×10-3mol)溴化2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫-D-吡喃木糖及存在于125ml甲苯中的0.4nm分子筛以及120ml乙腈组成的悬浮液在3.28g(24×10-3mol)氯化锌和4.2g(14×10-3mol)咪唑银的存在下进行搅拌。待上述混合物于55℃加热24小时后，将其径Célite (即用于过滤的硅藻土)在乙酸乙酯中过滤。滤液依次用1N盐酸，1N氢氧化钠及饱和氯化钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。以乙酸乙酯/甲苯混合物(1/6V/V)作洗脱液对其进行硅胶层析纯化，并用乙醚进行沉淀，得0.93g(产率17%)所期产品。M.P.＝189℃〔α〕D20＝-73.8°(C＝0.25;CHCl3)用相似的方法可制备下列产品4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例2a)M.P.＝179-184℃〔α〕D20＝-47.9°(C＝0.33;CHCl3)4-三氟甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例3a)M.P.＝184℃〔α〕D20＝+29.2°(C＝0.55;CHCl3)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-8-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例4a)M.P.＝220-223℃〔α〕D23＝-121.9°(C＝0.21;CHCl3)2-氧代-4-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例5a)M.P＝165-167℃〔α〕D20＝-71.2°(C＝0.11;CHCl3)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例6a)M.P.＝167℃〔α〕D22＝-81°(C＝0.15;CHCl3)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例16a)M.P.＝193℃〔α〕D20＝-72°(C＝0.5;CHCl3)3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例17a)M.P.＝227℃〔α〕D20＝-50.7°(C＝0.27;CHCl3)4-甲基-2-氧代-3-苯基-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例18a)M.P.＝210℃〔α〕D27.5＝-56.5°(C＝0.1;CHCl3)4-(1-甲基乙基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例19a)M.P.＝144-145℃〔α〕D30＝-26.4°(C＝0.1;CH3OH)2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例20a)M.P.＝188℃〔α〕D23＝-77.4°(C＝0.47;CHCl3)2-乙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例21a)M.P.＝150-151℃〔α〕D21＝-64°(C＝0.54;CHCl3)2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫-β-D-吡喃木糖苷(实例22a)M.P.＝203-205℃〔α〕D21＝-65°(C＝0.6;CHCl3)2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例24a)M.P.＝168-180℃〔α〕D25＝-81.9°(C＝0.3;CHCl3)4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例25a)M.P.＝215℃〔α〕D24＝-62°(C＝0.51;CHCl3)3-溴-2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例28a)M.P.＝192-194℃〔α〕D21＝-54°(C＝0.54;CHCl3)制备实例Ⅱ4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例7a)的制备于45℃惰气氛中，将420mg(2.2×10-3mol)5-巯基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，970mg(2.7×10-3mol)溴化2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃木糖，550mg(2.2×10-3mol)氰化汞，存在于50ml硝基甲烷中的0.4nm的分子筛以及50ml苯组成的悬浮液一起搅拌24小时。然后使反应混合物经Celite 在乙酸乙酯中过滤。滤液依次用1N盐酸，1N氢氧化钠及饱和氯化钠溶液洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩。以乙酸乙酯/甲苯的混合物(1/5V/V)作洗脱液，使之经硅胶层析纯化，然后加乙醚使之沉淀，得250mg(产率25%)所期产品。M.P.＝187℃〔α〕D22＝+34.5°(C＝0.11;CHCl3)用相似的方法可以制备下列化合物4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-8-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例9a)M.P.＝205℃〔α〕D23＝+86.25°(C＝0.3;CHCl3)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例10a)M.P.＝139-140℃〔α〕D23＝-66.13°(C＝0.3;CHCl3)7.8.9.10-四氢-6-氧代-6H-二苯并〔b，d〕吡喃-3-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例15a)M.P.＝191℃〔α〕D23＝+14.5°(C＝0.3;CHCl3)2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例23a)M.P.＝171℃〔α〕D21＝+54.3°(C＝0.14;CHCl3)2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例26a)M.P.＝169-173℃〔α〕D30＝+55.5°(C＝0.38;CHCl3)2-乙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例27a)M.P.＝85-90℃〔α〕D20＝+58°(C＝0.5;CHCl3)制备实例Ⅲ4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备(实例8a)将8g(41.6×10-3mol)7-巯基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，17.7g(50×10-3mol)溴化2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-α-D-吡喃木糖，3.4g(42×10-3mol)存在于180ml甲苯中的氧化锌及180ml乙腈组成的混合物一起于45℃下加热12小时。经Celite 过滤后，残渣用乙酸乙酯洗涤，有机相依次用1N盐酸，1N氢氧化钠及饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥，减压浓缩，然后加入乙醚使之沉淀，得14.2g(产率73%)黄色粉末状产品。M.P.＝168℃〔α〕D22＝46.4°(C＝0.7;CHCl3)用相似的方法可制得下列产品4-三氟甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例11a)M.P.＝184℃〔α〕D23＝+80.25°(C＝0.5;CHCl3)3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例12a)M.P.＝160-162℃〔α〕D23＝+70.2°(C＝0.5;CHCl3)4-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例13a)M.P.＝153℃〔α〕D23＝+28.11°(C＝0.5;CHCl3)2-氧代-4-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例14a)M.P.＝137℃〔α〕D23＝+31.17°(C＝0.5;CHCl3)制备实例Ⅳ4-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备(实例1)将60μl甲醇钠(8%Na/MeOH(W/V))溶液加到溶于5ml甲醇的0.45g(0.97×10-3mol)4-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的溶液中，混合物于室温下搅拌24小时后，向其中加入Amberlite IR120H+树脂使之中和，用四氢呋喃加溶，过滤，并用动物炭进行处理。减压蒸除溶剂，冷冻干燥后得0.285g(产率87%)所期产品。M.P.＝192℃〔α〕D20＝-69°(C＝0.21;二甲亚砜)用相似的方法可制得下列化合物4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例2)M.P.＝109-113℃〔α〕D20＝-63.3°(C＝0.24;二甲基亚砜)4-三氟甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例3)M.P.＝210-213℃〔α〕D20＝+34.1°(C＝0.5;CH3OH)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-8-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例4)M.P.＝120-125℃〔α〕D20＝-16°(C＝0.12;二甲亚砜)2-氧代-4-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例5)M.P.＝192℃〔α〕D24＝-61.3°(C＝0.15;二甲亚砜)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例6)M.P.＝184-188℃〔α〕D23＝-85.2°(C＝0.11;二甲亚砜)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基1.5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例7)M.P.＝203℃〔α〕D22＝+28.3°(C＝0.12;CH3OH)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例8)M.P.＝216℃〔α〕D23＝-19.4°(C＝0.3;二甲亚砜)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-8-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例9)M.P.＝178℃〔α〕D23＝-61.5°(C＝0.2;二甲亚砜)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例10)M.P.＝182℃〔α〕D20＝+6.9°(C＝0.6;四氢呋喃)4-三氟甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例11)M.P.＝178-180℃〔α〕D25＝+40.8°(C＝0.26;CH3OH)3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例12)M.P.＝230℃〔α〕D22＝+32.7°(C＝0.3;二甲亚砜)4-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例13)M.P.＝184℃〔α〕D25＝+0.6°(C＝0.3;四氢呋喃)2-氧代-4-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例14)M.P.＝176-178℃〔α〕D25＝+3.0°(C＝0.3;四氢呋喃)7，8，9，10-四氢-6-氧代-6H-二苯并〔b，d〕吡喃-3-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例15)M.P.＝182-183℃〔α〕D22＝+20.6°(C＝0.3;二甲基亚砜)4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例16)M.P.＝190-206℃〔α〕D20＝-72°(C＝0.5;二甲亚砜)3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例17)M.P.＝208-210℃〔α〕D20＝-22.9°(C＝0.24;二甲亚砜)4-甲基-2-氧代-3-苯基-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例18)M.P.＝188-200℃〔α〕D22＝-59.2°(C＝0.12;CH3OH)4-(1-甲乙基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例19)M.P.＝186-190℃〔α〕D22＝-74.3°(C＝0.14;CH3OH)2-甲基-4-氧代-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例20)M.P.＝193-195℃〔α〕D22＝-92°(C＝0.5;甲醇)2-乙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例21)M.P.＝130-137℃〔α〕D21＝-84°(C＝0.54;甲醇)2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例22)M.P.＝177-194℃〔α〕D21＝-88.6°(C＝0.45;四氢呋喃)2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例23)M.P.＝194-196℃〔α〕D22＝+19.1°(C＝0.2;二甲基亚砜)2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例24)M.P.＝108°(分解200-240℃)〔α〕D25＝-107.7°(C＝0.3;甲醇)4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例25)M.P.＝222℃〔α〕D20＝-90°(C＝0.5;四氢呋喃)2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基1.5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例26)M.P.＝204-208℃〔α〕D30＝+28.3°(C＝0.35;甲醇)2-乙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例27)M.P.＝155℃〔α〕D20＝+26.2(C＝0.53;甲醇)3-溴-2-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(实例28)M.P.＝135-138℃〔α〕D21＝-43°(C＝0.5;二甲亚砜)制备实例ⅤO-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)二甲基硫代氨基甲酸酯的制备在惰气氛中，将410mg(7.3×10-3mol)的氢氧化钾加到由1g(5.7.10-3mol)5-羟基-4甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(溶于10ml水)及10ml丙酮组成的悬浮液中。室温放置10分钟后，于0℃下，将770mg(6.2×10-3mol)溶于10ml丙酮的二甲基硫代氨基甲酰氯加入其中，反应混合物于室温下搅拌2小时后，蒸除丙酮，所期的衍生物于水中沉淀，得1.35g(产率90%)所期产品。M.P.＝166-168℃列于表Ⅲ和表Ⅳ的产品是用相类似的方法制备的。制备实例ⅥS-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)二甲基硫代氨基甲酸酯的制备使含有3.7g(14×10-3mol)O-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)二甲基硫代氨基甲酸酯的50ml 1，2，3，4-四氢萘溶液于220℃下保温14小时。冷却，加乙醚使所期产品沉淀，用环己烷对所得结晶进行淋洗，得2.95g(产率80%)所期产品。M.P.＝129℃列于表Ⅴ和表Ⅵ的产品是用相类似的方法制得的。制备实例Ⅶ3-(2-羟基-6-(二甲氨基羰基硫代)苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备于惰气氛中，将4.4ml甲醇钠(8%Na/甲醇(W/V))加入20ml含有2g(7.6×10-3mol)S-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)二甲基硫代氨基甲酸酯的甲醇溶液。室温放置4小时后，使反应混合物于冰/盐酸混合物中水解，滤集生成的沉淀，得1.7g(产率76%)所期产品。M.P.＝152℃制备实例Ⅷ7-巯基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制备于60℃下，将4ml甲醇钠(8%Na/甲醇(W/V))加到10ml含有1g(3.4×10-3mol)3-(2-羟基-6-(二甲基氨基羰基硫代)苯基)丁-2-烯酸甲酯的无水二甲基甲酰胺中。于60℃放置6小时，使反应混合物于盐酸/冰的混合物中水解，得0.5.50g(产率85%)所期产品。M.P.＝136℃制备实例Ⅸ7-巯基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制备于氮气中，将26.3g(0.1mol)S-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)二甲基硫代氨基甲酸酯悬浮于300ml甲醇中。室温下，将0.2mol甲醇钠(8%Na/甲醇(W/V)加到混合物中，并使之于45℃下加热4小时。以乙酸乙酯/甲苯混合物(1/4V/V)作洗脱液用薄层色谱法检查起始物是否消失。冷却后，使反应混合物于冰/浓盐酸的混合物中水解，然后搅拌30分钟，滤集沉淀，用水洗涤，经P2O5干燥，得19.2g(产率≈100%)所期产品。M.P.＝132℃表Ⅶ和Ⅷ所列产品是用相类似的方法制得的。制备实例Ⅹ2-乙基-7-(1-氧代丙氧基)-3-(1-氧代丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备使含有5g(32.2×10-3mol)1-(2，4-二羟苯基)乙酮及40ml溶有4g(48.8×10-3mol)乙酸钠的丙酸酐的溶液于惰性气体存在下在170℃加热20小时。在有碳酸氢钠存在下使反应混合物水解，产品用乙酸乙酯提取，并用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。向其中加入甲苯后，再次减压蒸除剩余的溶剂。经硅胶层析纯化(以己烷/乙酸乙酯(6/1，V/V)混合物为洗脱液)得2g(产率20%)所期产品。M.P.＝84℃制备实例Ⅺ2-乙基-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备将由6.5g(21.5×10-3mol)2-乙基-7-(1-氧代丙氧基)-3-(1-氧代丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮及5g(47×10-3mol)碳酸钠(溶于65ml水)组成的悬浮液于150℃下加热9小时。用1N盐酸对反应混合物进行水解，产品用乙酸乙酯进行提取，经硅胶层析纯化(以乙醚/二氯甲烷(1/2，V/V)的混合物作洗脱液)后，得2.45g(产率61%)所期产品。M.P.＝189℃制备实例Ⅻ7-乙酰基-3-溴-2-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备于惰气氛中60℃下，将77.5ml 10%溴的醋酸溶液加到溶于80ml乙酸中的8.8g(40×10-3mol)7-乙酰基-2-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮中。反应混合物于60℃下保温2小时，然后放置12小时。减压浓缩后，用饱和碳酸氢钠对残渣进行中和。经乙酸乙酯提取后，有机相用水洗涤，直至pH为中性，用MgSO4干燥，减压浓缩至干。以二氯甲烷/甲醇混合物(12/1，V/V)作洗脱液，进行硅胶层析纯化，得2.3g(产率19%)所期化合物。M.P.＝124℃制备实例ⅩⅢ3-溴-7-羟基-2-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备在惰气氛下，将2.2ml甲醇钠(8%Na/甲醇(W/V)加到40ml溶有2.3g(7.7×10-3mol)7-乙酰基-3-溴-2-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的甲醇悬浮液中。30分钟后，用盐酸冰溶液使反应混合物水解，滤集生成的沉淀，洗涤直至洗出液PH呈中性，得1.9g(产率96%)所期化合物M.P.＝305-310℃(分解)根据本发明，相当数量的化合物被列入表Ⅰ和表Ⅱ，但并不意味限于此。根据本发明，化合物的抗血栓活性可以借助于下列用于静脉血栓形成的操作方案来证明。凝固性过高状态下的静脉停滞可根据WESSLER等人所述的技术来实现(J.Applied physiol.1959.P.943-946)。正如J.HAUPMAN等人所述的技术Thrombosis and Haemostasis 43(2)，1980，P，118)，所使用的过凝结剂是由Flow实验室提供的活性因子X(Xa)的溶液(每12.5ml等渗溶液中71Knat)。实验研究是在未禁食的雄性Wistar大鼠身上进行的，它们的体重为250-280g，将它们分成若干组，每组十只。受试化合物以悬浮液的形式悬浮于PEG400中，口服给药。给药后4小时诱导血栓形成，然后将形成的血栓取出，称重。经口服给药，剂量为3mg/kg时所得的结果列于表Ⅰ和表Ⅱ。 表2(续) 注(1)产品在12.5mg/kg时受试，口服给药(2)产品在3mg/kg时受试，口服给药 注(1)S-(7，8，9，10-四氢-6-氧代-6H-二苯并〔b，d〕-吡喃-3-基)二甲基硫代氨基甲酸酯 注(1)7，8，9，10-四氢-3-巯基-6H-二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮权利要求1.选自具有式(Ⅰ)的苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷化合物组的一个苷化合物其中-取代基R或R1之一为与相应环碳原子以双键相连的氧原子，另一个为基团R1，-符号表示与由R或R1取代基中的一个所提供的CO基团相共轭的双键，-X为硫原子或氧原子，-R1和R2(即可相同也可不同)，各自分别为氢原子，C1-C4烷基，卤原子，三氟甲基或苯基，也可能是R1与R2同它们所结合的苯并吡喃酮基一起形成7，8，9，10-四氢二苯并[b，d]吡喃-6-酮基成1，2，3，4-四氢-9H-吨-9-酮基，以及-Y为氢原子或C2-C5脂肪酰基。2.根据权利要求1，选自具有式(Ⅰa)的苯并吡喃-2-酮-β-D-硫代木糖苷化合物组的苷化合物，其中-X为硫原子或氧原子，-R1和R2(它们既可相同也可不同)，各自分别为氢原子，C1～C4烷基，卤原子，三氟甲基或苯基，也可能是R1与R2同它们所连的苯并吡喃-2-酮基一起形成7，8，9，10-四氢二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基，以及Y为氢原子或脂肪酰基。3.根据权利要求1，选自具有式(Ⅰb)的苯并吡喃-4-酮-β-D硫代木糖苷化合物组的苷化合物其中-X为硫原子或氧原子-R1和R2(它们既可相同也可不同)，各自分别为氢原子，C1-C4烷基，卤原子，三氟甲基或苯基，也可能是R1与R2同它们所连的苯并吡喃-4-酮基一起形成1，2，3，4-四氢-9H-呫吨-9-酮基，以及-Y为氢原子或C2-C5脂肪酰基。4.权利要求1～3中的任何一个苷化合物，其中X与苯并吡喃酮的7位相连，且R1和R2(它们既可以是相同的，也可以是不同的)分别为氢原子，C1-C4烷基，卤原子或苯基。5.权利要求1～4中的任何一个苷化合物，其中Y为CH3O基团。6.4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷。7.3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷。8.4-乙基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷。9.一种用于治疗的组合物，其包括至少一种权利要求1-8中的苷化合物，以及生理学上可接受的赋形剂。10.采用权利要求1-8中的任何一种物质，以获得抗血栓形成药物，用于克服静脉循环障碍。11.制备具通式(Ⅰ)的权利要求1中的苯并的吡喃酮-β-D-硫代木糖苷的方法，其包括〔ⅰ〕使具通式(Ⅱ)的化合物(其中X，R，R1和R2的定义同上)与选自下列化合物组的硫代木糖衍生物进行反应(ⅰ)具有式(Ⅲ)的卤化酰基硫代木糖，(ⅱ)具有式(Ⅳ)的过酰化硫代木糖;以及(ⅲ)具有式(Ⅴ)的酰化硫代木糖的三氯乙酰亚氨酯其中Hal为卤原子如cl或Br(此处溴原子较可取)，且Y为C2-C5脂肪酰基该反应在惰性溶剂中进行，比例为1mol的式Ⅱ化合物比约0.6-1.2mol的式Ⅲ，Ⅳ或Ⅴ化合物，且有酸受体和/或Lewis酸存在，且〔ⅱ〕如果需要的话，将所得的式(Ⅰ)化合物(其中Y为C2-C5脂肪酰基)进行去酰化反应，反应在0℃至反应溶剂的回流温度间进行，反应溶剂为C1-C4低级醇(甲醇更可取)，并有金属醇化物存在(甲醇镁或甲醇钠更可取)，给出Y为H的式Ⅰ化合物。12.根据权利要求11中的方法，步骤(ⅰ)中的具式Ⅱ的化合物(其中X为S原子)可以用下列步骤来制备a)将具式(Ⅵ)的二甲氨基硫代氨基甲酰氯在强的碱性介质中与式(Ⅱa)化合物(其中R，R′和R2的定义同上)进行缩合，给出式(Ⅶ)化合物(其中R，R′和R2的定义同上)，b)加热所产生的式Ⅶ化合物使之进行重排，给出式(Ⅷ)化合物(其中R，R′和R2的定义同上)，且c)用金属醇化物处理所产生的式Ⅷ化合物，以甲醇钠或甲醇镁较可取，反应在C1～C4低级醇，二甲基甲酰胺或二噁烷中进行，给出式Ⅱ化合物(其中X＝S)。13.权利要求1-3中任何一个，式Ⅰ化合物苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷(其中X为硫原子)合成过程中涉及的新的中间体，该中间体选自具式(Ⅱb)化合物组成的化合物组其中-R或R′取代基之一为与相应环碳原子以双键相连的氧原子，且另一个为R1基团，-符号表示与由取代基R或R′之一提供的CO基相共轭的双键，以及-R1及R2(它们既可以相同也可不同)各自为氢原子，C1～C4烷基，卤素原子，三氟甲基或苯基，当R为与相应环碳原子以双键相连的氧原子，R′为氢原子，SH基连在7-位，且符号表示与由取代基R所提供的CO基相共轭的双键时，3-苯基除外，R1，R2可以与它们所连的苯并吡喃基一起形成7，8，9，10-四氢二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基或1，2，3，4-四氢-9H-呫吨-9-酮基。14.根据权利要求1-3，式Ⅰ化合物苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷(其中X为硫原子)合成过程中所涉及的新的中间体，该中间体选自具式Ⅷ的化合物组成的化合物组其中-R1和R2(既可以相同也可不同)各自为氢原子，C1-C4烷基，卤原子，三氟甲基或苯基，R1和R2可以与它们所连的苯并吡喃一起形成7，8，9，10-四氢二苯并〔b，d〕吡喃-6-酮基或1，2，3，4-四氢-9H-呫吨-9-酮基。15.在具式Ⅰb的化合物合成过程中涉及的中间体2-乙基-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4酮。全文摘要本发明涉及作为新颖工业产品的，具式(I)的苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷化合物这些化合物在医疗上，特别是作为抗静脉血栓形成剂是有用的。文档编号C07D311/86GK1050544SQ9010785公开日1991年4月10日 申请日期1990年9月21日 优先权日1989年9月22日发明者索丝·沙墨里思, 维罗尼可·巴比落丝, 帕特莱丝·里纳特, 富兰考斯·比拉米, 简·密里特 申请人:富民埃卫生工业公司