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制备芳族2-氨烷基-1,2-苯并异噻唑-3(2h)酮-1,1-二氧化物衍生物的方法

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  • 2024-06-20 11:40:49

专利名称:制备芳族2-氨烷基-1,2-苯并异噻唑-3(2h)酮-1,1-二氧化物衍生物的方法技术领域:本发明涉及某些芳族2-氨烷基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物衍生物以及它们作为抗焦虑药剂和抗高血压药剂的用途。焦虑被定义为对某些未来事件的忧虑或担心。大多数人,即使不是所有的人,都偶尔会因受一定的刺激引起某些焦虑症而感到痛苦。有些人则可能被日常生活压力引起的焦虑或恐惧感等感觉所压垮,使个别人成为社会失去生产能力的成员。鉴于个别会诊组提出的优选的基本治疗方法,业已证明,在进行心理治疗的同时,使用化疗药剂是治疗焦虑症的有用辅助方法,从而能使受严重折磨的个别人恢复生产能力。苯二氮 类化合物是当前被选作治疗焦虑的药剂。尤其是利眠宁、安定和去甲羟安定是常用药物。该类化合物有极大的可能性被滥用,特别是在进行治疗的病人中。此外,苯二氮 通常具有不希望的镇静作用,并与其它药包括如乙醇具有有害的相互作用。申请人现已发现一类新的芳族2-氨烷基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物抗焦虑药剂,该药剂通常没有苯二氮 类的不良作用。当根据本发明所指出的施用本文公开的化合物时,可减轻如过度恐惧、担忧、不安、紧张、应激状态、神经质抑郁等症状并有益于缓解某些人格失常。另外,本发明的化合物是有效的抗高血压药剂,该药剂对需用药的病人具有降低血压的作用。本发明涉及具有下列通式的一类芳族2-氨烷基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物衍生物和其药用酸加成盐。 n为2至5的整数;A和B各为氧、硫或NR′(R′代表氢或甲基);R1为氢、羟基或甲氧基;R2为氢或甲基。本发明还公开了这些化合物的制备方法以及它们作为抗焦虑和抗高血压药剂的用途。本文所用的“药用酸加成盐”一词是指应用式Ⅰ代表的碱性化合物的任何无毒有机或无机酸加成盐。所形成合适盐的无机酸的实例包括盐酸、氢溴盐、硫酸和磷酸以及酸式金属盐如磷酸氢二钠和硫酸氢钾。形成合适盐的有机酸包括一元、二元和三元羧酸,该酸的例子有如乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸,苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、和磺酸如甲磺酸或2-羟基乙磺酸。可形成一元或二元酸式盐,而这类盐以水合或基本上无水的形式存在。通常,这些化合物的酸加成盐是溶于水和各种亲水性有机溶剂的结晶物质。另外,与它们的游离碱形式相比,该盐通常具有较高的熔点,且其化学稳定性更强。属于本发明范围内的某些亚类化合物列举如下2-[ω-[(2,3)-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基)甲氨基]烷基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物 2-[ω-[(2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂己-3-基)甲氨基]烷基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物 2-[ω-[(2,3-二氢-1,4-苯并二硫杂环己-2-基)甲氨基]烷基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物 2-[ω-[(2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-3-基)甲氨基]烷基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物 2-[ω-[(2,3-二氢喹唑啉-2-基)甲氨基]烷基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物 2-[ω-[(2,3-二氢萘并[1,2-b][1,4]二氧杂环己烷-2-基)甲氨基]烷基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物 (这些亚类的化合物可在二氧杂环的2位或3位被取代。)(1f)2-[ω-[取代(吲哚-3-基)乙氨基]烷基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物 2-[ω-[(取代)1,2,3,4-四氢-β-咔啉]烷基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物 2-[ω-[(取代)1,2,3,4-四氢化萘-2-氨基]烷基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物 本发明优选的亚类是由式(1h)组成的化合物,式中烷链在末端被(取代的)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉环系取代。本发明较优选的亚类是与式(1f)有关的化合物,式中烷基链在末端被2,3-二氢萘并[1,2-b][1,4]-二氧杂环-2-基或-3-基系取代。本发明最优选的亚类是与式(1a)有关的化合物,式中烷基链在末端被2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基系取代。上述亚烷基-(CH2)n-可以认为是被分隔在两端的杂环系中的连接桥。其符号n如上所述,代表2至5的整数。那些n为2至4的亚烷基是本发明的优选基团。式(Ⅰ)的芳族2-氨烷基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物衍生物可用本技术领域熟练的专业人员已知标准工艺的类似方法制备。因此,本发明的化合物可通过将合适的式(2)的亲核胺与式(3)的N-烷基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物的作用物进行缩合来制备, 式中,x和n如式(1)所定义,符号(L)代表适宜的离去基团,如氯、碘、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。这种亲核缩合反应最好用接近等摩尔量的亲核剂(2)和作用物(3)进行,反应时间取决于使用的特定反应物,约为1至24小时,反应温度的范围约为25℃至140℃,反应最好在60℃至125℃的范围内进行。另外,反应最好在叔有机碱如叔烷基胺或吡啶,或无机碱如碳酸钾的存在下进行。因为所使用的反应物是典型的结晶物质,所以最好使用溶剂。合适的溶剂包括任何不反应的溶剂,最好是具有沸点范围为60℃至150℃的那些溶剂。因此,可使用的合适溶剂如石油醚;氯化烃如四氯化碳、氯化乙烯、二氯甲烷或氯仿;氯化芳族化合物如1,2,4-三氯苯、或邻二氯苯;二硫化碳;醚类溶剂如二乙醚、四氢呋喃或对二噁烷;芳族溶剂如苯、甲苯或二甲苯;或醇类溶剂如乙醇。最优选的溶剂是已知的促进亲核反应的那些溶剂,如二甲亚砜和二甲基甲酰胺。式(1)的产物可利用本专业熟练技术人员已知的适宜方法进行分离,例如,将反应混合物过滤除去固体物质,然后将滤液蒸发以回收活性组分。式(1)的化合物可通过重结晶或生成和利用其苦味酸或草酸复合物的方法进一步提纯。式(2)中所指的亲核伯胺是市场上可买到的或在文献中已经描述过的化合物。换句话说,由符号X表示的伯胺(式中R2为氢)可通过还原相应的氰基衍生物容易地制备,例如,式(2)中X代表下式基团的化合物 (式中A和B如上式(1)所定义)可通过还原下式(4)所示的相应的氰基衍生物的方法来制备。 此还原反应可利用各种试剂进行,例如,使用氢气与催化金属如披钯炭、阮内镍、铂、铑、钌或氧化铂等进行催化还原反应。另外,也可利用合适的试剂如乙硼烷,氢硼化钠,利用锂、钠、钾、钙、锌、镁、锡或铁在液态氨或低分子量脂肪胺或钠、铝或锌汞合金、锌、锡或铁在羟基溶剂或在无机酸水溶液存在下进行的溶解金属还原反应,或氢化铝锂。式(2)中X代表下列基团的亲核试剂 可通过将相应的氰基化合物与1至2等摩尔的氢化铝锂在合适的溶剂中进行反应来制备,最好使用1.5等摩尔氢化铝锂。反应时间约为30分钟至24小时。根据使用的特定的反应物、溶剂和温度,采用的时间最好约为1至5小时。适宜的温度范围为-78℃至60℃,最好约为20℃。适宜的溶剂包括醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃(THF)、对二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚,或芳族溶剂如苯、甲苯或二甲苯。通常式(2)中X代表下式基团(R2为除氢外的其它基团)的亲核仲胺 可通过将相应的伯胺与适宜的烷基囟、苯甲磺酸烷基酯或甲磺酸烷基酯在适当的溶剂如乙腈中,在至少一当量或过量的有机或无机碱如碳酸钾的存在下,直接进行烷基化反应来制备。式(4)的许多氰基衍生物是已知的化合物。另一方面,这些化合物可按如下描述的类似方法制备。例如,应用前述的相同例子,使用下式(5)化合物(式中A和B如上所定义) 与2-溴或最好是2-氯丙烯腈反应。粗略地说,用等摩尔量的式(5)化合物和囟代丙烯腈与2或更多等摩尔的碱如碳酸钾,在适当的溶剂内混合。反应温度范围为0℃至反应混合物的沸点,反应时间范围约为1至24小时。使用的适宜溶剂包括二甲基甲酰胺;二甲亚砜;丙酮;氯化烃如四氯化碳、氯仿或二氯甲烷;醚溶剂如二乙醚、四氢呋喃(THF)或二甘醇二甲醚;芳族溶剂如苯、甲苯或二甲苯;或醇溶剂如甲醇或乙醇。当符号A和B代表不同的原子,将获得混合产物。可用本专业熟练技术人员已知的常用方法,如用硅胶色谱法或分级重结晶较容易地分离和提纯混合物。此外,当式(1)化合物中的R1或R2取代基是羟基时,在进行上述的2-溴或2-氯丙烯腈缩合反应前必须保护其羟基。适宜的保护基包括苯甲基或甲基,这些保护基团随后被去除,以生成式(2)表示的相应亲核胺。该保护基的去除可采用任何适宜的技术上公知的方法,如苯甲基的催化还原,用酸如氢溴酸处理,或用三溴化硼处理。式(3)的化合物实质上是邻磺酰苯甲酰亚胺的N-烷基衍生物。式(3)化合物中的离去基团(L)可代表任何本专业熟练技术人员已知的基团,如苯甲磺酸酯(OTS)或甲磺酸酯(OMS)、碘化物、溴化物或氯化物、或羟基。式(3)作用物中L代表溴化物或碘化物可在合适的溶剂中,用一当量的邻磺酰苯甲酰亚胺的钠盐处理相应的二囟代烷烃的方法来制备,处理时间约为1小时,温度约为100℃。如同下列反应式所示 上式中符号Hal代表氯、溴或碘。适宜的溶剂包括二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;丙酮;芳族溶剂如苯、甲苯或二甲苯;或醚溶剂如二乙醚、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷。式(1)的化合物具有有用的抗焦虑和抗高血压性能。其抗焦虑性能建议采用5-HT1A(5-羟色胺1A)体外受体结合研究。见Middlemiss等,Eur.J.Pharmacol.,90,151-3(1983)和Glaser等,Arch.Pharm acol.,329,211-215(1985)。本文所描述的化合物的抗高血压的作用可根据Fozard,J.Cardiovascular Pharm.,4,829-838(1982)的方法,用麻醉的正常血压的大鼠和/或清醒的患自发性高血压的大鼠两种方法进行测定。本发明的化合物可经口、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内或直肠给药。最好的给药途径是口服。化合物的给药量可以是任何有效量,并将随病人、给药方式和所需治疗的焦虑严重程度而异。可能需要重复每天给予化合物,并将随病人的状况和给药方式而异。就口服而言,式(1)化合物的抗焦虑和抗高血压有效量的范围可为每天0.005至10mg/kg病人体重,最好为每天0.05至5mg/kg病人体重。式(1a)化合物的优选抗焦虑剂量约为每天0.1mg/kg病人体重。单位剂型的组合物可含1至50mg活性成份,每天可用药一次或多次。就非肠道给药而言,式(1)化合物的抗焦虑和抗高血压有效量的范围约为每天0.005至10mg/kg病人体重,最好约为每天0.05至5mg/kg病人体重。单位剂型的非肠道组合物可含0.1mg至10mg活性成份,每天可用药一次或多次。口服的化合物可制成固体或液体制剂,如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、熔料、粉剂、溶液、悬浮液或乳剂。通常采用的固体剂型单位包括胶囊剂或片剂。胶囊剂可以是普通的明胶型,其中另外含赋形剂如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另外,式(1)的化合物可用常用的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与粘合剂如金合欢胶、玉米淀粉或明胶,崩解剂如马铃薯淀粉或藻酸,和润滑剂如硬脂酸或硬酸镁混合,从而压制成片剂。非肠内给药的化合物可制成注射用剂量的溶液或悬浮液,即将化合物加入含有或不含有药用载体的药用稀释剂中。适宜的稀释剂或载体包括液体如水或油,加入或不加入其它表面活性剂或其它药用辅助剂。实际上可用于本发明的各种油的例子有石油,动物油,植物油,或合成来源的油,例如,花生油、豆油,和矿物油。一般说来,优选的液体载体,特别是注射用液有水、盐水、葡萄糖和有关的糖的水溶液、乙醇和二元醇如丙二醇或聚乙二醇。下列实施例说明本发明实际使用的典型化合物的制备,但这并不限制本发明。实施例Ⅰ 2-[4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基)甲氨基]丁基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物N-(4-溴丁基)邻磺酰苯甲酰亚胺将于80ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的邻磺酰苯甲酰亚胺(9.35g,50mM)加入55%氢化钠(2.18g,50mM)于20ml干燥DMF中。15分钟后,迅速加入1,4-二溴丁烷(25ml,200mM),搅拌下将混合物在100℃加热1小时。将反应混合物冷却、过滤,蒸去DMF。将粗产物溶于二氯甲烷并过滤、干燥和蒸发溶液,获得黄色油状物,用硅胶色谱(CH2Cl2/MeoH,98/2)提纯后,得到13.4g(84%)的无色油状物。该油状物从异丙醇中重晶后,获得熔点为72℃的N-(4-溴丁基)邻磺酰苯甲酰亚胺。NMR CDCl/TMS 60MHz8.20-7.85(m,4HAr),4.00-3.30(m,4H),2.40-180(m,4H)。2-[4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基)甲氨基]丁基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物的的盐酸盐将2-氨甲基-苯并二氧杂环己烷[1,4](0.965g,5.48mM)、碳酸钾(3g)和如上制得的N-(4-溴丁基)-邻磺酰苯甲酰亚胺在N,N-二甲基甲酰胺(DMF,10ml)中混合,将混合物在100℃搅拌过夜,冷却,过滤并蒸发至干。将残留物溶于乙酸乙酯,用水洗涤并用烯盐酸酸化。用乙醚、5%HCl水洗涤分离得到的油,将该油溶于甲醇,干燥并蒸发至干,获得1,3g粗的黄色固体。将该物质转化成游离碱并进行硅胶快速色谱分离(CH2CO2/Me OH97/3),得到0.91g所需化合物。盐酸盐从异丙醇/乙酸乙酯溶液中重结晶,得到熔点为210℃的标题化合物。基本上按相同的步骤,但用N-(2-溴乙基)邻磺酰苯甲酰亚胺代替上述的N-(4-溴丁基)邻磺酰苯甲酰亚胺,获得化合物为2-[2-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基)-甲氨基]乙基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物,其熔点为181℃。实施例Ⅱ 2-[4-(2-[1,2,3,4]-四氢-β-咔啉基)丁基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物基本上按实施例Ⅰ的相同步骤,但用[1,2,3,4]-四氢-β-咔啉代替2-氨甲基-苯并二氧杂环己烷[1,4],制得标题化合物并作为盐酸盐结晶,其熔点为272℃。实施例Ⅲ 2-[4-[8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-2-氨基]丁基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物基本上按实施例Ⅰ的相同步骤,但用8-甲氧基-2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘代替2-氨甲基苯并二氧杂环己烷[1,4],制得标题化合物并作为盐酸盐结晶,其熔点为233℃。实施例Ⅳ 2-[4-[5-甲氧基-吲哚-3-基)乙氨基]丁基]1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物基本上按实施例Ⅰ的相同步骤,但用5-甲氧基-β-吲哚基乙胺代替2-氨甲基-苯并二氧杂环己烷[1,4],制得标题化合物并作为盐酸盐结晶,该结晶体在熔融前分解。1H NMR(游离碱,CDCl+CD3OD,360MHz,ppm)8.4(1H,S),8.0-7.7(4H,m),7.2-6.75(4H,m),3.8(3H,S),3.8-3.6(2H,m),3.15(4H,m),2.9(2H,t),1.85(4H,m)。实施例Ⅴ 2-[4-[(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲氨基]丁基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物基本上按实施例Ⅰ的相同步骤,但用2-氨甲基苯并噁嗪代替2-氨甲基苯并二氧杂环己烷[1,4],制得标题化合物和作为盐酸盐结晶,其熔点为209℃。实施例Ⅵ用5-HT1A结合法对抗焦虑性能的体外测定5-HT1A识别位点的的放射配体结合研究按如下步骤进行将雄性正常血压的Sprague-Dawley大鼠的额叶皮层解剖出来,在液氮中冷冻,并在-20℃贮存备用。使用动力Polytron(置于最大速率的2/3处,20秒),将4-8大鼠的组织合并,在70倍体积三羟甲基氨基甲烷(Tris)-盐酸缓冲液(50mM pH7.7)中制成匀浆。将匀浆离心(36500×g,10分钟),将沉淀在相同体积的缓冲液中重新匀化,并在重复此过程二次。在第二次和第三次离心之间,将该组织匀浆在37℃培育10分钟。将最终的沉淀悬浮在相同体积含10μm优降宁、5.7mM氯化钙和0.1%抗环血酸的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中。该悬浮液在37℃培育10分钟,然后贮存在冰中直至用于结合测定。将组织匀浆(0.7ml)、放射配位体(0.1ml)和适当浓度的被试化合物(0.1ml)与缓冲液混合至最终体积为1ml,并在37℃培育15分钟。通过Whatman GF/B过滤器快速过滤以终止培育反应,接着用冰冷却的Tris-Hcl缓冲液(50mM,PH7.0)洗涤三次,每次5ml。在用Aqrasol-Z,(NEN)提取后,测定放射活性,效率为45-50%。用放射配体标记5-HT1A识别位点,其浓度为[3H]-8-羟基-2-(二-正丙氨基)-1,2,3,4-四氢化萘([3H]-8-OH-DPAT),1mM。基本上按上述步骤,测试下列化合物,其结果以表示PIC50(抑制特异性结合50%受试化合物浓度的常用对数值)并以3次独立实验的平均值±S.E.M.(标准误差)表示。受试化合物大鼠脑皮层的5-HT1A/ *增加倍数结合亲合力丁螺环酮 7.52±0.10 1实施例Ⅰ(A) 9.34±0.03 66实施例Ⅱ 8.16±0.07 4.4实施例Ⅲ 8.52±0.14 10实施例Ⅴ 8.03±0.15 3.2*受试化合物与丁螺环酮相比差值的反对数。如上数据所表明,根据5HT1A结合研究,受试化合物的效力比丁螺环酮增加3至60倍。实施例Ⅶ抗高血压性能的测定将体重为250-350g的雄性正常血压的Sprague-Dawley大鼠(由Charles River提供,法国)用戊巴比妥钠(60mg/kg)腹膜内注射,加15mg/kg皮下注射使之麻碎。使用Staham压力转换器(P23 AA型)记录在颈总动脉或股动脉的血压。使用Beckman心率计联结器(9757B型)从心电图中记录心率。将记录显示在Beckman动力记录仪(R型)中。将导管插入股静脉,用于静脉给药。在全部手术步骤完成后,静脉注射肝素500单位。将实施例Ⅰ的化合物即2-[4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基)甲氨基]丁基]-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物盐水溶液皮下给药,其用量为1ml/kg体重。观察到的血压(B.P.)和心率(H.R.)变化如下所示剂量 △BP(mm Hg) △HR(次/分)25 μg/kg -35 -80500 μg/kg -50 -90在另一实验中,直接测量为250-350g清醒的自发性高血压雄性大鼠(由Charles River提供,法国)的动脉血压和心率。用相同的受试化合物以1ml/kg体重的盐水溶液,按下表剂量皮下(s.c)给药或口服(peros)。给药途径和剂量 △BP(mmHg) △HR(次/分)100 μg/kg s.c. -20 +80200 μg/kg s.c. -65 +100500 μg/kg s.c. -75 +1201mg/kg per os -25 +1005mg/kg per os -45 +100总之,在受试条件下,化合物2-[4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烷-2-基)甲氨基]丁基]1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物有效地降低麻醉正常血压大鼠的血压和心率,也降低清醒的自发性高血压大鼠的血压,并伴有反射性心动过速。权利要求1.制备下式2-氨烷基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物衍生物或其盐的方法,式中n为2至5的整数;X为(上式中,R1为氢、羟基或甲氧基),该方法包括将下式表示的亲核胺(式中符号R1如上所定义;)与下式表示的N-烷基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,2-二氧化物的作用物(式中,n如上所定义,L为离去基团;)在温度为25℃至140℃下反应,历时1至24小时,然后分离由此获得的所需产物物。2.根据权利要求1所述的方法,其中,X为n为2至4的整数,和其药用盐。3.根据权利要求2所述的方法,其中化合物为2-〔4-(1,2,3,4-四氢-β-咔啉)丁基〕-1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物和其药用盐。全文摘要本发明涉及1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1,1-二氧化物的芳族2-氨烷基衍生物,其制备方法和它们作为抗焦虑和抗高血压药的用途。文档编号C07D471/04GK1050874SQ9010878公开日1991年4月24日 申请日期1987年3月5日 优先权日1986年3月5日发明者希布特·马塞尔, 吉塔斯·莫里斯 申请人:默里尔多药物公司

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