获取几乎不含荧光物的黄嘌呤的方法

专利名称：获取几乎不含荧光物的黄嘌呤的方法黄嘌呤是基本结构式如下的化合物， 未取代的黄嘌呤和取代的黄嘌呤主要用作制备药物的母体或中间体;各种取代的黄嘌呤本身也已被用作有价值的药物活性化合物。例如已知的这种类型的药物活性化合物中就包括有己酮可可碱(即1-(5-氧代己基)-3，7-二甲基黄嘌呤)化合物，这种化合物是用于治疗血液循环紊乱的各种药物的有效成份。例如由位于威斯巴登的Albert-Roussel Pharma Gmb H，公司(德国)出售的商品名称为Trental的药品就是用于治疗血液循环紊乱的含己酮可可碱的药物。推荐的黄嘌呤环系合成法是所谓的“改进的特劳伯合成法”(Ullmann′s Enzyklopaedie der Technischen Chemie〔乌尔曼工业化学大全〕，第4版，19卷，1980，第579页)。合成从脲或脲的衍生物和氰基乙酸开始;例如当制备3-甲基黄嘌呤时，可表示如下(如图所示) 在这种合成法中，有可能在它的最后一步(碱性闭环反应)中，强荧光副产物以某种形式形成，当它们从碱性溶液中沉淀后，该荧光副产物牢固粘附于黄嘌呤上，此时只有通过重复沉淀或重结晶才能将其除去，这将伴随着相应的产量损失。将黄嘌呤从它们的碱性溶液中沉淀出来，通常是借助无机酸或有机酸(例如，硫酸，盐酸或乙酸)进行的。曾有人试图在碱性闭环反应期间，通过添加甲醛来减少由荧光副产物引起的杂质(DD-A21，220)。但是在这个方法中，需要至少一次重结晶(参见DD-A-21，220第2列第17/18行)。人们曾试图在上述的碱性闭环反应中，用尽可能低的费用和尽可能少的产量损失(即没有其它的提纯操作步骤)立即得到实际上不含荧光物的黄嘌呤或使已含有荧光物的黄嘌呤从荧光杂质中分离出来，其结果是令人惊奇地发现，这个目的能够通过使用CO2(二氧化碳)从碱性水溶液中沉淀出分子中至少仍含有一个未取代氮原子的黄嘌呤的方法来达到。在二氨基尿嘧啶衍生物发生碱性闭环反应后，紧接着用CO2直接地进行沉淀即可得到具有环状结构的黄嘌呤。如果在别处已得到了含荧光杂质的黄嘌呤，则需将其溶解在碱性水溶液中，再用CO2沉淀之。用CO2从碱性水溶液中沉淀出的黄嘌呤不含或基本不含荧光副产物。根据本发明的方法，在用CO2沉淀时所能达到的沉淀效果与过去用于同样目的的无机酸和有机酸沉淀效果相比具有更温和和更可控的特点。因此，能够制成不含或几乎不含杂质的更均匀有序的晶体。除了有关产品质量和避免产量损失方面的优点外，根据本发明的沉淀方法同样还具有生态学的优点，因为母液中含有生态无害的碳酸盐而不含硫酸盐、盐酸盐或乙酸盐，由于改善了结晶度过滤的或经离心分离的黄嘌呤产物的溶剂脱水步骤也可以省略。所有的分子内至少仍含有一个未取代氮原子的黄嘌呤原则上都可以根据本发明的方法制备;即由于与氮相连的酸性氢，使溶解在碱性水溶液介质(NH4OH，LiOH，NaOH，KOH等)中的弱酸性化合物形成相应的盐。碱性水溶液介质的PH值通常至少约为10。推荐的分子内至少仍含有一个未取代氮原子的黄嘌呤是那些具有下面通式Ⅰ的化合物。 其中R1，R2和R3可分别为H或(C1～C6)-烷基，推荐的是H或CH3，不过，至少其中三个基团之一必须是H。对于该方法，特别推荐使用的黄嘌呤是3-甲基黄嘌呤(在通式Ⅰ的化合物中，R1＝R3＝H和R2＝CH3)，1，3-二甲基黄嘌呤(在通式Ⅰ的化合物中，R1＝R2＝CH3和R3＝H;茶碱)和3，7-二甲基黄嘌呤(在通式Ⅰ的化合物中，R1＝H和R2＝R3＝CH3;可可碱)。实际上多达溶解饱和度的黄嘌呤能够溶解在碱性水溶液介质中。然后，将这种溶液与CO2接触，沉淀出黄嘌呤。将CO2通入部分装满黄嘌呤的碱性水溶液的搅拌反应器的气相空间，并剧烈搅拌该溶液，就能够方便地进行沉淀。使用充气式搅拌器或使溶液或悬浮液进行再循环也是可行的，这类似于水喷射泵在液体和通入的气体之间强化交换。通入的CO2气体的量是可以定量控制的，而控制CO2吸收可以最佳地控制晶体生长速率，这也是本方法的一个优点。判断完成沉淀所必须的PH终值可以借助压力控制和使用PH电极控制很方便地实现。上述的PH终值並不排除在碱性范围内(约在7到9.5之间)，并且在这个范围内，随着特定的黄嘌呤的不同而稍有改变。例如，完成沉淀所需的PH终值对3-甲基黄嘌呤是在约7.5和8.5之间，对1，3-二甲基黄嘌呤(茶碱)和3，7-二甲基黄嘌呤(可可碱)是在约8.8和9.2之间。通过简单的常规实验可以容易地测定各自的PH值。调节CO2的压力能够方便地调节PH终值。通常，CO2的过剩压力在约0.5到6.0巴之间是适宜的。为了得到最佳的晶体生长，在高温下进行沉淀也是适宜的，温度范围为约80到110℃，尤以约90到100℃最为适宜。在沉淀完成后，将产物从液相中分离出来(例如借助真空抽滤或离心分离)，接着用水洗涤。如此得到的产品基本不含荧光物质。现在用下列实施例更详细地说明本发明的沉淀方法的细节。实施例1将纯度约为97%的500克粗制的3，7-二甲基黄嘌呤悬浮在3000毫升水中，在100℃下用114克氢氧化钠溶液溶解。将约130克二氧化碳在2～4小时内，在1.0到1.5巴的压力下通入溶液中，并剧烈搅拌。在沉淀结束后，通过调节CO2压力将悬浮液的PH值调节到8.8到9.2之间。将悬浮液冷却至40℃，并将沉淀出的3，7-二甲基黄嘌呤用真空过滤器分离出来。产量理论值的95%，纯度99.9%。实施例2将650千克粗制的3-甲基黄嘌呤以钠盐形式溶解在4200千克水中加热至100℃，将约310千克二氧化碳在4小时内通入反应器内，在沉淀期间，用泵使反应器内的物料循环，並以这种方法使在搅动的反应器内气相空间中的二氧化碳与溶液强烈混合。在2小时内，借助CO2的定量控制使反应器内CO2的过剩压力慢慢地从0增至4巴。冷却至45℃后，离心分离出3-甲基黄嘌呤。收率610千克3-甲基黄嘌呤，相当于理论值的94%。荧光物的含量比用硫酸在类似的条件下沉淀出的3-甲基黄嘌呤中荧光物的含量低100倍。权利要求1.获取几乎不含荧光物的黄嘌呤的方法，该方法包括用CO2从碱性水溶液中沉淀出分子内至少仍含有一个未取代氮原子的黄嘌呤。2.根据权利要求1的方法，其中黄嘌呤具有如下通式Ⅰ其中R1，R2和R3可分别为H或(C1～C6)-烷基，推荐的是H或CH3，不过，其中三个基团之一必须是H。所使用的黄嘌呤其分子内至少仍含有一个未取代氮原子。3.根据权利要求1或2的方法，其中3-甲基黄嘌呤，1，3-二甲基黄嘌呤或3，7-二甲基黄嘌呤用沉淀法制备。4.根据权利要求1到3中的一项或多项的方法，其中沉淀的PH终值控制在约7和9.5之间。5.根据权利要求1到4中的一项或多项的方法，其中沉淀是在CO2过压为约0.5和6巴之间进行。6.根据权利要求1到5中的一项或多项的方法，其中沉淀是在温度为约80℃和110℃之间进行，尤以约90到100℃之间为宜。全文摘要用CO文档编号C07D473/08GK1054067SQ91100929公开日1991年8月28日 申请日期1991年2月12日 优先权日1990年2月15日发明者鲁道夫·坎尼斯, 奥特曼·詹尼克, 沃尔特·谢霍伏德 申请人:赫彻斯特股份公司