光活性1,1′-联萘-2,2′-二酚的合成方法

专利名称：：光活性1,1′-联萘-2,2′-二酚的合成方法技术领域：：本发明涉及光活性1，1′-联萘-2，2′-二酚(以下简称光活性Ⅰ)的不对称合成方法。1，1′-联萘-2，2′-二酚(以下简称Ⅰ)的分子结构如下光活性Ⅰ是一种优异的手性试剂，在不对称合成中有广泛的应用。如它的氢化铝锂络合物可用于酮的不对称还原;它的锌络合物可用于取代硫杂环丙烷的立体选择性聚合反应;它还广泛应用于主-客体化学中，如合成手性冠醚，生成包合物以拆分一些用一般化学、物理方法难以拆分的物质(如亚砜，硒亚砜等)。光活性Ⅰ的现有合成方法有两种方法一传统的方法是首先合成Ⅰ，经拆分其磷酸酯而得(Tetrahedronlett，1971，48;4617)，共五步反应，总收率不到20%，而且使用价格高昂的辛可宁、辛可宁定及氢化铝锂，因而它的成本极高(现市场售价60-70美元/克)。方法二1978年BenFeringa等首次报道的用光活性铜-胺络合物作为β-联萘酚氧化偶合的氧化剂，由β-萘酚制得了对映体过量的光活性Ⅰ(Bioorgchem，1978，7;397)，但化学收率和光学收率都不高(分别为60%和2.8%)。1983年Brussee等使用S-amphetamine作为手性源的β-萘酚的不对称氧化偶合反应，可以得到80%的化学收率和95%的光学收率的光活性Ⅰ(Tetrahedronhrtt，1983，24(31);3261)，1985年Brussee等又报道了在与氧化偶和反应相同的条件下，将I、S-amphetamine-铜络合物于25℃下在甲醇中搅拌得到91%光学收率的光活性Ⅰ，称之为手性诱导拆分-消旋化反应(Tetrahedron，1985，41(16);3313)。方法一的步骤多收率低(＜20%)，且反应中使用氢化铝锂，不适合于大批量生产。方法二虽然一步反应得到了高光学收率的光活性Ⅰ，但是由于S-amphetamine不易得到而且是麻醉毒品，这就使它的应用受到限制。本发明的目的是选择廉价易得且高效的手性胺用于β-萘酚的不对称氧化偶合反应和Ⅰ的手性诱导拆分-消旋化反应，用于光活性Ⅰ的合成中以取代S-amohetamine和降低成本。选择一种适于大批量生产，光学收率高、成本低、工艺简单的合成方法是本发明的目的。上述发明的主要通过选用价廉高效的光活性α-对氯苯基异丁胺及其衍生物Ⅱa_d(中国专利申请号89108639.4)取代S-amphetamine，用于β-萘酚的不对称氧化偶合反应。光活性Ⅰ的合成将一定量的Ⅱ，甲醇和铜盐混合，然后在氮气保护下滴加β-萘酚或Ⅰ的甲醇溶液，滴加完毕后，再继续搅拌20小时，直接加酸处理或处理所滤出的固体，将所得的固体经柱层析纯化，得光活性Ⅰ。实施例1分别将1.6g(+)Ⅱa，20ml甲醇和1.45g水合硝酸铜的20ml甲醇溶液置于100ml三口瓶中(装有氮气保护系统、温度计和滴液漏斗)。搅拌30分钟(20℃)，得深绿色悬浮液，缓慢滴加0.43gβ-萘酚的10ml甲醇溶液，约30分钟滴加完毕，继续搅拌20小时，有大量深绿色固体产生，滴加50ml2N盐酸，固体消失，倒入400ml烧杯中，加入100ml去离子水，产生白色沉淀，用乙醚萃取(50ml×2)无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得0.32g淡棕色固体，M.P.202-206℃，[α]＝30，经柱层析(硅胶200-300目，CH2Cl2为淋洗剂)，得0.26g白色固体，M·P204-206℃，[α]＝+35.4(C＝1，THF)。实施例2至实施例7为不同的光活性胺和不同的摩尔比来进行此反应，操作同实施例1，表1是所得结果表1β一萘酚的不对称氧化偶合反应结果</tables>实施例8在装有氮气保护装置、滴液漏斗和温度计的25ml三口瓶中分别加入3.4g水合氯化铜，14.7g(-)Ⅱa，120ml甲醇，搅拌20分钟(20℃)，得深蓝色悬浮液，滴加2.86gⅠ的25ml甲醇溶液，10分钟加完，所得深棕色固体，用10%盐酸酸化(100ml)滤出析出的固体，干燥得2.2g深灰色固体，柱层析分离，得1.5g淡黄色固体。M.P206-207℃，〔α〕20D＝35.0(C＝1，THF)母液中加入硫化钠，使Cu(Ⅱ)完全沉淀、过滤，滤液除去甲醇，加NaoH使溶液显碱性(PH＝12)，二氯甲烷萃取，无水碳酸钾干燥，去除溶剂，蒸馏得11.8g(-)Ⅱ。实施例9取0.012mol硝酸铜，0.08mol(+)Ⅱa，120ml甲醇，滴加0.008molI的25ml甲醇溶液(操作同实施例8)，得1.8g粗产物，滤液中加入0.0055mol硝酸铜，0.023mol(+)Ⅱa，滴加0.0056molⅠ的20ml甲醇溶液，氮气保护下搅拌20小时，过滤处理得2.7g深红色固体，类似地继续循环操作两次，粗产品经柱层析处理，所得结果如表2所示表2合成光活性Ⅰ的循环操作结果总收率57.8%，光学收率为98.2%。本发明与Brussee的方法相比较有如下特点1、本发明使用了廉价易得的光活性Ⅱ作为手性源取代了Brussee方法中的s-amphetamine，既具有成本低的特点，又避免了毒性，还同时具有一对光学异构体可以利用。2、本发明使用了柱层析法纯化产品得到了光学纯的Ⅰ，而Brussee法只是得到了95%光纯度的Ⅰ。3、本发明应用重复利用反应母液的方法(实施例9)，使光活性胺的用量由Brussee法中的10.7倍降低到5.5倍，按回收率80%计算，每生产1mol光活性Ⅰ，减少消耗近2mol光活性胺。用该方法生产的光活性Ⅰ，可以得到57%的化学收率和近100%的光学收率，方法简单易行，原料廉价易得，按试剂市价计算(原料均以试剂市价计)。每克光活性Ⅰ所需成本约20元人民币。显著低于现有市场价格。权利要求1.一种合成光活性1，1′-联萘-2，2′-二酚的方法，其特征在于(1)以一系列新的手性胺α-对氯苯基异丁胺及其N-烷基取代物(a＿d)作为手性源用于β-萘酚的不对称氧化偶合反应。(2)柱层析法纯化产品，使用硅胶(200-300目)为填料，二氯甲烷为淋洗剂，以硅胶GF254薄板监测。2.按照权利要求1所述的合成光活性Ⅰ的方法，其特征在于用光活性Ⅱa作为手性源时，用优先结晶-消旋化反应，可重复利用母液进行循环操作。全文摘要本发明涉及光活性1，1′-联萘-2，2′-二酚(以下简称光活性I)的合成方法。光活性I是一种优异的手性试剂，在不对称合成和主客体化学中都有广泛的用途。本发明采用光活性α-对氯苯基异丁胺及其衍生物作为手性源取代S-amphetamine，既可避免毒性，又可降低成本，还同时具有一对光学异构体可以利用；用柱层法纯化产品，可以获得光学纯的产品；收率高——可获得57％的化学收率和近100％的化学收率；成本显著低于现有各种方法。文档编号C07C39/00GK1065857SQ9110233公开日1992年11月4日申请日期1991年4月16日优先权日1991年4月16日发明者王敏,龚葆青,胡秉方申请人:北京农业大学