Penem酯的制备方法

专利名称：Penem酯的制备方法技术领域：本发明涉及用适当的乙二酸衍生物和适当的氮杂环丁烷酮作原料制备Penem酯的新型方法。现已知道，Penems美国专利4482565中所述可用作抗菌药。Penems可用许多方法制备，例如GB-A-2144743或GBA-2111496中所示的那些方法。已知的制备方法需要较长的合成过程并使用昂贵的保护基和试剂;例如，制备中间产物乙酸基甲基乙二酸需要用昂贵的乙二酰氯作原料进行多步合成;而且，氮杂环丁烷酮的制备还具有这样的特点，即所要的中间产物的产率很低纯度很差。我们已发现一种在非常温和的条件下获得Penems酯的新方法，它具有高立体选择性、高产率、易实现的特点，并发现一种从不昂贵的试剂出发利用简单的方法制备乙酸基甲基乙二酸的新方法。按照本发明，可提供一种制备下面的式(Ⅰ)化合物的方法 式中R1是氢原子或羟基保护基，R2是氢原子或C1～C6烷基，本方法包括下列步骤a)使下面的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物进行反应，以获得式(Ⅳ)的氮杂环丁烷酮 式中R1的定义同上，Z是C1-C10烷基或芳基 式中R2的定义同上，M是氢原子或阳离子。 式中R1和R2的定义同上，b)使上述式(Ⅳ)的氮杂环丁烷酮与式(Ⅴ)的乙酸基甲基乙二酸衍生物缩合，以获得式(Ⅵ)的化合物 式中X是卤素原子或-OCOOR3基团，(其中R3是C1-C10烷基)， 式中R1和R2的定义同上，C)使上述式(Ⅵ)化合物环化，并可视情去除其保护基。式(Ⅰ)化合物的构型是5R、6S、1R;式(Ⅳ)化合物的构型是1R、3S、4R。羟基保护基R1可以是，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、对-硝基 基氧羰基、2，2、2-三氯乙氧羰基、三甲基甲硅烷基、 基、对-溴化苯甲酰甲基、三苯甲基或吡喃基、最好是叔丁基二甲基甲硅烷基、对-硝基 基氧羰基、三甲基甲硅烷基或吡喃基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。当R2是C1-C6烷基时，它最好是甲基或乙基，最佳的R2是氢原子。当Z是C1-C10烷基时，它最好是甲基、乙基或丙基;当Z是芳基时，它最好是未取代的苯基或是被吸电子基团(如硝基、甲氧基、或卤素原子如溴、氯或碘)取代的苯基。阳离子M最好是碱金属或碱土金属、特别是钠或钾或者是铵基或烷基铵基。当X是-OCOOR3基团时，R3最好是C1-C6烷基、特别是甲基、乙基、丙基或丁基。特别是步骤(a)中式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物之间的反应可在例如固-液相或均相中，在无水有机溶剂中，在20℃至100℃的温度下进行几分钟至几天，并可在季铵或鏻盐或三烷基甲硅烷基碘化物存在的情况下进行。适宜的无水有机溶剂可以是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺等;尤以甲苯、二氧杂环己烷、四氢呋喃最为适宜。反应最好在例如大约25～60℃下进行例如2～24小时。季铵或鏻盐可以是环四烃基或无环四烃基、四芳烷基、混合烃基-芳烷基铵盐或鏻盐，或四烷基铵卤化物，特别是氯化或溴化四乙铵或四丁铵氯更为适用。三烷基甲硅烷基碘化物可以是三甲基甲硅烷或三乙基甲硅烷的碘化物，它也可视需要就地用相应的三烷基甲硅烷氯化物和碱金属碘化物(如KI或NaI)来制备。步骤(b)中，式(Ⅴ)的化合物与式(Ⅳ)的化合物之间的反应最好在无水有机溶剂中、在-40℃至+40℃的温度和有机碱或无机碱存在的情况下进行。无水有机溶剂可以是甲基、二甲基、二氯甲烷、氯仿和乙醚，最好是甲苯、二甲苯、乙醚和氯仿。有机碱可以是环三烷基胺或无环三烷基胺、混合烷芳基胺，芳基胺或混合芳香杂环烷基胺;最好是二甲氨基吡啶或三乙基胺。最后的环化步骤(C)一般是使式(Ⅵ)的化合物与2摩尔当量以上的三价有机磷化合物在惰性溶剂中进行反应。反应一般在100℃至150℃的温度下进行2小时至几天。有机磷化物可以是环状或无环的亚磷酸三烷基酯、亚磷酸三芳基酯、混合亚磷酸芳基酯或磷酰胺。亚磷酸三烷基酯，特别是亚磷酸三乙酯最为适宜。适宜的惰性溶剂包括甲苯和二甲苯，甲苯是较适宜的溶剂。反应最好在大约110℃下进行5至15小时。最后可视情用已知方法除去保护基，例如利用氢解(例如分布在活性碳上的钯作催化剂)，或利用水解，可以是加酸水解(如用乙酸或乙二酸，也可以是SiO2存在下的中和水解。或碱水解，或是在还原条件下进行水解(如使用Fe/NH4Cl或Na2S2O4)。式(Ⅲ)和(Ⅴ)的起始化合物是人们所已知的。式(Ⅱ)的氮杂环丁烷酮也是已知的或可用上面引用的专利说明书中所述的方法制备。除非另有说明，这里的烷基一般均为C1-C6烷基，最好是C1-C4烷基。芳基不论是单纯的芳基还是芳烷基中的芳基一般均为苯基。本发明的其他内容有(ⅰ)利用上述定义的式(Ⅱ)化合物与上述定义的式(Ⅲ)化合物进行反应来制备上述定义的式(Ⅳ)的化合物的方法;(ⅱ)利用上述定义的式(Ⅳ)化合物与上述定义的式(Ⅴ)化合物的缩合来制备上述定义的式(Ⅵ)化合物的方法。(ⅲ)一种药物制品，该制品用本方法制得的式(Ⅰ)化合物作活性组分，并含有可用于药物的载体或稀释剂。本发明也包括制备上述定义的式(Ⅴ)中间产物的方法，其特点是用CrO3使分子式为 的化合物在含水酸溶液、含水有机溶液或有机溶剂(如丙酮或乙腈)中氧化。令人意外的是仅此氧化条件就能获得满意的乙二酸衍生物产率，然后将所得的分子式为 的乙酸基甲基乙二酸产物转化为式(Ⅴ)的活化乙酸基甲基乙二酸衍生物。可使用各种已知的方法，例如，转化可在无水有机溶剂中进行，使乙酸基甲基乙二酸与卤化剂(如乙二酰卤化物、最好是乙二酰氯)或分子式为R3OCOY(式中R3如上所述、Y是卤素原子、最好是氯)的化合物进行反应，反应时还可视情选加一种有机碱(如三乙基胺)。下列制备方法和实施例能对本发明加以说明。实施例1乙酸基甲基乙二酰氯(V，X＝Cl)将KI(0.5g)和乙酸基甲基溴(acetoxymethyl bromide)(19g)加入由钾甘醇酸酯(11.4g)和乙腈(30ml)组成的悬浮液中。将混合物在50℃下搅拌6小时，然后冷却到室温。加入乙醚并过滤掉固体。将溶液在真空中蒸发，用柱色谱法提纯油质残余物，获得8克无色油状乙酸基甲基甘醇酸酯。NMR(CDCl3)δ(PPm)2.08(3H、S);2.72(1H、S);4.18(2H、S);5.76(2H、S)。将10ml Jones试剂加到由乙酸基甲基甘醇酸酯(1.48g)溶于丙酮(200ml)而得的溶液中。将反应混合物搅拌2小时。加异丙醇，过滤掉绿色固体。在真空中除去溶剂，残余物用水溶解。加氯化钠，用乙酸乙酯反复萃取该含水溶液。用无水Na2SO4干燥收集到的有机层并在真空中提浓，得到所需的无定形固体产物。用CHCl3结晶，获得乙酸基甲基乙二酸白色结晶(1.1g，65%收率)。NMR(CDC3)δ(PPm)2.1(3H、S);5.81(2H、S);7(1H，br.s)。MS(EI，m/E)162(M+，100)。在0℃和搅拌的情况下将乙二酰氯(0.96ml)和一滴DMF加到由上述酸(1.62g)和乙醚(100ml)所组成的溶液中。气体停止逸出后，在真空中除去溶剂，并将油质残余物进行蒸馏(bulb to bulb distillation)，得到1.5g无色液体状产物，为标题产物的 基酯。NMR(CDCL3)δ(PPm)2.1(3H、S);5.4(2H、S);5.95(2H、S);7.5(5H、S)。实施例24(R)-氨基甲酰基氧乙酰硫基-3(S)(1(R)叔-丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)氮杂环丁烷-2-酮(Ⅳ、R1＝叔-丁基二甲基甲硅烷基，R2＝H)方法A向4-乙酸基-3-(S)-(1(R)-叔-丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)-氮杂环丁烷-2-酮(287mg)(Ⅱ，Z＝CH3，R＝叔-丁基二甲基甲硅烷基)的无水二噁烷(30ml)溶液中加入氨基甲酰基氧硫基乙酸的钠盐(Ⅲ，M＝Na，R2＝H)(314mg)。在室温下搅拌此悬浮液20分钟，加乙醚(30ml)，用盐水、水洗涤此有机溶液，并经Na2SO2干燥和在真空中蒸发。用色谱柱提纯油质残查物得到90mg未反应的原料和170mg白色固体状标题产物(67%收率，根据已反应的产物计算)。NMR(CDCL3)δ(PPm)0.1(6H、S);0.75(9H，S);1.18(3H，d);3.18(1H、dd);4.23(1H、m);4.75(2H、ABq);5.35(1H、d);5.45(2H、br.s);7(1H、S)方法B将4-乙酸基-3(s)-(1(R)叔-丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)氮杂环丁烷-2-酮(287mg)，氨基甲酰基氧硫基乙酸的钠盐(314mg)和氯化四乙铵(20mg)在乙醚中的混合物于室温下搅拌过夜得到标题产物(高效液体色谱(HPLC)分析，与标准对比)方法C与方法A和B一样进行反应，所不同的是用4-苯甲酸基-3(s)-(1(R)叔-丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)-氮杂环丁烷-2-酮(350mg)(Ⅱ，R1＝叔-丁基二甲基甲硅烷基，Z＝苯基)作原料，获得200mg标题产物。方法D将三甲基甲硅烷基氯(0.098ml)和KI(300mg)加到由4-乙酸基-3(s)-〔1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)-氯杂环丁烷-2-酮(287mg)溶于无水乙腈(10ml)而得的溶液中，15分钟后加氨基甲酰基氧硫基乙酸(169mg)，在室温下搅拌此混合物30分钟。加入过量的氧化丙烯，用水处理(agulous worK-up)和色谱提纯后得到标题产物(78mg，31%收率)实施例3乙酸基甲基(5R，6S)-2-氨基甲酰基甲氧基-6-〔1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)-Penem-3-羧酸酯(Ⅰ，R1＝叔-丁基二甲基甲硅烷基，R2＝H)在0℃，将0.25ml三乙胺和0.33ml乙酸甲基乙二酰氯滴加到由0.5g4(R)-氨基甲酰基氧乙酰硫基-3(s)-(1(R)-叔-丁基二甲基甲硅烷基乙氧基)氮杂环丁烷-2-酮和50ml无水甲苯组成的溶液中。搅拌10分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，再经Na2SO4干燥。在真空中除去乙醚，将残余的甲苯溶液加热到轻度回流，并加0.7ml亚磷酸三乙酯。然后使溶液回流6小时。冷却溶液，加入乙醚，然后，用磷酸盐缓冲剂(PH＝6.5)、水洗涤，再经Na2SO4干燥和真空中提浓。粗残余物经柱色谱法提纯得到0.47g白色固体状标题产物。NMR(CDCL3)δ(PPm)0.7(6H、S);0.87(9H、S);1.23(3H，d);2.11(3H、S)3.7(1H，dd);4.22(1H、m);4.85(2H、br.s);5.05和5.48(2H、ABq);5.58(1H、d);5.33(2H，ABq)。权利要求1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法式中R1是氢原子或羟基保护基，R2是氢原子或C1-C6烷基，本方法包括下列步骤a)使下面的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物进行反应，以获得式(Ⅳ)的氮杂环丁烷酮式中R1的定义同上，Z是C1-C10烷基或芳基式中R2的定义同上，M是氢原子或阳离子，式中R1和R2的定义同上；b)使上述式(Ⅳ)的氮杂环丁烷酮与式(Ⅴ)的乙酸甲基乙二酸衍生物缩合，以获得式(Ⅵ)的化合物式中X是卤素原子或-OCCOR3基团其中R3是C1-C10烷基。式中R1和R2的定义同上；c)使上述式(VI)化合物环化，并可视情去除其保护基。2.一种制备权利要求1所述式(Ⅳ)化合物的方法，它包含使权利要求1中所述的式(Ⅱ)化合物与权利要求1中所述的式(Ⅲ)化合物进行反应。3.一种按照权利要求1或2所述的方法，其中Z是苯基。4.一种按照前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中M是碱金属或碱土金属。5.一种按照权利要求4所述的方法，其中M是钠或钾。6.一种按照权利要求1或2所述的方法，其中M是氢原子。7.一种按照前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物之间的反应是在20℃～100℃下在固-液相或均相，在无水有机溶剂中进行几分钟至几天。8.一种按照权利要求6所述的方法，其中无水有机溶基是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺。9.一种按照权利要求7所述的方法，其中无水有机溶剂是甲苯、二噁烷或四氢呋喃。10.一种按照权利要求7至9中任一权利要求所述的方法，其中反应是在25℃至60℃的温度下进行2小时至24小时。11.一种按照权利要求7至10中任一权利要求所述的方法，其中反应是在季铵或鏻盐或三烷基甲硅烷碘化物的存在下进行的。12.一种按照权利要求11所述的方法，其中季铵或鏻盐是环四烃基或无环四烃基、四芳烷基、混合烃基一芳烷基铵盐或鏻盐或四烷基铵卤化物。13.一种按照权利要求11所述的方法，其中三烷基甲硅烷碘化物是就地用碘化钾与三甲基甲硅烷氯制得的三甲基甲硅烷碘。14.一种制备权利要求1所述式(Ⅵ)化合物的方法，它包括使权利要求1中所述的式(Ⅳ)化合物与权利要求1中所述的式(Ⅴ)化合物进行缩合。15.一种按照权利要求1、根据权利要求1而来的权利要求3至13中任一权利要求或权利要求14所述的方法，其中式(Ⅴ)化合物与式(Ⅳ)化合物之间的缩合是在碱的存在下，在-40℃～+40℃下在无水有机溶剂中进行的。16.一种按照权利要求15所述的方法，其中无水有机溶剂是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙醚。17.一种按照权利要求15或16所述的方法，其中碱是环三烷基胺或无环三烷基胺、混合烷芳基胺、芳基胺或混合芳香杂环烷基胺。18.一种按照前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中R1是叔一丁基二甲基甲硅烷基，对-硝基基氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、基、对-溴代苯甲酰甲基、三苯甲基或吡喃基。19.一种按照权利要求18所述的方法，其中R1是叔一丁基二甲基甲硅烷基、对-硝基基氧羰基、三甲基甲硅烷基或吡喃基。20.一种按照权利要求19所述的方法，其中R1是叔一丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。21.一种按照前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中R2是甲基或乙基。22.一种按照权利要求1至20中任一权利要求所述的方法，其中R2是氢。23.一种制备下面式(Ⅴ)化合物的方法，式中X的定义如权利要求1所述，该方法包括(a)用CrO3使下面的式(Ⅶ)的化合物在含水酸溶液、含水有机溶液或有机溶剂中氧化，以获得式(Ⅷ)的化合物，b)将式(Ⅷ)化合物转化成式(Ⅴ)化合物。24.一种按照权利要求23所述的方法，其中有机溶剂是丙酮或乙腈。25.一种药物制品，该制品用按照权利要求1中所述的方法制得的式(Ⅰ)化合物作活性组分，并含有可用于药物的载体或稀释剂。全文摘要提供一种从式(II)的化合物出发制备具有抗菌活性的Penem酯的方法。本发明也包括一种通过使分子式为HO-CH文档编号C07D499/00GK1054983SQ91101599公开日1991年10月2日 申请日期1991年3月16日 优先权日1990年3月19日发明者安格罗·艾德希, 瓦尔特·卡伯瑞, 马塞罗·马希, 艾特瑞·佩锣内 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司