新吡啶衍生物、含它们的药物组合物及其制备方法

专利名称：新吡啶衍生物、含它们的药物组合物及其制备方法技术领域：本发明是关于新的、具有治疗活性的式(Ⅰ)吡啶衍生物及其制备和含这些化合物的药物组合物 其中Q表示硝基或氰基;和X1和X2各自分别表示氢或卤素或三氟甲基，低级烷基或烷氧基或硝基，它们连接到苯环的任何碳原子上。式(Ⅰ)化合物，即本发明化合物，具有重要的生物活性，其中最重要的是抑制胃酸分泌和保护组织的作用。这些新化合物中的几个典型化合物还具有止痛和轻度消炎作用。本发明还涉及上述化合物和含一种或多种式(Ⅰ)吡啶衍生物的组合物的制备方法及治疗方法。该治疗方法包括给病人施用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物以抑制胃酸分泌，保护组织，减轻疼痛或医治轻度炎症。此处所用的“低级”是指含有由至多8个碳原子组成的短碳链的烷基或烷氧基的烷基部分或开链化合物的烷基部分。少数已知的与本发明化合物结构相似的化合物的生物活性是已知的。例如，在药物化学杂志(J.Med.Chem.)14，988(1971)中已经描述了用α-卤代酮、α-卤代酯和苯乙基卤化物对2-(硝基氨基)吡啶的环氮原子进行烷基化，其中还公开了所得化合物的消炎作用。在欧洲专利说明书No.9362(1980)中公开了一小组由(1-甲基-2-吡啶亚基)胍衍生物组成的胍类化合物，在该说明书中描述的物质具有降血糖、抑制分泌和治心血管的活性。在已公开的日本专利申请No.63307857(1988)和63287764(1988)中以及在已公开的欧洲专利申请No.0259738(1988)中描述的杀虫化合物中还公开了在环氮原子上被氰基烷基或3-氰基苄基取代的或通过亚甲基被杂环基团取代的2-(氰基亚氨基)-和2-(硝基亚氨基)吡啶。采用Shay′s方法[胃肠病学(Gastroenterology)56，第5-13页(1945)]研究本发明化合物的抑制胃酸分泌的作用。根据该方法，将体重为120到150g的雌性H-Wistar小鼠在格笼中禁食24小时，此鼠可以接受任意量的水。然后于醚轻度麻醉下将它们的幽门结扎，在进行外科手术过程中施用试验化合物。4小时后用醚麻醉将鼠杀死。将胃切除后，测量胃内含物的体积和PH值。在一些情况下，含盐酸的量可以通过滴定法测得。上述试验中测得的ED50值(mg/kg)如下ED50(mg/kg)1-(2-氯苄基)-2-(氰基亚氨基)吡啶 1.801-苄基-2-(氰基亚氨基)吡啶 3.262-(氰基亚氨基)-1-(2-氟苄基)吡啶 4.302-(氰基亚氨基)-1-(4-氟苄基)吡啶 8.361-(3-氯苄基)-2-(氰基亚氨基)吡啶 9.882-(氰基亚氨基)-1-(-2甲基苄基)吡啶 11.702-(氰基亚氨基)-1-(3-三氟甲基苄基)吡啶 12.201-苄基-2-(硝基亚氨基)吡啶 13.55我们注意到在上述试验中作为对照物，cimetidine(化学式1-氰基-2-甲基-3-[2-[[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍)的口服ED50值为50mg/kg。1-苄基-2-(氰基亚氨基)吡啶的50mg/kg口服剂量可100%地抑制由40mg/kg皮下(S.C)给药量的indomethacine(化学式[1-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-5-甲氧基吲哚-3-基]乙酸)诱导的小鼠胃溃疡的发展。化合物的120mg/kg的单一口服剂量没有引起小鼠的毒性症状产生。根据本发明的另一方面，提供了制备通式(Ⅰ)的吡啶衍生物的方法，其包括a)在有机或无机碱的存在下，使式(Ⅲ)的2-(取代的氨基)吡啶衍生物 其中Q定义如上，与式(Ⅳ)的苄基卤化物反应， 其中X1和X2定义如上，W为氯或溴，然后将得到的式(Ⅰ)吡啶衍生物与作为产物形成的式(Ⅴ)异构的吡啶衍生物分离开。 其中Q，X1和X2定义如上;或b)使溴化氰与通式(Ⅱ)的2-亚氨基吡啶衍生物 (其中X1和X2定义如上)进行反应，该式Ⅱ化合物可任意地通过碱处理通式(Ⅵ)的吡啶翁盐就地制得 (其中X1和X2定义如上，Y为卤离子)，得到其中X1和X2定义如上，Q表示氰基的式(Ⅰ)吡啶衍生物。方法a)的反应最好是在非质子传递的或偶极的非质子传递的溶剂中进行，优选的溶剂包括低级链烷醇如乙醇;低级酮如丙酮或低级链烷腈如乙腈。方法b)中，用作原料物的式(Ⅱ)2-亚氨基吡啶衍生物适宜用碱处理适当取代的式(Ⅵ)的2-氨基吡啶翁盐就地制备。如果与溴化氰的反应是在有机碱作为酸结合剂的存在下进行的，那么1mole的式(Ⅱ)的2-亚氨基衍生物应该使用1mole的溴化氰。但是，如果该反应是在没有任何酸结合剂存在下进行的，那么1mole的式(Ⅱ)的2-亚氨基衍生物只能使用0.5mole的溴化氰。该反应最好是在醚类溶剂中进行。本发明通过以下非限定性实施例得以详细说明。实施例11-苄基-2-(硝基亚氨基)吡啶的制备将20ml(0.14mole)的N，N-二异丙基乙基胺和12ml(0.1mole)的苄基溴加到含有14g(0.1mole)的2-(硝基氨基)吡啶[按J.Am.Chem.Soc.77，3154(1955)制得]的100ml乙腈悬浮液中，然后将混合物回流2.5小时。将反应混合物冷却，然后减压蒸发，剩余物用水研制，将得到的悬浮物过滤并用大量水洗涤。将滤饼充分抽吸，然后悬浮于50ml石油醚中，过滤并再用石油醚洗涤，得到14.2g(62%)的标题产物，m.p.125-126℃(用乙酸乙酯重结晶)。用柱色谱可以从石油醚滤液中得到异构化的副产物，即N-苄基-N-硝基-2-吡啶基胺盐酸盐，m.p.115-116℃(用乙酸乙酯重结晶)，并可用盐酸得到盐的形式。用上述方法可以制得下列衍生物1-(2-氟苄基)-2-(硝基亚氨基)吡啶，m.p.165-166℃(用乙醇)，1-(2-氯苄基)-2-(硝基亚氨基)吡啶，m.p.185-186℃(用乙腈)，1-(4-氯苄基)-2-(硝基亚氨基)吡啶，m.p.164-165℃(用乙醇)，1-(4-溴苄基)-2-(硝基亚氨基)吡啶，m.p.184-185℃(用乙腈)和1-(4-硝基苄基)-2-(硝基亚氨基)吡啶，m.p.224-225℃(用乙腈)。实施例21-苄基-2-(氰基亚氨基)吡啶的制备将20ml(0.114mole)的N，N-二异丙基乙基胺和12ml(0.1mole)的苄基溴加到含有12g(0.1mole)的2-(氰基氨基)吡啶[按Ann.Pharm.Fr.26，469(1968)制得]的100ml乙腈的悬浮液中。将反应混合物回流4小时，然后冷却并减压蒸发。剩余物用水研制，过滤并用大量水洗涤。将滤饼充分抽吸，然后悬浮于30ml乙醚中，过滤并再用乙醚洗涤，得到11.0g(52.6%)的标题化合物，m.p.147-148℃(用乙醇)。通过用柱色谱提纯可从乙醚的滤液中得到异构化的副产物，即N-苄基-N-氰基-2-吡啶基胺，m.p.65-66℃(用乙醇)。用上述方法可以制得下列衍生物2-(氰基亚氨基)-1-(2-氟苄基)吡啶，m.p.157-158℃(用异丙醇)，1-(2-氯苄基)-2-(氰基亚氨基)吡啶，m.p.167-168℃(用乙醇)，2-(氰基亚氨基)-1-(4-氟苄基)吡啶，m.p.147-148℃(用异丙醇)，1-(4-氯苄基)-2-(氰基亚氨基)吡啶，m.p.168-170℃(用异丙醇)，1-(4-溴苄基)-2-(氰基亚氨基)吡啶，m.p.168-170℃(用乙醇)。2-(氰基亚氨基)-1-(4-硝基苄基)吡啶，m.p.208-210℃(用乙醇)，2-(氰基亚氨基)-1-(2.6-二氯苄基)吡啶，m.p.219-220℃(用乙醇)，2-(氰基亚氨基)-1-(2-硝基苄基)吡啶，m.p.197-199℃(用乙腈)，2-(氰基亚氨基)-1-(2-甲基苄基)吡啶，m.p.152-154℃(用乙腈)，2-(氰基亚氨基)-1-(3-甲氧基苄基)吡啶，m.p.133-135℃(用甲醇)，2-(氰基亚氨基)-1-(4-甲基苄基)吡啶，m.p.173-174℃(用乙醇)，1-(3-氯苄基)-2-(氰基亚氨基)吡啶，m.p.175-176℃(用甲醇)和2-(氰基亚氨基)-1-(3-三氟甲基苄基)吡啶，m.p.144-145℃(用乙醇)。实施例31-苄基-2-(氰基亚氨基)吡啶的制备将7g(50mmole)的碳酸钾和6.5ml(55mmole)的苄基溴加到含有6g(50mmole)2-(氰基氨基)吡啶的100ml丙酮的悬浮液中，然后将反应混合物于剧烈搅拌下回流2.5小时。冷却后，滤除无机盐并将丙酮滤液减压蒸发。剩余物用10ml乙醚研制，过滤并分别用5ml乙醚洗涤两次，得到5.55g(53.1%)的标题化合物，m.p.142℃。实施例41-苄基-2-(氰基亚氨基)吡啶的制备将5.3g(20mmole)的2-氨基-1-苄基吡啶翁溴化物[按Chem.Ber.88，1103(1955)制得]悬浮于20ml乙醚中，然后于搅拌下加入20ml浓度为0.5mole/L的氢氧化钠水溶液。当固相溶解后，将各相分离，水相用20ml的乙醚萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并于减压下蒸发至其一半的体积。然后，于室温搅拌条件下，将含有1.1g(10mmole)溴化氰的5ml乙醚溶液滴加到上述乙醚的溶液中。搅拌30分钟后，过滤结晶沉淀物，用乙醚洗涤，然后用大量水洗涤，产物于大气压下干燥后，得到0.91g(44%)的标题化合物，m.p.139-140℃(用乙醇重结晶后熔点上升为147-148℃)。根据它的熔点、红外光谱和薄层色谱(TLC)的特性，该产物被证实与实施例2的目的化合物相同。实施例5每片含10mg活性成分重100mg片剂的制备将50.0g的活性成分与285.0g乳糖、100.0g马铃薯淀粉、2.5g十二烷基硫酸钠、5.0g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90k)、50.0g微晶纤维素(Avicelk)和7.5g植物油(Sterotexk)混合在一起，制成湿颗粒后，将所得产物压制成每片重100mg的片剂，每片含10mg的活性成分。实施例6每片含10mg活性成分重125mg的糖衣丸的制备用已知的方法将上述制得的片剂用一含糖和滑石粉的薄层包起来，然后将所得到的糖衣丸用蜂蜡和巴西棕榈蜡的混合物磨光。实施例7每粒含20mg的活性成分的胶囊的制备将40.0g活性成分、12.0十二烷基硫酸钠、102.0g乳糖、102.0g马铃薯淀粉、2.4g硬脂酸镁和1.6g胶体的硅石充分混合到一起，然后将所得混合物装入明胶胶囊，每粒含活性成分20mg。权利要求1.通式(Ⅰ)的新吡啶衍生物其中Q表示硝基或氰基；和X1和X2各自分别表示氢或卤素或三氟甲基，低级烷基或烷氧基或硝基，它们连接到苯环的任何碳原子上。2.选自下组的一种化合物1-苄基-2-(硝基亚氨基)吡啶，1-(2-氟苄基)-2-(硝基亚氨基)吡啶，1-(2-氯苄基)-2-(硝基亚氨基)吡啶，1-(4-氯苄基)-2-(硝基亚氨基)吡啶，1-(4-溴苄基)-2-(硝基亚氨基)吡啶，1-(4-硝基苄基)-2-(硝基亚氨基)吡啶，1-苄基-2-(氰基亚氨基)吡啶，2-(氰基亚氨基)-1-(2-氟苄基)吡啶，1-(2-氯苄基)-2-(氰基亚氨基)吡啶，1-(3-氯苄基)-2-(氰基亚氨基)吡啶，2-(氰基亚氨基)-1-(3-氟甲基苄基)吡啶，2-(氰基亚氨基)-1-(3-甲氧基苄基)吡啶，2-(氰基亚氨基)-1-(2-甲基苄基)吡啶，2-(氰基亚氨基)-1-(4-甲基苄基)吡啶，2-(氰基亚氨基)-1-(4-氟苄基)吡啶，1-(4-氯苄基)-2-(氰基亚氨基)吡啶，1-(4-溴苄基)-2-(氰基亚氨基)吡啶，2-(氰基亚氨基)-1-(2-硝基苄基)吡啶，2-(氰基亚氨基)-1-(4-硝基苄基)吡啶和2-(氰基亚氨基)-1-(2，6-二氯苄基)吡啶。3.一种药物组合物，其中包括一种或多种式(Ⅰ)的吡啶衍生物(其中Q，X1和X2定义如权利要求1)作为活性成分，与药物上通常使用的载体和/或添加剂相混合。4.一种制备式(Ⅰ)新吡啶衍生物的方法，其中Q表示硝基或氰基;和X1和X2各自分别表示氢或卤素或三氟甲基，低级烷基或烷氧基或硝基，它们连接到苯环的任何碳原子上，其中包括a)在有机或无机碱的存在下，使式(Ⅲ)的(2-取代的氨基)吡啶衍生物其中Q定义如上，与式(Ⅳ)的苄基卤化物反应，其中X1和X2定义如上，W为氯或溴，然后将得到的式(Ⅰ)的吡啶衍生物与作为付产物形成的式(Ⅴ)的异构化的吡啶衍生物分离开，其中Q，X1和X2定义如上;或b)使溴化氰与通式(Ⅱ)的2-亚氨基吡啶衍生物进行反应，其中X1和X2定义如上，该式(Ⅱ)化合物可任意地通过用碱处理通式(Ⅵ)的吡啶翁盐就地制得，其中X1和X2定义如上，Y为卤离子，得到其中X1和X2定义如上，Q表示氰基的式(Ⅰ)吡啶衍生物。5.根据权利要求4方法a)的方法，其中包括使用式(Ⅳ)的苄基卤化物，其中W是溴，X1和X2定义如权利要求4中式(Ⅰ)的定义。6.根据权利要求4方法a)的方法，其中包括在有机碱的存在下，使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物进行反应，其中Q，X1和X2定义如式(Ⅰ)，W定义如式(Ⅳ)。7.根据权利要求6的方法，其中包括使用三(低级烷基)胺作为有机碱。8.根据权利要求4方法a)的方法，其中包括在无机碱的存在下，使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物进行反应，其中Q，X1和X2定义如式(Ⅰ)，W定义如式(Ⅳ)。9.根据权利要求8的方法，其中包括使用碱金属碳酸盐作为无机碱。10.根据权利要求4方法a)和权利要求5至9中的任何一个方法，其中包括在偶极的非质子传递溶剂中，使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物进行反应，其中Q，X1和X2定义如式(Ⅰ)，W定义如式(Ⅳ)。11.根据权利要求10的方法，其中包括使用乙腈或低级酮作为偶极的非质子传递溶剂。12.根据权利要求4方法b)的方法，其中包括在醚类溶剂中，使溴化氰与式(Ⅱ)的2-亚氨基吡啶衍生物进行反应，其中X1和X2定义如式(Ⅰ)。13.一种药物组合物的制备方法，其中包括将作为活性成分的一种或多种式(Ⅰ)新吡啶衍生物，其中Q，X1和X2定义如权利要求1，与药物上常用的载体和/或添加剂混合，形成药物组合物。14.用于哺乳动物(包括人)抑制胃酸分泌，保护组织，减缓疼痛和轻度消炎的治疗方法，其特征是对待治疗的哺乳动物(包括人)施予治疗有效量的通式(Ⅰ)吡啶衍生物，其中Q，X1和X2定义如权利要求1，以化合物形式或以药物组合物的形式。全文摘要本发明是关于式(I)的新吡啶衍生物。Q表示硝基或氰基；和X本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。式(I)化合物具有抑制胃酸分泌，保护组织，止痛和轻度消炎的作用并可用于治疗目的。文档编号C07D213/72GK1052305SQ9010975公开日1991年6月19日 申请日期1990年11月7日 优先权日1989年11月7日发明者格扬吉·多曼尼, 艾勒密·埃泽, 伊斯娃·谢诺, 尤迪·马图茨, 卡特林·索菲, 拉思洛·司泼尼, 吉扬尼·哈玖, 麦塔·莱尼埃 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司