草乌甲素及其类似生物碱制备的制作方法

专利名称：草乌甲素及其类似生物碱制备的制作方法技术领域：本发明涉及从乌头属植物中提取、分离化学式Ⅱ表示的生物碱，尤其是从化学式Ⅱ制备化合物Ⅰ表示的草乌甲素类生物碱的方法。毛莨科乌头属植物，在我国有着悠久的药用历史。乌头属植物具有祛风湿、散寒、止痛等功效。草乌甲素为从云南产乌头属植物粗茎乌头(A.Crassicaule)。龙头乌头(A.Longtouense T.L.Ming)中提取分离的新生物碱，具有较强镇痛、消炎作用，主要用于颈肩痛，肩周炎，肩臂痛、落枕、腰腿痛、腰背痛，坐骨神经痛，风湿性关节炎，炎风湿性关节炎，骨关节炎，四肢闭合性骨折，肌纤维炎，肋软骨炎，挫伤，其它无菌性炎症性疼痛，癌症晚期镇痛等症。草乌甲素的镇痛作用比乌头碱强而毒性又比乌头碱低，治疗剂量对心、肝、肾等功能无损害，无明显毒副作用，目前已用于临床。目前草乌甲素的生产方法为从粗茎乌头及龙头乌头中提取分离而得。由于其它乌头中不含草乌甲素，目前面临资源日益贫乏的问题，而化学式为Ⅱ的乌头类生物碱在多种乌头属植物中均有分布，从该类生物碱合成化学式为Ⅰ的草乌甲素类生物碱即是本发明的主要目的。本发明的目的提供了从丰富的乌头属植物中提取分离出化学式为Ⅱ的生物碱，并进一步制备草乌甲素及其类似生物碱的生产方法。本发明要点为从乌头属植物中经一般植化方法，提取分离出化 其中a步骤所使用的氧化剂为吡啶铬酸盐(PDC)，吡啶三氧化铬盐酸盐(PCC)，氧化制得化学式Ⅲ的化合物;b步所用试剂为锌粉加盐酸，还原获得化学式Ⅰ的生物碱;c步所用试剂为乙二硫醇，丙二硫醇制得化学式Ⅳ的化合物，d步用Raney Ni催化剂还原获得化学式Ⅰ的生物碱;e步用对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯磺酰化制得化学式V;f步以NaCl;NaBr，NaI加丙酮，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，苯，甲苯卤化反应制备化学式Ⅵ;g步用NaBH4，LiAlH4，B 3，SnH，亚铬盐，Raney镍;LiBH4锌粉还原获得化学式Ⅰ的生物碱;h步用PCl5，SOCl2，Ph3P，CCl4卤化制备化学式Ⅵ。本发明原料易得，提取分离简便，反应收率高，操作简便，试剂易得，为理想的制备草乌甲素及其类似物的工艺。实施例1、取乌头块根W千克，粉碎磨粉后，加5%NaHCO2饱和溶液润湿，以氯仿，乙醇，苯为溶剂冷浸提取，提取有机相用5-10%盐酸萃取数次，加碱调PH至9-12，以氯仿、苯萃取，有机相干燥后蒸发溶剂，重结晶，柱层析法得化学式为Ⅱ的生物碱。其含量为生药的千分之一至百分之一。2、取W克Ⅱ，加入2W克吡啶铬酸盐PDC，以二氯甲烷为溶剂，反应24-48小时，处理后柱层析分离得化合物Ⅲ。3、取W克Ⅲ，加入与W克Ⅲ等摩尔量的乙二硫醇或丙二硫醇，学式为Ⅱ的生物碱，再经四种方法制备化学式Ⅰ表示的草乌甲素及其类似生物碱，其转化为化学式Ⅰ的收率在70%以上。以下提供了4种用化学式Ⅱ合成化学式Ⅰ的方法。 加入30W-50W克二氯甲烷为溶剂，加催化量三氟化硼乙醚溶液，室温反应12-15小时，处理后柱层析(碱性氧化铝)得产物Ⅳ。4、取W克Ⅳ，溶于50W克苯或是乙醇中，加入7W克R3-Ni，回流反应处理得化学式为Ⅰ的生物碱(总收率为30%)。5、5克化合物Ⅵ溶于150克毫升无水乙醇中，加入R-Ni催化剂，搅拌下吸氢氢化，抽滤后，蒸去溶剂，以三氧化铝(碱性)柱层析，乙醇洗脱得化合物Ⅰ(收率87%)。6、1克化合物Ⅵ溶于50毫升甲苯(无水)中，加入氢化三正丁基锡，催化量偶氮双异丁腈，于60℃下反应3小时，加水处理，以乙醚一乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析得产物Ⅰ(收率97%)。7、0.5克化合物Ⅵ溶于25毫升醋醚中，加入活化锌粉0.5克，回流2小时，倾入饱和碳酸氢钠水溶液250毫升中，中和至PH＝9-12时，以乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥后，柱层析得产物Ⅰ(收率54%)。3、0.2克化合物Ⅲ，于100毫升三颈园底烧瓶，加入处理后乙酸酐20毫升。加入活化锌粉0.2克，油洛加热温度25-80℃，通入干燥氯化气体。反应0.5-2小时后，倾倒入250毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。0℃下调PH＝9-11，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥后柱层析得产物Ⅰ(收率65%)。9、化合物Ⅰ(草乌甲素)于乌津LC-6A高效液相色谱CLC-ODS(15cm×6mm)柱色谱分析。洗脱剂甲醇-10-4M(NH4)2CO3水溶液，梯度洗脱，保留时间32.3分。紫外检测258nm波长。草乌甲素的光谱数据熔点mp166-168℃，〔α〕20D+20(C 0.6，MeOH)，λmax208(4.19)，258(4.28)nm.νmax3500，2900，1710，1600，1500，1445，1360，1250，1080，1010，838，760CM-1.H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.06，7.96，6.96，6.87，(4H，对位取代苯质子)4.87(1H，d，J＝4.5Hz)，3.98(1H，d，J＝6Hz)，3.60(1H，d，J＝8Hz)，3.86，3.56，3.28，3.25，3.15(各3H，S，5×OCH3)，1.33(3H，S，Aco)，1.08(3H，t，J＝7H2，N-(H2CH3)权利要求1.具有化学式I的化合物的制备方法其特征在于a、从毛莨科乌头属植物乌头中经一般植化方法提取，分离得到化学式为Ⅱ的生物碱b、由化学式为Ⅱ的生物碱经(1)，(2)，(3)，(4)中任一种结构改造方法制备化学式为Ⅰ的生物碱(1)化学式Ⅱ氧化、还原而得Ⅰ；(2)化学式Ⅱ氧化，硫醇缩合，还原而得Ⅰ；(3)化学式Ⅱ磺酰化、卤化，还原而得Ⅰ；(4)化学式Ⅱ卤化，还原而得Ⅰ。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于从化学式Ⅱ的生物碱经结构改造法制备化学式为Ⅱ的生物碱，其改造方法为(1)，(2)，(3)，(4)。其中优选方法(2)，其次是(3)，然后是(1)，最后是(4)。3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于所用氧化剂为吡啶铬酸盐(PDC)。4.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于所用还原剂为锌粉加盐酸，锌粉加醋酸，有机锡氢化合物，Raney-Ni催化剂。全文摘要本发明涉及从乌头属植物中提取分离化学结构式II表示的生物碱，经化学转化，制备化学结构式II表示的草乌甲素及其类似物的方法。化合物II在多种乌头属植物中均有分布，资源丰富，其转化为化合物I的收率在70％以上。化合物I具有较强的镇痛消炎作用，而其毒性又比乌头碱低。本发明提供了4种从化合物II制备化合物I的方法。文档编号C07D221/22GK1054976SQ9110188公开日1991年10月2日 申请日期1991年3月21日 优先权日1991年3月21日发明者张洪彬, 胡旺云, 李良, 戴晓畅, 王定志 申请人:云南大学