1-3-二氢-4-吡啶酰基-2h-咪唑-2-酮类化合物的制备的制作方法

专利名称：1-3-二氢-4-吡啶酰基-2h-咪唑-2-酮类化合物的制备的制作方法技术领域：本发明涉及生产通式Ⅰ式的1，3-二氢-4-吡啶酰基-2H-咪唑-2-酮类化合物的方法。 式中R1是氢或1-4个碳原子的烷基，Ar是一个2-，3-或4-吡啶基及其药用盐类。这些化合物，特别是4-乙基-1，3-二氢-5-(4-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮具有显著的强心作用，是治疗心脏衰竭的有效药剂。在现有技术中已有几种制备这些化合物的方法。其中之一是，在路易士酸催化剂特别是在氯化铝存在下，咪唑-2-酮与吡啶酰氯或吡啶酰溴或者吡啶羧酸或吡啶酸酐反应。此方法存在一些严重的问题，包括与固体铝络合物混合时的极度困难，以及主要由于反应产物难以从反应罐的固体中分离而导致产率很低。现有技术的另一方法，如反应示意式1所示，结构为Ⅱ的二酮肟还原成结构为Ⅲ的氨基二酮，然后再与氰酸盐反应得到化合物Ⅰ。反应示意式Ⅰ 应用这一方法时，也遇到了一些困难。特别是，由于在化合物Ⅱ中靠近吡啶环的酮基对氢化作用活泼，因此它与肟基同时被还原，得到羟基氨基酮Ⅳ。 这个付反应导致必须从氢化反应混合物中除去生成的化合物Ⅵ，致使所要化合物Ⅰ的总产率降低。申请人发现，通过下面示意式Ⅱ的反应途径，可以提高所需产物Ⅰ的产率。反应示意式Ⅱ 此改进的反应流程，无需除去上一示意式中付反应所生成的羟基氨基酮Ⅳ。在反应示意式Ⅱ中羟基氨基酮Ⅵ与氰酸根离子反应生成环化产物，其产率比前面提到的氨基二酮Ⅲ与氰酸根离子反应生成环化产物的产率高得多。申请人意外地发现，尽管示意式Ⅱ的方法多了一步在示意式Ⅰ中没有的反应，即需要把结构为Ⅴ的醇氧化成需要的吡啶酰基咪唑-2-酮，但当示意式Ⅱ时，化合物0282以高得多的总产率转化成吡啶酰基咪唑-2-酮，但当应用示意式Ⅱ时，化合物Ⅱ以高得多的总产率转化成吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ。根据本发明反应示意式Ⅱ所阐明的原理，吡啶酰基咪唑-2-酮类化合物Ⅰ，可由二酮肟类化合物Ⅱ经三步反应而制得。更具体地说本发明的方法包括用适当的还原剂将二酮肟Ⅱ还原成羟基氨基酮Ⅳ，以氰酸盐环化后再氧化成所需要的吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ。申请人发现了用二酮肟Ⅱ相继通过还原，环化和氧化三步来制备吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ的方法。由于产率高于其它已知方法，所以本发明的方法更适合于化合物Ⅰ的大批量生产。文中所说的“1-4个碳原子的烷基”，是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基，或异丁基。原料二酮肟Ⅱ容易用任何已知的适当方法制得，例如，将相应的二酮Ⅵ亚硝化，其中R1为氢或1-4个碳原子的烷基，Ar是2-，3-，或4-吡啶基。 适宜的亚硝化反应，可参看O.Tousler在“Organic Reaction”ⅤⅦP.327-337中所叙的方法。将二酮肟Ⅱ还原成羟基氨基酮Ⅳ，可通过使用适当的还原剂采用已知方法来达到。申请人使用的还原剂是，a)氢气，用乙酸，接着用稀酸处理过的10%钯碳作为催化剂，或者b)金属锌和甲酸或乙酸。显然还有无数种其它适宜还原剂能将二酮肟Ⅱ转化成烃基氨基酮Ⅵ。由于作为游离碱分离时，羟基氨基酮不稳定，所以化合物Ⅵ以酸的加成盐形式来分离是较得当的。能生成适当盐的无机酸有盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及一些酸式金属盐，例如正磷酸～氢钠和硫酸氢钾。能生成适当盐的有机酸有一元羧酸、二元羧酸、三元羧酸。例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸类化合物，如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。生成的一酸盐或二酸盐可以水合形式或实际上无水形式存在。一般来说，这些化合物的酸加成盐是晶体，溶于水和各种亲水性有机溶剂中，与其游离碱形式相比，实际上更稳定。还原二酮肟Ⅱ的适宜方法包括用金属氢化物还原，如用氢化铝锂或硼氢化钠;应用氢气和金属催化剂，如阮内镍、铂、钯、铑、钌和氧化铂催化还原;应用锂、钠、钾、钙、锌、镁、锡或铁在液氨或低分子量脂肪胺中或者钠、铝、或锌汞齐、锌、锡或铁在羟基溶剂中或在含水无机酸或有机酸如甲酸、乙酸或盐酸存在下的溶解金属法还原。申请人已经通过在甲酸中加入锌粉的方法将二酮肟Ⅱ还原制备了羟基氨基酮化合物Ⅳ。把要还原的二酮肟溶解在适当的非活性溶剂中，如乙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、水、无机酸水溶液，如盐酸、硫酸、或有机酸，如乙酸、甲磺酸、最好是甲酸。然后加酸，如盐酸或甲磺酸，最好是加甲磺酸到溶解了的反应物中。将所得的溶液慢慢加到金属还原物(最好是锌粉)与甲酸混合的桨状物中，搅拌直至反应完全，一般需用5分钟到10小时，最好是1-2小时。反应时间主要取决于反应物、溶剂和温度。温度可以从0℃到150℃，最好是25℃-80℃。产物可以游离碱形式从反应混合物中分离，但最好是用现有技术常用的方法，以酸加成盐的形式分离。例如，加含10%甲醇的异丙醇到浓的残留物中，羟基氨基酮就从溶液中沉淀出，然后过滤分离。另外，申请人利用氢气和钯碳催化剂，最好是10%钯碳催化剂，还原二酮肟Ⅱ，制备了羟基氨基酮类化合物Ⅳ。将被还原的二酮肟溶解在适当的溶剂中，加入少量催化剂，最好是小于被还原化合物重量的10%，反应一直进行到消耗掉3个当量的氢气。反应时间取决于被还原的化合物，氢气的压力，溶剂和温度。氢气压力可以是1-10个大气压，最好是一个大气压。温度可以是0℃-50℃，最好是25℃左右。适宜的溶剂包括任何非活性溶剂，如乙酸乙酯、乙醇、水、最好是乙酸。反应完全后，将盐酸或其它适当的无机酸加到反应混合物中，然后，滤除固体催化剂。羟基氨基酮或其酸加成盐可以通过适当方法回收。例如，简单的溶剂除去法。普通工作人员就可通过任何适当的方法，将羟基氨基酮Ⅳ与氰酸根离子反应生成环化成羟基甲基咪唑-2-酮Ⅴ。羟基氨基酮与1-5个克当量，最好是约两个克当量的氰酸盐反应5分钟到约24小时。反应时间的长短取决于反应物、溶剂和温度。温度可以从-78℃到100℃左右，最好在0℃-50℃左右。此反应的适宜溶剂是任何非活性溶剂，例如水，或能溶于水的溶剂，如乙酸(有机酸)，甲醇或乙醇(醇)，或者乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类。最好是任一用水混合的非水溶剂。最可取的溶剂是水。任何氰酸根源都可以用于此环化反应中。申请人用的是氰酸钾，但是，任何简单碱金属或碱土金属如锂、钠或钙的氰酸盐，过渡族金属的氰酸盐也可应用。此反应的产物或它的酸加成盐可以通过已知方法分离。例如，转化成相应的钠盐或钾盐，然后用二氧化碳或无机酸如稀盐酸使之再沉淀。反应示意式Ⅱ的最后一步是将羟基咪唑-2-酮Ⅴ氧化成所需的吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ。这可通过熟悉这一技术领域的人所知道的合适方法来完成。用于该方法的适宜氧化剂有二氧化锰，在乙酸或丙酮中的酸式铬酸水溶液;在乙酸中的重铬酸钠;三氧化铬吡啶络合物，如Sarrett试剂或Collins试剂;高锰酸钾与硫酸和乙酸水溶液;40%过乙酸;间-氯过苯甲酸;四氯苯醌，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和N-卤代酰亚胺，最好是N-氯代丁二酰亚胺。申请人选用与以下N-卤代酰亚胺反应来氧化羟基甲基咪唑-2-酮Ⅴ1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲，N-氯代乙酰胺，N-溴代丁二酰亚胺，最好是N-氯代丁二酰亚胺。氧化可通过以下步骤进行。将被氧化的化合物溶于适当的溶剂中，加入1-5个克当量的N-卤代酰亚胺，最好是1克当量左右。反应温度大约从-78到80℃，反应完全约需要1/2小时到48小时，但这取决于所用的反应物、溶剂和其它反应条件。适宜的溶剂包括任何非活性溶剂，例如，二甲基乙酰胺，甲醇，二甲基甲酰胺，最好是二甲基甲酰胺-甲醇共溶剂。所得产物1可通过通常熟知的适当方法来分离，例如，先沉淀后重结晶的方法。申请人已通过二氧化锰反应将羟基甲基咪唑-2-酮Ⅴ氧化。把被氧化的化合物溶于适当的溶剂中，加1个克当量或更多一点的二氧化锰，最好是2或个克当量。反应15分钟到10个小时，最好是大约1-2小时，这主要取决于反应物、溶剂和温度。温度可以是0℃-150℃，，最好是大约25℃-80℃。适宜的溶剂有戊烷、氯仿、二氯甲烷、苯、丙酮，最好是乙酸。得到的吡啶酰基咪唑-2-酮可用通常熟知的方法从反应混合物中分离。例如，申请人就是通过过滤和除去溶剂的方法来分离产物。下面的一些具体例子进一步清楚地说明本发明中所述的方法并陈述发明人为了实施其发明而设想的最佳方案。然而，并不是要用来解释本发明的权利要求范围。例11-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷的制备在1000ml乙酸中溶解23.0g(0.11mol)1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷。加入1.0g10%钯碳，通入氢气，直至消耗3个克当量氢气。用18.5ml 12N盐酸酸化此混合物，过滤，蒸掉溶剂，得到1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷的二盐酸盐;m.p.225℃。用上面例1的方法，但1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷用下面化合物代替1-(2-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷;1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基丁烷;1-(3-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基丙烷;1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-4-甲基-2-肟基戊烷;或1-(2-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基庚烷，则分别得到1-(2-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷;1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮丁烷;1-(3-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮丙烷;1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-4-甲基-3-酮戊烷;或1-(2-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮庚烷。例21-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷的制备在20ml乙酸中加热(50℃)溶解1.0g1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷。用干燥氯化氢气酸化，慢慢加入锌粉，搅拌1小时，冷却。加入干燥乙醚，1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷则从溶液中析出，得粗固体产物，可在下一步骤中使用，而无需提纯。应用上述方法，但以如下化合物代替1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷;1-(3-吡啶基)-1，3-二酮-4-甲基-2-肟基己烷;1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基庚烷;1-(3-吡啶基)-1，3-二酮-4-甲基-2-肟基戊烷，则分别得到1-(3-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-4-甲基-3-酮己烷;1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷;1-(3-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-4-甲基-3-酮戊烷。例31-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷的制备在37.8kg 88%甲酸中溶解7.5kg(91%纯度，36.37mol)1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷和7.0kg甲磺酸。将得到的溶液慢慢加到8.3kg锌粉和35.7kg甲酸的混合浆中。通过适当冷却和控制加入速度，使反应温度保持在60℃左右。此混合物于55℃搅拌2小时，然后，冷却到20℃，滤去固体甲酸锌。在甲酸滤液中加入3.6kg甲磺酸。70℃减压(40mmHg)除去甲酸。残余物中加入5.9kg甲醇和53.3kg异丙醇的混合溶液，20℃下搅拌4小时。用离心方法收集固体物质，以12.5kg含10%甲醇的异丙醇溶液洗涤，干燥后，得到11.0kg 1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷的二甲磺酸盐，产率为87%。例44-乙基-1，3-二氢-5-[羟基(4-吡啶基)-甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备在100ml水中溶解29.0g(0.11mol)1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷二盐酸盐和17.9g(0.22mol)氰酸钾。此溶液于50℃温热10分钟，然后室温放置10小时，冷却，收集析出的固体，得到4-乙基-1，3-二氢-5-[羟基(4-吡啶基)-甲基]-2H-咪唑-2-酮。m.p.234-36℃按照上面例4所述方法，但1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷用以下化合物代替1-(2-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮戊烷;1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮丁烷;1-(3-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮丙烷;1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-4-甲基-3-酮戊烷;1-(2-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮庚烷。1-(3-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-4-甲基-3-酮己烷;1-(4-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-3-酮庚烷。1-(3-吡啶基)-1-羟基-2-氨基-4-甲基-3-酮戊烷，分别得到1，3-二氢-4-乙基-5-[羟基(2-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-[羟基(4-吡啶基)甲基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-[羟基(3-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-[羟基(4-吡啶基)甲基]-5-(1-甲基)乙基-2H-咪唑-2-酮;4-丁基-1，3-二氢-5-[羟基(2-吡啶)甲基]-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-[羟基(3-吡啶基)甲基]-5-(1-甲基)-丙基-2H-咪唑-2-酮;4-丁基-1，3-二氢-5-[羟基(4-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-[羟基-(3-吡啶基)甲基]-5-(1-甲基)-乙基-2H-咪唑-2-酮。例51，3-二氢-4-乙基-5-(4-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮的制备在25ml乙酸中溶解2.15g(0.009mol)化合物Ⅰ，并加热至50℃。慢慢加入0.55g(0.006mol)二氧化锰继续加热搅拌30分钟。过滤，蒸去溶剂。将残余物溶于稀(10%)盐酸中，用碳酸氢钠调节至PH4。析出固体1，3-二氢-4-乙基-5-)4-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮，产物用乙醇重结晶方法提纯，m.p.264℃。应用上述例4的方法，但1，3-二氢-4-乙基-5-[羟基(4-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮，以如下化合物代替1，3-二氢-4-乙基-5-[羟基(2-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-[羟基(4-吡啶基)甲基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-[羟基(3-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-[羟基(4-吡啶基)甲基-5-(1-甲基)乙基-2H-咪唑-2-酮;4-丁基-1，3-二氢-5-[羟基(2-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-[羟基(3-吡啶基)甲基]-5-(1-甲基)-丙基-2H-咪唑-2-酮;4-丁基-1，3-二氢-5-[羟基(4-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-[羟基(3-吡啶基)甲基]-5-(1-甲基)-乙基-2H-咪唑-2-酮，分别得到1，3-二氢-4-乙基-5-(2-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-甲基-5-(4-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-(3-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-(1-甲基)乙基-5-(4-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮;4-丁基-1，3-二氢-5-(2-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-(1-甲基)丙基-5-(3-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮;4-丁基-1，3-二氢-5-(4-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮;1，3-二氢-4-(1-甲基)乙基-5-(3-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮。例61，3-二氢-4-乙基-5-(4-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮的制备。将2.8kg N-氯代丁二酰亚胺和17.0kg二甲基甲酰胺配成溶液，于0℃，用2小时以上时间，加到由4.6kg 4-乙基-1，3-二氢-5-[羟基(4-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮与2.9kg甲醇和14.0kg二甲基甲酰胺所组成的浆状物中。得到的混合物，于0℃搅拌5小时，然后，于60℃温热3小时。在反应混合物中加入1.7kg乙酸钠和由0.39kg偏亚硫酸氢钠与5.5kg水配成的溶液，于25℃搅拌4小时。真空蒸馏(80℃，24mm Hg)，除去21kg溶剂。搅拌下在浓溶液中加入17.5kg水，于-4℃冷却12小时。离心，收集固体产物，干燥后，得到3.3kg 1，3-二氢-4-乙基-5-(4-吡啶酰基)-2H-咪唑-2-酮(产率72%，纯度99%)。权利要求1.一种制备通式为的羟基甲基-咪唑-2-酮的方法，包括通式为的羟基氨基酮与碱金属或碱土金属氰酸盐的反应和回收产物，两个通式中Ar均为2-，3-或4-吡啶基，R1均为氢或1-4个碳原子的烷基。2.在权利要求1规定的方法中，碱金属或碱土金属氰酸盐是氰酸钾。3.在权利要求1规定的方法中，Ar是4-吡啶基，R1是1-4个碳原子的烷基。4.在权利要求3规定的方法中，R1是乙基。全文摘要一种制备通式为文档编号C07D213/30GK1057261SQ91103558公开日1991年12月25日 申请日期1985年9月6日 优先权日1985年9月6日发明者施尼特勒·理查德·A, 金·奇英·R 申请人:默里尔多药物公司