新的杂环蒽环烃同系物的制作方法

专利名称：新的杂环蒽环烃同系物的制作方法技术领域：本发明涉及改进的蒽环烃衍生物、制备该衍生物的方法及制备该衍生物的中间体、含该衍生物的药用组合物和这些衍生物作为哺乳动物抗肿瘤剂的应用。更具体地说，本发明涉及8-杂蒽环烃衍生物。蒽环类抗菌素包括阿霉素和道诺霉素，在广谱治疗肿瘤方面是重要的化学药剂。虽然道诺霉素(1)临床上主要用于治疗儿童与成人的急性白血病，但阿霉素(2)(也称为亚德里亚霉素)却在所有化学药剂中具有最广谱的抗肿瘤活性(Weiss，R.B.，Sarosy，G.，Clagett-Carr，K.，Russo，M.and Leyland-Jones，B.，Cancer Chemother.Pharmacol.，18，185-197，1986;Arcamone，F.，Doxorubicin，Academic Press，New York，1980). 由于药剂量有限的毒性如脊髓抑制(见Crooke，S.K.，Anthracyclines;Current Status and New Developments，Academic Press，N.Y.1980)和心脏中毒(见Olson，R.D.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 85 3585-3589，1988andreferences therein)及治疗的肿瘤的抗药性(见Mimnaugh，E.G.et al Cancer Research，49，8-15，1989;McGrath，T.et al，Biochemical Pharmacelogy，38 497-501，1989)有损于已知蒽环类抗菌素的应用。考虑到已知的蒽环类在治疗癌症方面确有疗效，一直努力开发具有改进的治疗指数或交叉抗药性低的蒽环烃同系物。或由链霉菌属生物合成，或由已知的天然蒽环类抗菌素进行半合成改性，现已获得数千种蒽环类衍生物(见Arcamone，F.，1 Doxorubicin，Academic Press，N.Y.1980;Thomson，R.H.，Naturally Occurring Quinones ⅢRecent Advances，Chapman and Hall，New York 1987;AnthracyclinesCurrent Status and New Developments，Academic Press，New York，1980;Brown，J.R.and Iman，S.H.，Recent Studies on Doxorubicin and its Analogues，Prog.Med.Chem.21 170-236，1984;Brown，J.R.Adriamycin and Related Anthracycline Antibiotics，Prog.Med.Chem.，15，125-164，1978).大多数已知蒽环型药都表现出两类结构差异(ⅰ)配基四环体系的取代型式;及(ⅱ)在C-7或C-10位连接的糖苷的结构和数目(道诺霉素计数)。一些蒽环类抗菌素的结构差异示于下面。 相对于大量的由这两类结构改性得到衍生物而言，对于合成和生物评定A-环杂蒽环衍生物方面的尝试则很差。由Koch等人制备了一些9-氧杂蒽环型药(3-5)，但其抗肿瘤活性不显著(见Heterocycles，26(2)，341-5，1987;Heterocycles，26(4)，879-82，1987)。Mitsher等人发现的N-(三氟乙酰基)-4-脱甲氧基-9-氮杂道诺霉素(6)不具有抗肿瘤活性(见J.Med.Chem.，29(7)，1277-81，1986)。 吡喃并萘醌如七尾霉素A(7)和卡那霉素(8)都是天然产生的，并显示出潜在的抗细菌活性和抗真菌活性(见Moore，H.W.and Czerniak，R.，Medicinal Research Reviews，1(3)，249-280，1981 and references therein)。榴霉素(9)据称具有抗肿瘤活性(见Chang，C.J.，Floss，H.G.，Soong，P.and Chang，C.T.，J.Antibiot.，28，156，1975)。 本发明提供了杂蒽环类药，由其蒽环基团上的A-环特性在结构上区别于现有技术的化合物。更具体地说，本发明的化合物由于在蒽环类药的A环的8位上具有杂原子，而在结构上区别于现有技术的化合物。这种结构特征的化合物组显示了治疗活性，尤其是抗癌症和抗肿瘤活性，对抵抗某些对阿霉素有抗药性的肿瘤细胞也具有活性，还有潜在的使脊髓抑制减弱的作用。本发明的一个方面，提供了一种通式(10)的化合物 式中X1和X2分别选自O、S、C＝N(R)，R选自氢、C1-C16烷基、C1-C16酰基和C1-C16烷胺基;X3选自O、S、SO、SO2、NO和NR，其中R选自C1-C16酰基、C1-C16烷基、C1-C16芳基、C1-C16卤酰基和氢;R1、R2、R3、R4、R5和R8分别选自氢、羟基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基、C3-C8环烷基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯、三氟乙酸酯、卤素、硝基、氰基、C1-C16酰基、C1-C16芳基酰基、通式为NH(CH2)nNH(CH2)mOH的氨基烷基氨基醇(式中n和m的范围分别为1至4)通式为NH(CH2)nNH(CH3)mX的氨基烷基氨基烷基卤化物(式中n和m的范围分别为1至4和X为卤素)、可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基、C1-C8链烯基、C1-C8链炔基、一取代或二取代或非取代的氨基、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2X的卤烷基亚硝基酰脲(式中n为0-4和X是卤素)及硫醇和通式为-O-C(R)＝O的基团，式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳烷氧烷基、芳氧烷基和芳基;R6选自氢C1-C16烷基、C3-C8环烷基、通式为-O(R)＝O的酰基或其二氧戊环或二噁烷缩酮，式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、羟基烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、酰氧烷基、可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基一取代或二取代或非取代的氨基和天然产生的氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸等或合成的氨基酸;通式为-C(R)(OC1-C5烷基)2的基团，R定义同上，通式为-C(OR)＝O的基团，式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、羟烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基和芳烷基;通式为-CH2C(OR)＝O的基团，式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、羟烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基、芳烷基和可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基一取代或二取代或非取代的氨基;R6′选自氢、C1-C16烷基、卤素、氨基、羟基、C1-C16烷氧基、硫醇、氰基、硫醚、通式为-C(R)＝O的酰基，式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、羟烷基、芳烷氧烷基、烷氧烷基、酰氧烷基、可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基一取代或二取代或非取代的氨基、和天然产生的氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸等或合成的氨基酸;通式为-C(OR)＝O的基团，式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、羟烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基和芳烷基;C1-C16链烯基;Y和R7分别选自氢、卤素、羟基、C1-C16烷氧基、C1-C16烷基、C2-C16乙炔基、C3-C8环烷基、C2-C16链烯基、氰基、通式为-O-C(R)＝O的基团，式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基和烷氧烷基、芳基;通式为-C(R)＝O的酰基;式中R选自氢、硫醚、C1-C16硫代烷基、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、羟烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、酰氧烷基、如上定义的可被一取代或二取代或非取代的氨基及天然产生的氨基酸或合成氨基酸;通式为-C(OR)＝O的基团，式中R选自氢、C1-C16烷基、和C3-C8环烷基和一般存在于其它蒽环型药中的单或低聚糖，例如，一种或多种选自rhodosamine、Cinerulose-B、L-Cinerulose、D-cinerulose、cinerulose-A、amicetose、aculose、rednose、rhodinose、2-脱氧岩藻糖， 式中R9和R10分别选自氢、卤素、羟基、乙酰氧基、C1-C16烷氧基、C1-C16烷基、C3-C8环烷基和硫醇;R11选自可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基、或芳基一取代或二取代或非取代的氨基及天然产生的氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸，半胱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸等或合成氨基酸;一或二苄化氨基、酰基化氨基、三氟酰化氨基、吗啉代、氰基取代吗啉代、一、二、三或四甲氧基取代吗啉代、一、二、三或四酰氧基取代吗啉代、羟基、氢、卤素、酰氧基、C1-C16烷氧基、C3-C8环烷基、硫醇、硫醚、通式为NH(CH2)nCH(OR)2的基团，式中R分别选自C1-C16烷基、C1-C16酰基或C7-C16芳酰基，且n为0至5，通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基，式中n为0-4;R12选自氢、羟基或其四氢吡喃基醚(-OTHP)、卤素、一般存在于其它蒽环类中的单或低聚糖，如在上文Rr中所定义的那些糖、氨基、一或二烷基化氨基，其中每一烷基含有1-16个碳原子、C1-C16烷氧基、C3-C8环烷基、可由一个硝基取代或非取代的苯甲酸酯，如对硝基苯甲酸酯、酰氧基和三氟酰氧基。如上文在R11中定义的氯烷基一亚硝基酰脲基，优选的式(10)化合物为其中X1和X2分别选自O、S和NH;X3选自O、S、SO、SO2、NH和NO;R1、R2、R3、R4、R5和R8分别选自氢、羟基、C1-C4烷氧基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯、氟、氯、通式为NH(CH2)nNH(CH2)mOH的氨基烷氨基醇，式中n和m的范围分别为1-3，通式为NH(CH2)nNH(CH2)mCl的氨基烷基氨基烷基氯，式中n和m的范围分别为1-3，氨基、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基;式中n是0-4，和通式为-O-C(R)＝O的基团，式中R选自氢、C1-C6烷基和芳基;R6选自氢、C1-C4烷基、通式为-C(R)＝O的酰基(式中R选自氢、C1-C8烷基、羟烷基、烷氧烷基、酰氧烷基和氨基，氨基可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基一取代、二取代或非取代)、通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、C1-C8烷基、芳基、芳烷基)和通式为-CH2C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、直链或支链C1-C8烷基和可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基一取代或二取代或非取代的氨基);R6′选自氢、氟、氨基、C1-C4烷氧基、硫醚、通式为-C(R)＝O的酰基(式中R选自氢、C1-C8烷基、羟烷基、酰氧基烷基、氨基、氰基)、通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、C1-C8烷基、芳基、C1-C8链烯基);Y和R7分别选自氢、卤素、羟基、C1-C8烷氧基、C2-C8乙炔基、C2-C8链烯基、氰基，通式为-O-C(R)＝O的基团(式中R选自氢和C1-C8烷基)、通式为-C(R)＝O的酰基(式中R选自氢、硫醇、C1-C8烷基、羟烷基、氨基)、通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自氢和C1-C8烷基)和通式如下的糖 式中R9和R10分别选自氢、氟、氯和羟基;R11选自可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基一取代或二取代或非取代的氨基、吗啉代、氰基取代的吗啉代、一、二、三或四甲氧基取代的吗啉代、羟基、带1-16碳的一或二烷基化氨基、C1-C8烷氧基、通式为NH(CH2)nCH(OR)2的基团(式中R分别选自C1-C8烷基、C1-C8酰基或C7-C12芳酰基和n为1-5)、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基(Soureido)(式中n为1-4)和氟;及R12选自羟基或其四氢吡喃基醚、卤素、一般存在于其它蒽环型药中的单或低聚糖(例如一种或多种选自rhodosamine、Cinerulose-B、L-Cinerulose、D-Cinerulose、Cinerulose A、amicetose、aculose、rednose、rhodinose、2-脱氧岩藻糖、daunosamine和三氟乙酰基daunosamine的糖)、氨基、一或二甲基化氨基、C1-C8烷氧基、苯甲酸酯、对硝基苯甲酸酯、酰氧基和三氟酰氧基。更优选的式(10)化合物是其式中X1和X2分别选自O和NH;X3选自O、S、SO、NH、NO;R1、R2、R3、R4、R5和R8分别选自氢、羟基、甲氧基、氨基乙氨基乙醇、氨基乙氨基乙基氯、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷亚硝基酰脲基(Soureido)(式中n为0-2)、氨基和氟;R6选自C1-C4烷基、通式为-C(R)＝O的酰基(式中R选自甲基、羟甲基、酰氧基甲基和氨基)、通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、甲基和乙基)、通式为-CH2C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、甲基和乙基);R6′选自氢、氟、氨基、甲氧基、通式为-C(R)＝O的酰基(式中R选自氢、C1-C5烷基、羟烷基、氨基、氰基)、通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、C1-C5烷基、芳基、C1-C4链烯基);Y和R7分别选自氢、卤素、羟基、甲氧基、氰基、乙酸酯、乙酰基和通式如下的糖 式中R9和R10分别选自氢和氟;R11选自氨基、二甲氨基、三氟乙酰氨基、吗啉代、氰基取代的吗啉代、一、二、三或四甲氧基取代的吗啉代、通式为NH(CH2)nCH(OR)2的基团(式中R选自C1-C4烷基、C1-C4酰基或C7-C8芳酰基且n为2-5)、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基(式中n为0-4)和羟基;及R12选自羟基或其四氢吡喃基醚、苯甲酸酯、对硝基苯甲酸酯、氨基和氟。进一步优选的通式(10)的化合物是其式中X1和X2均为氧;X3选自O、S、SO、NH、NO;R1、R2、R3和R4各为氢;R5和R8分别选自氢、羟基、氨基、氨基乙氨基乙醇;R6选自甲基、乙基、通式为-C(R)＝O的酰基或其二氧戊环或二噁烷缩酮(式中R选自甲基、羟甲基、乙酰氧甲基和氨基)、通式为C(OR)＝O的基团(式中R选自氢和甲基)和通式为-CH2C(OR)＝O的基团(式中R选自氢和甲基);R6′选自氢、氟、氨基、氰基和通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自C1-C4烷基);Y和R7分别选自氢、羟基、溴、氯、氰基、乙酸酯、乙酰基和 式中R9和R10分别选自氢和氟;R11选自氨基、二甲氨基、三氟乙酰氨基、吗啉代、氰基取代的吗啉代、一、二、三或四甲氧基取代的吗啉代和通式为NH(CH2)nCH(OR)2的基团(式中R选自甲基、酰基或苯酰基和n为3-5)、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基(式中n为0-4)和R12选自羟基、苯甲酸酯和对硝基苯甲酸酯。本文所用“烷基”一词包括不多于16个碳的直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、它们的各种支链异构体、以及含有一个或多个卤取代基如F、Cl、Br，I或CF3、烷氧基取代基、卤芳基取代基、环烷基取代基或烷基环烷基取代基的这类基团。本文所用的“环烷基”一词意指具有3-8个碳的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基和环辛基。本文所用的“芳基”一词意指环位上有6-10个碳的单环或双环芳基，如苯基、萘基、取代苯基或取代萘基，其中苯基或萘基上的取代基都可以是例如C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基或硝基。本文所用的“卤素”一词意指氯、溴、氟或碘。本文所用的“芳烷基”一词意指如上定义的具有芳基取代基如苄基、对硝基苄基、苯乙基、二苯基甲基和三苯基甲基的烷基。本文所用的“芳酰基”一词意指通式为-COAr的基团，式中Ar表示如上文定义的“芳基”。本文所用的“烷氧基”或“芳烷氧基”一词包括任何与一氧原子键连的上述烷基或芳烷基。本文所用的“烷氧烷基”一词意指任何与上面讨论的任何烷氧基键连的上述烷基，如甲氧甲基。本文所用的“芳氧烷基”一词意指任何由一个氧原子与上面讨论的芳基键连的上述烷基，例如苯氧基甲基。本文所用的“芳烷氧基烷基”一词意指由一个氧原子使上文讨论的芳烷基与上述烷基键连，例如苄基氧基甲基。本文所用的“酰氧烷基”意指由一氧原子使C1-C8酰基与上文讨论的烷基键连，例如乙酰氧甲基。本文所用的“羟烷基”一词意指上文讨论的烷基键接一羟基，例如羟甲基。 本技术领域的普通技术人员将意识到，当R5＝R8＝羟基和X1＝X2＝O时，式(10)的化合物以式(11)的热力学有利的互变异构体的形式存在。因此，通式(11)的化合物也包括在本发明的范围内。 本发明还包括所有可能的异构体及它们的混合物，包括非对映异构混合物和外消旋混合物，产生于R或S立体化学中心的可能的结合，相关的化学中心可在C-7、C-9和C-10处，以及在所有存在于糖基中的手性中心之中。本发明还包括作为通式(10)和(11)的化合物的中间体或前体而制备的新的化合物。在下文中将结合式(10)和(11)化合物的制备方法，对这种中间体化合物予以说明。可按反应过程Ⅰ所示的方法制备通式(10)的化合物 最好用过程Ⅰ的方法制备其中Y为糖类的通式(10)的杂蒽环烃。参照反应过程Ⅰ，使通式(12)的配基(式中的R1-R8如本文所定义)与通式(13)的糖衍生物(式中R9-R12如本文所定义，L是可置换原子或基团)反应。适宜的L基团包括卤素，例如碘、溴或氯;取代或非取代苯甲酰基如对硝基苯甲酰基;和-OR或-SR，式中R是取代或非取代的烷基例如C1-C16烷基如甲基、乙基或丁基，或R是取代或非取代的酰基如C1-C16酰基如乙酰基，或R是取代或非取代的芳基。这类糖可由市售的或天然来源的已知蒽环类抗菌素族的糖类衍生得到(例如见Monneret，C.，Martini，A.，Pais，M.，Carbohydrate Research，166，59-70，1987 and references therein;Acton，E.M.，Tong，G.L.，Mosher，C.W.，and Wolgemuth，R.L.，J.Med.Chem.27，638-645，1984 and references therein;Arcamone F.，Cancer Research，45，5995-5999，1985 and references therein)。典型的是在二氯甲烷等相容的溶剂中使用四氯化钛、氯化锡或三甲基甲硅烷基三氟甲烷-磺酸酯等路易士酸使通式(12)的配基与合适的式(13)的糖衍生物反应。另一方面，如在蒽环化学领域所知，当糖基团的活性基是卤素时，可使用Koenigs-Knorr糖苷化作用或其改变型式。反应过程Ⅱ表示出了制备通式(12)化合物的方法，式中X1、X2、X3＝O，R6′＝氢。反应过程Ⅱ 参考反应过程Ⅱ，可在回流条件下用1，3-丙二醇于苯或其它合适的溶剂中处理2，5-二甲氧基苯甲醛(14)和用对甲苯磺酸等酸催化剂处理，即可制成2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷乙缩醛(15)。然后可用正丁基锂等烷基锂和与通式为R7CH2X的合适的烷基卤化物反应过的锂(lithio)盐处理该二噁烷乙缩醛(15)，式中X是卤素，R7的定义同上，但与必要的反应条件是相容的。即使R7是不相容的，在以后的步骤中可通过使用有机合成领域的普通技术人员已知的方法进行官能基的互变。以后的水酸液处理可产生诸如式(16)的合适的2，5-二甲氧基-6-烷基苯甲醛。在SO2于芳基溶剂如苯中的溶液中进行诸如式(16)的中间体的光化学辐射可得到通式(17)的二氢硫苯基-2，2-二氧化物，然后可将其与氢硼化物反应。在酸处理之后，可得到通式(18)的δ-Sultine。然后可通过环缩合反应将此中间体与适当官能化的醛(19)偶合，随后产生诸如式(20)的二甲氧基异苯并二氢吡喃中间体。再用次氯酸酯如次氯酸叔丁酯氯化该中间体(20)，得到式(21)的化合物。用适当的氧化剂如高铈硝酸铵进行式(21)的氧化脱甲基化反应，可得到式(22)的氯吡喃并醌。然后可在碱性条件下使这些醌与适当官能化的高邻苯二甲酸酐如式(23)偶合，得到式(24)的吡喃并醌四环衍生物。然后可进行游离酚保护，得到通式(25)的四环化合物。然后可用正溴琥珀酰亚胺等游离基溴化剂在引发剂(如紫外光)存在下于氯化溶剂如四氯化碳中溴化该四环衍生物(25)。然后可直接用水-醚溶剂体系处理生成的不稳定的溴化物，得到式(12)的吡喃并-四环配基。可使用蒽环类合成领域熟知的合成方法进一步将式(12)的配基转换为多种结构。如果方便，优选在此步骤或合成的后续过程中，在中性或碱性条件下，进行任何官能基互变或脱保护基。反应过程Ⅲ中表示了制备式12化合物的另一方法。反应过程Ⅲ 参考反应过程Ⅲ，可在极性溶剂体系如乙腈-水中直接用氧化剂如高铈硝酸铵使诸如式(20)的二甲氧基异苯并二氢吡喃中间体氧化脱甲基化。然后可在非质子传递溶剂中用碱性催化剂(优选二异丙基酰胺锂或氢化钠)使得到的式(26)的吡喃并醌与适当官能化的高邻苯二甲酸酐(23)相偶合。可将四环衍生物(27)与(24)相分离。然后保护游离酚，得到通式(25)的化合物。按所述进行溴化和溶剂分解作用得到式(12)的配基。反应过程Ⅳ中表示了制备式(12)化合物的优选方法。在过程Ⅳ的路线a中，任选在诸如三氟化硼醚合物等路易士酸存在下使经烷基锂处理2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷乙缩醛(15)后得到的锂盐与通式(31)的环氧化物反应，得到式(32)的加合物。路线b表示制备加合物(32)的另一途径。其后，向2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷乙缩醛(15)的锂盐加入通式(28)的醛，可得到式(29)的加合物。在醛(28)中，R1′是保护基，它包括甲氧基甲基，甲氧基乙基、甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或其它有机合成领域中便于用来保护醇的基团，但不仅限于此。可使用有机合成领域的普通技术人员显而易见的一般方法将式(29)中的羟基转变为不同的官能团。因此，使用已知方法可得到式(30)的化合物，借助二次保护的醇的脱保护作用，它将生成适当取代的苯甲醛二噁烷乙缩醛加合物(32)。然后在适度的酸水液存在下环化式(32)的加合物，得到式(33)的1-羟基异苯并二氢吡喃。可根据路线C制备四环配基(39)和(40)。用诸如氧化银或高铈硝酸铵等试剂氧化式(33)的异苯并二氢吡喃，制成式(34)的吡喃并醌。式(35)的醌中，已用R2′基将羟基保护起来，R2选自甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基和三苯甲基，但不限于此，然后在强碱存在下将该醌加至式(23)的高邻苯二甲酸酐中，或在紫外线照射条件下将其加至式(23′)的苯并单乙烯酮中(见Krohnk.，et al，Liebigs Ann.Chem.943-948〔1988〕)，脱保护后得到结构为式(39)和(40)的四环配基。也可按路线d由异苯并二氢吡喃(33)制备四环配基(39)和(40)，用诸如次氯酸叔丁酯等试剂进行二氯化后，可得到式(36)的异苯并二氢吡喃。其后用诸如高铈硝酸铵等试剂氧化之后生成式(37)的二氯吡喃并醌。将这些醌加至由诸如式(38)等苯并砜热解生成的邻-喹诺二甲烷中，可得到式(39)和(40)的四环配基。然后通过酚基的官能基互变，即可由这些配基达到式(12)的化合物。反应过程Ⅳ 反应过程Ⅴ中表示了制备式(12)的化合物的方法，式中R8＝R5＝H。反应过程Ⅴ 参考反应过程Ⅴ，在邻-喹诺二甲烷反应性中间体(42)〔加热诸如δ-Sultine(式41)等前体可制得〕(按反应过程Ⅱ中所述化合物18的方法制备)和诸如式26等的吡喃并醌之间进行环加成反应，在依次用硅胶处理之后，可生成诸如式(43)的吡喃并醌结构。进行如关于中间体(23)所述的溴化和溶剂分解作用之后，可得到诸如式(44)的C环上不带取代基的吡喃并醌配基。反应过程Ⅵ表示了制备式(10)化合物的方法，式中R5＝R8＝OH，它可结构互变为式(11)的化合物。反应过程Ⅵ 参考反应过程Ⅵ，用在冰醋酸中的四乙酸铅处理按上述关于化合物(24)的方法制备的诸如式(45)的吡喃并醌衍生物，可得到具有诸如式(46)的结构的酰氧基化吡喃并醌。然后可在诸如吡啶等碱存在下用乙酸酐或乙酰氯处理，使其乙酰基化。可溴化得到的式(47)的四环中间体并溶剂分解，得到二乙酰氧基吡喃并醌配基结构(48)。然后进行糖苷化，可得到式(49)的二乙酰氧基吡喃并醌糖苷。由此通过碱性脱乙酰基作用，生成糖苷(50)，此糖苷优选以结构(11)所示的互变异构体形式存在。反应过程Ⅶ中表示了优选的制备式(11)和(44)化合物的方法。在反应过程Ⅶ中，可将诸如式(34)的吡喃并醌加至如反应过程Ⅴ中所述的由热解δ-Sultine(41)得到的邻-喹诺二甲烷中，直接得到通式(44)的吡喃并蒽醌配基。在式(34)化合物的存在下于紫外线照射条件下进行诸如式(52)的二苯并乙烯酮的环加成反应，可得到诸如式(53)的四环衍生物，该衍生物将互变异构为更有利的结构(54)，该乙烯酮衍生物可使用如Krohn所述的方法方便地由式(51)的苯并环丁二酮生成〔见Liebig′s Ann.Chem，943-948(1988)〕。如反应过程Ⅰ所述进行式(54)配基的糖苷化作用，可得到式(11)的糖苷。反应过程Ⅶ 反应过程Ⅷ中表示了制备通式(12)化合物的另一途径。参考过程Ⅷ，首先在二氯甲烷等溶剂中在碱存在下用草酰氯将2，5-二甲氧基苯甲酸转化为酰氯，然后在乙醚中用二乙胺进行处理，将其转变为式(55a)的苯甲酰胺。然后在TMEDA存在下于合适的溶剂如四氢呋喃溶剂中与仲丁基锂等强碱生成式(55a)的锂盐，并与亲电子试剂L-CH2R7反应，式中R7定义如本文所述，L是可置换原子或基团如卤素。然后在四氢呋喃等溶剂中用强碱如二异丙基酰胺锂或正丁基锂等强碱处理得到的式(55b)的苯并衍生物，并将其加至式(56)的羰基亲电子试剂中，得到式(57)的加合物。然后用酸处理化合物(57)，可将后者环化为式(58)的异苯并二氢吡喃衍生物。将式(58)的化合物与DIBAL等氢化物在相容的溶剂如二氯甲烷中还原，可得到式(33)的1-羟基化异苯并二氢吡喃。在诸如乙腈-水等溶剂体系中式(33)化合物与例如高铈硝酸铵进行氧化脱甲基化反应，可得到诸如式(34)的异苯并二氢吡喃，然后可如过程Ⅳ所述将其转变为如式(12)的四环衍生物。使用有机合成领域的普通方法很容易完成将式(12)化合物的羟基经官能基互变异构转变为Y这一过程。反应过程Ⅷ 例如，进行如在本文四环衍生物(12)的反应过程Ⅰ中所述糖苷化可得到式10的结构(式中Y是糖类);或进行化合物(12)的乙酰基化或苯甲酰基化可得到式(10)的结构，式中Y是O-COR，R是烷基或芳基;进行式(12)衍生物中羟基的烷基化可在有或没有催化剂条件下用各种已知的亲电子试剂来完成，如烷基卤化物、原甲酸酯或其它试剂，得到式(10)的化合物，式中Y是烷氧基;可将式(10)中的羟基转变为可置换原子或基团L，其中L可在卤化物等已知活性基团中进行选择，如在四氯化碳、四溴化碳或碘、或磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯存在下用三苯基磷处理该醇得到，例如在吡啶或三乙胺等碱存在下和在苯或二氯甲烷等合适的溶剂中用甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟甲基磺酸酐等处理该醇得到，或L是任何其它合适的活性基。用不同的亲核试剂置换L会得到具有不同官能基y的式(10)化合物。例如，用氰化物置换L可得到y＝CN;用阴碳离子置换可得到y＝烷基、链烯基或炔基。上述实例并不意味着对本发明有任何限制。即使这种方法与四环结构(12)周围的R1-R8位置上的其它取代基不相容，醌(34)也能通过方便地使用有机化学中的现有工艺，被转变为带有如本文定义所要求的y基的式(59)的异苯并二氢吡喃二酮。然后在二异丙酰胺锂或氢化钠等强碱存在下于四氢呋喃等溶剂中使式(23)的高邻苯二甲酸酐与诸如式(59)的异苯并二氢吡喃反应，可得到式(60)的四环中间体。然后可使用有机化学的现有工艺将后一化合物中的酚转变为不同的官能团，由此得到式(10)的四环结构。反应过程Ⅸ 反应过程Ⅸ表示了更通用的制备式(10)化合物的途径。参考过程Ⅸ，可在碱存在下使式(61)的已知化合物(式中L是诸如卤素或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯等可置换原子或基团)与式(62)的中间体反应，得到式(63)的加合物。要求的式(62)无环化合物或是已知的或是可获得的。可在诸如氢化钠或二异丙酰胺锂等非亲核性碱存在下于四氢呋喃或乙醚等非质子传递溶剂中实现式(63)的环化，得到式(64)。然后使用已知方法将式(64)的酯基转变为如本文关于R6所定义的不同的基团。然后可按路线a使用通式(65)的中间体制备所需的四环结构(10)。由此可用高铈硝酸铵等氧化剂进行式(65)的氧化脱甲基化反应，得到式(66)的醌，然后将其与不同的式(23)的高邻苯二甲酸酐偶合，得到式(68)的四环杂并四苯二酮(heteronaptacenedione)。进行式(68)的氧化，例如在四氯化碳或其它相容溶剂中用正溴琥珀酰胺或溴进行游离基溴化反应，再用水处理该溴化物，可得到式(12)的配基。随X3不同，可能需进行不同的氧化过程。例如，当X3＝S时，应先将硫杂原子氧化为亚砜(X3＝SO)，然后再用氢氧化物进行后处理进行Pummeror重排。这类途径在文献中是很普通的，并有很多叙述。如在本文其它过程中所述方法完成化合物(12)向(10)的转变。在R5＝R8＝OH时，还可按路线b将中间体(65)直接用于制备互变异构形式的式(10)。参考路线b，在甲醇钠存在下于甲醇中进行中间体(65)的电化学还原反应，可得到式(69)的二缩酮的中间体。在于水介质中弱酸存在下进行单去保护反应，可得到式(70)的醌单缩酮。然后在强碱条件下(例如在非质子传递介质中用氢化钠来形成)使后一中间体与已知的式(71)苯并呋喃酮(benzofuranone)偶合(式中Z是吸电子基团，如氰基或二苯砜。然后可使用与本文关于化合物(25)或(68)所述的相同的方法将得到的式(72)的杂并四苯二酮转变为要求的互变异构体(11)。反应过程Ⅹ 反应过程Ⅹ中表示了制备关键的式(65)二环中间体的另一方法。参考过程Ⅹ，在二乙基醚等非质子传递溶剂中用正丁基锂等强碱处理2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷乙缩醛，再用甲醛使得到的锂盐烷基化，可由对甲醛方便地生成。然后例如在于非质子传递介质中的吡啶等碱存在下，用甲磺酰氯甲磺酰基化，使生成的中间体(73)的羟基转变为活性基团，例如转变为甲磺酸酯。然后可按本文反应过程Ⅸ所讨论的，用(62)等亲核试剂置换化合物(74)的活性基，得到式(75)的关键中间体。然后可在酸性水介质中使后者化合物脱保护，得到式(76)的苯甲醛。在相容的溶剂中用诸如甲醇盐、碳酸盐、氢化钠或二异丙酰胺锂等碱完成这些中间体的环化反应。然后可按路线a或b进而将通式(77)的中间体转变为要求的式(65)的化合物。在路线(a)中，可使用有机合成领域普通技术人员常用的简单的衍变工艺将苯并衍生物(77)的羟基转变为官能基R7，得到(64)，其后得到(65)。当R6′是氢时，可使用路线b。在此情况下，可在碱或酸性介质条件下进行(77)的脱水过程，得到(78)。使用已知方法将结构(78)的酯官能团转变为如本文所定义的R6是可行的。然后使用已知氧化工艺氧化得到的式(79)的衍生物，得到式(65)的化合物。反应过程Ⅺ 制备通式(10)化合物的优选方法见路线Ⅺ。针对路线Ⅺ，式(61)化合物可在碱性条件下，于适宜溶剂如苯或四氢呋喃中，与式(80)的中间体偶联得到如(81)的加成物。Pg为保护基如苯甲酰基，且R6′或R6优选为吸电子基团的式(80)化合物可通过衍生已知化合物得到。在对质子惰性溶剂中用氢氧化钠对(81)进行脱保护可得到式(82)中间体，然后使其在对质子惰性溶剂中，于碱性介质下进行环化，得到式(65)的双环中间体。虽然如(65)的主要中间体如上所述可很容易制备，但最好用式(81)化合物制备象(85)或(87)的醌衍生物。因此，式(81)化合物可通过已知方法氧化得式(83)。例如，溴化 可在二甲亚砜中用碳酸氢钠或其它已知试剂氧化得芳香醛。(83)的脱保护，例如用氢氧化钠进行的苄酯水解，可直接得到羟化的式(84)杂环化合物。这些后面的衍生物可很容易地用如高铈硝酸铵试剂进行氧化脱甲基化，得式(85)的醌，式(10)化合物可通过用这里其它路线所述的方法由(85)很容易制备。另外，羟基变为Y的官能团互变可通过用已知方法由在其它路线所述的醌(85)或由苯并衍生物(84)来完成。从而得到(86)。然后式(10)化合物可按与制备(84)所述的同样步骤，由(86)制得。反应过程Ⅻ 制备通式(11)化合物(当R5＝R8＝OH时，其为(10)的互变异构体)的更短、更直接方法见路线Ⅻ。针对路线Ⅻ，式(88)的已知醌茜衍生物可转变为蒽醌(90)，其中OPg是保护的苯酚，L为可取代原子或基团，转变步骤为用已知保护方法，用烷氧基，酰基，甲硅烷基或醚作保护基保护(88)中的氢辊，然后用n-溴代琥珀亚胺或溴，在溶剂如四氯化碳中，于自由基催化下，处理得到的保护的式(89)醌茜。化合物(90)转变为化合物(11)可用这里在其它路线中已述的方法实现。例如，采用路线Ⅺ中(61)转变为(86)的方法，化合物(90)可通过(91)，(96)和(95)转变为(11);采用路线Ⅺ中(61)转变为(65)的方法，化合物(90)可通过(91)转变为(93);按路线Ⅸ中(61)转变(65)的顺序，化合物可通过(92)和(93)，由(90)制得。将(61)转变为(10)的同样方法可用于将(94)转变为(11)。较好的是，采用本领域的已知合成方法，式(10)和(11)的蒽环化合物可在X1和X2位转变为其它结构。更好的是，采用方便的合成方法，通过氧化X3＝S的中间体制得X3＝SO或SO2的式(10)化合物。常规用于该氧化反应的试剂为间氯过苯酸，过氧化氢或其它已知试剂。X3＝NO的化合物可通过氧化，由X3＝NH化合物制得。还可取的是，下面的反应需用或常用带保护的官能基起始物，并且脱保护需在中间或最后步骤进行以生成所要的化合物。官能基的保护和脱保护可用常规方法进行。例如，氨基可由选自芳烷基(例如苄基)，酰基或芳基〔例如，2，4-二硝基苯基〕的基团保护，当需要时，可用标准条件，采用适当的水解或氢解进行脱保护基团。羟基可用任何常规羟基保护基保护，见“Protective Groups in Organic Chemictry，”Ed.J.F.W.MeOmie(Plenum Press，1973)或“Protective Groups in Organic Synthesis”by Theodora W.Green(John Wiley and sons，1981)。适宜的羟基保护基包括选自烷基(如甲基，叔丁基或甲氧甲基)，芳烷基(例如，苄基，二苯基甲基或三苯基甲基)，杂环如四氢吡喃基，酰基(如乙酰基或苯甲酰基)和甲硅烷基如三烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基)的基团。羟基保护基可通过常规技术除去。因此，烷基，甲硅烷基，酰基和杂环基可通过溶剂分解作用除去，例如在酸或碱条件下的水解。芳烷基如三苯甲基可通过溶剂分解作用类似地除去。例如酸条件下的水解。芳烷基如苄基可通过用BF，/醚合物和乙酸酐断裂掉，随后除去乙酸酯。在上述方法中，式(10和(11)的化合物一般以非对映异构体混合物形式得到。这些异构体可通过常规的层析或分部结晶技术来分离。当需要第一异构体的式(10)或(11)化合物时，其可通过最终产品的拆分或通过由立体异构纯的起始物或任何方便的中间体进行的立体有择合成来制备。最终产品，或其中间体或其起始物的拆分可通过本领域任何适宜的已知方法进行见“stereo-chemistry of Carben Compounds”，by E.L.Eliel McGraw Hill，1962)和“Tables of Resolving Agents，”by S.H.Wilen。式(10)和(11)化合物具有抗癌和抗肿瘤活性，据信这些化合物也具有抗菌，抗真菌和抗病毒活性。本发明的一或多个化合物可以粗化学品形式给药，优选它们作为活性成份以药物组合物形式给药。因此在另一方面，本发明提供了适用作抗肿瘤和抗癌剂的药物组合物，其含有有效量的至少一种本发明化合物或其可药用衍生物及一或多种药用载体和任选的其它治疗和/或预防成份。在包括人类的哺乳动物中，用作抗肿瘤剂的这些化合物的所有药用盐(例如，盐酸盐和酒石酸盐)被包括在本发明中。临床肿瘤学领域中的技术熟练者已知，本发明化合物可与包括化疗剂的其它治疗剂合用(CancerPrinciples and practices of Oncology，3rd Edition，U.T.Devito Jr.S.Hellman and S.A.Roserberg;Antineoplastic Agents editedby W.A.Remers，John Wiley and Sons，N.Y.1984)。因此，可理解为本发明化合物或药用组合物可与治疗剂组合形成组合物并给药于患者，或适于被处理的临床条件将这些化合物或组合物和治疗剂分别服用，因此，为治疗目的，本发明的化合物或组合物可与一或多种下面的治疗剂合用1)烷基化剂如2-卤代烷基胺(如苯丙氨酸氮芥和瘤可宁); 2-卤代烷基硫化物; N-烷基-N-亚硝基脲(如卡氮芥，罗氮芥，或赛氮芥);芳基三嗪(如decarbazine); 丝裂霉素(如丝裂霉素C); 甲基肼(如甲苄肼)双官能烷基化剂(如氮芥)甲醇胺(如西伯里亚霉素); 链脲霉素和氯脲霉素; 磷酰胺芥(如环磷酰胺); 尿烷芥和乙内酰脲芥2)抗代谢剂如巯基嘌呤(如6-硫代鸟嘌呤和6-〔甲硫代〕嘌呤); 氮杂嘧啶和嘧啶; 羟基脲; 5-氟尿嘧啶; 叶酸拮抗剂(如氨甲蝶呤); 阿糖胞苷; 强的松; 二甘醇醛; 插入剂如年光霉素和有关糖蛋白蒽环型药(如阿霉素，正定霉素，epirubicin，esorubicin，idarubicin，阿克拉霉素A，); 吖啶(如m-AMSA); 羟胺硫蒽酮; 椭圆玫瑰树碱(如9-羟基椭圆玫瑰树碱); 放线菌素(如放线菌素); 蒽醌(如1，4-双〔(氨基烷基)-氨基〕-9，10-二蒽醌); 蒽衍生物(如假脲和蒽双咪腙); 腐草霉素; 金霉酸(如光神霉素和橄榄霉素); 有丝分裂抑制剂，如二聚长春碱(如长春花碱和长春碱酰胺和长春新碱)秋水仙素衍生物(如三甲基秋水仙酸); 表鬼臼毒素和鬼臼毒素(如鬼臼乙叉苷和鬼臼噻吩苷); 美登素类(如美登素和可鲁勃醇(colubrinol)); 萜类(如堆心菊内酯，雷公藤内脂和紫杉碱); 甾类(如4β-羟睡茄醇胺E(4β-hydroxywithanolide E)); 苦木味素类(如鸦胆丁)溴丙哌嗪; 甲基乙二醛类(如甲基乙二醛双缩氨硫脲); 5)激素类(如雌激素，雄激素，三苯氨胺，萘氧啶，孕酮，糖皮质素，邻氯苯对氯苯二氯乙烷，催乳激素); 6)免疫刺激素(如人体干扰素，左咪唑和梯洛龙(tilorane); 7)单克隆和多克隆抗体; 8)放射敏感和放射保护化合物(如甲硝哒唑和醚醇硝唑); 9)其它各种细胞毒剂，如喜树碱; 喹啉醌类(如，链黑霉素和异丙叉氮杂链黑霉素); 顺氯氨铂和有关的铂复合物; tricothecames(如，木霉菌醇或Vermicarin A); 三尖杉碱(三尖杉酯碱); 10)保护心脏组合物，如(±)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丙烷，一般称为ICRF-187和ICRF-198; 11)耐药颠倒化合物，如P-糖蛋白抑制剂，如异博定; 12)细胞毒细胞，如淋巴细胞活性杀灭细胞或下细胞，13)免疫刺激剂如内白细胞因子或抗原。14)过敏或抗过敏性质(sence or anfisencing nature)的多(聚)核苷酸。15)能与DNA或RNA形成三环的多(聚)核苷酸16)聚醚17)偏端霉素和类似物。上列的可用治疗剂不意味以任何方式限制本发明。本发明药物组合物可通过吸入或吹入以口服，直肠，鼻，局部(包括颊和舌下)，阴道或非肠道(包括腹膜内，肛内，皮下和静脉给药)形式给药。较可取的是，该组合物一般以公开的剂量单位存在并通过药物领域中的已知方法制备。所有这些方法都包括将活性成份与液体载体或细分的固体载体或与它们两者结合的步骤，然后，如需要，将该产物成型成所需的配方形状。对于注射使用，药物组合物制剂包括用于随时制备无菌注射液或分散液的无菌水溶液或分散液及无菌粉末。在所有情况中，该制剂必须是无菌的并流动性要达到这样的程度，即存在容易注射的能力。其在制备和贮存时必须是稳定的并且必须预防与微生物如细菌和真菌的结合。载体可以是溶剂或分散介质，如水，乙醇，多醇(如Chremophor-el，吐温80，甘油，二甲亚砜，丙二醇和液态聚乙二醇)，及它们的混合物，和植物油。流动性可这样保持;用象卵磷脂的涂层;在分散情况下保持所需颗粒大小，和用表面活性剂。对微生物作用的预防可用各种抗菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸，氯丁醇，苯酚，山梨酸，乙基汞硫代水杨酸钠等。在许多情况下，含等渗剂是较好的，如糖或氯化钠。延长注射组合物的吸收可通过将单硬脂酸铝和白明胶用于要延长吸收的组合物中得到。无菌注射液可通过将所需量的一或多种活性成份与上述各种其它成份加到适宜溶剂中，根据需要，随后过滤灭菌来制备。分散液一般通过将各种灭菌活性成份加到含基本的分散介质的无菌载体和所需的上述其它成份中来制备。在用于制备无菌注射液的无菌粉末情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，从而由预先灭菌过滤的溶液中生成活性成份粉末及任何其它所需成份。适用于口服的药物组合物一般以公开的单位存在，(如胶囊，扁囊或片剂，每种都含预定量的活性成份);粉剂或粒剂;溶液;悬浮液;或乳剂。活性成份也可以丸剂，舔剂或软膏存在。用于口服的片剂和胶囊可含常规赋形剂，如粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或润滑剂。该片剂可按本领域已知方法包衣。口服液体制剂可以是水性或油性的悬浮液，溶液，乳液，喷雾剂或配剂，或是在使用前，用于与水或其它适宜载体组合的干燥产品。这些液体制剂可含常规添加剂，如悬浮剂，乳化剂，非水载体(可包括食用油)或防腐剂。这里所用的“药用载体”包括所有溶剂，分散介质，包衣剂，抗菌和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂等。这些介质和制剂用于药物活性成份在本领域是已知的。除与活性成份不相容的常规介质或试剂外，所有介质或试剂都可考虑用于本发明组合物中。附加的活性成份可加入本发明组合物中。以剂量单位形式配制组合物的突出优点是易于给药和剂量均一。本说明书和权利要求书中所用的剂量单位形式是指物理上不连续的单位，适于作为单一剂量用于治疗主体为动物的患者，每个单位都含预算好量的活性成份，从而其与所需药物载体混合产生所需的治疗作用。对本发明新的剂量单位形式的规格支配于和直接依赖于(a)活性成份的独特特征和要达到的特定的治疗效果和(b)当该活性物质用于治疗生命体中疾病(其中机体的损害如本发明详细披露的)时，本领域固有的限制。用于治疗所示病情的主要活性成份剂量依据于要治疗主体的年龄，体重和身体条件;具体的病情和严重程度;活性成份的具体形式，活性成份的效力和给药的途径。对于大多数治疗情况，日剂量为单独给约0.001-约100mg/kg体重或每天分5次给药或连续输注这些化合物，都是有效且基本无毒的。对于75kg患者，其可转换为约0.075mg-约7500mg/天。如该剂量分为三个单独剂量，则活性成份的范围为约0.25-约2500mg。优选范围为约0.1-约50mg/kg体重/天，更优选为约0.2-约30mg/kg体重/天。主要活性成份以前述的剂量单位形式有效量地与适当药用载体混合，以方便而有效地给药。单体剂量形式一般含约0.1-约1000mg主要活性成份，优选约1.0-约500mg。以比例表示，活性成份一般为约0.1-约500mg/ml载体。在含补加活性成份情况下，剂量是参照常规剂量和所述成份的给药方式来测定的。抗肿瘤治疗包括服用含在药用组合物中的有效治疗量的本发明化合物。应当知道化疗需要用本发明化合物与能促进化合物靶向肿瘤细胞的试剂结合。该试剂可选自例如单克隆或多克隆抗体、蛋白质和脂质体。本发明化合物也可以与镁，镁或钙形成的单聚，二聚或低聚金属螯合物形式给药。本发明化合物显示出抗肿瘤或抗癌活性，最显著的是对人类乳腺癌，白血病，结肠癌，肺癌，肾癌，卵巢癌，cNs癌和黑素瘤。但不仅限于上列这些情况，本发明化合物还对其它肿瘤和癌，如胰腺癌和膀胱癌，显示出活性。在合成本发明化合物中，所用的一些上述中间体从药理角度讲也是可取的。这些化合物具有抗菌，抗真菌，抗病毒，抗肿瘤和抗癌活性，其包括下列不同反应过程中概述的化合物式(10)，(11)及(12)，(17)(18)，(20)，(21)，(22)，(24)，(25)，(26)，(27)，(29)，(30)，(32)-(41)，(43)-(50)，(53)和(54)，(58)，(59)，(60)，(64)-(72)，(72)，(77)-(79)，(83)-(87)，(91)-(96)。针对式(10)和(11)化合物，它们优选以药物组合物形式给药以治疗上述疾病并可以上述剂量给药。更具体讲，这些中间体可以药用盐或适宜的金属螯合物形式给药，还可以与其它中间体化合物，和/或式(10)或(11)化合物，和/或一或多种治疗剂或导向癌或肿瘤细胞的试剂，混合起来给药。现参照下面的实施例进一步说明本发明。实例1步骤12，5-二甲氧苯甲醛二恶烷乙缩醛将含200g(1.2mmol)2，5-二甲氧苯甲醛，150g(2.0mmol)1，3-丙二醇和1.0g对甲苯磺酸在1.0升苯溶液中的溶液回流直到在Dean-Stark水分离器没有水分离出来(6小时)。然后冷却反应混合物，用400ml饱和碳酸氢钠水溶液，200ml水和200ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，真空除去溶剂。减压(B.P.167℃，于1mmHg)蒸馏残余物得263.7克(98%，产率)浅黄色油状物，其特征为2，5-二甲氧苯甲酯二恶烷乙缩醛。1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.40(d m，1H，HCHa)，2.24(m，1H，HCHe)，3.77(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.00(dt，2H，O-HCHa)，4.24(dd，2H，O-HCHe)，5.84(s，1H，O-CH-O)，6.82(dd，2H，ArH)，7.19(d，1H，ArH). 步骤22，5-二甲氧-6-甲基苯甲醛于氩气下，伴随搅拌，往含84.0g(0.37mmol)2，5-二甲氧苯甲醛二恶烷乙缩醛于2.0升无水乙醚的冷却(-40℃)液中加入240ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液。于-25℃搅拌该混合物4小时，然后于-10℃搅拌24小时。然后往氩气保护的冷却(-25℃)搅拌的反应混合物中加入90.0g甲基碘并于室温搅拌过夜。该溶液用水300ml洗两次，用300ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，将残余物溶于500ml乙醚，并与500ml 1N盐酸水溶液搅拌1.5小时。分出有机层，用200ml水洗两次，用200ml盐水洗涤一次，用MgSO4干燥。蒸除溶剂得黄色油状物，其用甲苯中的2.5%乙酸乙酯闪速层析。得到产率67%(45g)的2，5-二甲氧-6-甲基苯甲醛(MP61-61.5℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H，CH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH)，6.90(dd，2H，ArH)，10.58(s，1H，CHO). 步骤35，8-二甲氧-1-羟-1，3-二氢苯并〔c〕噻吩-2，2-二氧化物第一步在氩气下，将1.60g(8.9mmol)2，5-二甲氧-6-甲基苯甲醛，11.0gSO2的100ml无苯的噻吩脱氧溶液于350nm照射36小时。过滤沉淀出的结晶(2.01g，产率93%)，其纯度足够满足进一步使用。第二步，于更大规模，在氩气下，用带派热克斯过滤片的中压汞浸灯照射含10.0g(55.5mmol)2，5-二甲氧-6-甲基苯甲醛，50gSO2的600ml无苯的噻吩的脱氧溶液4天。所得於泥状物用400ml 1NNaOH提取三次，合并水层，用200ml二氯甲烷洗涤两次，然后用浓盐酸水溶液中和水层，然后用500ml二氯甲烷提取所得混合物三次。合并有机层，然后用200ml水，200ml饱和碳酸氢钠水溶液，200ml水，200ml盐水洗涤，用MgSO4干燥。随后蒸除溶剂，得11.2g(83%)纯的5，8-二甲氧-1-羟-1，3-二氢苯并〔c〕噻吩-2，2-二氧化物(MP140℃分解) 1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ3.57(s，3H，OCH3)，3.60(s，3H，OCH3)，4.44(dd，2H，CH3)，5.65(s，1H，CH)，6.85(dd，2H，ArH). 步骤44，7-二甲氧基-3，8-二氢苯并〔b〕-1，2-氧硫杂环己二烯-2-氧化物下面是稍微修改了的步骤(Charlton J.Land Durst T.，Tet.Lett，25(46)，5290-1984)，往由步骤3制备的7.30g(30mmol)1-羟基砜的275ml甲醇的搅拌和冷却(0℃)液中用15分钟分批加入5.65g硼氢化钠。该混合物搅拌1小时，然后于50℃搅拌5分钟。然后蒸发混合物至干。往残余物中加200ml浓HCl溶液。于50℃加热5分钟后，加入300ml水，用300ml二氯甲烷提取该水性混合物三次。合并有机层，用200ml水洗涤两次，用200ml盐水洗涤一次，用MgSO4干燥。蒸除溶剂后，所得残余物纯度足够满足用于下一步需要(MP90.0-91.0℃)。1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ3.63(d，1H，J＝16Hz，CH2SO)，3.80(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.13(d，1H，J＝16Hz，CH2SO)，5.14(dd，2H，CH2O-)，6.78(s，2H，aryl-H). 步骤5(5，8-二甲基异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸乙酯在装有Dean-Stark的250ml三颈圆底烧瓶中，回流含30.6g(0.3mmol)乙醛酸乙酯(Kellyetal，Synthesis，544，1972)的100ml苯溶液，直到无水分离出。然后用3小时往其中滴加步骤4得到的4.39g(19.2mmol)sultine的75ml苯溶液。滴加时，氩气在反应混合物中起泡。过夜回流，冷却后，用4份200ml水从混合物提取过量的乙醛酸酯。干燥苯层，蒸发溶剂得残余物，经闪速层析(乙酸乙酯/甲苯洗脱)分出3.13g(61%)二甲氧异苯并二氢吡喃(MP59.8℃)。1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.34(s，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.78(broad dd，1H，J＝17.0，10.8，1.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.10(ddd，1H，J＝16.9，3.9，1.44Hz，HCHe，CHC＝O)，3.77(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.26(dd，1H，J＝10.8，3.9Hz，OCHC＝O)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz，-OCH2)，4.68(Broad dt，1H，J＝16.0，1.4，1.3，ArHCHaO-)5.07(broad d，J＝16.0Hz，ArHCHeO-)，6.66(dd，J＝8.9H，ArH). 步骤6(7-氯-5，8-二甲氧异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸乙酯在氩气下，于室温，往含由步骤5得到的1.973g(7.4mmol)异苯并二氢吡喃的75ml无水CH2Cl2搅拌溶液中滴加0.820g(7.6mmol)次氯酸叔丁酯。搅拌该反应混合物3小时，然后依次用25ml饱和硫代硫酸钠水溶液，25ml水和25ml盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，蒸发有机层，残余物进行闪式层析，用于甲苯中的2.5%乙酸乙酯做洗脱剂，得标题化合物，产率46%(1.02%)。(MP95.0℃)。1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.93(broad dd，J＝16.8，10.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.16(broad dd，J＝16.9，3.2Hz，HCHeCHC＝O)，3.78(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.27(dd，J＝10.2，3.3Hz，-CH)，4.31(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.63(broad d，1H，J＝16.2Hz，HCHaO)，5.01(d，1H，J＝16.2Hz，HCHeO)，6.73(s，1H，ArH). 步骤7(7-氯-5，8-二氧代-5，8-二氢异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸乙酯往步骤6得到的1.0g(3.7mmol)氯代异苯并二氢吡喃的20ml乙腈搅拌液中滴加含6.25g(11.4mmol)的高铈硝酸胺的20ml水溶液。过夜搅拌该混合物，然后用CH2cl2稀释。分出有机层，用25mlCH2Cl2提取水相2次。合并有机层，用50mlH2O，500ml盐水各洗涤一次，然后用Na2SO4干燥。蒸除溶剂后，残余物进行闪式层析，用于甲苯中的5-20%乙酸乙酯梯度洗脱，生成495mg(55%)标题化合物(MP83.5℃)。1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.27(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.58(ddt，1H，J＝19.0，8.8，3.2Hz，HCHaCHC＝O)，2.83(d multiplets，1H，HCHeCHC＝O)，4.17(dd，1H，J＝8.7，3.3Hz，OCHC＝O)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2)，4.44(dt，1H，J＝18.8，3.4Hz，HCHaO)，4.78(d multiplet，1H，J＝18.8，2.6，1.7Hz，HCHeO)，6.95(s，1H，C＝CH). 步骤8〔(1-乙酰氧-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢-蒽并〔2，3-c〕-吡喃-3-基〕甲酸乙酯于氩气下，往203mg无水二异丙胺的7ml无水四氢呋喃的冷却(0℃)和搅拌溶液中加入0.74ml2.5M的正丁基锂己烷溶液。将该混合物冷却到-78℃并继续搅拌0.5小时。用5分钟往其中缓慢加入含325mg(2.0mmol)高邻苯二甲酸酐的7mlTHF溶液。接着加入一份含由步骤9得到的500mg(1.85mmol)氯醌的9ml THF溶液。然后于-78℃搅拌反应混合物20分钟，然后加热至室温并搅拌1小时，然后用10ml饱和氯化铵终止该反应，并于10ml5%HCl水溶液和100mlCH2cl2之间分配。然后分出有机层，用25ml水，25ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂生成粗吡喃蒽环酮，其在100mg二甲氨基吡啶和1.5ml吡啶存在下，于室温用乙酸酐(1.25ml)马上乙酰化，溶剂为90mlCH2cl2。然后往该反应混合物中加入50g冰，分出有机层。用25ml5%Hcl水溶液。25ml水和25ml盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液，然后蒸发溶剂。残余物进行闪速层析(用于甲苯中的5%乙酸乙酯洗脱)，得351mg(产率34%)所要标题化合物(MP171-173℃) 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.32(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.64(s，3H，COCH3)，2.80(ddt，1H，J＝19.1，9.0，3.0Hz，HCHaCHC＝O)，3.07(d M，1H，J＝18.9Hz，HCHeCHC＝O)，4.29(dd，1H，J＝9.0，4.8Hz，OCHC＝O)，4.28(q，1H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.59(dt，1H，J＝18.9，3.2Hz，HCHaO)，4.97(broad d，1H，J＝18.9Hz，HCHeO)，7.72(m，2H，ArH)，8.20(m，2H，ArH)，8.58(s，1H，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ13.9，CH3，20.9，CH3，24.6，CH2;61.6，OCH2;71.1，OCH;123.9，127.4，130.3，130.5，130.6，aryl CH;117.9，128.6，130.4，135.6，140.9，144.4，148.2，aryl C;166.7，170.4，ester C＝O;181.7，182.5，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax1774 acetate C＝O，1750，ester C＝O;1667，1643，quinone C＝O.HRMS calculated for C22H19O7(M+)394.1053 found 394.1067. 步骤9(1S，3S)和(1R，3R)〔11-乙酰氧-1-羟-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯将含257mg(0.65mmol)步骤8得到的吡喃并四环化物，121mgn-溴代琥珀亚胺和15mgAIBN的25ml四氯化碳混合物回流2小时。冷却后，真空除去溶剂，残余物用40ml 1∶1的THF/水溶剂混合物处理一小时。用旋转蒸发器除去大部分THF，剩余的混合物水溶液用30mlCH2Cl2提取3次，合并有机层，用25ml水和25ml盐水洗涤。Na2SO4干燥后，除去溶剂，残余物进行闪速层析得178mg(67%)标题化合物(MP190-192℃) 1H NMR(300 MHz，CDCl3)μ2351.25(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.54(s，3H，OCOCH3)，2.59(dd，1H，J＝11.5，19.1Hz，HCHa)，2.89(dd，1H，J＝4.0，19.1Hz，HCHe)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.73(dd，1H，J＝4.1，11.6Hz，OCH)，5.89(bs，1H，OCH-OH)，7.34(bs，1H，exchangeable OH)，7.84(m，2H，ArH)，8.25(m，1H，ArH)，8.34(m，1H，ArH)，8.63(s，1H，ArH).CMR(75.44 MHz，DMSO-d6)δ14.0，CH3;20.9，CH2;61.0，OCH2;64.4，OCH;85.9，O-CH-OH;120.0，126.8，130.8，130.9，135.1，aryl CH;118.0，128.5，130.0，142.1，142.7，147.7，aryl C;169.3，170.5，ester C＝O;180.8，183.2，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax3575，bs，OH;1774，1750，ester C＝O;1670，quinone C＝O.HRMS calculated for C22H18O8[M+]410.1002 found 410.1010. 步骤10(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔11-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-0-对硝基苯甲酰基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯于氩气中，在4A分子筛存在下，往222mg(0.41mmol)2，3，6-三脱氧-3-三氟乙酰氨基-1，4-二-0-对硝基苯甲酰基-α(或β)-L-来苏己吡喃糖的20ml3∶1CH2cl2-Et2O的搅拌及冷却溶液中加入0.15ml三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。该混合物于-5℃搅拌1小时， 然后冷却至-15℃。接着往其中加入含121mg(0.30mol)的步骤9制备的吡喃并糖苷配基的10mlCH2Cl2溶液，该混合物于-15℃搅拌20小时。然后将该反应混合物倾入50ml1∶1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠溶剂系统中，过滤，分出有机层，有机层用10ml水和11ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸除溶剂后，残余物进行闪式层析，用于甲苯中的10%乙酸乙酯洗脱，得所要的标题吡喃并蒽环糖苷，它是1∶1的非对映异构体混合物，产率65%(239mg)，(MP160-162℃分解)。1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the(1′S，1S，3R)diastereomer，δ1.24(d，3H，J＝6.5Hz，H3C-6′)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.58(s，3H，acetyl，CH3)2.74(dd，1H，J＝17.5，12Hz，HCHaCHC＝O)，3.17(dd，1H，J＝19.4，3.8Hz，HCHeCHC＝O)，4.32(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2CH3)，4.42(broad q，1H，J＝7.1Hz，HC-5′)，4.66(m，1H，HC-3′)，4.74(dd，1H，J＝11.9，3.8Hz，OCHC＝O)，5.47(broad s，1H，HC-4′)，5.75(broad s，1H，HC-1′)，6.05(s，1H，O-CH-O)，6.31(d，1H，J＝6.6Hz，NH)，7.76(m，2H，ArH)，8.14(dm，2H，ArH)，8.31(dd，4H，p-nitroben-zoyl-H)，8.60(s，1H，ArH).1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the(1′S，1R，3S)diastereomer，δ1.26(d，3H，J＝6.5Hz，H3C-6′)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.59(s，3H，acetyl-CH3)，2.76(dd，1H，J＝18.8，12Hz，HCHaCHC＝O)，3.15(dd，1H，J＝19.4，4.1Hz，HCHeCHC＝O)，4.31(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，4.66(m，2H，overlaped HC-3′and HC-5′)，4.76(dd，1H，J＝11.9，4.0Hz，OCHC＝O)，5.44(broad s，1H，HC-4′)，5.65(broad s，1H，HC-1′)，6.42(d，1H，J＝7.4Hz，NH)，7.76(m，2H，ArH)，8.14(dm，2H，ArH)，8.32(dd，4H，p-nitrobenzoyl-H)，8.60(s，1H，ArH).CMR of the mixture(75.44 MHz，CDCl3)δ13.9 and 14.0，CO2CH2CH3;16.6，16.8，6′-CH3;20.9，acyl CH3;24.1，24.6，2′-CH2;29.4，29.8，4-CH2;45.4，45.5，CHNH;61.7，61.8，ester OCH2;65.6，66.3，5′-OCH;66.5，4′-OCH;71.8，72.4，3-OCH;87.9，92.7，1-O-CH-O;92.7，98.0，1′-O-CH-O;115.6，quartet，J＝289.2Hz，CF3;124.0，127.57，127.64，130.5，130.6，130.7，131.18，131.22，135.6，aryl CH;118.0，128.4，134.6，134.7，141.0，141.5，142.2，143.1，148.3，151.10，151.14，aryl C;157.1，quartet，J＝37.7，COCF3;164.8，165.2，169.2，169.8，170.2，ester C＝O;181.2，183.2，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax1775，1737，bs，ester C＝O;1670，quinone C＝O. 步骤11(2R，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔11-羟-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯于室温，在氩气下，用0.16ml1.0MNaHCO3甲醇溶液处理含115mg(0.13mmol)步骤10制备的糖苷的10ml无水甲醇溶液2小时。然后用三滴饱和NH4Cl水溶液终止该反应并蒸发溶剂至干。残余物与戊烷搅拌5小时，然后过滤。用乙醚提出戊烷不溶部分并过滤。蒸发乙醚，残余物进行闪速层析，用50%乙酸乙酯/甲苯-20%甲醇/乙酸乙酯进行梯度洗脱，得产率为74%(56mg)的标题杂蒽环糖苷，其为1∶1混合物(MP147-150℃)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)of the(1′S，1R，3S)diastereomer，δ1.30(d，3H，J＝6.9Hz，H3C-6′)，1.88(m，1H，Hac-2′)，2.04(m，1H，HeC-2′)，2.72(dd，1H，J＝19.0，12.0Hz，HCHaCHC＝O)，3.18(dd，1H，J＝19.0，3.9Hz，HCHeCHC＝O)，3.66(broad s，1H，HC-3′)，3.86(s，3H，OCH3)4.33(m，2H，HC-4′and HC-5′)，4.73(dd，1H，J＝11.8，3.9Hz，O-CHC＝O)，5.50(broad s，1H，HC-1′)，5.88(singlet，1H，O-CH-O)，6.74(broad d，1H，NH)，7.74(m，2H，ArH)，7.98(m，1H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，8.50(m，1H，ArH). 1H NMR(300 MHz，CDCl3)of the(1′S，1S，3R)diastereomer，δ1.34(d，3H，J＝7.0Hz，H3C-6′)，1.88(m，1H，HaC-2′)，2.04(m，1H，HeC-2′)，2.72(dd，1H，J＝19.0，12.0Hz，HCHaCHC＝O)，3.18(dd，1H，J＝19.0，3.9Hz，HCHeCHC＝O)，3.66(broad s，1H，HC-3′)，3.87(s，3H，OCH3)，4.33(m，1H，HC-4′)，4.59(broadq，1H，J＝7.1Hz，HC-5′)，4.73(dd，1H，J＝11.8，3.9Hz，O-CHC-O)，5.60(broad s，1H，HC-1′)，6.04(s，1H，O-CH-O)，6.74(broad d，1H，NH)，7.74(m，2H，ArH)，7.98(m，1H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，8.50(m，1H，ArH).HRMS calculated for C28H26F3NO10[M+]579.1353，found 579.1358. 实施例1(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔11-羟-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3-三氟乙酰氨基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-三氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸甲酯(BCH-242)的制备 实施例2步骤1(5，8-二甲氧异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸对硝基苄酯按与实施例步骤5的同样方法，但用40g(0.18mmol)乙醛酸对硝基苄酯水合物，闪速层析后得58%(4.18)标题化合物(MP140-141℃)。1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.84(dd，1H，J＝16.3，10.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.09(dd，1H，J＝16.2，4.0Hz，HCHeCHC＝O)，3.77(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.39(dd，1H，J＝10.3，4.0Hz，OCHC＝O)，4.70(d，1H，J＝16.0H3，HCHaO)，5.07(d，1H，J＝15.9Hz，HCHeO)，5.36(broad s，2H，CH2)，6.67(broad s，2H，ArH)，7.54(d，2H，ArH)，8.24(d，2H，ArH). 步骤2(5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸甲酯在惰性气氛下，往含500mg(1.34mmol)的步骤1制备的对硝基苄酯的10mlTHF冷却(0℃)液中加入15ml0.1M甲醇钠的甲醇液。搅拌10分钟后，加几滴饱和氯化钠水溶液，然后除去溶剂。残余物闪式层析后得282mg(84%)所要异苯并二氢吡喃(MP89-90℃)。1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.80(broad dd，1H，J＝16.9，10.8Hz，HCHaCHC＝O)，3.12(ddd，1H，J＝17.0 3.9，1.4Hz，HCHeCHC＝0，3.78(s，3H，OCH3，3.81(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，COOCH3)，4.30(dd，1H，J＝10.8，3.9Hz，OCHC＝O)，4.70(dt，1H，J＝16.2，1.5Hz，HCHaO)，5.08(d，1H，J＝16.2Hz，HCHeO)，6.67(dd，2H，ArH). 步骤3(5，8-二氧代-5，8-二氢异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸甲酯于室温，往含265mg(1.0mmol)步骤2制备的异苯并二氢吡喃的5ml乙腈溶液中滴加1.726克高铈硝酸铵的5ml水溶液。搅拌10分钟后，用50ml二氯甲烷稀释该混合物。分出有机相，水层用25ml CH2Cl2提取两次。合并有机提取液，并用水和盐水各洗涤一次，然后用MgSO4干燥。蒸除溶剂得228mg(98%)残余物，其为纯度高于95%的吡喃并醌(MP55-58℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.68(dddd，1H，J＝19.0，9.0，3.7，2.8Hz，HCHaCHC＝O)，2.93(d septet，1H，J＝19.0Hz，HCHeCHC＝O)，3.84(s，3H，OCH3)，4.31(dd，1H，J＝9.0，4.4Hz，CH)，4.52(dt，1H，J＝18.7，3.3Hz，HCHaO)，4.86(ddd，1H，J＝18.9，2.8，1.6Hz，HCHeO)，6.78(dd，2H，HC＝CH). 步骤4〔6-和11-羟-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯于0℃，氩气中，将2.5M正丁基锂(0.20mol)溶液加到0.07ml无水二异丙胺的2ml THF的搅拌溶液中，然后于-78℃搅拌0.5小时，用几分钟往LDA中滴加73mg(0.45mmol)高邻苯二酸酐的2mlTHF溶液，然后再加100mg(0.45mmol)步骤3制备的吡喃并醌的3mlTHF溶液。所得混合物于-78℃搅拌20分钟，然后加热至室温并且再搅拌1小时。用5ml饱和氯化铵水溶液终止反应后，将该反应混合物于5ml5%HCl和50mlCH2Cl2之间分配。分出有机层，用10ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后得到的残余物进行闪速层析，得到吡喃并四环化物，产率54%。该较低极性区域异构体的熔点为202-204℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.80(dd t，1H，J＝19.1，9.1，3.1Hz，HCHaCHC＝O)，3.11(dm，1H，J＝19.1Hz，HCHeCHC＝O)，3.84(s，3H，OCH3)，4.35(dd，J＝9.1，4.3Hz，OCHC＝O)，4.68(dt，1H，J＝19.0，3.3Hz，HCHa-O)，5.06(broad d，1H，J＝18.9Hz，HCHe-O)，7.71(m，2H，ArH)，7.95(m，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，8.46(m，1H，ArH)，13.70(s，1H，exchangeable OH).CMR(75.44MHz，CDCl3)，δ25.7，CH2;53.1，CH3O;63.3 CH2O，72.2 CHO;122.7，125.4，129.8，131.1 and 131.9，aryl CH;127.6，128.2，136.4，143.0 and 143.4 aryl C;163.1 and 171.0，aryl CCH and ester CO;182.4，187.1 quinone CO.HRMS calcultaed for C19H15O6339.0869 found 339.0853.The more polar regioisomer had(MP225-235℃ dec.)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 2.85(ddt，1H，J＝19.0，9.2Hz，HCHaCHC＝O)，3.13(dm，1H，J＝19.0Hz，HCHeCHC＝O)，3.86(s，1H，OCH3)，4.37(dd，J＝9.1 et 4.3Hz，OCHC＝O)，4.68(dt，1H，J＝19.0，3.4Hz，HCHa-O)，5.04(broad d，1H，J＝21.1Hz，HCHe-O)，7.73(m，2H，ArH)，7.97(m，1H，ArH)，8.12(S，1H，ArH)，8.50(m，1H，ArH)，13.85(s，1H，exchanqeable OH). 步骤5〔6-乙酰氧-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯于室温，氩气中，将含60mg(0.18mmol)步骤4制备的吡喃并四环化物，0.25ml乙酸酐，0.3ml吡啶和6mg二甲基氨基吡啶的20mlCH2Cl2混合物过夜搅拌。然后用25mlCH2Cl2稀释该混合物，用15ml水和10ml1NHCl分别洗涤两次，用15ml水洗涤一次，用Na2SO4干燥。蒸除溶剂后得到的残余物经闪速层析得55mg(81%)的标题乙酰化吡喃并四环化物(MP196-198℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H，COCH3)，2.81(ddt，1H，J＝18.7，9.1，3.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.10(dm，1H，J＝19.0Hz，HCHeCHC＝O)，3.85(s，3H，OCH3)，4.31(dd，1H，J＝9.3，4.2Hz，CH)，4.64(dt，1H，J＝19.0，3.2Hz，HCHa-O)，5.02(broad d，1H，J＝19.0Hz，HCHe-O，7.73(m，2H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)，8.13(m，1H，ArH)，8.58(s，1H，ArH). 步骤6(1S，3S)和(1R，3R)〔5-乙酰氧-1-羟-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸甲酯将含47mg(0.12mmol)步骤5制得的乙酰化吡喃并四环化物，0.23mgN-溴代琥珀酰亚胺和0.1mgAIBN的5mlccl4混合物回流2小时。然后真空除去溶剂，往残余物中加入10ml3∶1THF-H2O溶剂混合物。于室温搅拌1小时后，用三份(每份10ml)CH2cl2提取该混合物。合并有机提取液，并用10ml水洗涤一次，用Na2SO4干燥。除去溶剂后得到的残余物经闪速层析得35mg(71%)标题吡喃并四环糖苷配基(MP190℃分解)。1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ2.60(dd，1H，J＝19.6，11.8Hz，HCHaCHC＝O)，3.15(dd，1H，J＝19.6，4.3Hz，HCHeCHC＝O)，3.74(s，3H，OCH3)，4.86(dd，1H，J＝11.5，4.5Hz，OCHC＝O)，6.21(d，1H，J＝6.2Hz，CHOH)，7.34(d，1H，J＝6.3Hz，exchangeable OH)，7.75(m，2H，ArH)，8.1(m，2H，ArH)，8.61(s，1H，ArH). 步骤7(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔6-乙酰氧-1-2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-0-对硝基苯甲酰基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯按实施例1步骤10的步骤将步骤6得到的吡喃并蒽醌进行苷化，得到标题吡喃并蒽醌糖苷，总产率为77%(MP1′S，1S，3R的为158-160℃，1′S，1R，3S的为225-227℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the 1′S，1S，3R)diastereomers，δ1.25(d，3H，J＝6.8Hz，H3C-6′)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.62(s，3H，acetyl CH3)，2.77(dd，1H，J＝19.5，11.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.19(dd，1H，J＝19.3，3.7Hz，HCHeCHC＝O)，3.89(s，3H，OCH3)，4.42(broad q，1H，J＝6.9Hz，HC-5′)，4.65(m，1H，HC-3′)，4.78(dd，1H，J＝11.4，3.7Hz，OCHC＝O)，5.48(broad s，1H，HC-4′)，5.76(broad s，1H，HC-1′)，6.05(s，1H，O-CH-O)，6.35(d，1H，J＝6.4Hz，NH)，7.76(m，2H，ArH)8.12(m，2H，ArH)，8.31(dd，4H，p-nitrobenzoyl-H)，8.65(s，1H，ArH). 1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the (1′S，1R，3S)diastereomer，δ1.40(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.61(s，3H，acetyl CH3)，2.81(dd，1H，J＝19.0，11.7，HCHaCHC＝O)，3.19(dd，1H，J＝19.4，3.9Hz，HCHeCHC＝O，)3.89(s，3H，OCH3)，4.72(broad m，3H，overlaped HC-5′，HC-3′，OCHC＝O)，5.46(broad s，1H，HC-4′)，5.67(broad s，1H，HC-1′)，6.26(s，1H，O-CH-O)，6.41(d，1H，J＝8.0Hz，NH)，7.72(m，2H，ArH)，8.18(dm，2H，ArH)，8.35(dd，4H，p-nitrobenzoyl-H)，8.67(s，1H，ArH). 实施例2(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔6-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对硝基苯甲酰基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12，-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯的制备 实施例3步骤1(6和11-羟-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯于0℃，氩气中，将2.5M正丁基锂(0.20mmol)溶液加到0.07ml无水二异丙胺的2mlTHF搅拌液中，于-78℃搅拌0.5小时。用几分钟，往LDA中滴加73mg(0.45mmol)高邻苯二甲酸酐的2mlTHF溶液，然后再加入100mg(0.45mmol)吡喃并醌的3mlTHF溶液。所得混合物于-78℃搅拌20分钟，然后加热至室温并搅拌一小时。用5ml饱和氯化铵水溶液终止反应后，该混合物于5ml5%HCL和50mlCH2Cl2之间分配。分出有机层，用10ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸除溶剂后得到的残余物经闪速层析(用于甲苯中的10%EtoAC洗脱)，得一极性成份，其暂定为6-羟基四环化物，产率15%(MP150-152℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.36(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.84(ddt，1H，J＝19.1，9.1，3.2Hz，HCHaCHC＝0)，3.13(d m，1H，J＝19.1Hz，HCHeCHC＝0)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.34(dd，J＝9.1，4.3Hz，OCHC＝0)，4.67(dt，1H，J＝19.0，3.3Hz，HCHa-O)，5.06(broad d，1H，J＝19.0Hz，HCHe-O)，7.71(multiplet，2H，ArH)，7.94(multiplet，1H，ArH)，8.11(s，1H，ArH)，8.47(multiplet，1H，ArH)，13.7(s，1H，exchangeable OH). CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ14.0，CH3;24.4，CH2;61.6，63.2，OCH2;71.7，OCH;121.9，125.0，129.4，130.7，131.5，arylCH;127.2，127.6，131.0，136.0，141.7，144.2，162.7，aryl C;170.4，ester C＝O;183.5，187.5，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax3405，bs，OH;1748，ester C＝O;1660，1644，quinone C＝O，1609，C＝C.HRMS calculated for C20H16O6[M+]＝352.0947 found 352.0997. 较低极性成份，暂定为〔11-羟-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯，产率32%(MP149-150℃)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.78(ddt，1H，J＝3.4，9.1，19.0Hz，HCHa)，3.07(d m，1H，J＝19.0Hz，HCHe)，4.31(overlaped of with dd，3H，OCH2and OCH)，4.65(dt，1H，J＝3.3，18.8Hz，HCHa)5.04(bd，1H，J＝18.8Hz，HCHe)，7.71(m，2H，ArH)，7.93(dd，1H，J＝1.3，7.3Hz，ArH)，8.07(s，1H，ArH)，8.43(dd，1H，J＝1.2，7.2Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ13.9，CH3;24.8，CH2;61.6，62.6，OCH2;71.6，OCH;122.1，124.8，129.3，130.6，131.4，aryl CH;106.1，127.0，127.6，135.7，142.6，143.0，162.6，CH;170.3，ester C＝O;182.0，186.0，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax3590，broad，OH;1748，ester C＝O;1662，1645，quinone C＝O，1607，C＝C.HRMS calculated for C20H16O6[M+]＝352.0947 found 352.0946. 另外，(5，12-二羟-6，11-二氧代-3，4，6，11-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯(BHC-650)，以10%产率分离出(MP153-154℃1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.36(t，3H，J＝6.0Hz，CH3)，2.96(ddt，1H，J＝2.0，10.1，18.2Hz，HCHa)，3.26(ddd，1H，J＝1.8，4.0，18.3Hz，HCHe)，4.33(q，2H，J＝6.2Hz，OCH2)，4.37(dd，1H，J＝4.0，10.0Hz，OCH)，4.82(dt，1H，J＝2.0，17.6Hz，O-HCHa)，5.23(d，1H，J＝17.5Hz，O-HCHe)，7.85(m，2H;ArH)，8.35(m，2H，ArH)，13.17(s，1H，ArOH)，13.34(s，1H，ArOH). 步骤2〔6-乙酰氧-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯于室温，氩气氛中，将含60mg(0.18mmol)前面步骤制备的较强极性吡喃并四环化物，0.25ml乙酸酐，0.3ml吡啶和6mg二甲氨基吡啶的20mlCHCl混合物过夜搅拌，然后用25mlCH2Cl2稀释该混合物，随后用15ml水和10ml 1NHCl各洗涤两次，用15ml水洗涤一次，用Na2SO4干燥。蒸除溶剂后得到的残余物经闪速层析生成55mg(81%)标题乙酰化的吡喃并四环化物(MP196-198℃)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ1.34(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.63(s，3H，COCH3)，2.78(ddt，1H，J＝3.3，9.1，18.7Hz，HCHa)，3.10(dm，1H，J＝19.0Hz，HCHe)，4.29(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，4.31(dd，1H，J＝4.2，9.3Hz，OCH)，4.61(dt，1H，J＝3.2，19.0Hz，HCHa-O)，5.02(bd，1H，J＝19.0Hz，HCHe-O)，7.73(m，2H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)，8.13(m，1H，ArH)，8.58(s，1H，ArH).IR(FT，CDCl3)vmax1773，1751，ester C＝O;1667，1644，quinone C＝O;1618，C＝C.HRMS calculated for C22H18O7[M+]394.1053 found 394.1020. 步骤3(1S，3S)和(1R，3R)〔6-乙酰氧-1-羟-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯将含47mg(0.12mmol)乙酰化的吡喃并四环化物，0.23mgN-溴化琥珀酰亚胺和0.1mgAIBN的5mlCCl4混合物回流2小时。然后真空除去溶剂，往残余物中加入10ml3∶1THF-H2O溶剂混合物。于室温搅拌一小时后，用三份(每份10ml)CH2Cl2提取该混合物三次。合并有机提取液，用10ml水洗涤一次，用Na2SO4干燥。蒸除溶剂后得到的残余物经闪速层析得到35mg(71%)吡喃并四环糖苷配基物(MP215-220℃，分解) 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.61(s，3H，OCOCH3)2.71(dd，1H，J＝19.6，11.8Hz，HCHaCHC＝O)，3.15(dd，1H，J＝19.6，4.3Hz，HCHeCHC＝O)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.86(dd，1H，J＝11.5，4.5Hz，OCHC＝O)，6.22(s，1H，CHOH)，7.74(m，2H，ArH)，8.12(m，2H，ArH)，8.61(s，1H，ArH).CMR(75.44 MHz，DMSO-d6)δ13.9，CH3;20.9，CH3;24.7，CH2;60.9，OCH2;64.6，OCH;85.9，O-CH-O;124.1，126.7，130.8，130.9，131.0，aryl CH;118.1，126.6，129.7，135.3，141.1，143.9，147.6，aryl C;169.3，170.5，ester C＝O;181.3，182.6，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax3365，bs，OH;1774，1748，ester C＝O;1668，quinone C＝O.HRMS calculated for C22H18O8[M+]410.1002 found 410.1009. 步骤4(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔6-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-0-对硝基苯甲酰基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯按实施例步骤10的步骤将步骤3制得的吡喃并蒽醌进行糖苷化。所得标题吡喃并蒽醌糖苷的总产率为77%(MP1′S，1S，3R的为158-160℃，1′S，1R，3S的为225-227℃)。(1′S，1S，3R)非对映异构体的1HNMR(300MHZ，CDCl3)δ1.25(d，3H，J＝6.8Hz，H3C-6′)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.62(s，3H，acetyl，CH3)，2.77(dd，1H，J＝19.5，11.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.19(dd，1H，J＝19.3，3.7Hz，HCHeCHC＝O)，4.31(q，2H，J-7.0Hz，OCH2)，4.42(broad q，1H，J＝6.9Hz，HC-5′)，4.65(m，1H，HC-3′)，4.78(dd，1H，J＝11.4，3.7Hz，OCHC＝O)，5.48(broad s，1H，HC-4′)，5.76(broad s，1H，HC-1′)，6.05(s，1H，O-CH-O)，6.35(d，1H，J＝6.4Hz，NH)，7.76(m，2H，ArH)8.12(m，2H，ArH)，8.31(dd，4H，p-nitrobenzoyl-H)，8.65(s，1H，ArH).1H NMR(300 MHz，CDCl3)of the(1′S，1R，3S)(1′S，1R，3S)非对映异构体的1HNMR(300 MHZ，CDCl3)δ1.40(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，1.37(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.61(s，3H，acetyl，CH3)，2.81(dd，1H，J＝19.0，11.7，HcHaCHC＝O)，3.19(dd，1H，J＝19.4，3.9Hz，HCHeCHC＝O)，4.31(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2)，4.72(broad m，3H，overlaped HC-5′，HC-3′，OCHC＝O)，5.46(宽峰，1H，HC-4′)，5.67(宽峰，1H，HC-1′)，6.26(S，1H，O-CH-O)，6.41(d，1H，J＝8.0Hz，NH)，7.72(m，2H，ArH)，8.18(dm，2H，ArH)，8.35(dd，4H，对硝基苯甲酰-H)，8.67(S，1H，ArH)。非对映混合物的CMR(75.44MHz，CDCl3δ14.3和14.5，CO2CH2CH3;17.0和17.2，6′-CH3;21.4，酰基CH3;24.9和25.4，2′-CH2;29.9和30.0，4-CH2;45.9和46.0，CHNH;62.1和62.2，酯OCH2;66.2和66.8，5′-OCH;66.9和67.1，4′-OCH;72.2和72.8，3-OCH;88.0和92.7，1-O-CH-O;92.8和98.7，1′-O-CH-O;113.1四重峰，J＝287.1H2，CF2;芳族CH124.5，127.8，128.1，131.0，131.2，131.6，131.7，135.0，芳族季C118.5，128.9，130.9，131.0，131.2，134.97，138.16 138.23，139.5，140.0，144.9，145.8，148.85，148.94，151.7，157.5，四重峰。J＝37.3H2，COCF3;165.4，165.7，169.6，169.7，170.1，170.5，酯C＝O;182.0，182.3，182.7，醌C＝O。IR(FT，CDCl3)vmax1774，1737，宽，酯C＝O;1669，醌C＝O，1532，酰胺。步骤5〔6-11-羟基-5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯和〔11-乙酸基-6-羟基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯。于室温条件下，将含有387mg(1.1mmol)上面步骤1获得的未乙酰化的吡喃四环、2.5g四乙酸铅、60ml乙酸和30mlCH2Cl2的混合物于氩气中搅拌48小时。然后用100mlCH2Cl2稀释该混合物，用50ml水萃取两次并于Na2SO4上干燥。除去溶剂后发现残渣中含有标题化合物CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ13.94，20.66，20.80，24.98，25.68，61.57，61.70，63.60，63.67，71.97，72.07，126.76，126.82，127.48，127.53，134.19，135.04，135.07，157.10，159.03，170.46，170.52，181.37，188.78，188.82，FT(IR，CDCl3)，vmax1759.8，1754.5，ester C＝O;1671.7，1634.7，quinone C＝O. 步骤6〔6，11-二乙酸基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯将上面步骤5的残渣加到含有5ml乙酸酐、6ml吡啶及60mg二甲基氨基吡啶和50mlCH2Cl2的溶液中。将该混合物于室温下在氩气中搅拌过夜后加到50g冰中，分离出水层并用50mlCH2Cl2萃取两次。合并有机萃取后依次用25ml水洗涤一次，25mlINHCl、25ml水、25ml盐水洗涤两次，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后对残渣进行闪式色谱，得到175mg(35%)标题的二乙酰化吡喃并蒽醌。(MP203-205℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.36(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.50(s，3H，COCH3)，2.54(s，3H，COCH3)，3.05(broad m，2H，CH2CHC＝O，4.35(masked dd，1H，OCHC＝O)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，4.75(broad d，1H，J＝16.7Hz，HCHa-O)，5.11(broad d，1H，J＝16.5Hz，HCHe-O)，7.75(m，2H，ArH)，8.16(m，2H，ArH).IR(FT，CDCl3)vmax1771，broad s，ester CO;1677，quinone C＝O，1591，C＝C.HRMS calculated for C24H19O19451.1029 found 451.1061. 步骤7(1S，3S)和(1R，3R)〔11-乙酸基-1，6-二羟基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯将含有75mg(0.17mmol)步骤6的吡喃并四环、32mg(0.17mmol)正溴代琥珀酰亚胺、1mgAIBN的15mlccl4混合物于氩气条件下回流2.5小时。除去溶剂后，向其残渣中加入25mlTHF-H2O(4∶1)溶剂混合物并搅拌0.5小时。然后将混合物用25mlCH2Cl2萃取三次，用25ml水、25ml盐水洗涤合并的萃取液，于Na2SO4上干燥。蒸发掉溶剂后对残渣进行闪式色谱，得到61mg(77%)所需的双乙酰化四环糖苷配基。(MP220-250℃ decomposes).1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.42(s，3H，COCH3)，2.35(bm，1H，HCHa)，2.47(bm，1H，HCHe)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.42(m，1H，OCH)，6.11(d，1H，J＝5.8Hz，O-CH-OH)，7.42(d，1H，J＝5.8Hz，exchangeable，OH)，7.95(m，2H，ArH)，8.12(m，1H，ArH)，8.22(m，1H，ArH)，13.3(s，1H，exchangeable，ArOH).IR(FT，CDCl3)vmax3690，OH;3500，3700，bs，OH;1764，1730，ester C＝O;1668，1636，quinone C＝O;1601，C＝C.HRMS calculated for C22H18O9[M+]425.0951 found 425.0948. 步骤8(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔11-羟基-6-乙酸基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-0-对硝基苯甲酰-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯按照实施例1步骤10所述的相同步骤并使用上面步骤7的糖苷配基，得到产率为61%的这些化合物。(MP155-158℃ of 1′S，1S，3R and 182-184℃ of 1′S，1R，3S).1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the less polar(1′S，1S，3R)diastereomer，δ1.26(d，3H，J＝6.5Hz，H3C-6′)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.21(m，2H，H2C-2′)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.88(m，1H，HCHaCHC＝O)，3.13(m，1H，HCHeCHC＝O)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.49(broad q，1H，J＝6.5Hz，HC-5′)，4.67(m，1H，HC-3′)，4.83(dd，1H，J＝11.6，4.45Hz，OCHC＝O)，5.49(broad s，1H，HC-4′)，5.77(broad s，1H，Wh＜6Hz，HC-1′)，6.21(s，1H，O-CH-O)，6.24(d，1H，J＝9.1Hz，NH)，7.84(m，2H，ArH)，8.60(m，2H，ArH)，8.33(dd，4H，p-nitroaryl-H)，13.54(s，1H，exchangeable，OH). (1′S，1R，3S)非对映体的1HNMR(200MHz，CDCl3)δδ1.29(d，3H，J＝6.5Hz，H3C-6′)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.08(m，2H，H2C-2′)，2.88(broad m，1H，HCHaCHC-O)，3.11(broad m，1H，HCHeCHC＝O)，4.25(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2)，4.67(m，1H，HC-3′)，4.81(m，1H，HC-5′)，4.85(m，1H，OCHC＝O)，5.45(broad s，1H，HC-4′)，5.71(broad s，1H，H-C-1′)，6.37(broad d，1H，J＝9Hz，NH)，6.39(s，1H，O-CH-O)，7.85(m，2H，ArH)，8.30(m，2H，ArH)，8.33(dd，4H，p-nitroaryl-H)，13.66(s，1H，exchangeable，OH).IR(FT，CDCl3)vmax3431，OH;1737，bs，ester C＝O;1674，quinone C＝O;1595，C＝C。步骤9(1′S，1S，3R)和(1′S，1R，3S)〔11-羟基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸甲酯(分别为RCH-692和BCH-691)按实施例1步骤11所述进行去保护后(在室温下进行)得到产率为65%的标题化合物。低极性成分命名为BCH-692。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.31(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.87(dt，1H，J＝3.8，13.5Hz，2′-HCHa)，2.04(dd，1H，J＝5.2，13.4Hz，2′-HCHe)，2.76(dd，1H，J＝11.8，19.5Hz，HCHa)，3.18(dd，1H，J＝3.9，19.5Hz，HCHe)，3.64(bs，1H，4′-CH)，3.87(s，3H，OCH3)，4.23(bq，1H，J＝6.6Hz，5′-CH)，4.39(m，1H，3′-CH)，4.75(dd，1H，J＝3.9，11.8Hz，O-CH)，5.59(bd，1H，J＝3.5Hz，1′-CH)，6.02(s，1H，O-CH-O)，6.71(bd，1H，J＝9.1Hz，NH)，7.72(m，2H，ARH)，7.96(M，1H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)，8.48(m，1H，ArH)，13.75(s，1H，ArOH). 高极性成分命名为BCH-6911H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.40(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.88(m，2H，2′-CH2)，2.75(dd，1H，J＝11.7，19.7Hz，HCHa)，3.17(dd，1H，J＝4.1，19.7Hz，HCHe)，3.64(bs，1H，4′-CH)，3.85(s，3H，OCH3)，4.31(m，1H，3′-CH)，4.58(bq，1H，J＝6.7Hz，5′-CH)，4.71(dd，1H，J＝4.1，11.6Hz，O-CH)，5.49(bs，1H，1′-CH)，6.19(s，1H，O-CH-O)，6.72(bd，1H，J＝7.9Hz，NH)，7.70(m，2H，ArH)，7.97(bd，1H，J＝7.4Hz，ArH)，8.17(s，1H，ArH)，8.47(bd，1H，J＝7.4Hz，ArH)，13.8(s，1H，ArOH). 也可获得少量BCH-673(5-10%)。除存在乙基酯基团外，所得光谱数据与BCH-691相同。步骤10(1′S，1S，3R)和(1′S，1R，3S)〔11-羟基-6-甲氧基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸甲酯(分别为BCH-674和BCH-675)按上面步骤9所述进行去保护(但温度为-15℃)。具有以下数据的化合物被命名为BCH6741H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.33(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.89(m，2H，2′-CH2)，2.89(dd，1H，J＝12.2，18.6Hz，HCHa)，3.31(dd，1H，J＝4.2，18.6Hz，HCHe)，3.62(bs，1H，4′-CH)，3.85(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，4.35(m，1H，3′-CH)，4.53(bq，1H，J＝6.6Hz，5′-CH)，5.49(bs，1H，1′-CH)，6.25(s，1H，O-CH-O)，6.76(bd，1H，NH)，7.82(m，2H，ArH)，8.24(m，2H，ArH)，12.54(s，1H，ArOH). 具有以下数据的化合物被命名为BCH-6751H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.28(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.87(m，1H，2′-HCHa)，2.04(m，1H，2′-HCHe)，2.86(dd，1H，J＝12.1，18.4Hz，HCHa)，3.32(dd，1H，J＝3.9，18.3Hz，HCHe)，3.63(bs，1H，4′-CH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.20(bq，1H，J＝6.6Hz，5′-CH)，4.33(m，1H，3′-CH)，4.83(dd，1H，J＝3.9，12.1Hz，O-CH)，5.51(bs，1H，1′-CH)，6.13(s，1H，O-CH-O)，6.75(bd，1H，J＝8Hz，NH)，7.27(m，2H，ArH)，8.27(m，2H，ArH)，13.6(s，1H，ArOH). 步骤11(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)(6-羟基-5，12-二氧代-1-(3′-三氟乙酰氨基-1-道诺霉素基(daunosaminyl)-3，4，5，12-四氢-蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸酯于氩气环境下，根据反应进程加入总共5当量(0.25ml)4.37MNaOCH3的甲醇液以处理含有196mg(0.25mmol)得自步骤4的配糖物于50ml于甲醇中的28℃溶液。然后用10mlNH4cl饱和水溶液使反应混合物骤冷，并用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并的有机层用水洗(2×75ml)并干燥(Na2SO4)。经HPLC纯化后产生7.8mg(5%产率)的1′S，1R，3R非对映体(BCH-681)(MP200℃ dec.).1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz，CH2CH3)，1.42(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，1.89(2H，HaC-2′and HeC-2′)，2.76(dd，1H，J＝19.6，11.4Hz，HCHaCHC＝O)，3.19(dd，1H，J＝19.6，4.1Hz，HCHeCHC＝O)，3.64(broad s，1H，HC-4′)，4.31(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，4.32(m，1H，HC-3′)，4.61(bq，1H，J＝6.5Hz，HC-5′)，4.69(dd，1H，J＝11.8 and 4.2Hz，O-CH)，5.48(broad s，1H，HC-1′)，6.17(s，1H，O-CH-O)，6.73(broad d，1H，NH)，7.74(m，2H，ArH)，7.96(m，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，8.51(m，1H，ArH)，13.83(s，1H，Ar-OH). 也获得产率为2%(2.9mg)的1′S，1S，3R非对映体(BCH-684) (MP175℃ melt and dec.).1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.32(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，1.85(m，1H，HaC-2′)，2.02(m，1H，HeC-2′)，2.62(dd，1H，J＝19.5，11.8Hz，HCHaCHC＝O)，3.21(dd，1H，J＝19.5，4.0Hz，HCHeCHC＝O)，3.65(broad s，1H，HC-4′)，4.25(bq，1H，HC-5′)，4.35(m，3H，OCH2CH3and HC-4′)，4.75(dd，1H，J＝12.0，3.8Hz，OCHC＝O)，5.61(broad s，1H，HC-1′)，6.02(s，H，O-CH-O)，6.72(broad d，1H，NH)，7.75(m，2H，ArH)，7.98(m，1H，ArH)，8.12(s，1H，ArH)，8.52(m，1H，ArH)，13.86(s，1H，Ar-OH). 通过HPLC可分离BCH-706(产率2%)。除代表3.87PPm甲氧基酯基团的质子信号峰代替了代表乙基酯的信号峰外，其NMR光谱与BCH-684的相似。BCH-683也以17%的产率获得，它用于命名具有以下数据的化合物(MP190-215℃dec.)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.41(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.89(m，2H，2′-CH2)，2.78(dd，1H，J＝11.8，19.2Hz，HCHa)，3.20(dd，1H，J＝4.0，19.6Hz，HCHe)，3.66(bs，1H，4′-CH)，3.87(s，3H，OCH3)，4.34(m，1H，3′-CH)，4.63(bq，1H，J＝6.6，5′-CH)，4.73(dd，1H，J＝4.0，11.8Hz，O-CH)，5.49(bs，1H，1′-CH)，6.18(s，1H，O-CH-O)，6.77(bd，1H，J＝7.1Hz，NH)，7.74(m，2H，ArH)，7.98(dd，1H，J＝2.4，7.1Hz，ArH)，8.14(s，1H，ArH)，8.52(dd，1H，J＝2.4，7.1Hz，ArH)，13.8(s，1H，ArOH). 步骤12 (1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)(6-羟基-11-甲氧基-5，12-二氧代-1-(3′-三氟乙酰氨基-1-道诺霉素基-3，4，5。12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸乙酯于-15℃下进行上述步骤11的反应，产生1′S，1R，3S和1′S，1S，3R(6-羟基-11-甲氧基-5，12-二氧代-1-(3′-三氟乙酰氨基-1-道诺霉素基)-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸乙酯的混合物(产率为20%)。(MP176-180℃).1H NMR(300 MHz，CDCl3)of the(1′S，1R，3S)diastereomer δ1.34(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，1.90(m，1H，HaC-2′)，2.04(m，1H，HeC-2′)，2.94(dd，1H，J＝18.7，12.2Hz，HCHaCHC＝O)，3.33(dd，1H，J＝18.4，3.3Hz，HCHeCHC＝O)，3.65(broad S，1H，HC-4′)，3.95(s，3H，ArOCH3)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，4.42(m，1H，HC-3′)，4.68(bq，1H，HC-5′)，4.78(dd，1H，J＝11.9，4.2Hz，O-CH)，5.53(broad s，1H，HC-1′)，6.34(s，1H，O-CH-O)，6.76(broad d，1H，NH)，7.83(m，2H，ArH)，8.31(m，2H，ArH)，13.70(s，1H，ArOH).1H NMR(300 MHz，CDCl3)of the 1′S，1S，3R diastereomer δ1.31(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz，OCH2CH3，1.90(m，1H，HaC-2′)，2.04(m，1H，HeC-2′)，2.91(dd，1H，J＝18.2，12.0Hz，HCHaCHC＝O)，3.34(dd，1H，J＝18.3，3.7Hz，HCHeCHC＝O)，3.65(broad s，1H，HC-4′)，3.94(s，3H，ArOCH3)，4.28(bq，1H，HC-5′)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，4.42(m，1H，HC-3′)，4.81(dd，1H，J＝12.4，4.0Hz，O-CH)，5.59(broad s，1H，HC-1′)，6.14(s，1H，O-CH-O)，6.74(broad d，1H，NH)，7.83(m，2H，ArH)，8.31(m，2H，ArH)，13.59(s，1H，ArOH). 实例3吡喃基改性的各种杂蒽环酮和杂蒽环烃的制备 实例3(续) Example3(Continued) 实施例4步骤1 (5，8-二氧代-5，8-二氢异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸对硝基苄基酯按实施例2步骤3所述方法氧化5，8-二甲氧-异苯并二氢吡喃-3-基甲酸对硝基苄基酯，得到产率为92%的标题化合物(MP133℃ decomposes)1H NMR(200 MHz CDCL3)δ2.70(ddt，1H，J＝18.7，9.0，3.0Hz，HCHaCHC＝O)，2.95(d multiplet，1H，J＝19.0Hz，HCHeCHC＝O)，4.38(dd，1H，J＝8.9，4.3Hz，OCHC＝O)，4.56(dt，1H，J＝17.1，3.0Hz，HCHa-O)，4.88(ddd，1H，J＝17.3，2.8，1.7Hz，HCHe-O)，5.36(broad s，2H，CH2ArH)，6.79(dd，2H，ArH)，7.57(d，2H，ArH)，8.29(d，2H，ArH). 步骤2〔5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸对硝基苄基酯将含有669mg(1.9mmol)得自步骤1的吡喃醌、485mg(2.9mmol)溶于50ml二甲苯的3，6-二氢苯并〔b〕-1，2-氧硫杂环己二烯-2-氧化物(charltonU.L.和Durst T.，Tet，Lett，25，5287，1984)的溶液过夜回流，然后真空除去溶剂，使用乙酸乙酯的甲苯溶液对残渣进行闪式色谱，得到536mg(62%)标题吡喃蒽醌。(MP214-215℃ decomposes)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.84(ddt，1H，J＝18.9，9.0，2.7Hz，HCHaCHC＝O)，3.12(broad d，1H，J＝19.0Hz，HCHeCHC＝O)，4.40(dd，1H，J＝9.1，4.4Hz，OCHC＝O)，4.67(dt，1H，J＝19.0，3.0Hz，HCHa-O)，5.04(broad d，1H，J＝18.9Hz，HCHe-O)，5.33(broad s，2H，ArCH2)，7.53(d，2H，ArH)，7.67(m，2H，ArH)，8.04(m，2H，ArH)8.21(d，2H，ArH)，8.58(s，1H，ArH，8.62(s，1H，ArH). 步骤3(1S，3S)和(1R，3R)〔1-羟基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸对硝基苄基酯将含164mg(0.37mmol)得自步骤2的吡喃蒽环酮、65mg(0.37mmol)N-溴代琥珀酰亚胺及10mg的AIBN的25mlccl4混合物回流2小时。除去溶剂后将残渣与35mlTHF与水的7∶3溶液一起搅抖10小时。然后用CH2cl2萃取该混合物(3×25ml)。所合并的有机层用10ml水和10ml盐水各洗涤1次后置Na2SO4上干燥。蒸发掉溶剂，对残渣进行闪式色谱，得到118mg(69%)所需吡喃蒽醌糖苷配基(MP275℃ decomposes)1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ2.68(dd，1H，J＝19.1，11.5Hz，HCHaCHC＝O)，3.00(dd，1H，J＝19.4，4.4Hz，HCHeCHC＝O)，4.89(dd，1H，J＝11.4，4.1Hz，OCHC＝O)，5.39(broad s，2H，ArCH2)，5.98(d，1H，J＝6.3Hz，CHOH)，7.40(d，1H，J＝6.1，exchangeable OH)，7.7(d，2H，ArH)，7.8(m，2H，ArH)，8.27(d，2H，ArH)，8.29(m，2H，ArH)，8.66(s，1H，ArH)，8.67(s，1H，ArH). 步骤4(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔1-(2′，3′，6′-三脱氧乙酰氨基-4′-0-对硝基苯甲酰-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸对硝基苄基酯利用实施例1步骤10所述的方法和本实例步骤3的糖苷配基可得到上述糖苷。(MP192-195℃ for 1′S，1S，3R and 173-174℃ for 1′S，1R，3S).1H NMR(200MHz，CDCl3)of the (1′S，1S，3R)diastereomer，δ1.12(d，3H，J＝6.3Hz，H3C-6′)，2.09(m，2H，H2C-2′)，2.83(dd，1H，J＝19.4，11.7Hz，HCHaCHC＝O)，3.26(dd，1H，J＝19.1，3.7Hz，HCHeCHC＝O)，4.4(broad q，1H，J＝6.1Hz，HC-5′)，4.65(m，1H，HC-3′)，4.89(dd，1H，J＝11.8，3.6Hz，OCHC＝O)，5.42(broad s，3H，HC-4′and aralCH2)，5.82(broad s，1H，Wh＜6Hz，HC-1′)，6.13(s，1H，Wh＜0.7Hz，OCH-O)，6.40(d，1H，J＝7.3Hz，NH)，7.28(d，2H，p-nitrobenzyl-H)，7.73(m，2H，ArH)，8.09(m，2H，ArH)，8.29(d，2H，p-nitrobenzyl-H)，8.31(dd，4H，benzoyl H)，8.64(s，1H，ArH)，8.69(s，1H，ArH).1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the (1′S，1R，3S)diastereomer，δ1.42(d，3H，J＝6.4Hz，H3C-6′)，2.09(m，2H，H2C-2′)，2.85(dd，1H，J＝19.4，11.3Hz，HCHaCHC＝O)3.25(dd，1H，J＝19.4，4.3Hz，HCHeCHC＝O)，4.63(m，1H，HC-3′)，4.84(overlaped，m，2H，HC-5′and OCHC＝O)，5.41(broad s，2H，aralCH2)，5.47(s，1H，Wh＝5Hz，HC-4′)，5.69(s，1H，Wh＜0.7Hz，O-CH-O)，6.57(d，1H，J＝7.2Hz，NH)7.73(d，2H，p-nitrobenzyl-H)，7.75(m，2H，ArH)，8.11(m，2H，ArH)，8.33(d，2H，p-nitrobenzyl-H)，8.37(dd，4H，p-nitrobenzoyl-H)，8.69(s，1H，ArH). 步骤5(1′S，1S，3S)(1-〔2′，3′，6′-三脱氧乙酰氨基-1-羟基-L-来苏己吡喃糖〕-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)甲酸甲酯(BCH-672)利用实例1步骤11中所述的方法对上述步骤4的低极性糖苷去保护后得到标题化合物(产率为20%) 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.29(d，3H，J＝3.3Hz，CH3)，1.85(dt，1H，J＝3.8，13.3Hz，2′-HCHa)，2.00(dd，1H，J＝5.4，13.4Hz，2′-HCHe)，2.76(ddd，1H，J＝1.0，11.8，19.5Hz，HCHa)，3.18(dd，1H，J＝3.8，19.5Hz，HCHe)，3.63(bs，1H，4′-CH)，3.86(s，3H，OCH3)，4.23(bq，1H，J＝6.6Hz，5′-CH)，4.35(m，1H，3′-CH)，4.75(dd，1H，J＝3.9，11.8Hz，O-CH)，5.61(bd，1H，J＝3.4Hz，1′-CH)，6.04(s，1H，O-CHO)，6.71(bd，1H，J＝9.0Hz，NH)，7.70(m，2H，ArH)，8.06(m，2H，ArH)，8.60(s，1H，ArH)，8.67(s，1H，ArH). 暂定为(1′S，1S，3R)(1-〔2′，3′，6′-三脱氧乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏己吡喃糖〕-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸甲酯(BCH-670)的第二种低极成分也以60%的产率获得。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.25(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.86(dt，1H，J＝3.84，13.2，2′-HCHa)，2.09(dd，1H，J＝5.2，13.4Hz，2′-HCHe)，2.51(dd，1H，J＝11.9，15.2Hz，HCHa)，2.88(dd，1H，J＝2.9，15.2Hz，HCHe)，3.61(bd，1H，J＝4.2Hz，4′-CH)，3.82(s，3H，OCH3)，4.21(bq，1H，J＝6.8Hz，5′-CH)，4.44(m，1H，3′-CH)，4.57(dd，1H，J＝2.74，11.87Hz，O-CH)，5.53(bd，1H，J＝3.6Hz，1′-CH)，6.19(s，1H，O-CH-O)，7.67(bd，1H，J＝8.6Hz，NH)，7.71(m，2H，ArH)，8.06(m，2H，ArH)，8.57(s，1H，ArH)，8.58(s，1H，ArH). 步骤6(1′S，1R，3S)(1-〔2′，3′，6′-三脱氧乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏己吡喃糖〕-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-C)吡喃-3-基)甲酸甲酯(BCH-671)按实例1步骤11所述的方法对上述步骤4的较高极性糖苷去保护得BCH-671(产率为70%)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.41(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.93(m，2H，2′-CH2)，2.51(dd，1H，J＝12.0，15.1Hz，HCHa)，2.85(dd，1H，J＝3.0，15.1Hz，HCHe)，3.65(bs，1H，4′-CH)，3.80(s，3H，OCH3)，4.46(overlapped m，3H，3′，5′-CH and O-CH)，5.42(bd，1H，J＝3.2Hz，1′-CH)，6.32(s，1H，O-CH-O)，6.69(bd，1H，J＝8.3Hz，NH)，7.70(m，2H，ArH)，8.05(m，2H，ArH)，8.57(s，1H，ArH)8.58(s，1H，ArH). 实施例5步骤15，8-二甲氧基-1-甲基苯并〔c〕1，2-氧硫杂环己二烯-2-氧化物按照稍微改动过的Durst和Charlton的方法(Tel.Lett，25(46)，5290，1984)，于室温和氩气条件下将800ml 2.5M甲基锂的己烷溶液加到含有14.38g(59mmol)得自“实例1-步骤3”的羟基砜的2.51无水THF溶液中。搅拌16小时后向混合物中加入400ml甲醇。真空除去溶剂后将残渣于50℃用500ml12MHcl处理3分钟。然后将溶液稀释于11水中并用300ml二氯甲烷萃取3次。合并后的有机层用水洗涤一次、盐水洗涤两次后于MgSO4上干燥。除去溶剂后对残渣进行闪式色谱，得到黄色固体状的标题化合物(产率47%)。(MP152°-153℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.58(d，3H，J＝6.2Hz，CH3)，3.49(d，1H，J＝14.8Hz，CH)，3.79(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.29(d，1H，J＝14.8Hz，CH)，5.63(q，1H，J＝6.2Hz，CH3CH)，6.82(s，2H，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ15.3，CH3;52.2，CH2;55.7，OCH3;59.9，CH;110.1，110.6，aryl CH;123.6，123.8，149.8，149.9，aryl C.MS(CI，NH3，137℃).m/e246(100，M+NH4). 步骤2顺、反(5，8-二甲氧基-1-甲基异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸对硝基苄基酯使用实例1步骤5针对异苯并二氢吡喃所述的方法得到以上1-甲基化异苯并二氢吡喃。这样，得自上述步骤1的4g(16.5mmol)1-甲基化Sultine与18.76g(83mmol)乙醛酸对硝基苄基酯水合物之间进行的反应将产生黑色残渣，经闪式色谱产生两种标题的非对映体异苯并二氢吡喃(3∶1)。反式异构体(2.8g，产率为44%)具有 (MP110°-111℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.53(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.85(dd，1H，J＝9.8，16.8Hz，Hcha)，3.07(dd，1H，J＝4.4，16.7Hz，HCHe)，3.78(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，4.69(dd，1H，J＝4.7，9.9Hz，OCH)，5.29(q，1H，J＝6.7Hz，OCHCH3)，5.33(bs，2H，OCH2)，6.68(s，2H，H-C＝C-H)，7.49(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.22(d，2H，J＝8.9Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ19.6，CH3;25.5，CH2;55.3，55.4，OCH3;65.0，OCH2;67.2，68.6，OCH;107.8，123.6，128.2，aryl CH;121.0，128.0，142.8，147.6，149.2，150.6，aryl C;171.4，ester C＝O. IR(FT，CDCl3)vmax1756，ester C＝O，1216，C-O.MS(CI，NH3，191℃)m/e405(52，M+NH4)，270(100，M+NH4-C7H5NO2).The cis isomer (247)(0.9g，14% yield，oil)had1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.4Hz，CH3，2.73(ddd，1H，J＝2.1，11.4，16.0Hz，HCHa)，3.17(dddd，1H，J＝1.2，2.4，16.0Hz，HCHe)，3.79(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.23(dd，1H，J＝2.4，11.4，OCH)，5.09(bq，1H，J＝6.5Hz，CHCH3)，5.36(bs，2H，OCH2)，6.71(bs，2H，ArH)，7.80(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.25(d，2H，J＝8.9Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ21.5，CH3;26.7，CH2;55.2，55.6，OCH3;65.0，OCH2，71.5，72.1，OCH;108.4，123.7，128.3，aryl CH2;107.9，122.9，142.8，148.1，149.9，150.4，aryl C;170.8，ester C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax1755，ester C＝O，1219，C＝O.HRMS calculated for C20H21NO7387.1318 found 387.1299. 步骤3顺式(5，8-二氧代-1-甲基-3，4，5，8-四氢苯并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸对硝基苄基酯在搅拌条件下将溶于10ml水的1.96g(3.6mmol)硝酸铵高铈于5分钟内滴加到溶于10ml乙腈中的得自上述步骤2的400mg(1.0mmol)顺式异苯并二氢吡喃中。5分钟后用25ml水稀释该混合物，然后用50ml二氯甲烷萃取三次。有机层合并后用50ml水洗涤一次，25ml盐水洗涤一次，置MgSO4上干燥。蒸发溶剂后发现油状黄色残渣为纯的异苯并二氢吡喃二酮(产率为95%)。使用20%乙酸乙酯的甲苯溶液进行闪式色谱后产率显著降低(65%)，而纯度无明显增加。1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.57(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，2.57(ddd，1H，J＝4.3，10.8，18.4Hz，HCHa)，2.98(bdt，1H，J＝2.8，18.4Hz，HCHe)，4.19(dd，1H，J＝2.75，10.8Hz，O-CH)，4.81(m，1H，OCHCH3)，5.36(bs，2H，OCH2)，6.76(dd，2H，J＝10.1Hz，ArH)，7.57(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，8.24(d，2H，J＝9.0Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ20.2，CH3;25.2，CH2;65.3，OCH2;70.2，71.1，OCH;123.6，128.4，aryl CH;135.7，136.8，CH;138.4，142.2，143.4，147.6，quaternary C;169.2，ester C＝O;185.2，185.4，quinone C＝O. 步骤4 反式(5，8-二氧代-1-甲基-5，8-二氢-异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸对硝基苄基酯按上述步骤3所述用780mg(1.4mmol)高铈硝酸铵将160mg(0.4mmol)反式-对硝基苄基(5，8-二甲氧基-1-甲基异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸酯氧化去甲基化，得到137mg标题异苯并二氢吡喃二酮，为黄色油状物。1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.5(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.67(ddd，1H，J＝2.2，8.9，19.0Hz，HCHa)，2.89(ddd，1H，J＝1.3，4.6，19.0Hz，HCHe)，4.59(dd，1H，J＝4.7，8.9Hz，OCH)，5.04(bq，1H，J＝6.8Hz，OCHCH3)，5.33(bs，2H，OCH2)，6.75(dd，2H，J＝10.1Hz，H-C＝C-H)，7.54(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.24(d，2H，J＝8.9Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ19.4，CH3;24.4，CH2;65.5，OCH2;66.7，67.1，OCH;123.8，128.6，136.0，136.5，aryl CH;137.3，142.2，143.5，146.7，aryl C;185.0，185.3，醌C＝O。步骤5(1R，3R)和(1S，3S)顺-(5，12-二氧代-1-甲基-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基)甲酸对硝基苄基酯按实例4步骤2所述的方法得到上述化合物。这样，250mg(1.5mmol)3，6-二氢苯并-(b)-1，2-氧硫杂环己二烯-2-氧化物与得自上述步骤3的顺-异苯并二氢吡喃二酮反应产生出157mg标题四环(产率为49%)。(MP118°-120℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3δ1.69(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，2.74(ddd，1H，J＝3.7，10.8，18.5Hz，HcHa)，3.24(dt，1H，J＝2.8，18.5Hz，HCHe)，4.26(dd，1H，J＝2.9，10.9Hz，OCH)，5.04(m，1H，CHCH3)，5.38(bs，2H，OCH2)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，7.7(m，2H，ArH)，8.05(m，2H，ArH)，8.26(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.60(s，1H，ArH)，8.61(s，1H，ArH)，CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ20.6，CH3;26.2，CH2;65.5，OCH2;71.0，71.4，OCH;123.9，128.6，129.9，129.7，130.2，aryl CH;127.8，127.9，128.2，134.7，141.1，142.2，146.7，147.2，aryl C;169.7，ester C＝O;182.2，182.5，quinone C＝O. 步骤6(1S，3R)和(1R，3S)反-(5，12-二氧代-1-甲基-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)甲酸对硝基苄基酯按实例4步骤2所述的方法，将175mg(1.1mmol)3，6-二氢苯并-(b)-1，2-氧硫杂环己二烯-2-氧化物与得自上述步骤4的187mg(0.5mmol)醌反应，得到119mg(产率为52%)标题化合物。(MP131°-132℃). 1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.89(ddd，1H，J＝2.0，8.9，19.0Hz，HCHa)，3.11(ddd，1H，J＝1.0，4.6，19.1Hz，HCHe，4.69(dd，1H，J＝4.7，8.8Hz，OCH)，5.30(bq，1H，J＝6.8Hz，CHCH3)，5.35(bs，2H，OCH2)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.7(m，2H，ArH)，8.05(m，2H，ArH)，8.20(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，8.58(bs，2H，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ19.6，CH3;25.3，CH2;65.5，OCH2;67.0，OCH;123.9，128.7，128.8，129.6，130.2，aryl CH;127.9，128.0，128.2，134.8，141.1，142.3，146.7，147.6，aryl C;170.3，ester C＝O;182.8，182.9，quinone C＝O. 步骤7(1R，3R)和(1S，3S)顺-(5，12-二氧代-7，10-二甲氧基-1-甲基-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)甲酸对硝基苄基酯按照实施例4步骤2所述的方法，将得自实例1步骤4的95mg(0.4mmol)Sultine与得自上述步骤3的71mg(0.2mmol)醌反应后产生42mg(产率41%)标题四环。(MP154°-156℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.68(d，3H，J＝7.6Hz，CH3)，2.75(ddd，1H，J＝3.6，10.7，18.6Hz，CHHa)，3.27(bdt，1H，J＝2.8，18.6Hz，HCHe)，4.00(s，3H，OCH3)，4.01(s，3H，OCH2)，4.28(dd，1H，J＝2.8，10.7Hz，OCH)，5.06(m，1H，OCHCH3)，5.38(bs，2H，OCH2)，6.90(s，2H，ArH)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.26(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.95(s，1H，ArH)，8.98(s，1H，ArH).IR(FT，CDCl3)vmax1757，este C＝O;1664，quinone C＝O.MS(DCI，240，NH3)m/e517(100，M+)，382(68，M+-C7H5NO2). 步骤8(1R，3R)和(1R，3S)反-(5，12-二氧代-7，10-二甲氧-1-甲基-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)甲酸对硝基苄基酯按照实施例4步骤2所述的方法，将得自实例1的70mg(0.3mmol)Sultine与得自上述步骤4的53mg(0.15mmol)醌反应，得到30mg(产率为44%)的标题四环。(MP180°-182℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.57(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.84(ddd，1H，J＝2.1，9.1，19.0Hz，HCHa)，3.06(ddd，1H，J＝1.2，4.6，18.9Hz，HCHe)，3.95(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.63(dd，1H，J＝4.69，8.9Hz，OCH)，5.29(m，1H，OCHCH3)，5.30(bs，2H，OCH2)，6.86(s，2H，ArH)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，8.16(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，8.91(s，1H，ArH)，8.92(s，1H，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ19.7，CH3;25.4，CH2;55.9，2XOCH3;65.5，OCH2;67.1，67.8，OCH;107.6，123.4，123.9，128.7，aryl CH;127.4，127.5，128.6，140.9，142.3，146.8，150.9，aryl C;170.4，ester C＝O;182.8，182.9，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax1757，ester C＝O;1664，quinone C＝O. 实施例5制备1-甲基化四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基衍生物 实施例6步骤15，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃-3-基羧酸将溶于10mlTHF的得自实施1例步骤5的133mg(0.5mmol)异苯并二氢吡喃甲酸乙基苄基酯溶液加到10ml1M氢氧化钠水溶液中。室温下搅拌0.5小时后，混合物被蒸发至5ml后用25ml水将其稀释。用CH2Cl2萃取水层(3×20ml)，用浓盐酸酸化，用50ml乙酸乙酯再萃取四次。仅保留所合并的乙酸乙酯层，经水洗涤并蒸发掉溶剂后得到125mg(产率为99%)标题异苯并二氢吡喃基酸。(MP217-218℃)。1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ2.88(broad ddt，1H，J＝9.9，17Hz，HCHaCH)，3.15(ddd，1H，J＝1.4，4.6，17Hz，HCHeCH)，3.91(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.46(dd，1H，J＝4.5，9.9，OCHC＝O)，4.75(broad dt，1H，J＝16.4Hz，ArH，CHaO)，5.05(broad dd，1H，J＝16.5Hz，ArHCHeO)，6.92(dd，2H，J＝11.2Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ26.7，CH2;49.9，OCH2;55.9，56.1，ArOCH3;65.3，OCH;108.7，109.1，aryl CH;123.1，124.5，150.6，152.3，aryl CH;210.2，CO2H. 步骤2甲基(5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃-3-基)酮于-78℃和氩气条件下，将0.94ml1.4M甲基锂的乙醚溶液在5分钟内滴加到15ml无水THF中含有150mg(6.3mmol)异苯并二氢吡喃基酸的溶液中。将该溶液于-78℃搅拌10分钟后温热至室温并再搅拌2小时，加入1ml甲醇，再加入25ml水，然后用50ml二氯甲烷萃取三次。合并后的有机层经25ml水、25ml饱和Nacl水溶液洗涤后置MgSO4上干燥。蒸发溶剂后对其残渣进行闪式色谱(溶于甲苯的10%乙酸乙酯)，得到110mg(74%)标题异苯并二氢吡喃酮酮。(MP84°-85℃)。1H NMR(200 MHz，CHCl3)δ2.32(s，3H，COCH3)，2.59(bdd，1H，J＝11.3，17.0OHz，HCHa)，3.04(ddd，1H，J＝1.5，3.8，17.1，HCHe)，3.78(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，4.08(dd，1H，J＝3.8，11.4Hz，O-CH)，4.66(bd，1H，J＝15.9Hz，HcHa-O)，5.04(bd，1H，J＝15.9Hz，HCHe-O)，6.66(dd，2H，J＝9.0Hz，ArH).CMR(75.44MHz，CDCl3)δ24.7，CH2;25.9，CH3;55.4，55.6，ArOCH3;64.7，OCH2;79.1，OCH;107.2，107.7，aryl CH;122.2，123.9，149.2，151.0，aryl C;208.4，C＝O.IR(CDCl3)vmax1717，C＝O。步骤3甲基(5，8-二氧代-5，8-二氢异苯并二氢吡喃-3-基)酮于室温条件下，将20ml水中含有2.0g(3.6mmol)硝酸铵高铈的溶液在5分钟内滴加到20ml乙腈中含有700mg(3mmol)得自步骤2的异苯并二氢吡喃的搅拌溶液中。继续搅拌5分钟后向混合物中加入100ml二氯甲烷，用50ml水和50ml盐水依次洗涤有机层。于MgSO4上干燥后蒸发溶剂，得到560mg(92%)黄色异苯并二氢吡喃二酮，为深黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H，COCH3)，2.48(dddd，1H，J＝2.8，4.0，10.1，19.2Hz，HCHa)，2.87(dm，1H，J＝19.2Hz，HCHe)，4.06(dd，1H，J＝4.0，10.1Hz，OCH)，4.52(dt，1H，J＝3.3，18.6Hz，HCHa-O)，4.83(ddd，1H，J＝1.0，2.7，18.6Hz，HCHe-O)，6.80(dd，2H，J＝10.2Hz，HC＝CH).CMR(75.44MHz，CDCl3)δ23.1，CH2;25.8，CH3;62.7，OCH2;77.7，OCH;136.0，136.4，CH;183.3，139.6，quaternary C;185.17，185.24，quinone C＝O，206.4，COCH3.IR(CDCl3)vmax1722，COCH3;1659，quinone C＝O. 步骤4甲基(11-羟基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮和甲基(5-羟基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮(BCH-687)按照实例3步骤1所述的方法并在本实例中使用甲基-5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃-3-基酮可得到以上化合物，对残渣进行闪式色谱后得到两种区域异构体的混合物(64%)，不必将其分离后用于下一步骤。但可通过制备性HPLC将这两种区域异构体分离。低极性区域异构体具有1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ(s，3H，CH3)，2.62(m，1H，HCH2CHC＝O)，3.08(m，1H，HCHaCHC＝O)，4.10(dd，1H，J＝10.0，3.7Hz，HCHa-O)，5.02(broad d，1H，HCHe-O)，7.73(m，2H，ArH)，7.97(m，1H，ArH)，8.12(s，1H，ArH)，8.50(m，1H，ArH)，13.86(s，1H，ArOH). 高极性区域异构体具有The more polar regioisomer had1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H，CH3)，2.59(m，1H，HCHeCHCO)，3.05(broad dt，J＝19.0，2.8Hz，HCHaCHCO)，4.08(dd，1H，J＝10.0，3.9Hz，CH)，4.44(dt，1H，J＝22.5，6.7，3.3Hz，HCHa-O)，5.03(broad d，1H，J＝18.7Hz，HCHe-O)，7.71(m，2H，ArH)，7.95(m，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，8.46(m，1H，ArH)，13.70(s，1H，ArOH). 也以8%的产率得到自动氧化产物甲基(5，12-二羟基-6，11-二氧代-3，4，6，11-四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮(BCH-688)。(MP.210℃ decomposes).1H NMR(300 MHz，CDCl3，CDCl3)δ2.40(s，3H，COCH3)，2.81(m，1H，HCHa)，3.22(ddd，1H，J＝2.0，4.0，18.1Hz，HCHe)，4.15(dd，1H，J＝3.9，10.6Hz，OCH)，4.79(dt，1H，J＝2.2，17.4Hz，OHCHa)，5.20(dd，1H，J＝1.1，17.4Hz，HCHe)，7.84(m，2H，ArH)，8.36(m，2H，ArH)，13.18(s，1H，ArOH)，13.31(s，1H，ArOH). 步骤5甲基(6，11-二乙酸基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮按实例3所述的方法依次进行步骤7、步骤8后得到标题化合物(产率为45%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H，COCH3)，2.51(s，3H，OCOCH3)，2.54(s，3H，OCOCH3)，2.72(m，1H，HCHa)，3.05(m，1H，HCHe)，4.08(m，1H，OCHC＝O)，4.73(bd，1H，OHCHa)，5.08(bd，1H，OHCHe)，7.65(m，2H，ArH)，8.15(m，2H，ArH). 可回收10%的单乙酸化化合物BCH-721甲基(6-羟基-11-乙酸基和6-乙酸基-11-羟基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮混合物。步骤6甲基(11-乙酸基-1，6-二羟基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮按照实例3步骤9所述的方法获得标题化合物(24%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H，COCH3)，2.52(s，3H，OCOCH3)，3.04(m，2H，CH2)，4.55(m，1H，OCHC＝O)，6.36(bs，1H，OCHOH)，7.82(m，2H，ArH)，8.23(m，2H，ArH). 步骤7(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)甲基(1-〔2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-4′-0-对硝基苯甲酰-L-来苏己吡喃糖)-6-羟基-11-乙酸基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-C)吡喃-3-基)酮按照常规的糖基化方法(实例1步骤10)得到标题吡喃蒽环苷2(产率为37%)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.21(overlapped d，3H，6′-CH3)，2.11(m，2H，2′-CH2)，2.38(s，3H，-COCH3)，2.53(s，3H，-OCOCH3)，2.68(m，1H，HCHa)，3.21(m，1H，HCHe)，4.39(m，1H，5′-CH)，4.63(m，2H，3′and 4′CH)，5.16(dd，1H，J＝4.1，12.6Hz，O-CH)，5.48 and 5.78(bs，1H，1′-CH)，6.21(s，1H，O-CH-O)，7.81(m，2H，ArH)，8.25(overlapped m，6H，ArH)，13.69(s，1H，ArOH). 步骤8(1′S′)甲基〔1-(N-三氟酰基道诺霉素)-6-羟基-11-乙酸基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-C)吡喃-3-基〕酮用5ml0.2MNaOH的甲醇溶液处理5ml二氯甲烷中含有48.4mg(0.06mmol)前述步骤的苷的冷却(-5℃)溶液15分钟。然后通过0.1NHCl酸化至pH6将混合物骤冷，用CH2Cl2萃取(2×15ml)，用水洗涤合并的有机层(2×30ml)，并干燥(Na2SO4)。通过HPLC(Spherex CN5u;己烷;乙酸乙酯;80%-20%)得到5.3mg(产率14%)所需化合物(MP.235-236℃).1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.30(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，1.87(m，1H，2′-HCHa)，2.12(m，1H，2′-HCHe)，2.37(s，3H，-COCH3)，2.53(s，3H，OCOCH3)，2.62(m，1H，HCHa)，3.14(m，1H，HCHe)，3.63(bs，1H，4′-CH)，4.17(bq，1H，J＝6.7Hz，5′-CH)，4.39(m，1H，3′-CH)，4.60(dd，1H，J-3.6，11.4，O-CH)，5.57(bs，1H，1′-CH)，6.13(s，1H，O-CH-O)，6.67(bd，1H，J-8.4Hz，NH)，7.79(m，2H，ArH)，8.21(m，1H，ArH)，8.29(m，1H ArH)，13.49(s，1H，ArOH). 实施例7步骤13-甲酰-5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃将(5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸乙酯(697mg，2.62mmol)溶于甲苯(20ml)并冷却至-78℃。在15-20分钟内将冷却至-78℃的DIBAL(2.97ml，1.5M，4.45mmol)慢慢加至反应混合物中。加入后取走的TLC表明反应已完成。慢慢加入冷的MeOH(4ml)(H2蒸发！)并用乙酸乙酯萃取混合物(3×50ml)。合并有机相，经盐水洗涤后用MgSO4干燥。对残渣进行闪式色谱后得到标题化合物(483mg，83%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.63(dd，1H，J＝16.8，11.3Hz，HCHaCHC＝O)，2.99(dd，1H，J＝17.0，3.8Hz，HCHeCHC＝O)，3.76(s，3H，OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，4.09(dd，1H，J＝10.7，4.4Hz，He＝O)，4.87(dd，2H，J＝103.8，15.9Hz，HCHa，e-O)，6.66(m，2H，ArH). 步骤23-(1-羟基-2-甲氧基甲氧基)乙基-5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃将nBu3SnCH2OMOM(1，066g，2.92mmol)于12mlTHF中的溶液于氩气中冷却至-78℃。在搅拌溶液的过程中加入n-BuLi(1.1ml，2.5M，2.75mmol)。30分钟后，加入3-甲酰基-5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃(483mg，2.18mmol)。45分钟后将冷的反应混合物在水和乙醚之间分配。于MgSO4上干燥有机相，过滤，浓缩。对粗残渣进行闪式色谱(己烷/乙酸乙酯;1∶1)后得到标题化合物(66%，431mg)。从两种非对映体的混合物获得以下光谱数据。1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δFrom 2.49 to 3.10(m，3H，HCHa，e-CH-C-O and OH)，3.35(s，3H，CH2OCH3)，from 3.55 to 3.92(m，6H，CH2-OMOM，CHacCH＝O and CH-OH)，3.69(s，3H，OCH3)，3.71(s，3H，OCH3)，4.55(m，1H，HCHa-O)，4.64(s，2H，OCH2-OCH3)，4.90(m，1H，HCHe-O)，6.57(m，2H，ArH).IR(neat)，3464(OH)，2940，2830，1480，cm-1. 步骤35，8-二甲氧基-3-(甲氧甲氧基)乙酰异苯并二氢吡喃于-78℃氩气条件下，将溶于10mlCH2cl2的DMSO(2.99ml，38.67mmol)溶液在5-10分钟内滴加至溶于80mlCH2Cl2的草酰氯(3.37ml，38.67mmol)的搅拌溶液中，继续搅拌15分钟，然后在5分钟内向溶液中加入溶于20毫升CH2Cl2的3-(1-羟基-2-甲氧基-甲氧基)乙基-5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃(3.842g，12.89mmol)。于-78℃搅拌45分钟后，加入三乙胺(19.6ml)，1小时内温热至室温，用100ml水中止反应。用CH2Cl2萃取水层(3×100ml)，合并后的有机相经水和盐水洗涤后于MgSO4上干燥，过滤和浓缩后得到黄色残渣，再通过闪式色谱(己烷/乙酸乙酯;7∶3)纯化后得到标题化合物(3.295g，86%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.63(dd，1H，J＝13.9，5.7Hz，HCHaCHC＝O)，3.07(dm，1H，HCHeCHCO)，3.39(s，3H，CH2OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.19(dd，1H，J＝11.4，3.8Hz，CH-O)，4.60(s，2H，CH2OCH3)，4.79(dd，2H，J＝111.0，15.9Hz)，6.63(m，2H，ArH).13C NMR(75.44 MHz，CDCl3)δ25.37，56.01，56.18，65.31，70.21，97.06，107.84，108.37，122.59，124.33，149.81，151.62，206.78.IR(neat)2960，2910，1735 CO，1620，1580，1540，1480 cm-1. 步骤43-(甲氧甲氧基)乙酰-5，8-二氧代异苯并二氢吡喃将5，8-二甲氧基-3-(甲氧甲氧基)-乙酰异苯并二氢吡喃(3.155g，10.59mmol)溶于乙腈(35ml)并冷却至0℃。在搅拌的情况下滴加硝酸铵高铈(CAN)溶液(17.53g溶于35mlH2O)。然后除去冰浴，继续搅拌15分钟。加水(30ml)并用CH2cl2萃取混合物，有机相经水洗涤后用MgSO4干燥，真空过滤和浓缩，产生红色油状物，发现它在不经闪式色谱纯化的情况下即为纯的标题化合物(2.38g，85%)1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δ2.52(m，1H，HCHa-CHC＝O)，2.90(m，1H，HCHeCHC＝O)，3.39(s，3H，OCH2OCH3)，4.19(dd，1H，J＝10.3，3.8Hz，HC-O)，4.44(td，1H，J＝18.7，3.7Hz，HCHa-O)，4.54(s，2H，OCH2-OCH3)，4.70(s，3H，COCH2-OMOM)，4.77(dd，1H，J＝18.6，2.5Hz，HCHe-O)，6.75(m，2H，ArH). 步骤53-(2-甲氧基甲氧基)乙酰-6-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-甲氧甲氧基)乙酰-11-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)-并四苯-5，12-二酮于-78℃氩气条件下将溶于30mlTHF的高邻苯二酸酐(1.53g，9.43mmol)溶液滴加至溶于30mlTHF的LDA(9.42mmol)溶液中。5分钟后加入溶于35mlTHF的3-(2-甲氧甲氧基)乙酰-5，8-二氧异苯并二氢吡喃(2.3589，8.14mmol)溶液。于-78℃继续搅拌20公钟，然后于室温下搅拌30分钟。将其置于冰箱中过夜后，用饱和NH4cl溶液(40ml)终止反应并小心地在1NHcl(15ml)和CH2Cl2(150ml)间分配。有机层经盐水洗涤后用Na2SO4干燥，浓缩后的粗残渣经闪式色谱纯化后得到两种区域异构体的混合物(46%)，从该混合物获得以下光谱数据。1HNMR(300 MHz，CDCl3)，δ2.58(m，2H，HCHaCHC＝O)，3.04(dd，2H，J＝19.2，3.26Hz，HCHe-CHCO)，3.40(s，6H，OCH3)，4.22(m，2H，CH-O)，4.57(s，4H，OCH2OCH3)，457(m，2H，HCHa-O)，4.58(s，4H，COCH2-OMOM)，4.87(m，2H，HCHe-O，7.67(m，4H，ArH)，7.69(m，2H，ArH)，7.86(m，2H，ArH)，8.38(m，2H，ArH).IR(neat)2925，2843，1740(CO)，1654，1639，1608，1568cm-1. 步骤66和11-乙酸基-3-(2-甲氧甲氧基)乙酰-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮将步骤5的区域异构体混合物(1，962，5.13mmol)溶于CH2cl2(130ml)。依次加入乙酸酐(26.7ml)、吡啶(26.7ml)和DMAP(0.518g)并于室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入冰水中，并用CH2cl2萃取。有机层合并后用Hcl(4%)、水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩后的粗残渣经闪式色谱(己烷/EtOAc;1∶1)得到所需标题化合物的混合物(产率大于80%)。从两种区域异构体的混合物获得以下光谱数据。1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ2.54(m，2H，HCHaCHC＝O)，3.10(m，2H，HCHeCHC＝O)，3.40(s，3H，CH2OCH3)，3.41(s，3H，CH2OCH3)，4.23(dd，2H，J＝10.48，3.84Hz，OCHC＝O)，4.58(s，2H，CO-CH2OMOM)，4.58(s，2H，COCH2OMOM)，4.58(m，2H，HCHa-O)，4.72(s，4H，COCH2OCH3)，4.95(m，2H，HCHe-O)，7.72(m，4H，ArH)，8.19(m，4H，ArH)，8.54(s，1H，ArH)，8.58(s，1H，ArH). 步骤73-(2-羟基-1-丙烯酮缩醇)乙酰-6-乙酸基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-羟基-1-丙烯酮缩醇)乙酰-11-乙酸基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮将上述步骤6的四环混合物(70mg，0.16mmol)溶于甲苯(30ml)，然后加入1，3-丙二醇(1ml)和PPTS(2mg)，用Dean Stark汽水阀过夜回流反应混合物以除去反应过程中形成的水。用CH2cl2萃取反应混合物，合并有机相，水洗，用Na2SO4干燥并真空浓缩。使用EtOAc/CH2cl2(1∶1)对粗残渣进行闪式色谱后得到所需的标题化合物(66mg，产率为94%)。从两种区域异构体获得以下光谱数据1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.55(m，2H，O-CH2CH-H-CH2-O)，1.85(m，2H，O-CH2-CH-H-CH2O)，2.05(m，2H，OH)，2.25(m，2H，HCHaCHC<)，2.58(s，3H，OCOCH3)，2.61(s，3H，OCOCH3)，2.80(m，2H，HCHeCHC<)，from 3.55 to 4.15(m，14H，O-CH2-CH2-O，CH2OH and HC-O)，4.52(m，2H，HCHa-O)，4.94(m，2H，HCHe-O)，7.69(m，4H，ArH)，8.07(m，4H，ArH)，8.52(s，1H，ArH)，8.57(s，1H，ArH).IR(neat)3454.6，2929.2，2878.6，1766.4(CO)，1658.0，1612.4cm-1. 步骤83-(2-乙酸基-1-丙烯酮缩醇)乙酰-6-乙酸基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-乙酸基-1-丙烯酮缩醇)乙酰-11-乙酸基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮将步骤7的四环化合物的混合物(367mg，0.84mmol溶于CH2cl2(20ml)并依次加入乙酸酐(1.0ml)、吡啶(1.0ml)和DMAP(60.9mg)，反应在半小时内完成。用CH2cl2萃取，合并有机层后用H2O洗涤，MgSO4干燥，并真空浓缩。使用己烷/EtOAc(7∶3)对粗残渣进行闪式色谱后得到所需产物混合物(278mg，0.6mmol，69%)。从两种区域异构体的混合物得到以下光谱数据1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δ1.85(m，4H，OCH2CH2-CH2O)，2.11(s，6H，CH2OCOCH3)，2.60(s，3H，OCOCH3)，2.63(s，3H，OCOCH3)，2.86(m，4H，HCHa，eCHC<)3.98(m，10H，OCH2CH2-CH2-O and OCHC<)，4.29(d，2H，J＝11.87，CH2-OCOCH3)，4.5(m，2H，HCHa-O)，4.94(dd，2H，HCHeO)，5.05(d，2H，CH2OCOCH3)，7.70(m，4H，ArH)，8.10(m，4H，ArH)，8.56(s，1H，ArH)，8.61(s，1H，ArH)，IR(neat)2922.3，1774.8，1745.6(C＝O)，1669.9，1617.5(C＝O quinone)，1431.1cm-1. 步骤93-(2-乙酸基-1-丙烯酮缩醇)乙酰-6-乙酸基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-乙酸基-1-丙烯酮缩醇)乙酰-11-乙酸基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮将步骤8的四环化合物的混合物(34mg，0.09mmol)溶于ccl4(13ml)，然后加入NBS(32mg，0.18mmol)和过氧化苯甲酰(2mg)。将反应混合物回流，并在氩气中用日光灯照射1小时。经真空浓缩并在THF/H2O(6ml，1∶1)中搅拌处理后，将其用CH2Cl2萃取。合并有机相，水洗，Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用EtOAc/CH2Cl2(1∶1)对粗残渣进行闪式色谱后得到所需产物的混合物(26.5mg，0.05mmol，59%)。从两种区域异构体的混合物得到以下光谱数据1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δ1.85(m，4H，OCH2-CH2-CH2-O)，2.12(s，6H，CH2OCOCH3)，2.60(s，3H，OCOCH3)，2.62(s，3H，OCOCH3)，2.86(m，4H，HCHa，eCHC<)，4.08(m，8H，OCH2-CH2-CH2-O)，4.38(d，2H，CH2-OCOCH3)，4.46(dd，2H，OCHC<，4.89(broad d，2H，J＝12.03，CH2-OCOCH3)，6.14(broad d，2H，J＝12.64，CHOH 7.71(m，4H，ArH)，8.05(m，4H，ArH)，8.56(s，1H，ArH)，8.59(s，1H，ArH).IR(neat)3402.0(OH)，2925.3，1772.2;1735.0，1666.8，1617.3，1443.7cm-1. 步骤103-(2-羟基)乙酰-6-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-羟基)乙酰-11-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮将含有步骤5的两种四环区域异构体的反应混合物(500mg，30%，0.39mmol)溶于20mlCH3OH，然后加入10ml2.5Hcl溶液。于室温下搅拌0.5小时，然后用CH2Cl2(150ml)萃取。有机层经水洗、MgSO4干燥、过滤和浓缩得到残渣。通过闪式色谱后得到标题化合物的未分的混合物(20mg，15%)。从该混合物得到以下光谱数据。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.80(m，1H，HCHaCHC＝O)，3.1(m，1H，HCHeCHC＝O)，3.67(s，2H，CH2OH)，3.84(s，3H，OCH3)，4.33(m，1H，CH-O)，4.68(m，1H，HCHaO)，5.03(m，1H，HCHe-O)，7.71(m，2H，ArH)，7.94(m，1H，ArH)，8.11(m，1H，ArH)，8.48(m，1H，ArH)，13.70(s，1H，exchangeable OH)，13.83(s，1H，exchangeable OH). 步骤116，11-双乙酸基-3-(2-甲氧甲氧基)乙酰-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮在室温、暗处，有10mlCH2Cl2和30mlAcOH存在下，用Pb(OAc)(370mg，3.1mmol)处理得自步骤5的四环化合物的混合物(273mg，0.71mmol)2天。将混合物在真空下浓缩，使残余物在H2O和CHCl3之间分配。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥、浓缩为残余物，然后用Ac2O(4ml)，吡啶(4ml)和DMAP(68mg)处理2小时。加入20ml H2O和50mlCH2Cl2分离有机层，用Nacl溶液洗涤，用MgSO4干燥。对残余物进行快速层析，得到标题化合物(47mg，17%)。记录两种区域异构体混合物的光谱数据如下。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.50(s，3H，OCOCH3)，2.51(s，3H，OCOCH3)，2.25(m，1H，HCHaCH-C＝O)，3.10(m，1H，HCHeCHC＝O)，3.40(s，3H，CH2OCH3)，4.27(m，1H，CHO)，4.61(s，2H，CH2OCH3)，4.72(s，2H，COCH2OMOM)，4.70(m，1H，HCHe-O)，5.05(m，1H，HCHe-O)，7.73(m，2H，ArH)，8.16(m，2H，ArH).IR(neat)2934，1775，1742(CO)，1683，1598，cm-1. 步骤123-(2-羟基)乙酰-6-乙酸-1-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-羟基)乙酰-11-乙酸-1-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮将得自步骤11的四环化合物的混合物(30mg，0.06mmol)溶于丙酮和H2O(12ml，1∶1，58.42)，然后逐滴加入浓Hcl(～4ml)。将混合物在室温下搅拌数小时直到原料耗尽为止。然后加入NaHCO3溶液(饱和)至PH＝8。混合物用CH2Cl2萃取，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，所得粗残余物用乙酸乙酯∶CH2cl2(1∶1)进行快速层析，得到标题化合物的混合物(9.3mg，0.02mmol，39%)。由区域异构体混合物获得以下光谱数据。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.62(s，6H，OCOCH3)，3.15(m，2H，HCHaCHC＝O)，3.62(m，2H，HCHeCHC＝O)，4.62(m，4H，CH2OH)，4.88(m，2H，CH＝O)，6.16(d，2H，J＝13.95Hz，CHOH)，7.74(m，4H，ArH)，8.11(m，4H，ArH)，8.62(m，2H，ArH).IR(neat)3367.6(broad，OH)，2932.2，2855.7，1771.7，1738.8(C＝O).1664.9，1617.9(CO，quinone)cm-1. 实施例7带有羟甲盐酮取代基的四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基衍生物的制备 实施例8步骤13-甲酯基-5，8-二甲基异硫代苯并二氢吡喃将1，4-二甲氧-2，3-二溴甲苯(10.0g，30.88mmol)溶于CH2Cl2和MeOH(750ml，6∶4)，然后在氩气下边搅拌边加入2-颈基乙酸乙酯(4.02ml，37.06mmol)。将混合物冷却至0℃，然后用一台自动注射泵，在2小时内滴加甲醇钠(4.37M，8.5ml，37.06mmol)。5分钟后，溶剂蒸发，将粗产物再溶于THF(400ml)并冷却至0℃，然后加入NaOEt(2.10g，30.88mmol)。移去冰浴，再搅拌反应2小时。然后用NH4Cl(饱和)使混合物反应终止，用乙醚萃取，合并有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后在MeOH和THF中，于0℃下，用NaOME处理粗残余物2小时。用乙醚(100ml×2)萃取反应混合物。合并有机相，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩为残余物，经快速层析纯化，得到标题化合物，产率为45%。1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δ2.97(dd，1H，J＝16.51，8.79Hz，HCHaCHC＝O)，3.36(dd，1H，J＝16.7，5.1Hz，HCHeCHC＝O)，3.73(m，2H，HCHa，e-O)，3.75(s，3H，OCH2)，3.78(s，6H，2xOCH3)，3.85(m，1H，HC-S)，6.69(m，2H，ArH). 步骤23-甲酯基-5，8-二氧代异硫代苯并二氢吡喃向得自步骤1的异硫代苯并二氢吡喃(253mg，0.94mmol)在3mlCH3CN的搅拌溶液中，滴加高铈硝酸铵(1.550g，283mmol)在3mlH2O中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，再在室温下搅拌10分钟，然后用CH2Cl2萃取(10ml×3)。合并有机层，用盐水和水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩为黄色残余物(213mg，0.89mmol)，产率为95%，1HNMR表明该残余物是纯的。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.90(m，2H，HCHa，sCHC-O)，3.56(m，2H，HCHa，e-s)，3.73(e，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)，3.75(m，1H，HC-S)，6.75(m，2H，ArH).13C NMR(75.44 MHz，CDCl3)δ22.2，26.0，37.4，52.8，136.2，137.0，140.0，140.5，172.0(CO aoter)，185.8，187.0(CO quinones).IR(neat)2956，1736，1658，1607，1442，1409cm-1. 步骤33-甲酯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-硫)并四苯-5，12-二酮和3-甲酯基-11-羟基-1，2，3，4-四氢(2-硫)并四苯-5，12-二酮在-70℃，氩气下，向LDA的搅拌溶液(在4ml THF中0.98mmol)中滴加高邻苯二甲酸酐(180.2mg，0.99mmol)在4ml无水THF中的溶液。搅拌10分钟后，引入步骤3的醌(213.0mg，0.89mmol)在4mlTHF中的溶液。在-78℃下继续搅拌20分钟，然后在室温下搅拌1小时。混合物用饱和NH4Cl溶液(10ml)终止，然后在0.5NHCl(10ml)和CH2Cl2(50ml)之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，经用己烷和乙酸乙酯(7∶3)的快速层析纯化残余物，得到标题化合物的混合物(125mg，40%)。由两种区域异构体混合物获得以下光谱数据。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.09(dm，1H，HCHaCHC＝O)，3.21(dm，1H，HCHeCHC＝O)，3.73(m，1H，CHS)，3.76(s，3H，OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，3.82(m，2H，HCHa，e-O)，7.69(m，2H，ArH)，7.71(m，1H，ArH)，8.09(s，1H，ArH)，8.44(m，1H，ArH)，13.80(s，1H，exchangeable OH)，13.89(s，1H，exchangeable OH). 步骤46-乙酸基-3-甲酯基-1，2，3，4-四氢-(2-硫)并四苯-5，12-二酮和11-乙酸基-3-甲酯基-1，2，3，4-四氢-(2-硫)并四苯-5，12-二酮在10ml CH2Cl2中，于室温下，用Ac2O(2ml)，吡啶(2ml)和催化量的DMAP(34mg)处理步骤3的四环化合物的混合物(95mg，0.268mmol)。搅拌0.5小时后，将混合物倾入25ml冰水中，然后用25ml CH2Cl2稀释。有机层用0.5NHCl溶液洗涤两次(2×20ml)，然后用Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩，得到黄色残余物，经快速层析纯化，得到标题产物(56mg，53%)。由两种异构体混合物获得以下光谱数据。1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δ2.60(s，3H，OCOCH3)，3.10(m，2H′，HCHa，eCHCO)，3.7(m，1H，CH-S)，3.74(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.81(m，2H，HCHa，e-S)，7.73(m，2H，ArH)，8.06(m，2H，ArH)，8.59(s，1H，ArH).IR(neat)2960，2922，1770，1738(CO)，1662，1634，1623(CO，quinone)cm-1. 实施例8四氢蒽并〔2，3-c〕硫代吡喃-3-基衍生物的制备 实施例9步骤1乙酰乙酸酯2-苯甲酸叔丁酯向乙酰乙酸叔丁酯(10ml，60mmol)在苯(120ml)和THF(60ml)的搅拌溶液中，按份儿加入NaH(1.5g，61mmol)，15分钟后，加入溶于苯(30ml)中的过氧化苯甲酰(2.91g，12mmol)。室温下1小时后，用50ml氯化铵饱和水溶液，2×50ml硫酸氢钠饱和水溶液，和50ml氯化钠饱和水溶液洗涤反应混合物。然后用MgSO4干燥有机层并在真空下除去溶剂，经减压蒸馏除去过量的乙酰乙酸叔丁酯。得到浅黄色油状残余物(2.4g，72%)，定性为乙酰乙酸酯2-苯甲酸叔丁酯。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H，-C(CH3)3)，2.42(s，3H，-CH3)，5.63(s，1H，-CH-O)，7.47(dt，J＝0.7 and 7.4Hz，2H，ArH)，7.61(dt，J＝0.7 and 7.4Hz，1H，ArH)，8.13(dd，J＝1.4 and 7.1Hz，2H，ArH). 步骤23，6-二甲氧基-2-溴亚甲基-1-(3-叔丁基-羧酸酯，3-苯甲酸酯，2-丁酮4-基)苯向含有500mg(1.55mmol)3，6-二甲氧基，1，2-二溴亚甲基苯和684mg(2.46mmol)乙酰乙酸酯-2-苯甲酸叔丁酯在11ml乙腈和6.5mlTHF的搅拌溶液中，加入1g硫酸铯。45分钟后，用硅胶过滤反应混合物，在真空下除去溶剂，得到948mg粗3，6-二甲氧基，2-溴亚甲基1-(3-叔丁基羧酸酯，3-苯甲酸酯，2-丁酮4-基)苯。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H，-C(CH3)3)，2.41(s，3H，-COCH3)，3.53(s，3H，-OCH3)，3.82(s，3H，-OCH3)，3.83(2xd，J＝14.8Hz，2H，ArHCH2-)，4.79(s，2H，-CH2-Br)，6.72(2xd，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.38(m，2H，ArHCO-)，7.54(m，1H，ArHCO-)，7.81(m，2H，ArHCO-). 步骤33，6-二甲氧基，2-溴亚甲基，1-(3-苯甲酸酯，2-丁酮，4-基)苯向含有948mg粗β-酮酯在12ml丙酮中的搅拌溶液中，缓慢加入6mlHBr(48%)。将反应混合物加热至50℃105分钟，然后倾入50ml水和50ml乙醚中，缓慢加入100ml碳酸氢钠饱和水溶液，用50ml乙醚萃取水层。有机层用50ml氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，得到828mg浅黄色油状物，定性为3，6-二甲氧基，2-溴亚甲基，1-(3-苯甲酸酯，2-丁酮，4-基)苯。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.29(s，3H，-COCH3)，3.24(dd，J＝9.0 and 14.3Hz，1H，-CH2-CH-O-)，3.45(dd，J＝4.6 and 14.3Hz，1H，-CH2-CH-O-)，3.81(s，3H，-OCH3)，3.83(s，3H，-OCH3)，4.80(2xd，J＝9.7Hz，2H，-CH2-Br)，5.51(dd，J＝4.6 and 9.0Hz，1H，-CH-O-)，6.77(2xd，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.43(m，2H，ArHCO-)，7.55(m，1H，ArHCO-)，7.95(m，2H，ArHCO-). 步骤43，6-二甲氧基2-(3-苯甲酸酯，2-丁酮，4-基)苯甲醛向含有828mg粗苄基溴在10ml二甲亚砜的搅拌溶液中，加入390mg(4.65mmol)碳酸氢钠。将反应混合物加热至90℃25分钟，然后倾入150ml水中并用3×50ml乙醚萃取，有机层用50ml氯化钠饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发溶剂，用己烷-乙酸乙酯(3-1)作为洗脱溶剂混合物，对残余物进行快速层析，得到标题化合物，三步的产率为60%(319mg)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H，-COCH3)，3.65(m，2H，ArH-CH2-)，3.81(s，3H，-OCH3)，3.84(s，3H，-OCH3)，5.42(dd，J＝5.1 and 9.1Hz，1H，-CH-O-)，6.85(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.04(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.41(m，2H，ArHCO2-)，7.54(m，1H，ArHCO2-)，8.00(m，2H，ArHCO-)，10.62(s，1H，-CHO). 步骤53，6-二甲氧基2-(3-羟基，2-丁酮，4-基)苯甲醛二甲基乙缩醛向含有319mg(0.93mmol)酮-醛在10ml甲醇和2ml原甲酸甲酯的搅拌溶液中，加入30mg对甲苯磺酸，3.5小时后，加入600mg氢氧化钾和3ml水，将反应混合物加热至回流4小时。然后使溶液冷却并蒸发甲醇，加入25ml水和25ml乙醚。用2×25ml乙醚萃取含水层。有机层用25ml氯化钠饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，得到280mg油状粗3，6-二甲氧基2-(3-羟基，2-丁酮，4-基)苯甲醛二甲基乙缩醛。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.33(s，1H，-CH3)，3.03(dd，J＝2.9 and 13.9Hz，1H，-CH2-CH-O-)，3.26(s，3H，-OCH3)，3.27(m，1H，-CH2-CH-O)，3.30(s，3H，-OCH3)，3.31(s，3H，-OCH3)，3.53(s，3H，-OCH3)，3.75(s，3H，-OCH3)，3.76(s，3H，-OCH3)，4.07(m，1H，-CH-O-)，4.17(d，J＝6.6Hz，1H，-OH)，5.86(s，1H，ArHCH-O)，6.75(2xd，J＝9.0Hz，ArH). 步骤6甲基1，5，8-三甲氧基异苯并二氢吡喃-3-基-酮二甲基乙缩醛向含有280mg步骤5的粗产物在4ml甲醇中的搅拌溶液中，加入30mg对甲苯磺酸吡啶鎓，30分钟后，加入100μl三乙胺并蒸发甲醇。将残余物溶于二氯甲烷并用硅胶过滤，蒸发溶剂，经用乙烷-乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱溶剂混合物的快速层析纯化残余物(纯化不是必需的，粗产物也可用NMR分析)。两步所得异苯并二氢吡喃类似物的产率大于80%(225mg)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.40(s，3H，-CH3)，2.47(dd，J＝11.8 and 17.6Hz，1H，-CHa-CH-)，2.79(dd，J＝3.8 and 17.6Hz，1H，-CHe-CH-)，3.29(s，3H，-OCH3)，3.32(s，3H，-OCH3)，3.62(s，3H，-OCH3)，3.78(s，3H，-OCH3)，3.81(s，3H，-OCH3)，4.35(dd，J＝3.8 and 11.8Hz，1H，-CH2-CH-O)，5.63(s，1H，ArH-CH-O)，6.73(2xd，J＝8.9Hz，2H，ArH). 步骤7甲基(甲氧基-1，5，8-二氧代-5，8-二氢异苯并二氢吡喃-3-基)酮向在0℃下，Ⅰ(7mg，0.023mmol)在乙腈(0.5ml)的搅拌溶液中，缓慢加入高铈硝酸铵(CAN)(44mg，0.069mmol)水溶液(0.5ml)。30分钟后，加水(10ml)并用CH2Cl2萃取混合物。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物(11)，该油状物不需任何纯化处理。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H，-CO-CH3)，2.39(dd，J＝11.3 and 19.8Hz，1H，-CHa-CH)，2.85(dd，J＝4.1 and 19.8Hz，1H，-CHe-CH)，3.61(s，3H，-OMe)，4.48(dd，J＝4.1 and 11.3Hz，1H，CH2-CH-O)，5.52(s，1H，ArH-CH-O)，6.78(2xd，J＝10.2Hz，2H，ArH). 步骤8甲基(1-甲氧基-6和11-羟基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-C)吡喃-3-基)酮在0℃下将NaH(8.7mg，0.36mmol)在THF(2ml)中搅拌，向该混合物中加入高邻苯二甲酸酐(57mg，0.35mmol)，10分钟后，加入Ⅰ(79mg，0.35mmol)的THF(2ml)溶液并使反应混合物温热至室温。1小时后，加入HCl 1N(10ml)并用CH2Cl2萃取混合物。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经用甲苯-丙酮(95∶5)的快速层析纯化残余物，得到13mg(产率10%)的Ⅱ。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H，-CO-CH3)，2.55(dd，J＝11.8 and 19.7Hz，1H，-CHa-CH-O)，3.07(dd，J＝4.1 and 19.7Hz，1H，-CHe-CH-O)，3.68(s，3H，-OCH3)，4.56(dd，J＝4.1 and 11.8Hz，1H，-CH-CO)，5.71(s，1H，-O-CH-O)，7.7(m，2H，ArH)，7.95(dd，J＝1.6 and 7.1Hz，1H，ArH)，8.09(s，1H，ArH)，8.46(dd，J＝1.6 and 8.7Hz，1H，ArH). 步骤9甲基5，8-二甲氧基-1-羟基异苯并二氢吡喃-3-基酮向步骤5的粗产物(1.89g;5.49mmol)在丙酮(80ml)和水(25ml)混合物的搅拌溶液中，加入对甲苯磺酸-水合物(70mg;0.37mmol)。室温下搅拌3小时后，加入三乙胺(2ml;1.43mmol)并搅拌5分钟。蒸发混合物直到总量降至10ml为止。加入丙酮(80ml)和水(15ml)的混合物，然后加入对甲苯磺酸-水合物(70mg;0.37mmol)。3.5小时后，加入三乙胺(3ml;2.15mmol)，蒸发至少量，用醚萃取(3×100ml)，萃取物用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到相当纯的1-羟基异苯并二氢吡喃(1.3g;94%)，(MP.136-138℃)。1H NMR(CDCl3;300 MHz)δ2.32(3H，s，CH3O)，2.51(1H，dd，J＝12.4，17.5Hz，H-4)，2.97(1H，d，J＝3.5Hz;-OH)，3.06(1H，dd，J＝4.1，17.5Hz，H-4)，3.77，3.82(3H，s each，ArOCH3)，4.70(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz，H-3)，6.22(1H，d，J＝3.4Hz，1H)，6.71，6.76，(1H，d each，J＝9.0Hz，ArH). 步骤10甲基(羟基-1，5，8-二氧代-5，8-二氢异苯并二氢吡喃-3-基)酮向在0℃下Ⅰ(123mg，0.488mmol)在乙腈(10ml)中的搅拌溶液中，缓慢加入高铈硝酸胺(CAN)(802mg，1.46mmol)水(6ml)溶液。30分钟后，加水(40ml)并用CH2Cl2萃取混合物。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物(Ⅱ)，该油状物不需任何纯化处理(106mg，98%)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H，-CO-CH3)，2.39(dd，J＝11.5 and 19.6Hz，1H，-CHa-CH)，2.88(dd，J＝4.2 and 19.6Hz，1H，-CHe-CH)，3.90(broad s，1H，-OH)，4.65(dd，J＝4.2 and 11.5Hz，1H，CH2-CH-O)，6.04(s，1H，ArH-CH-O)，6.80(2d，J＝10.2Hz，2H，ArH). 步骤11甲基(1-羟基-6和11-羟基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-C)吡喃-3-基)酮向在0℃下高邻苯二甲酸酐(87mg，0.536mmol)在THF(6ml)中的搅拌溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(0.536mmol，536μl)1M的THF溶液。5分钟后，将反应混合物冷却至-78℃并加入Ⅰ(得自羟基醌(119mg，0.536mmol)，甲氧基丙烯(300μl)和催化量的对甲苯磺酸吡啶鎓)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。在-78℃1小时后，将反应混合物温热至室温2.5小时，然后加入HCl1N(5ml)，5分钟后，用CH2Cl2萃取混合物。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经用甲苯-丙酮(90∶10)的快速层析纯化残余物，得到12mg(产率为7%)的Ⅱ。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ2.26(s，3H，-CO-CH3)，2.49(dd，J＝11.5 and 19.4Hz，1H，-CHa-CH-O)，2.85(dd，J＝4.2 and 19.4Hz，1H，-CHe-CH-O)，4.64(dd，J＝4.2 and 11.5Hz，1H，-CH-CO)，5.95(d，J＝6.2Hz，1H，-O-CH-O)，6.26(d，J＝6.2Hz，1H，-OH)，7.81(m，2H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，13.71(s，1H，ArOH). 实施例9带有甲酮侧链的蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基糖苷配基的快速合成 实施例10步骤1N，N-二乙基(2，5-二甲氧基)苯甲酰胺在0℃，氩气下，向2，5-二甲氧苯甲酸(6.61g，36.3mmol)在50mlCH2Cl2的搅拌溶液中，加入(COCl)2在CH2Cl2(2.0M，20ml，40.0mmol)中的溶液。加入催化量的吡啶(0.2ml)后，观察逸出的气体。将反应混合物温热至室温，搅拌3小时，除去挥发性物质，将残余物溶于300ml乙醚中。在0℃，氩气下滴入二乙胺(5.26ml，50.8mmol)，在室温下再搅拌所得混合物3小时，然后用饱和K2CO3溶液终止。有机层用2N NaOH和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。用CH2Cl2和CH3CO2Et(1∶1)对残余物进行快速层析，得到纯的标题化合物(8.34g，35.1mmol)，产率为97%，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.16(2H，q，J＝7.1Hz)，3.56(2H，m)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，6.77(1H，m)，6.84(2H，m). 步骤2N，N-二乙基(2，5-二甲氧基-6-甲基)苯甲酰胺在-78℃，氩气下，向TMEDA(2.23ml，14.8mmol)在25mlTHF中的搅拌溶液中，加入S-BuLi(1.3M，11.35ml，14.8mmol)。20分钟后，在-78℃下，滴入N，N-二乙基(2，5-二甲氧基)苯甲酰胺(1.4g，5.9mmol)在5mlTHF中的溶液。在加入MeⅠ(1.40ml，22.5mmol)之前，在-78℃下继续搅拌1小时。所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入20mlNH4Cl饱和溶液。用Et2O萃取反应混合物。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用CH2Cl2和乙酸乙酯(1∶1)对残余物进行快速层析，得到纯标题化合物(1.42g，5.66mmol)，产率为96%。1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.11(3H，s)，3.12(2H，q，J＝7.2Hz)，3.45(2H，m)，3.75(3H，s)，3.79(3H，s)，6.68(1H，d，J＝8.9Hz)，6.76(1H，d，J＝8.9Hz). 步骤33，4-二氢-5，8-二甲氧基-3-乙烯基异香豆素向在-78℃，氩气下步骤2的苯甲酰胺(3.51g，在140mlTHF中的搅拌溶液中，逐滴加入正丁基锂(2.5M，9.0ml，22.5mmol)，生成一红色溶液。搅拌30分钟后，加入丙烯醛(2.25ml，33.6mmol)。在用100mlNH4Cl饱和溶液终止前，在-78℃下继续搅拌1小时，用CH2Cl2萃取混合物，合并有机层，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩为残余物。不经进一步纯化，将残余物溶于180ml苯，然后在樟脑磺酸(2.93g，12.6mmol)存在下加热至回流5天。冷却至室温后，加入200mlNaHCO3(5%)和200mlCH2Cl2。有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，用CH2Cl2，己烷，和乙酸乙酯(2∶4∶1)对残余物进行快速层析，得到标题异香豆素，总产率为39%。1H NMR(CDCl3)δ2.76(1H，dd，J＝16.9，10.9Hz)，3.22(1H，dd，J＝16.9，3.3Hz)，3.83(3H，s)，3.91(3H，s)，4.85(1H，m)，5.29(1H，dd，J＝10.6，1.1Hz)，5.44(1H，dd，J＝17.3，1.1Hz)，6.0(1H，m)，6.88(1H，d，J＝9.1Hz)，7.06(1H，d，J＝9.1Hz). 步骤43，4-二氢-1，5，8-三甲氧基-3-乙烯基异香豆素在-78℃，氩气下，向步骤3的异香豆素(9.4mg，0.4mmol)在8ml甲苯中的搅拌溶液中，逐滴加入DIBAL-H的溶液(1M，0.50ml，0.50mmol)。在加入Na2SO410H2O(100mg，0.31mmol)之前，在-78℃下搅拌所得混合物1.5小时。1H NMR(CDCl3)δ2.47(1H，dd，J＝17.2，12.0Hz)，2.85(1H，dd，J＝17.2，3.6Hz)，3.56(3H，s)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，4.63(1H，m)，5.24(1H，dt，J＝10.6，1.4Hz)，5.43(1H，dt，J＝17.3，1.4Hz)，5.63(1H，s)，6.05(1H，m)，6.70(1H，d，J＝8.9Hz)，6.76(1H，d，J＝8.9Hz). 步骤51-甲氧基-3-乙烯基异苯并二氢吡喃-5，8-二酮在0℃下，向步骤4的异香豆素(30mg，0.12mmol)在2mlCH3CN中的搅拌溶液中，滴加(NH4)2Ce(NO3)6在1mlH2O中的溶液。15分钟后，将反应混合物温热至室温并再搅拌30分钟。用10mlCH2Cl2和10mlH2O稀释反应混合物。有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩为残余物，经快速层析(己烷/乙酸乙酯7∶3)纯化，得到产率为57%的纯产物(15mg，0.07mmol)以及副产物(10mg，0.05mmol，40%)。在室温下用溶于MeOH的CH(OMe)3及PTSA处理副产物可使之转化为所需产物(产率为92%)。1H NMR(CDCl3)δ2.29(1H，dd，J＝19.4，11.4Hz)，2.65(1H，dd，J＝19.4，3.6Hz)，3.55(3H，s)，4.52(1H，m)，5.27(1H，dd，J＝10.5，1.4Hz)，5.41(1H，dd，J＝17.3，1.4Hz)，5.43(1H，s)，5.98(1H，m)，6.74(1H，d，J＝10.2Hz)，6.78(1H，d，J＝10.2Hz). 步骤66-羟基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮在0℃，氩气下，向i-Pr2NH(0.254ml，1.8mmol)在6mlTHF中的搅拌溶液中，加入n-BuLi溶液(2.5M，0.725ml，1.8mmol)。搅拌20分钟后，将新制得的LDA溶液冷却至-78℃并再搅拌5分钟。滴加高邻苯二甲酸酐(294mg，1.8ml)在4mlTHF中的溶液，颜色变化为黄，绿，然后至淡黄。加完后搅拌5分钟，迅速注入步骤5的醌(332mg，1.5mmol)在4mlTHF中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌2小时，然后放入冰箱过夜。将混合物用10mlNH4Cl饱和溶液终止并在1NHCl和CH2Cl2之间分配。有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩为残余物，经用己烷，CH2Cl2，乙酸乙酯(2∶2∶1)的快速层析纯化，得到标题化合物(276mg，0.82mmol)，产率为55%，为单一区域异构体。MP150℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.46(1H，dd，J＝19.2，11.4Hz)，2.89(1H，dd，J＝19.4，3.7Hz)，3.61(3H，s)，4.60(1H，m)，5.30(1H，dd，J＝10.6，1.3Hz)，5.45(1H，dd，J＝17.3，1.4Hz)，5.63(1H，s)，6.04(1H，m)，7.70(2H，m)，7.95(1H，d，J＝7.4Hz)，8.11(1H，s)，8.48(1H，d，J＝7.3Hz)，13.83(1H，s);13C NMR(CDCl3)δ27.80，56.85，66.90，94.11，117.31，122.41，125.43，128.64，129.68，130.42，131.11，131.87，136.63，137.49，142.12，144.99，163.21，181.95，188.66. 步骤76-乙酸基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮在室温下，向步骤6的四环醌(230mg，0.68mmol)在35mlCH2Cl2中的溶液中，加入7ml吡啶，7mlAc2O，和123mgDMAP(1.00mmol)。然后在将混合物倾入冰水(20ml)和CH2Cl2(20ml)混合物之前搅拌2小时。有机层用水，0.1NHCl洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩至粗残余物，经快速层析纯化，得到标题化合物(178mg，0.47mmol)，产率为69%，为黄色固体。MP228-229℃。IR(neat)1208，1611，1643，1667，1763，2912 CM-1，1H NMR(CDCl3)δ2.41(1H，dd，J＝19.0，11.0Hz)，2.61(s，3H)，2.82(1H，dd，J＝19.0，3.5Hz)，3.61(3H，s)，4.58(1H，m)，5.29(1H，dd，J＝11.0，1.5Hz)，5.44(1H，dd，J＝17.0，1.5Hz)，5.64(1H，s)，6.01(1H，m)，7.72(2H，m)，8.06(1H，m)，8.14(1H，m)，8.59(1H，s)，13C NMR(CDCl3)δ21.14，27.78，56.22，93.43，116.62，123.77，127.00，128.61，130.01，130.16，130.24，130.31，135.52，136.93，139.80，145.38，168.90，181.70，182.50. 步骤86-乙酸基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮在0℃，氩气下，向步骤7的四环化合物(16mg，42mmol)在3mlCH2Cl2中的搅拌溶液中，加入B-溴-9-BBN在CH2Cl2中的溶液(1M，0.105ml，105mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入3ml冰水，反应混合物用CH2Cl2萃取，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩为粗残余物，经快速层析(己烷，CH2Cl2，乙酸乙酯，2∶2∶1)纯化，得到标题化合物(4mg，11mol)，产率为26%。IR(neat)1191，1610，1640，1770，2919，3440CM-13，1H NMR(CDCl3)δ2.43(1H，dd，J＝19.0，11.0Hz)，2.60(3H，s)，2.86(1H，dd，J＝19.0，3.5Hz)，4.61(1H，M)，5.28(1H，dd，J＝11.0，1.5Hz)，5.42(1H，dd，J＝17.0，1.5Hz)，5.62(1H，br，s)，5.81(1H，s)，6.00(1H，m)，7.73(2H，m)，8.67(1H，m)，8.14(1H，m)，8.63(1H，s). 实施例10 带有乙烯基侧链的四氢蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基衍生物的制备 实施例11步骤12-甲氧基异丙氧基-乙酸甲酯向在0℃下甘醇酸甲酯(5ml，64.8mmol)和2-甲氧基丙烯(12.5ml，130.5mmol)在无水二氯甲烷中的搅拌溶液中，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶鎓(100mg)，将混合物在0℃下搅拌2小时，加入碳酸氢钠饱和溶液，分离二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂并在62-64℃，减压(20mmHg)下用无水碳酸钾蒸馏产物(产率＝9.9g，94%)。1H NMR(300 MHz，D6-acetone)δ1.28(6H，s)，3.15(3H，s)，3.67(3H，s)，4.01(2H，s). 步骤23-(2′-溴甲基-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-甲氧基异丙氧基丙酸甲酯向在0℃下环己基异丙胺(1.6ml，9.8mmol)在无水THF(30ml)中的溶液中，加入2.5M BuLi己烷(3.95ml，9.8mmol)溶液，在0℃下搅拌10分钟后，将混合物冷却至-78℃，加入步骤1的被保护的甘醇酸甲酯(1.59g，9.7mmol)在THF(6ml)中的溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，加入溶于无水THF(16ml)的1，2-二溴甲基-3，6-二甲氧基苯(1.5g，5.1mmol)，然后在10分钟内加入HMPA(2ml)，将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在50分钟内使温度缓慢上升至-40℃，加入NH4Cl饱和溶液，在25℃下除去THF并用乙醚萃取残余物。乙醚萃取物用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，蒸发后，在用5%三乙胺洗涤的硅胶上对残余物进行层析(洗脱剂己烷/EtOAc＝4∶1)，得到1.37g(66%)的标题化合物。1H NMR(300 MHz，d6-acetone)δ1.05(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3)，2.78(3H，s，OMe)，3.01(1H，dd，J＝8.9，13.5Hz，H-3)，3.66(3H，s，CO2Me)，3.83(6H，s，ArOCH3)，4.43(1H，dd，J＝5.0，8.8Hz，H-2)，4.81(2H，s，ArCH2Br)，3.21(1H，dd，J＝5.1，13.5Hz，H-3)，6.88，6.95(1H，d，each，J＝9Hz，ArH). 步骤33-(2′-溴甲基-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-羟基丙酸甲酯向3-(2′-溴甲基-3′，6′-二甲氧基)-苯基-2-甲氧基-异丙氧基丙酸甲酯(29g，71mmol)在乙醚(40ml)中的溶液中，加入1N HCl(20ml)。在室温下搅拌3小时，分离醚层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，定量得到油状标题产物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.10(1H，dd，J＝8.7，13.9Hz，H-3)，3.29(1H，dd，J＝13.8，4.3Hz，H-3)3.77(3H，s，CO2Me)，3.79，3.83(3H，s，each，ArOMe)，4.47(1H，dd，J＝8.7，4.5Hz，H-2)，4.72(2H，s，ArCH2)，6.74，6.80(1H，d，each，J＝9.0Hz，ArH). 步骤45，8-二甲氧基-异苯并二氢吡喃-3-基-甲酸向3-(2′-溴甲基-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-羟基丙酸甲酯(30mg，0.09mmol)在无水THF(3ml)中的溶液中，加入氢化钠(60%油分散液，25mg，0.6mmol)。在50℃下搅拌混合物2.5小时。小心加入少量冰，用二氯甲烷萃取。含水部分用稀HCl酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥并蒸发(产率～85%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.74(1H，dd，J＝11.2，17.1，H-2，H-4)，3.19(1H，ddd，J＝1.3，3.8，17.1Hz，H-4)，3.74，3.77(3H，s，each，OMe)，4.26(1H，dd，J＝3.9，11.2，H-3)4.7(1H，d，J＝15.9，H-1)，5.06(1H，d，J＝15.9，H-1)，6.63 and 6.67(1H，d，each，J＝12.2，aromatic protons). 步骤53-(2′-甲酰-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-甲氧基异丙氧基丙酸甲酯将3-(2′-溴甲基-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-甲氧基异丙氧基丙酸甲酯(1.2g，2.9mmol)溶于无水DMSO(25ml)并加入碳酸氢钠(622mg，7.4mmol)。将混合物在95℃下搅拌45分钟，冷却，用水(125ml)终止，用乙醚(3×200ml)萃取。萃取物用盐水(25ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到9g标题化合物(90%)。1H NMR data(300MHz，d6-acetone)δ1.16(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3)，2.99(3H，s，OCH3)，3.53(3H，s，CO2Me)，3.82(3H，s，ArOH)，3.88(3H，s，ArOMe)，7.04(1H，d，J＝10.0Hz，ArH)，7.21(1H，d，J＝10.0Hz，ArH)，10.50(1H，s，CHO). 步骤65，8-二甲氧基-1-羟基异苯并二氢吡喃-3-基甲酸甲酯向3-(2′-甲酰-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-甲氧基异丙氧基-丙酸甲酯(4.2g，12.4mmol)在含水(4ml)的THF(75ml)中的溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(230mg)，在室温下搅拌1.75小时后，加入三乙胺(3ml)和NH4Cl饱和溶液(60ml)。在25℃下除去THF并用醚(3×150ml)萃取混合物。醚萃取物用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到3.9g1-羟基异苯并二氢吡喃(95%)(从NMR谱来看是相当纯的)。(MP.127-129℃)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.69(1H，dd，J＝12.3，17.6Hz，H-4)，3.07(1H，broad peak，OH)，3.13(1H，dd，J＝17.5，3.8Hz，H-4)，3.78(3H，s，CO2Me)，3.82，3.83(3H，s，each，ArOMe)，4.91(1H，dd，J＝12.3，3.8Hz，H-3)，6.24(1H，br，s，H-1)，6.71 and 6.77(1H，d，each，J＝8.9Hz，ArH). 步骤7 1-羟基-3-甲酯基-5，8-二氧代异苯并二氢吡喃在0℃下，向步骤6的异苯并二氢吡喃(232mg，0.865mmol)在10mlCH3CN中的搅拌溶液中，加入高铈硝酸铵(1.422g，2.59mmol)在7mlH2O中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌15分钟。用H2O(20ml)终止后，用CH2Cl2(2×50ml)萃取混合物。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩为残余物，据观察为纯的标题化合物，不需进一步纯化即可用于下一步反应(201mg，0.844mmol，98%)。1H NMR(CDCl3)δ2.55(1H，m)，2.95(1H，dd，J＝19.5，4.0Hz)，3.15(1H，br s)，3.84(3H，s)，4.86(1H，m)，6.04(1H，s)，6.79(2H，m). 步骤83-甲酯基-1，11-二羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮3-甲酯基-1，6-二羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮在氩气下，向在-78℃下新制得的LON溶液(1.7mmol，5mlTHF)中，滴加高邻苯二甲酸酐Ⅰ(189.7mg，1.17mmol)在4mlTHF中的溶液，历时15分钟，在-78℃搅拌5分钟后，注入醌Ⅱ(1.15mmol)在4mlTHF中的溶液。在-78℃下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。存入冰箱过夜后，将整个混合物倾入25ml1N HCl溶液中。用CH2Cl2(20ml×3)萃取反应混合物。合并有机相，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩为粗残余物，经快速层析纯化，得到Ⅲ和Ⅳ的混合物(1∶1，130.0mg，32%)，由两种区域异构体混合物获得以下光谱数据。I.R.(neat)146g，1501，1612，1658，1742，2952，3428cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.71(2H，m)，3.18(2H，m)，3.18(2H，m)，3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，4.92(2H，m)，6.23(1H，s)，6.27(1H，s)，7.71(4H，m)，7.95(2H，d，J＝7.7Hz)，8.10(1H，s)，8.12(1H，s)，8.46(2H，d，J＝7.6Hz)，13.75(1H，s)，13.77(1H，s). 步骤9(1，5，8-三甲氧基异苯并二氢吡喃-3-基)甲酸甲酯在室温下，用过量的原甲酸三甲酯的甲醇溶液处理步骤6的化合物12小时，得到一定量的标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.71(dd，1H，J＝12.4，17.3Hz，HCHa)，3.10(dd，1H，J＝4.0，17.3Hz，HCHe)，3.59(s，3H，CO2CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.80(dd，1H，J＝4.0，12.4Hz，O-CH)，5.71(s，1H，O-CH-O)，6.74(2d，2H，HC＝H). 步骤10(1-甲氧基-5，8-二氧代-5，8-二氢苯并二氢吡喃-3-基)甲酸甲酯用实施例9，步骤7的方法，以90%的产率得到这一化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.54(ddd，1H，J＝1.2，11.7，19.5Hz，HCHa)，2.88(dd，1H，J＝4.1，19.5Hz，HCHe)，3.53(s，3H，CO2CH3)，3.57(s，3H，OCH3)，4.10(dd，1H，J＝4.1，11.7Hz，OCHO)，5.49(s，1H，O-CH-O)，6.75(2d，2H，HC＝CH). 实施例11带有酯侧链的蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基衍生物的快速合成 实施例12步骤12，5-二甲氧基-6-羟甲基苯甲醛二噁烷乙缩醛向在-10℃下2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷乙缩醛(10.5g，46.9mmol)在干醚(200ml)中的溶液中，加入2.5MBuLi(30ml，75mmol)，在-7℃下搅拌混合物5.5小时。迅速加入无水对甲醛(2.6g)并在0℃下搅拌混合物2小时。在室温下搅拌过夜，倾入NH4Cl饱和溶液中并用醚稀释，分离醚层，用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。用CH2Cl2和EtOAc(7∶1)作为洗脱剂，对粗产物进行硅胶层析，得到油状纯产物(5.5g，46%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.30(2H，m，CH2of dioxane acetal)，3.23(1H，t，J＝6.8Hz，CH2OH)，3.78，3.80(3H，s，each，-OMe)，3.98(2H，m，CH2of dioxane acetal)，4.26(2H，dd，J＝4.6，11.3Hz，CH2of dioxane acetal)，5.03(2H，d，J＝6.8Hz，CH2OH)，6.21(1H，s，methine proton of dioxane acetal)，6.77，6.86(1H，d each，J＝10Hz，ArH). 步骤22，5-二甲氧基-6-甲磺酰基甲基苯甲醛二噁烷乙缩醛向在0℃下2，5-二甲氧基-6-羟甲基苯甲醛二噁烷乙缩醛(19.8g，78mmol)在无水CH2Cl2(225ml)的溶液中，加入三乙胺(22ml，156mmol)和甲磺酰氯(9ml)。在0℃下搅拌混合物2小时。缓慢加入NH4Cl饱和溶液(50ml)。分离CH2Cl2层，用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得标题化合物。(25g，96%)。mp87-90℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.22(3H，S，-OSO2Me)，3.77，3.80(3H，s，each，OMe)，3.95(2H，m，CH2of dioxane acetal)，4.24(2H，dd，J＝4.6，11.3Hz，CH2of dioxane acetal)，5.77(2H，s，CH2-OMS)，6.18(1H，s，Methine proton of dioxane acetal)，6.88(2H，tightly bored，aromatic)，2.35(2H，m，CH2of dioxane acetal). 步骤32-(2′-甲酰-3′，6′-二甲氧基苄氧基)乙酸甲酯将甘醇酸甲酯(3.2ml，41mmol)和甲醇钠/甲醇(4.37M溶液，7.3ml，32mmol)的混合物保持在50℃，氮气下4.5小时。除去甲醇，加入无水DMSO(5ml)将混合物冷却至10℃，缓慢加入步骤2的甲磺酰酯(4.9g，14.9mmol)在DMSO(50ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。加冰(～50g)并用乙醚萃取混合物(200ml×3)，用水(30ml)洗涤，干燥并蒸发，将残余物溶于乙醚(100ml)并加入50ml1N HCl。将混合物在室温下搅拌1.5小时。分离醚层，用盐水(20ml)洗涤，干燥并蒸发。对粗产物进行硅胶层析(用己烷/乙酸乙酯2∶1作为洗脱剂)，得到1.89g纯产物(45%)。(MP177-179℃)。1H NMR data(300 MHz，CDCl3)δ3.73，3.81，3.84(3H，s，each，OMe)，4.16(2H，s，CH2-CO2CH3)，4.97(2H，s，benzylic CH2)，6.94，7.08(1H，d，each，J＝9.2Hz，aromatic protons)，10.58(1H，s，-CHO). 步骤43，4-二氢-5，8-二甲氧基-异苯并二氢吡喃-3-基-甲酸在氮气下，将钠(280mg，12.2mmol)和无水甲苯(15ml)的混合物加热至回流。滴加2-(2′-甲酰-3′，6′-二甲氧基苄氧基)乙酸甲酯(1.26g，4.7mmol)的甲苯(15ml)溶液。使混合物保持回流状态5小时，冷却，然后缓慢转移到甲醇(10ml)中。除去甲醇，加入THF(25ml)和2N NaOH(25ml)，将混合物在室温下搅拌1.5小时，除去THF，用CH2Cl2(50ml)萃取。含水部分用稀HCl酸化，用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，用盐水(25ml)洗涤，干燥并蒸发。在5℃下，用对甲苯磺酰氯(500mg)吡啶(1ml)处理CH2Cl2(25ml)中的粗产物过夜。在120℃下，将常规处理后所得产物与吡啶(5ml)一起加热3小时。使混合物冷却，用水稀释，用3N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。除去溶剂并将产物溶于CH2Cl2(50ml)中，用10%NaHCO3萃取(2×25ml)。含水萃取物用稀HCl酸化，用EtOAc萃取(2×75ml)，用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到相当纯的固体产物(300mg，27%)。NMR(300MHz CDCl3)δ3.77，3.79(3H，s，each，OMe)，5.26(2H，s，benzylic CH2)，6.71，6.77(1H，d，each，J＝9.1Hz，aromatic proton)，7.32(1H，s，olefinic proton). 步骤55，8-二甲氧基-异苯并二氢吡喃-3-基-甲酸在4小时内，向异苯并二氢吡喃(5mg，0.02mmol)在无水甲醇(5ml)中的溶液中，逐渐加入镁屑(10小块)(每次加入一块)。将混合物搅拌过夜，用稀HCl酸化，除去甲醇并用乙醚萃取。醚萃取物用盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物(1mg)的NMR光谱与5，8-二甲氧-异苯并二氢吡喃-3-基甲酸的NMR光谱完全相同(MP164-166℃)。步骤6(1-甲酰-1，3-丙二醇缩乙醛-3，6-二甲氧基)苄基硫代乙酸乙酯在0℃，氩气下，向2-溴甲基-3，6-二甲氧苯甲醛1，3-丙二醇缩乙醛(650mg，2.05mmol)的搅拌溶液中，加入2-巯基乙酸酯(0.25ml，2.28mmol)在2mlCH3OH中的溶液和NaOMe溶液(4.37M CH3OH溶液，0.47ml，2.05mmol)，将所得混合物缓慢温热至室温并搅拌6小时，加入20mlH2O和100mlEt2O。用醚萃取含水层(3×20ml)。合并有机层，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩为残余物，据观察是近乎纯的标题产物，不需进一步纯化，即可用于下一步反应。步骤7(1-甲酰-3，6-二甲氧基)苄基硫代乙酸甲酯将步骤6的反应残余物溶于20ml乙醚和15ml1N HCl溶液，在室温下搅拌2小时后，分离有机层，用5%NaHCO3溶液洗涤，干燥，过滤，然后浓缩。用己烷和乙酸乙酯(7∶3)对残余物进行快速层析，得到标题产物，两步总产率为81%1H NMR(CDCl3)δ3.32(s，2H)，3.72(s，3H)，3.82(s，3H)，3.87(s，3H)，4.29(s，2H)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.08(1H，d，J＝9.0Hz)，10.60(1H，s);13C NMR(CDCl3)δ26.45，34.47，52.57，56.54，56.70，111.46，117.70，123.71，130.34，152.11，157.96，171.74，193.12. 步骤83，4-二氢-3-甲酯基-5，8-二甲氧基异硫代苯并二氢吡喃向步骤7的醛(400mg，1.4mmol)在30ml苯中的搅拌溶液中，加入NaOMe粉(152mg，2.8mmol)，将所得混合物加热至回流3小时，过滤除去固体，用苯洗涤，蒸发滤液，得到残余物，经快速层析纯化，得到产率为45%的标题化合物(166.1mg，0.63mmol)以及回收的原料(83mg，20%)1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，3.94(s，2H)，6.73(1H，d，J＝9.0Hz)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，8.14(1H，s);13C NMR(CDCl3)δ23.81，52.74，56.30，56.47，109.96，114.13，119.38，123.36，128.30，128.97，149.68，151.45，166.17. 步骤93-甲酯基-5，8-二甲氧基异硫代苯并二氢吡喃向步骤8的异硫代苯并二氢吡喃(129mg，0.48mmol)在20mlMeOH中的搅拌溶液中，加入大约50mg的镁屑。反应混合物在室温下，在水浴中经过20分钟诱导期之后开始冒泡。加镁屑直到全部原料耗尽为止。加入10mlNH4Cl饱和溶液，10mlH2O，和50ml乙醚。分离有机层，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至得到粗残余物，经快速层析纯化，得到标题化合物(105mg，0.39mmol)，产率为82%，据观察标题化合物的光谱数据与实施例8，步骤1中所得化合物的光谱数据完全相同。实施例12合成异苯并二氢吡喃和异硫代苯并二氢吡喃衍生物的选择途径 实施例13步骤12，5-二甲氧基-6-羟乙基苯甲醛二噁烷乙缩醛在搅拌和氩气条件下，向在50ml无水乙醚中含有1.68g(7.4mmol)2，5-二甲氧苯甲醛二噁烷乙缩醛的冷却(-40℃)溶液中，加入4.8ml2.5M正丁基锂的己烷溶液。将混合物在-5℃下搅拌5小时，然后加入537mg(6.0mmol)CuCN，继续搅拌1小时，然后向混合物中加入1.0g环氧乙烷并在4℃下搅拌过夜，用20ml水，20ml氯化钠饱和水溶液洗涤混合物，并用MgSO4干燥，对除去溶剂后得到的残余物进行快速层析，得到547mg(产率为27%)的2，5-二甲氧基-6-羟乙基苯甲醛二噁烷乙缩醛白色固体。步骤25，8-二甲氧基-1-羟基异苯并二氢吡喃在室温下将150mg(0.56mmol)2，5-二甲氧基-6-羟乙基苯甲醛二噁烷乙缩醛于5mlTHF中的溶液与5ml0.2M的HCl水溶液搅拌1小时。然后将混合物用25ml二氯甲烷稀释，相继用各25ml的碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，以硫酸镁干燥。除去溶剂后的残渣经闪速层析得到97mg(产率82%)标题化合物1-羟基异苯并二氢吡喃(MP217-219℃)。1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.73(m，2H，CH2)，3.09(bs，1H，exchangeable，OH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.03(m，1H，OHCH)，4.27(m，1H，OHCH)，6.12(bs，1H，OCH)，6.77(dd，2H，J＝7.2Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ22.2，CH3;55.5，55.7，OCH3;56.8，OCH2;87.4，OCH;107.9，109.4，aryl CH;124.2，124.8，150.4，150.6，aryl C.IR(FT，CDCl3)vMax3650，bs，OH;1260，C-O. HRMS C11H14O4计算〔M+〕210.0892，实验值210.0871。步骤31-羟基-5，8-二氧-5，8-二氢异苯并二氢吡喃将含546mg(1.0mmol)的高铈硝酸铵于2ml水中的溶液滴加入搅拌的含75mg(0.36mmol)步骤2所得的5，8-二甲氧基-1-羟基异苯并二氢吡喃于2ml THF中的溶液中，历时4分钟。搅拌此混合物5分钟，然后用二氯甲烷10ml稀释。分离有机相，用5ml水、然后5ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，溶剂蒸发后，黄色油状物(62mg，产率96%)即为纯异苯并二氢吡喃二酮 1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.54(m，2H，CH2)，3.51(d，1H，J＝4.4Hz，exchangeable，OH)，4.09(m，2H，OCH2)，5.88(d，1H，J＝4.4Hz，O-CH-O)，6.79(dd，2H，J＝10.1Hz，H-C＝C-H).CMR(75.44 Mhz，CDCl3)δ21.5，CH2;56.4，OCH2;85.3，OCH;136.3，136.4，aryl CH;138.4，141.3，CH;185.3，186.4，quinone C＝O. 步骤42，5-二甲氧基-6-(2-羟丙基)苯甲醛二恶烷乙缩醛按本实施例步骤1的方法由739mg(3.3mmol)2，5-二甲氧基苯甲醛二恶烷乙缩醛和过量环氧丙烷，在用5%乙酸乙酯/甲苯闪速层析后，得到238mg(产率32%)所需之苯甲醛二恶烷乙缩醛。toluene.(MP160°-161℃).1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.33(d，3H，J＝6.1Hz，CH3)，1.49(bd，1H，J＝13.7Hz，HCHe)，2.30(m，1H，HCHa)，3.10(dd，1H，J＝2.4，14.1Hz，HCH)，3.47(dd，1H，J＝9.5，13.9Hz，HCH)，3.78(s，6H，OCH3)，4.02(overlapped m，3H，HO-CH and 2XHCHe-O)，4.30(m，2H，2XCH2-O)，6.27(s，1H，O-CH-O)，6.78(dd，2H，J＝9.0Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ25.1，CH3;25.8，35.7，CH2;55.6，56.3，OCH3;67.5，CHOH;67.6，67.7，OCH2;97.4，O-CH-O;109.4，111.7，aryl CH;125.9，129.3，150.7，152.7，aryl C.HRMS calculated for C15H22O5[M+]282.1467 found 282.1449.IR(FT，CDCl3)vMax3300-3550，bs，OH;1257，1094，C-O. 步骤55，8-二甲氧基-1-羟基-3-甲基异苯并二氢吡喃按本实例步骤2的方法由250mg2，5-二甲氧基-6-(2-羟丙基)苯甲醛二噁烷乙缩醛经用20%乙酸乙酯/己烷闪速层析后，得到215mg(产率86%)3-甲基取代异苯并二氢吡喃。(MP240-241℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.41(d，3H，J＝6.2Hz，CH3)，2.34(dd，1H，J＝11.4，17.4Hz，HCHa)，2.81(dd，1H，J＝3.25，17.3Hz，HCHe)，3.02(d，1H，exchangeable，J＝3.4Hz，OH)，3.81(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.37(m，1H，OCH)，6.12(d，1H，J＝3.3Hz，O-CH-O)，6.74(dd，2H，J＝8.9Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3);21.3，CH3;29.8，CH2;55.7，55.8，OCH3;62.6，O-CH;88.6，O-CH-O;107.9，109.5，aryl CH;124.6，150.47，150.53，aryl C.IR(FT，CDCl3)vMax3630，bs，OH;1260，C-O.HRMS calculated for C12H16O4[M+]224.1049 found 224.1036. 步骤61-羟基-5，8-二氧-3-甲基-5，8-二氢异苯并二氢吡喃按本实例步骤3所述用2.94g(5mmol)高铈硝酸铵进行336mg(1.5mmol)5，8-二甲氧基-1-羟基-3-甲基异苯并二氢吡喃的氧化去甲基化反应，得到262mg(产率90%)异苯并二氢吡喃二酮，呈黄色油状1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.3Hz，CH3)，2.15(ddd，1H，J＝1.2，11.0，19.5Hz，HCHa)，2.62(dd，1H，J＝3.3，19.5Hz，HCHe)，3.16(d，1H，J＝4.3Hz，exchangeable，OH)，4.31(m，1H，O-CHCH3)，5.91(d，1H，J＝4.3Hz，O-CH-O)，6.78(dd，2H，J＝10.2Hz，ArH). 步骤71，2-环氧乙烷丁烷-3-酮二噁烷缩酮在一圆底三颈瓶中将29.776g(0.35mmol)1，2-环氧乙烷丁烷-3-酮(按House方法制取)(Organic Synthesis Vol.Ⅲ，P.552)与118ml(1.59mmol)1，3-丙二醇和苯(350ml)混合，在混合物中加入8.49g(0.033mmol)甲苯磺酸吡啶鎓，回流该混合物，用Dean-Stark阱分离水分，直至原料酮完全耗尽。以饱和碳酸氢钠溶液将此溶液洗涤2次)以饱和氯化钠溶液洗涤1次。有机相以硫酸钠干燥，蒸除大部分溶剂。减压蒸馏剩余的混合物，得到纯的保护的环氧化酮，产率22%。(BP20mmHg，75℃)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)ppm1.28(s，3H，CH3)，1.60(multiplet，2H，dioxane ring)，2.61(dd，1H，HCH-O-CH)，2.66(dd，1H，HCH-O-CH)，3.00(t，1H，HCH-O-CH)，3.91(multiplet，4H，dioxane ring).13C NMR(75.44 MHz，CDCl3)ppm19.80(CH3，R3C-CH3)，25.42(CH2，-O-CH2-CH2-CH2-O-)，43.27(CH2，CH2-O-CH-)，56.46(CH2-O-CH)，60.84(CH2，-O-CH2-CH2-CH2-O-)，61.15(CH2，-O-CH2-CH2-CH2-O-)，96.65(quaternary C，CH3C(O(CH2)3O).IR(FT，CDCl3)cm-11494(multiple bands，CH2-O，oxirane ring.HRMS Clcd for C7H12O3[M+]＝144.0786 found 144.0746. 步骤81，4-二羟基-3-(乙烷-1-酮二噁烷缩酮)-5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃在-15℃氩气保护下在搅拌的0.5g(2.23mmol)2，5-二甲氧基苯甲醛二恶烷乙缩醛于20ml无水乙醚中的溶液里加入2.5M正丁基锂(4.01mmol)，在-7℃下搅拌5小时。同时于-78℃在搅拌下将1.48ml(12.04mmol)BF3乙醚酸盐加入0.868克(6.02mmol)1，2-环氧乙烷丁烷-3-酮二恶烷缩酮中。将刚形成的锂盐加入此新混合物中，于-78℃下搅拌过夜进行反应。用20mlNH4cl饱和溶液终止该混合物反应。加入乙醚，分离有机相，用75ml水洗涤有机层2次，再以Nacl饱和溶液洗涤一次，以硫酸镁干燥，得到的残渣进行闪速层析，制得所需的异苯并二氢吡喃(产率13%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)ppm1.54(s，3H，CH3)，1.58(multiplet，1H，-O-CH2-HaCH-CH2-O-)，1.88(multiplet，1H，-O-CH2-HCHe-CH2-O-)，2.71(dd，1H，HCH-CH(OH))，2.78(dd，1H，HCH-CH-O)，3.76(broad s，6H，2XO3CH3)，3.95(multiplet，4H，-O-CH2-CH2-CH2-O-)，5.75(s，1H，dioxane ring)，6.70(dd，2H，ArH).13C NMR(75.44 MHz CDCl3)ppm21.53(-C-CH3)ppm21.53(-C-CH3)，25.33(O-CH2-CH2-CH2-O-)，55.66，56.10(O-CH2-CH2-CH2-O-)，59.99(CH2-CH-O)，63.43，68.21(O-CH3)，76.56(CH2-CH-O)，94.16(CH-OH)，99.11(C-quaternary，dioxane ring)，108.60，109.86(CH，aromatic).IR(FT，CDCl3)cm-13670(OH). 步骤91-羟基-3-(乙烷-1-酮二恶烷缩酮)-5，8-二氧-5，8-二氢异苯并二氢吡喃在室温下向搅拌的12mg1-羟基-3-(乙烷-1-酮二恶烷缩酮)-5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃(3.87×10-5mmol)于1ml乙腈中的溶液中滴加63.59g高铈硝酸铵(1.16×10-4mmol)于1ml水中的溶液。8分钟后，以10ml二氯甲烷稀释混合物，分层，水层用二氯甲烷提取2次;有机层用水洗涤2次，用饱和Nacl洗涤1次，以硫酸镁干燥，蒸发溶剂后得到的化合物混合物含所需的醌。IR(FT，CDl3)cm-13600-3700(宽峰OH)1664.1(C＝O，Stong band醌)。步骤102，5-二甲氧基-6-(1-羟基-2，3-异亚丙基丙烷)苯甲醛二恶烷乙缩醛于-15℃和氩气保护下，在搅拌的0.5g2，5-二甲氧基苯甲醛二恶烷乙缩醛(2.23mmol)于20ml无水乙醚中的溶液中加入2.5M正丁基锂溶液(4.014mmol)，在-7℃下搅拌5小时。于-78℃下向此混合物中加入0.78克异亚丙基-D-甘油醛(6.02mmol)。异亚基系按David Y.Jackson方法制备的(Synthetic Communicat-ions，18(4)，337，1988)。将此新混合物温热至室温，并让其反应过夜。加入乙醚，将此溶液用水洗涤2次，用Nacl饱和溶液洗涤1次，然后用硫酸镁干燥。蒸掉溶剂后的残渣经闪速层析，得到所要之产物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)ppm1.35(multiplet，1H，-O-CH2-HaCH-CH2-O-)，1.42(broad s，3H，CH3)，1.50(broad s，3H，CH3)，2.25(multiplet，1H，-O-CH2-HCHe-CH2-O-)，3.76，3.79(2s，6H，O-CH3)，3.90(multiplet，4H，-O-CH2-CH2-CH2-O-)，4.24(2 dd，2H，CH2group on isopropylidene)，4.85(q，1H，CH group on isopropylidene)，5.76(t，1H，-CH(OH))，6.21(s，1H，dioxane ring)6.81(dd，2H，aromatic).IR(FT，neat)cm-13400(OH，broad band).HRMS Clcd for C18H26O7[m+]＝354.1678 found 354，1670. 步骤111，4-二羟基-3-羟甲基-5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃用硅胶处理2，5-二甲氧基-6-(1-羟基-2，3-异亚丙基丙烷)苯甲醛二恶烷乙缩醛，得到所需要的异苯并二氢吡喃(产率23%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)ppm3.48(dd，1H，CH(OH)-CH-HC-OH)，3.81，3.86(2s，6H，O-CH3)，4.03(t，1H，-CH(OH)-CH-HCH-OH)，4.51(broad d，1H，-CH-(OH)-CH-CH2OH)，4.89(dd，1H，(OH)CH-CH-CH2OH)，6.50(s，1H，-CH-O-CH-CH2OH)，6.81(dd，2H，aromatic).13C NMR(75.44 MHz，CDCl3)ppm56.11(-CH2OH)，56.39(OH)CH(O)-CH-CH2OH)，63.64，66.07(2x-O-CH3)，76.92((OH)CH-CH-CH2OH)，95.13((OH)CH-O-CH-CH2OH)，111.40，11.75(CH，aromatic)，122.02，125.36(C，aromatic;attached to pyranyl ring)，149.80，152.36(C，aromatic;bearing a methoxy group).IR(FT，neat)cm-13520(OH，not too intensed due to hydrogen bonding.)HRMS Clcd for C12H14O5(M+-H2O)＝238.0841 found 238.0871. 步骤121，4-二羟基-3-羟甲基-5，8-二氧3，4，5，8-四氢苯并(2，3c)吡喃在室温下向搅拌的12mg1，3-二羟基-3-羟甲基-5，8-二甲氧基异苯并二氢吡喃于2ml乙腈中的溶液中滴加高铈硝酸铵(1.40×10-4mmol)于1ml水中的溶液。反应进行薄层色谱，产物与起始原料展开的高度相同，但比起始原料的紫外吸收活性强得多，因而可以鉴别。搅拌10分钟后，反应完毕，加入10ml二氯甲烷，分层，有机层用水提取2次，饱和NaCl液提取1次，用MgSO4干燥。溶剂蒸发后由残渣得到所需的异苯并二氢吡喃(产率628)。(MP138°-140℃).1H NMR(300 MHz，CDCl3)ppm3.44(dd，1H，J＝8.43，2.08Hz，CH(OH)-CH-CH(OH))，4.04(dd，1H，J＝8.38，6.70Hz，CH(OHO-O-CH-HCH(OH))，4.32(broad s，1H，-CH(OH)-CH-CH2(OH))，4.87(ddd，1H，J＝6.55，2.16，1.21Hz，(OH)CH-CH-CH2(OH))，6.20(broad s，1H，(OH)CH-O-CH-CH2(OH))，6.80(dd，2H，aromatic).IR(FT，CDCl3)cm-13600-3650(OH，medium band)，1670.7(C-O，quinone). 实例13用于不同杂蒽环酮合成的其他主要异苯并二氢吡喃的制备 实例14步骤15，12-二甲氧基-3-甲酯基-1，2，3，4-四氢-(2-硫)-并四苯-6，11-二酮在搅拌和氩气保护下将1，4-二甲氧基-2，3-溴甲基蒽醌(3.5g，7.76mmol)溶于CH2Cl2/MeOH300ml，6∶4)中，接着加入2-巯基乙酸乙酯(1.02ml，9.31mmol)，将混合物冷却至0℃，滴加甲醇钠(4.37M，2.13ml，9.31mmol)，再将此反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。粗残渣再溶于THF并冷却至0℃，接着加入乙醇钠(0.63g，9.31mmol)。移除冰浴，搅拌反应物直至温度升至室温。用NH4Cl终止反应，以二氯甲烷提取。合并有机层，以水洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩，得到的残渣用己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷(5∶1∶6)进行闪速层析，得到所需之产物679mg(产率22%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.0Hz)，3.17(dd，1H，J＝16.62，7.83，HCHa-C＝O)，3.44(dd，1H，J＝16.7，5.5Hz，HCHeCHC＝O)，3.76，3.77(m，2H，OCHC＝O or HCHa-S)，3.78(s，6H，OCH3)，3.99(m，1H，HCHe-S)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz)，7.74(m，2H，ArH).8.17(m，2H，ArH). 步骤23-乙酯基-5，12-二羟基-1，2，3，4-四氢-(2-硫)-并四苯-6，11-二酮在氩气保护下向搅拌的Ⅰ(20mg，0.05mmol)在5mlCH2Cl2的溶液中在-78℃下滴加入BBr3(2.04ml)。反应混合物于-78℃下搅拌1.5小时，然后用5ml水和10mlCH2Cl2终止反应。分出有机层，以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，浓缩，残渣即为纯Ⅱ化合物(19mg，0.05mmol，100%)。NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，3.28(2H，m)，3.90(3H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，7.80(2H，m)，8.31(2H，m)，13.49(1H，s)，13.50(1H，s)，1H NMR(C6D6)δ0.90(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(1H，m)，3.33(1H，m)，3.42(1H，m)，3.88(4H，m)，7.85(2H，m)，8.14(2H，m)，13.78(1H，s)，13.86(1H，s)，13C NMR(CDCl3)δ14.13，22.74，26.11，39.32，61.74，126.93，133.48，134.36，155.10，156.30，168.01，186.64. 步骤31，4-二乙酰基-2，3-二甲基蒽醌在室温和氩气保护下将乙酸酐(40ml)、吡啶(40ml)和二甲基氨基吡啶(DMAP，1.7g)加入搅拌着的2，3-二甲基醌茜(5.00g，18.637mmol)于干CH2Cl2(250ml)中的悬浮液中。2小时后将反应混合物倾入乙酸乙酯和冰(1∶1，800ml)的混合物中，用二氯甲烷提取。合并有机层，以硫酸镁干燥，用甲苯和乙酸乙酯(95.5%)进行闪速层析，得到2.517g纯化合物(产率38%)。(MP222-224℃).1H NMR(CDCl3)δ2.27(s，6H，CH3，2.53(s，6H，COCH3)，7.72(m，2H，ArH)，8.15(m，2H，ArH). 步骤41，4-二乙酰基-2，3-双(溴甲基)蒽醌将步骤1的二乙酰化的醌茜(2.221g，8.801mmol)、NBS(3.956g，22.002mmol)和过氧化苯甲酰(178mg)于四氯化碳(350ml)中的混合物进行回流，并在氩气保护下用100W白炽灯辐照5小时。然后另加NBS(0.5mmol)和过氧化苯甲酰(0.2mmol)，继续回流3小时，然后冷却溶液。真空蒸发溶剂，用甲苯和乙酸乙酯(97.5%∶2.5%)进行闪速层析，得到3.095g标题化合物(产率88%)(MP225-227℃).1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，6H，OCOCH3)，4.59(br.s，4H，CH2Br)，7.75(m，2H，ArH)，8.14(m，2H，ArH). 实例14由2，3-二甲基醌茜制备吡喃和噻喃改性的蒽环酮 实例15抗肿瘤活性将BCH-242对57肿瘤细胞系进行体外细胞毒性评定以估计其作为抗癌药物的潜在能力。鉴定是在Developmental Therapeutics Program，Division of Cancer Treatment，National Cancer Institute(Bethesda，Maryland，U.S.A)进行的，该鉴定方法包括将有细胞接种物的各种不同浓度的药物培养2天。实验完毕时，用染料Sulfor-hodamine B评估存活细胞的数目。原始记录载于M.R.Boyd，“Status of the NCI Preclinical Antiturmor Drug Discovery Screen”(Principles and Practices of Oncology，3，pp.1-12，1989)。57细胞系包括2个大鼠白血病系(P388亲本株和抗亚德里亚霉素系)和56人类细胞系。存在三个计算参数GI50-使细胞生长有50%被抑制所要求的药物对数摩尔浓度;TGI-完全阻断细胞生长所要求的药物对数摩尔浓度;LC50-将原细胞数减少50%所需的对数摩尔浓度。必须注意，前二参数(GI50和TGI)与抗增殖作用有关，第三参数(LC50)指示真实的细胞毒性。具有-4或更大的值代表抗性(无活性)。所得结果示于下表。关于BCH-242的活性范围可作一系列有趣的观察。此模型能够抑制二大鼠白血病细胞系(P388亲本株及抗亚德里亚霉素系)的细胞生长至相等程度(-5.78～-5.63)。相似地，BCH-242对MCF-7亲本株和抗亚德里亚霉素系显示了类似的细胞毒性作用。BCH-242对具有已知抗药性的细胞系显示活性的能力提示此化合物可能以一有利的机制进行作用并且可在临床使用。再者，各种人类及大鼠白血病细胞系虽然对BCH-242的增殖作用敏感，但显示了对药物毒作用的一些抗性。然而大多数的固体肿瘤的细胞系最终显示了对药物的毒性作用。药物对实验白血病的潜力通常预示临床骨髓毒性，由此提出，BCH-242对某些固体肿瘤可能有临床活性，同时具有最小的骨髓毒性作用。BCH-242在肿瘤细胞系内的抗增殖和细胞毒性作用 实例16杂蒽环型药的体外克隆基因分析NCI(Bethesda，Maryland，USA)评价了一系列杂蒽环型药同系物，使用了实例15对BCH-242相同的原始记录。表1和2总结了得自每种类型癌症的一组细胞系的GI50和LC50的平均值。各种衍生物的原始NCI数据示于图表3至12。其中Panel/Cell Line为类型/细胞系Leukemia为血癌Non-Small Lung Cancer为非小细胞肺癌Small Lung Cancer为小细胞肺癌Colon Cancer为结肠癌CNS Cancer为CNS癌Melanoma为黑痣癌Ovarian Cancer为卵巢癌Renal Cancer为肾癌Miscellaneous为其他癌症在表1中，对不同类型的癌症，杂蒽环烃衍生物比道诺霉素(DNM)或亚德里亚霉素(ADR)显示了较弱的抗增殖活性。然而杂蒽环烃剂杀固体肿瘤细胞的能力是清楚地见于表2之中。在固体肿瘤中的细胞毒性范围从BCH-674中的一般效能-4.09到高至BCH-242中的-5.32。最佳得注意的事实是，在血癌中的平均细胞毒性一般比DHM或ADR低得多，这是一所希望的特性，并可指示它比临床试剂、DNM和ADR的骨髓毒性更低。由于骨髓毒性限制了病人可以服药的单剂量。这些结果提示本发明的杂蒽环烃在固体肿瘤的化疗中可容许较高的和在治疗上更有用的单剂量。 实例17杂蒽环酮的体外克隆基因分析表13和14总结了不同杂蒽环酮对每种类型癌的一组细胞系所得到的GI50和LC50平均值。有关这些化合物的原始结果得自NCI(Berhesda，Maryland)，示于图表15至22。本实例采用实例15中用于BCH-242的原始记录。最有兴趣的是图表13和14中的许多杂蒽环酮(BCH-651，BCH-657，BCH-660)显示了很强的抗增殖(GI50)和潜在细胞毒性(LC50)活性。BCH-657和BCH-660在固体肿瘤中的效能与DNM和ADR所观察到的相似。实例16中用杂蒽环烃所观察到的相同趋向-抗白血病活性被抑制，在此实例使用杂蒽环酮时也会出现。这在固态肿瘤的化疗中有利于杂蒽环酮的临床应用。BCH-687是不存在苄基取代基的化合物，对固体肿瘤有相当好的抗增殖(GI50)和细胞毒性(LC50)活性。这是无前例的，因为已知的无苄基取代基的蒽环酮类一般是没有抗癌活性的。 实例18杂蒽环酮在多重药物抗性(MDR)的细胞系中的体外活性本发明的杂蒽环酮和杂蒽环烷的抗癌活性由第二个独立分析得以证实。此生物学研究于麦吉尔大学医学院肿瘤学系进行(Mc Gill Univ.，Montreal，Canada)。包括使用亚德里亚霉素敏感细胞系和多重抗药系。下面将叙述用来进行抗癌试验的方法。原始记录之后便是生物结果。筛选试验体外试验选择肿瘤克隆基因分析，此分析测定作为细胞在半固体琼脂载体中细胞分裂的结果肿瘤细胞形成辟体(多细胞生长单位)的能力(2，3)。此基本分析使用了一个比较复杂的方法一软琼脂辟体形成平盘扩散分析。此分析限定了一特定药物对肿瘤细胞系类型的相对活性。试验药物对肿瘤细胞的效果可在将不同浓度的化合物加于滤盘上之后由抑制辟体形成的能力来测定(4)。辟体形成的平盘扩散分析法此方法使用了一改良技术以研究代表性化合物的抗增殖活性，将固体肿瘤和腹水系肿瘤细胞分别置于一两层的琼脂基质。被试细胞系悬浮在0.4%惰性琼脂(Difco＃00142-01)于RPMI-1066(Gibco＃3201875)中的上层，其产率为每60mm陪氏培养皿104～2×105个细胞。测定每系的出菌率以便达到每个培养皿的辟体最佳数，平板在给药前进行检查以证实单个细胞的均匀分散。底层是由0.8%惰性琼脂、0.8%Tryptic大豆渴(difco＃0037001)于CMRL1066/Fischer中组成，底层在制备后2天和9天内使用。平板培养皿(琼脂底层，细胞和给药上层)和所用药物在加湿的环境中于37℃和5%的CO2条件下视观察控制和药物抑制适合的辟体(规定为多于50个细胞的细胞聚集体所需的时间培养10～20天。药物是施于一滤纸盘(Whatman №1)上，滤纸盘直径6.5mm，置于上层距盘的边缘1/3的地方。化合物抗克隆基因活性是以从盘的边缘至最接近的辟体的抑制区域测定的，此抑制区是在一倒置的显微镜(40X)下检查的并以置于目镜上的微米计来测定。目镜测微尺是以目镜和物镜的特别结合的镜台测微尺来校准的。将校准值转变成已用于其他实验室所用的值以便有比较值。200单位的活性相当于从盘边缘至第一辟体的距离为6.5mm(5)，每一浓度重复试验三次，对生物试验的类型，其值的分散是惊人的小。我们不将固体肿瘤和血癌同时置于陪氏培养皿中，对原技术做了改进。对白血病细胞系进行的抗克隆基因试验帮助发现了大多数现今临床所用的细胞抑制药品。我们对固体肿瘤系(动物或人类)的试验可帮助限定具有固体肿瘤专一性的活性化合物。此特定活性将被较高的固体肿瘤中的克隆抑制/血癌水平来指明(6)材料和方法细胞系使用了5个鼠肿瘤系，2个大鼠肿瘤系和5个人类肿瘤系(表1)。动物肿瘤2个可移植的固体肿瘤，一个网状细胞肉瘤和一个血癌(抗ADR形)通入体内。P388和P388/ADR(7)常规通入DBA/2、M5076(8)、B16黑素瘤(9)、路易斯肺癌(9)常规通入C57B1/6，由NCI、DCT肿瘤贮存所、NCI-FCRF Frederick，MD提供，得自蒙特利尔总医院肿瘤部的大鼠胸癌MATB WT(18)和MATB/ADR(18)通入体外。将鼠肿瘤保持在体内以便消除正常存在于体内的不均匀肿瘤细胞的亚辟选择。实际的药物敏感性分析是在体外做的。这些实验的细胞是来自新离体的肿瘤或腹水保持在RPMI-1066中。小鼠由Charle River实验室(Que.鬼北克省)提供的近亲繁殖的C57B1/6雌性和DBA/2雌性(20±2g)小鼠，并用作肿瘤受体。细胞制备使用Corbert等人所述的原始计录。将肿瘤自寄主无菌切除，在HBss(Gibco＃3104020)中切成200～300mg的碎片。切碎的肿瘤强制通过60目筛并将筛用冷HBSS清洗2次。将细胞悬浮液轻微离心(100～150g/5min)，再悬浮于HBSS，再进行离心。将细胞片状沉淀物最后悬浮在适当体积的介质中。不易破裂的肿瘤用0.25%的胰蛋白酶EDTA(Gibco＃6105305)进行消化。除LL系和P399/ADR显示40至60%之间的不同程度的生存性外，所有细胞系在实验开始前的生存性都超过90%。人类肿瘤，MCF7(10)和MCF7/ADR(11)HT29(12)得自NCI，DCT肿瘤贮存所，NCI-FCRF，Frederick，MD.LS 180(13)和BE-1(14)得自蒙特利尔总医院肿瘤部。细胞系最初保持在补充以10%胎盘牛血清和100单位青霉素-链霉素(Gibco＃6005140)的RPMI-1640中。细胞系例行每周二次胰酶消化并在加湿气氛中保持在温度为37℃和5%的CO2的25或75平方厘米(sq·cm)的Falcon塑料瓶中。药物以商品阿霉素盐酸盐作为内控化合物，对于某些细胞系，DOX内控化合物可同时对两种新合成的药剂进行试验。作为内控物我们所得的值与参考文献(15，16)是一致的。将两化合物溶于DMSO(1mg/100μl)并用微孔去离子无菌水稀释至终体积(250μl)，用微水进行进一步的稀释，将25μl的新制备的溶液置于滤盘上，放干。同时以媒介物(DMSO/微水)做第二个对照实验。有媒介物的对照盘上发现没有抑制区产生，将化合物以一系列10倍稀释进行试验以测定药物的作用。其结果以与DOX有相同的各种质量浓度产生的抑制辟体形成(区域单位)的单位表示。化合物以及DOX的稀释液是在-20℃下贮存于消毒的冷冰小瓶(Gibco＃366656)中，不超过三天。生物结论使用半固体琼脂载体进行肿瘤克隆基因分析所得到的结果证实了本发明所述(表23和24)的杂蒽环酮和杂蒽环烃的抗肿瘤活性。在人类乳腺癌系MCF7和MCF7/ADR中，发现在二者细胞系间对BCH687、692、699、700、701和706有相似水平的活性，表明其与亚德里亚霉素缺乏交叉抗性(表23)。最值得注意的事实是，BCH-684和712在抗亚德里亚霉素细胞系MCF7/ADR中比在敏感系中更有活性，用大鼠乳腺肿瘤细胞系MATB/ADR和MATB、WT得到了相似的结果。在这种情况下，BCH677、681、684、700、705和712在MATB中表现与亚德里亚霉素无交叉抗性;BCH704、710和711在抗乳腺肿瘤细胞系MATB/ADR中比在敏感系中有更大的细胞毒性。用乳腺肿瘤系所得到的结果指明，本发明的杂蒽环酮和杂蒽环烃是通过有优势的细胞毒性机理而工作的。从此实例所述的化合物观察到了其活性的范围，活性最大的是BCH684、687、691、692、700、704、706和710。BCH710显示了对MATB/ADR大鼠乳腺、ADR抗腺癌和小鼠卵巢网状组织细胞肉瘤的专一性。对乳腺癌的专一性已由BCH700和704所证明。除了在白血病细胞系P388和P388/ADR中外，从BCH684、691和692观察到了很好的广谱活性，确证了这些化合物对固体肿瘤的专一性，人类结肠腺癌HT-29，LS180和BEI能很好地与BCH-687(为无苄基取代基存在的同类物)响应，这是值得注意的，因为蒽环烃领域内的同系化合物通常对肿瘤细胞是没有很大的毒性的。本实例中的数据支持实例15、16和17中的结果。杂蒽环酮和杂蒽环烃(如所述在环A中有一杂原子)显示了对固体肿瘤专一性的抗肿瘤活性的范围，与阿霉素或道诺霉素的交叉抗性在许多情况下都未观察到。与固体肿瘤相比血液学的恶性肿瘤中的细胞毒性较低这一事实提示骨髓毒性应当增加。此反复的特征提示，本发明化合物的治疗指数已经增加。由于减少的骨髓毒性和其被证明了的对一些抗肿瘤细胞系的活性，因此本发明化合物在临床上必有用。 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Cloning，pp.389-394，1984.权利要求1.下式的化合物式中X1和X2分别选自O、S、C=N(R)，式中R选自氢、C1-C16烷基、C1-C16酰基和C1-C16烷基胺；X3选自O、S、SO、SO2、NO和NR，式中R选自C1-C16酰基、C1-C16烷基、C1-C16芳基、C1-C16卤酰基和氢；R1、R2、R3、R4、R5和R6分别选自氢、羟基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基、C3-C8环烷基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酚酯、三氟乙酸酯、卤素、硝基、氰基、C1-C16酰基、C1-C16芳基酰基、通式为NH(CH2)NNH(CH2)mOH的氨基烷基氨基醇(式中n和m的范围分别为1-4)、通式为NH(CH2)nNH(CH2)mX的氨基烷氨基烷基卤化物(式中n和m的范围分别为1-4，X是卤素)、可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芯烷基或芳基、C1-C8链烯基、C1-C8炔基一取代或二取代或非取代的氨基、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2X的卤烷基亚硝基酰脲基(式中n是0-4，X是卤素)、硫醇和通式为-O-C(R)=O的基团(式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基和芳基)；R6选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、通式为-C(R)=O的酰基或其二氧戊环或二噁烷缩酮(式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、烃烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、酰氧基烷基、可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基及天然生成的氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸、半脱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸等)或合成氨基酸-取代或二取代或非取代的氨基、通式为-C(R)(OC1-C5烷基)2的基团(式中R的定义同上)，通式为-C(OR)=O的基团(式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、羟基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基和芳烷基)、通式为-(CH2C(OR)=O的基团(式中R选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基、芳烷基和可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、三氟酰基、芳烷基或芳基-取代或二取代或非取代的氨基)；R′6选自氢、C1-C16烷、卤素、氨基、羟基、C1-C16烷氧基、硫醇、氰基、硫醚、通式为-C(R)=0的酰基(式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、羟烷基、芳烷氧烷基、烷氧烷基、酰氧烷基、可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基及天然生成的氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸等)或合成氨基酸一取代或二取代或非取代的氨基、通式为-C(OR)=0的基团(式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、羟烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基和芳烷基；C1-C16链烯基)；Y和R7分别选自氢、卤素、羟基、C1-C16烷氧基、C1-C16烷基、C2-C16炔基、C3-C8环烷基、C2-C16链烯基、氰基、通式为-O-C(R)=0的基团(式中R选自氢、C1-C16烷基、C3-C8环烷基和烷氧基、芳基)、通式为-C(R)=0的酰基(式中R选自氢、硫醇、C1-C16硫代烷基、C1-C16烷基、C3-C8环烷基、羟烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、酰氧烷基、可被一取代或二取代或非取代的氨基和如上定义的天然产生的氨基酸或合成氨基酸)、通式为-C(OR)=0的基团(式中R选自氢、C1-C16烷基和C3-C8环烷基)和一般存在于其它蒽环型药中单或低聚糖(例如一种或多种选自rhodoSamineCinerulose-B、L-Cinerulose、D-Cinerulese、cinerulose-A、amicetose、aculose、rednose、rhodinose、2-脱氧岩藻糖)及下式所示的糖式中R4和R10分别选自氢、卤素、羟基、乙酰氧基、C1-C16烷氧基、C1-C16烷基、C3-C8环烷基和硫醇；R11选自可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基及天然产生的氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋白酸等)或合成氨基酸-取代或二取代或非取代的氨基、一或二苄化氨基、酰化氨基、三氟酰化氨基、吗啉代、氰基取代的吗啉代、一、二、三、或四一甲氧基取代的吗啉代、一、二、三或四一酰氧基取代的吗啉代、羟基、氢、卤素、酰氧基、C1-C16烷氧基、C3-C8环烷基、硫醇、硫醚、通式为N·H(CH2)NCH(OR)2的基团(式中R分别选自C1-C16烷基、C1-C16酰基或C7-C16芳酰基，n为0-5)、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基(式中n为0-4)；R12选自氢、羟基或其四氢吡喃基醚(-OTHP)、卤素、一般存在于其它蒽环中的诸如关于R7所定义的那些单或低聚糖、氨基、其中每个烷基含有1-16个碳原子的一或二烷基化氨基、C1-C16烷氧基、C3-C8环烷基、可是非取代的或取代有硝基的苯甲酸酯(如对硝基苯甲酸酯)、乙酰氧基和三氟乙酰氧基。如上面关于R11定义的氯烷基亚硝基酰脲基包括其异构体和它们的混合物，包括非对映异构体混合物和外消旋混合物、互变异构形式和药学可接受盐和金属融合配合物。2.根据权利要求1的化合物，其中的X1和X2分别选自O、S和NH;X3选自O、S、SO、SO2、NH和NO;R1、R2、R3、R4、R5和R8分别选自氢、羟基、C1-C4烷氧基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯、氟、氯、通式为NH(CH2)nNH(CH2)mOH的氨基烷氨基醇(式中n和m的范围分别为1-3)、通式为NH(CH2)nNH(CH2)mCl的氨基烷基氨基烷基氯(式中n和m的范围分别为1-3)、氨基、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基(式中n为0-4)和通式为-O-C(R)＝O的基团(式中R选自氢、C1-C6烷基和芳基);R6选自氢、C1-C4烷基、通式为-C(R)＝O的酰基(式中R选自氢、C1-C8烷基、羟烷基、烷氧烷基、酰氧基烷基和可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基一取代或二取代或非取代的氨基、通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、C1-C8烷基、芳基、芳烷基)和通式为-(H2C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、直链或支化C1-C8烷基和可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基;R′6选自氢、氟、氨基、C1-C4烷氧基、硫醚、通式为-C(R)＝O的酰基(式中R选自氢、C1-C8烷基、羟烷基、酰氧烷基、氨基、氰基、通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、C1-C8烷基、芳基、C1-C8链烯基;Y和R7分别选自氢、卤素、羟基、C1-C8烷氧基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、氰基、通式为-O-C(R)＝O的基团(式中R选自氢和C1-C8烷基)，通式为-C(R)＝O的酰基，式中R选自氢、硫醇、C1-C8烷基、羟烷基、氨基)、通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自氢和C1-C8烷基)以及下式的糖式中R9和R10分别选自氢、氟、氯和羟基;R11选自可被C1-C8烷基、C3-C8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基(一取代或二取代或非取代的氨基、吗啉代、氰基取代的吗啉代、一、二、三或四一甲氧基取代的吗啉代，羟基、有1-16碳的一或二烷基化氨基、C1-C8烷氧基、通式为NH(CH2)NCH(OR)2的基团(式中R分别选自C1-C8烷基、C1-C8酰基或C7-C12芳酰基，n为1-5)、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基(式中n为0-4)和氟;以及R12选自羟基或其四氢吡喃醚、卤素、一般存在于其它蒽环类型药中的单或低聚糖(例如一种或多种选自rhodosamine、cinerulose-B、L-cinerulose、D-cinerulose、cinerulose-A、amicetose、aculose、rednose、rhodinose、2-脱氧岩藻糖、daunosamine和trifluoacetyldaunosamine的糖)、氨基、一或二甲基化氨基、C1-C8烷氧基、苯甲酸酯、对硝基苯甲酸酯、乙酰氧基和三氟乙酰氧基;包括异构体和它们的混合物，包括非对映异构体混合物和外消旋混合物、互变异构体形式和药学可接受盐及金属螯合物配合物。3.根据权利要求1的化合物，其中的X1和X2分别选自O和NH;X3选自O、S、SO、NH、NO;R、R2、R3、R4、R5和R8分别选自氢、羟基、甲氧基氨乙基氨基乙醇、氨乙基氨乙基氯、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基(式中n为0-2)氨基和氟;R6选自C1-C4烷基、通式为-C(R)＝O的酰基(式中R选自甲基、羟甲基、酰氧基甲基和氨基)、通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、甲基和乙基)、通式为-CH2C(OR)＝O的基团(式中R选自氢、甲基和乙基);R′6选自氢、氟、氨基、甲氧基、通式为-C(R)＝O的酰基(式中R选自氢、C1-C5烷基、羟烷基、氨基、氰基)、通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自氢，C1-C5烷基、芳基C1-C4链烯基);y和R7分别选自氢、卤素、羟基、甲氧基、氰基、乙酸乙酯、乙酰基和如下式的糖式中R9和R10分别选自氢和氟;R11选自氨基、二甲基氨基、三氟乙酰胺基、吗啉代，氰基取代的吗啉代、一、二、三或四一甲氧基取代的吗啉代、通式为NH(CH2)NCH(OR)2的基团(式中R选自C1-C4烷基、C1-C4酰基或C7-C8芳酰基，N为2-5)，通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基(式中n为0-4)和羟基;以及R12选自羟基或其四氢吡喃醚，苯甲酸酯、对硝基苯甲酸酯、氨基和氟，包括其异构体和它们的混合物，包括非对映异构体混合物和外消旋混合物、互变异构体形式和药学可接受盐及金属螯合物配合物。4.根据权利要求1的化合物，其中的X1和X2均为氧;X3选自O、S、SO、NH、NO;R1、R2、R3、和R4各为氢;R5和R8分别选自氢、羟基、氨基、氨乙基氨基乙醇;R6选自甲基、乙基、通式为-C(R)＝O的酰基或其二氧戊环或二噁烷缩酮(式中R选自甲基、羟甲基、乙酰氧基甲基和氨基)通式为C(OR)＝O的基团(式中选自氢和甲基)以及通式为-CH2C(OR)＝O的基团(式中R选自氢和甲基);R′选自氢、氟、氨基、氰基和通式为-C(OR)＝O的基团(式中R选自C1-C4烷基);y和R7分别选自氢、羟基、溴、氯、氰基、乙酸酯、乙酰基和如下式的糖式中R9和R10分别选自氢和氟;R11选自氨基、二甲基氨基、三氟乙酰胺基、吗啉代、氰基取代的吗啉代、一、二、三或四一甲氧基取代的吗啉代和通式为NH(CH2)nCH(OR)2的基团(式中R选自甲基、酰基或苯甲酰基，n为3-5)、通式为NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亚硝基酰脲基(式中n为0-4)和R12选自羟基、苯甲酸酯和对硝基苯甲酸酯;包括其异构体和它们的混合物，包括非对映异构体混合物和外消旋混合物、互变异构体形式和药学可接受盐及金属螯合物配合物。5.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔11-羟基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺基-L-来苏已吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。6.根据权利要求1的化合物，它是〔11-乙酰氧基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。7.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)〔11-乙酰氧-1-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。8.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔11-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺基-4′-O-对硝基苯甲酰-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3，-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。9.根据权利要求1的化合物，它是〔1′S，1R，3S)或(1′S、1S、3R)〔6-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺基-4′-O-对硝基苯甲酰基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。10.根据权利要求1的化合物，它是〔6-羟基-5，12-一氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。11.根据权利要求1的化合物，它是〔11-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。12.根据权利要求1的化合物，它是〔6-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。13.根据权利要求1的化合物，它是〔11-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。14.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)(6-乙酰氧-1-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。15.根据权利要求1的化合物，它是〔11-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。16.根据权利要求1的化合物，它是〔11-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。17.根据权利要求1的化合物，它是〔6-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。18.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)〔6-乙酰氧-1-羟基-5-，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。19.根据权利要求1的化合物，它是(5，12-二羟基-6，11-二氧-3，4，6，11-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸乙酯。20.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔6-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺-4′-O-对硝基苯甲酰基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。21.根据权利要求1的化合物，它是〔6-乙酰氧-11-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯。22.根据权利要求1的化合物，它是〔6-羟基-11-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。23.根据权利要求1的化合物，它是〔6，11-二乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。24.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)〔11-乙酰氧-1，6-二羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。25.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1S，3R)或(1′S，1R，3S)〔11-乙酰氧-6-羟基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺-4′-O-对硝基苄基-L-来苏己吡喃糖)～5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。26.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔11-羟基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3-三氟乙酰胺-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。27.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔6-甲氧基-11-羟基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。28.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔11-甲氧-6-羟基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。29.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔6-羟基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。30.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔6-羟基，-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。31.根据权利要求1的化合物，它是〔5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基甲酸对硝基苄酯。32.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)〔1-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸对硝基苄酯。33.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺-4′-O-对硝基苯甲酰-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸对硝基苄酯。34.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。35.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1S，3S)或(1′S，1R，3R)〔1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。36.根据权利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)顺-(5，12-二氧-1-甲基-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸对硝基苄酯。37.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3R)或(1R，3S)反式-(5，12-二氧-1-甲基-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸对硝基苄酯。38.根据权利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)顺式-(5，12-二氧-7，10-二甲氧基-1-甲基-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸对硝基苄酯。39.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3R)或(1R，3S)反式-(5，12-二氧-7，10-二甲氧-1-甲基-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸对硝基苄酯。40.根据权利要求1的化合物，它是甲基〔11-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮41.根据权利要求1的化合物，它是甲基(6-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮。42.根据权利要求1的化合物，它是甲基〔6，11-二乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮。43.根据权利要求1的化合物，它是甲基(6-羟基-11-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并-〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。44.根据权利要求1的化合物，它是甲基(11-羟基-6-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。45.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)甲基〔11-乙酰氧-1，6-二羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮。46.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1S，3R)或(1′S，1R，3S)甲基〔11-乙酰氧-6-羟基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰胺-4′-0-对硝基苯甲酰基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮。47.根据权利要求1的化合物，它是(1′S，1S，3R)或(1′S，1R，3S)甲基〔11-乙酰氧-6-羟基-1-(2′，3′，6′-三脱氧-3′-L-三氟乙酰胺基-L-来苏己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮。48.根据权利要求1的化合物，它是3-(2-甲氧基甲氧基)乙酰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。49.根据权利要求1的化合物，它是3-(2-甲氧甲氧基)乙酰基-11-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。50.根据权利要求1的化合物，它是3-(2-甲氧甲氧基)乙酰基-6-乙酰氧基-1，2，3，4-四氧-(2-氧)并四苯12-二酮。51.根据权利要求1的化合物，它是3-(2-甲氧甲氧基)乙酰基-11-乙酰氧-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。52.根据权利要求1的化合物，它是3-(2-羟基-1-亚丙基缩酮)乙酰基-6-乙酰氧-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。53.根据权利要求1的化合物，它是3-(2-羟基-1-亚丙基缩酮)乙酰基-11-乙酰氧-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。54.根据权利要求1的化合物，它是3-(2-乙酰氧-1-亚丙基缩酮)乙酰基-6-乙酰氧-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。55.根据权利要求1的化合物，它是3-(2-乙酰氧-1-亚丙基缩酮)乙酰基-11-乙酰氧-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。56.根据权利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)-3-(2-乙酰氧-1-亚丙基缩酮)乙酰基-6-乙酰氧-1-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧并四苯-5，12-二酮。57.根据权利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)-3-(2-乙酰氧-1-亚丙基缩酮)乙酰基-11-乙酰氧-1-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。58.根据权利要求1的化合物，它是3-(2-羟基)乙酰氧-6-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。59.根据权利要求1的化合物，它是3-(2-羟基)乙酰基-11-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。60.根据权利要求1的化合物，它是6，11-二乙酰氧-3-(2-甲氧基甲氧基)乙酰基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。61.根据权利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)-3-(2-羟基)乙酰基-6-乙酰氧基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。62.根据权利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)-3-(2-羟基)乙酰基-11-乙酰氧基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。63.根据权利要求1的化合物，它是3-甲酯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-硫)并四苯-5，12-二酮。64.根据权利要求1的化合物，它是3-甲酯基-11-羟基-1，2，3，4-四氢-(2-硫)并四苯-5，12-二酮。65.根据权利要求1的化合物，它是3-甲酯基-6-乙酰氧-1，2，3，4-四氢-(2-硫)并四苯-5，12-二酮。66.根据权利要求1的化合物，它是3-甲酯基-11-乙酰氧-1，2，3，4-四氢-(2-硫)并四苯-5，12-二酮。67.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-甲基(1-甲氧基-6-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。68.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-甲基(1-甲氧基-11-羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。69.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-甲基(1，6-二羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。70.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-甲基(1，11-二羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。71.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-6-羟基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。72.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-6-乙酰氧-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。73.根据权利要求的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-6-乙酰氧-1-羟基-1，2，3，4-四氢-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。74.根据权利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)〔1，11-二羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。75.根据权利要求1的化合物，它是(1S，2S)或(1R，3R)〔1，6-二羟基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氢蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。76.根据权利要求1的化合物，它是5，12-二甲氧基-3-甲酯基-1，2，3，4-四氢-(2-硫)-并四苯-6，11-二酮。77.根据权利要求1的化合物，它是5，12-二氢-3-甲酯基-1，2，3，4-四氢-(2-硫)并四苯-6，11-二酮。78.化合物(7-氯-5，8-二氧-5，8-二氢异色满-3-基)甲酸乙酯。79.化合物(5，8-二氧-5，8-二氧异色满-3-基)甲酸甲酯。80.化合物(5，8-二氧-5，8-二氢异色满-3-基)甲酸对硝基苄酯。81.化合物顺-(5，8-二氧-1-甲基-5，8-二氢异色满-3-基)甲酸对硝基苄酯。82.化合物反式-(5，8-二氧-1-甲基-5，8-二氢异色满-3-基)甲酸对硝基苄酯。83.化合物甲基(5，8-二氧-5，8-二氢异色满-3-基)酮。84.化合物5，8-二甲氧-3-(甲氧甲氧基)乙酰基异色满。85.化合物3-(甲氧甲氧基)乙酰基-5，8-二氧异色满。86.化合物3-甲酯基-5，8-二甲氧基异硫代色满。87.化合物3-甲酯基-5，8-二氧异硫代色满。88.化合物甲基(1，5，8-三甲氧基异色满-3-基)酮二甲氧基缩酮。89.化合物甲基(1-甲氧基-5，8-二氧-5，8-二氢异色满-3-基)酮。90.化合物甲基(5，8-二甲氧-1-羟基异色满-3-基)酮。91.化合物甲基(1-羟基-5，8-二氧-5，8-二氢异色满-3-基)酮。92.化合物1-甲氧-3-乙烯基异色满-5，8-二酮。93.化合物(5，8-二甲氧-1-羟基异色满-3-基)甲酸甲酯。94.化合物(1，5，8-三甲氧基异色满-3-基)甲酸甲酯。95.化合物(1-甲氧-5，8-二氧-5，8-二氢异色满-3-基)甲酸甲酯。96.化合物1-羟基-5，8-二氧-3-甲基-5，8-二氢异色满。97.化合物1，4-二羟基-3-羟甲基-5，8-二氧-5 5，8-二氢异色满。98.化合物(1-羟基-5，8-二氧-5，8-二氢异色满-3-基)甲酸甲酯。99.根据权利要求1的化合物，它是5，8-二甲氧异色满-3-基甲酸。100.化合物3-甲酯基-5，8-二甲氧-异硫代色满。101.化合物1-羟基-3-(乙烷-1-酮二噁烷缩酮-5，8-二氧-5，8-二氢异色满。102.通式如下的化合物式中R1-R8定义如权利要求1。103.通式如下的化合物式中R1-R8定义如权利要求1。104.通式如下的化合物式中R1-R4和R6-R8定义如权利要求1。105.通式如下的化合物式中R1-R8定义如权利要求1。106.通式如下的化合物式中R1-R7定义如权利要求1。107.通式如下的化合物式中R1-R4，R6和R7定义如权利要求1。108.通式如下的化合物式中R1-R4，R6和R7定义如权利要求1。109.通式如下的化合物式中R1-R4、R6、R6′和R7定义如权利要求1。110.通式如下的化合物式中R1-R4、R6和R7定义如权利要求1。111.通式如下的化合物式中R1-R4、R6和R7定义如权利要求1。112.通式如下的化合物式中R1-R4、R6和R7定义如权利要求1。113.通式如下的化合物式中R1-R4、R6和R7定义如权利要求1。114.通式如下的化合物式中R1-R4、R6和R7和R9-R12定义如权利要求1。115.通式如下的化合物或其互变异构体式中R1-R4，R6和R7和R9-R12定义如权利要求1。116.通式如下的化合物或其互变异构体式中R1-R4和R6、R6′、R7和R9-R12定义如权利要求1。117.通式如下的化合物式中R1-R7定义如权利要求1。118.通式如下的化合物式中R1-R4和R6-R8定义如权利要求1。119.通式如下的化合物或其互变异构体式中R1-R4和R6、R6′和R7定义如权利要求1。120.通式如下的化合物式中R1-R4和R6-R8和y的定义如权利要求1。121.通式如下的化合物式中R1-R8和y定义如权利要求1。122.通式如下的化合物式中R1-R4、R6-R8和X3定义如权利要求1。123.通式如下的化合物式中R1-R8和X3定义如权利要求1。124.通式如下的化合物式中R1-R8，和X3定义如权利要求1。125.通式如下的化合物式中R1-R8、X3和y定义如权利要求1。126.通式如下的化合物和其互变异构体式中R1-R4、R6、R6′、R7和X3定义如权利要求1。127.通式如下的化合物和其互变异构体式中R1-R4、R6，R6′、R7和X3及y定义如权利要求1。128.通式如下的化合物式中R1-R4、R6、R6′、R7和X3定义如权利要求1，P9是保护基团，L是剩留基团。129.通式如下的化合物式中R1-R4、R6′，R7和X3定义如权利要求1，Pg是保护基，L是剩留基团。130.通式如下的化合物式中R1-R4，R6′，R7和X3定义如权利要求1，Pg是保护基。131.通式如下的化合物式中R1-R4，R6，R6′，R7和X3定义如权利要求1，Pg是保护基。132.通式如下的化合物式中R1-R4，R6，R6′，R7和X3定义如权利要求1，Pg是保护基。133.通式如下的化合物式中R1-R4、R6、R6′，R7和X3定义如权利要求1，Pg是保护基。134.通式如下的化合物式中R7定义如权利要求1。135.通式如下的化合物式中R7定义如权利要求1。136.通式如下的化合物式中R6和R7定义如权利要求1。137.通式如下的化合物式中R6和R7定义如权利要求1。138.通式如下的化合物式中R6和R7定义如权利要求1。139.通式如下的化合物式中R6和R7定义如权利要求1。140.通式如下的化合物式中R6和R6′定义如权利要求1，R1′是保护基。141.通式如下的化合物式中R6、R6′和R7定义如权利要求1和R1′是保护基。142.通式如下的化合物式中R6、R6′和R7定义如权利要求1。143.通式如下的化合物式中R6、R6′和R7定义如权利要求1。144.通式如下的化合物式中R6、R6′和R7定义如权利要求1。145.通式如下的化合物式中R6、R6′和R7定义如权利要求1。146.通式如下的化合物式中R6、R6′和R7定义如权利要求1和R2′是保护基。147.通式如下的化合物式中R6、R6′R7和y定义如权利要求1。148.通式如下的化合物式中R6、R6′和R7定义如权利要求1。149.通式如下的化合物式中R6、R6′和R7定义如权利要求1。150.通式如下的化合物式中R1-R4定义如权利要求1。151.通式如下的化合物式中R1-R4和R5或R8定义如权利要求1。152.通式如下的化合物式中R6′、R7和X3定义如权利要求1。153.通式如下的化合物式中R6、R6′、R7和X3定义如权利要求1。154.通式如下的化合物式中R6、R6′、R7和X3定义如权利要求1。155.通式如下的化合物式中R6、R6′R7和X3定义如权利要求1。156.通式如下的化合物式中R6、R6′、R7和X3定义如权利要求1。157.通式如下的化合物式中R6′和X3定义如权利要求1。158.通式如下的化合物式中X3定义如权利要求1。159.通式如下的化合物式中R6和X3定义如权利要求1。160.通式如下的化合物式中R6、R6′，R7和X3定义如权利要求1，Pg是保护基。161.通式如下的化合物式中R6、R6′、R7和X3定义如权利要求1。162.通式如下的化合物式中R6、R6′、R7和X3定义如权利要求1。163.通式如下的化合物式中R6、R6′、R7、X3和y定义如权利要求1。164.通式如下的化合物式中R6、R6′、R7、X3和y定义如权利要求1。165.一种具有抗肿瘤或抗癌活性的药物组合物，包括至少一种有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。166.一种具有抗肿瘤或抗癌活性的药物组合物，包括至少一种有效量的权利要求2的化合物和药学可接受的载体。167.一种具有抗肿瘤或抗癌活性的药物组合物，包括至少一种有效量的权利要求3的化合物和药学可接受的载体。168.一种具有抗肿瘤或抗癌活性的药物组合物，包括至少一种有效量的权利要求4的化合物和药学可接受的载体。169.根据权利要求165-168任一项的药物组合物，还包括至少一种有效量的治疗剂。170.根据权利要求165-168任一项的药物组合物，其中所述化合物与一种帮助使该化合物攻击肿瘤或癌细胞的试剂相结合。171.根据权利要求169的药物组合物，其中所述试剂选自单克隆抗体、多克隆抗体、蛋白质和微脂粒。172.一种具有抗肿瘤和抗癌活性的药物组合物，包括至少一种权利要求102-164任一项所述的化合物和药学可接受的载体。173.根据权利要求172的药物组合物，还含有至少一种有效量的治疗剂。174.根据权利要求172的药物组合物，其中所述化合物与一种帮助该化合物攻击肿瘤或癌细胞的试剂相结合。175.根据权利要求172的药物组合物，其中所述试剂选自单克隆抗体、多克隆抗体、蛋白质和微脂粒。176.一种治疗癌症或肿瘤的方法，该方法包括对有治疗要求的哺乳动物施用至少一种治疗有效量的权利要求1所述的化合物的步骤。177.一种治疗癌症或肿瘤的方法，该方法包括对有治疗要求的哺乳动物施用至少一种治疗有效量的权利要求所述的化合物的步骤。178.一种治疗癌症或肿瘤的方法，该方法包括对有治疗要求的哺乳动物施用至少一种治疗有效量的权利要求3所述的化合物的步骤。179.一种治疗癌症或肿瘤的方法，该法包括对有治疗要求的哺乳动物施用至少一种治疗有效量的权利要求4所述的化合物的步骤。180.一种治疗癌症或肿瘤的方法，该方法包括对有治疗要求的哺乳动物施用治疗有效量的含有至少一种有效量的权利要求1的化合物和一种药学可接受的载体的组合物的步骤。181.一种治疗癌症或肿瘤的方法，该法包括对有治疗要求的哺乳动物施用治疗有效量的含有至少一种权利要求2的化合物和一种药学可接受的载体的组合物的步骤。182.一种治疗癌症或肿瘤的方法，该法包括对有治疗要求的哺乳动物施用治疗有效量的含有至少一种权利要求3的化合物和一种药学可接受的载体的组合物的步骤。183.一种治疗癌症或肿瘤的方法，该法包括对有治疗要求的哺乳动物施用治疗有效量的含有至少一种权利要求4的化合物和一种药学可接受的载体的组合物的步骤。184.一种治疗癌症或肿瘤的方法，该法包括对有治疗要求的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求102-164所述的化合物的步骤。185.一种对有治疗要求的患者进行抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的方法，该方法包括对该患者施用至少一种有效量的权利要求1所述的组合物的步骤。186.一种对有治疗要求的患者进行抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的方法，该方法包括对该患者施用有效量的权利要求165所述组合物的步骤。187.一种对有治疗要求的患者进行抗细菌，抗真菌或抗病毒治疗的方法，该方法包括对该患者施用有效量的至少一种权利要求102-164任一项所述化合物的步骤。188.一种对有治疗要求的患者进行抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的方法，该法包括对该患者施用有效量的一种含权利要求102-164任一项所述化合物的组合物的步骤。189.一种制备通式如下的化合物的方法式中R1-R8和X1、X2、X3定义如权利要求1，Y是如权利要求1定义的糖，该方法包括使式(12)的化合物与式(13)的化合物进行反应的步骤式中R1-R8、X1、X2和X3定义同上，式中R9-R12定义同上，L是可置换原子或基团。190.制备通式如下化合物的方法式中R1-R8定义如权利要求1，X1、X2和X3是氧，该法包括使式(15)的乙缩醛的锂盐与式(31)的环氧化物反应，生成式(32)的化合物任选在路易士酸存在下进行该反应;环化式(32)的化合物，得到式(33)的化合物氧化式(33)的化合物，得到式(34)的化合物使式(34)化合物与式(23)化合物反应得到式(39)和(40)化合物和将式(39)和(40)转变为式(12)的化合物。191.根据权利要求190的方法，其中制备式(32)化合物的方法是使式(15)化合物与式(28)化合物反应得到式(29)的化合物式中R1′是保护基，R6和R6′定义如权利要求1，使式(29)化合物与通式为R7CH2X(式中X是卤素，R7定义如权利要求1)的化合物反应得到式(30)的化合物及使式(30)的化合物脱保护，得到式(32)的化合物。192.根据权利要求190的方法，其中使用式(23′)的化合物而不用式(23)的化合物193.根据权利要求190的方法，其中是使式(33)化合物反应生成式36化合物，而不被氧化为式(34)化合物该化合物再反应生成式(37)的化合物并再使式(37)的化合物与式(38)的化合物反应生成式(39)和(40)的化合物194.制备式44的化合物的方法式中R1-R4、R6′、R6和R7定义如权利要求1，该法包括使式(34)化合物(定义如权利要求190)与由式(41)化合物热解得到的邻-喹诺二甲烷进行反应的步骤195.制备式(11)化合物的方法式中R1-R4、R6、R6′和R7定义如权利要求1，该法包括使式(34)化合物(如权利要求190定义)与式(52)化合物在紫外线辐照条件下反应得到式(53)和(54)化合物的互变异构混合物和使该式(53)和(54)的互变异构体混合物糖苷化，得到式(11)化合物的步骤。196.制备下式(10)化合物的方法式中R1-R8、X3和Y定义如权利要求1，该方法包括下列步骤，在碱存在下使式(61)的中间体与式(62)的化合物反应，得到式(63)加合物式中L是可置换原子或基团，在碱存在下环化式(63)化合物，得到式(64)的中间体将式(64)化合物转变为式(65)化合物将式(65)化合物氧化，得到式(66)化合物将式(66)化合物通过与式(23)化合物反应，转变为式(67)化合物及将式(67)化合物转变为式(68)化合物氧化式(68)化合物，得到式(12)化合物并将式(12)化合转变为式(10)化合物。197.制备式(11)化合物的方法式中R1-R7、R6′、X和Y定义如权利要求1，该方法包括下列步骤在碱存在下使式(65)化合物电化学缩合得到式(69)化合物在酸性条件下部分水解式(69)化合物，得到式(70)化合物与式(71)化合物反应使式(70)化合物转变为式(72)化合物(式中Z是吸电子基团)全文摘要本发明涉及新型吡喃杂环的蒽环烃衍生物，用于处理癌症和肿瘤，如乳腺癌、血癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌、CNS癌和黑痣癌，也涉及其药物学组成和化合物的制备方法。文档编号C07H17/04GK1058781SQ9110400公开日1992年2月19日 申请日期1991年6月11日 优先权日1990年6月11日发明者乔吉·G·阿塔多, 伯纳德·贝利奥, 徐姚昌, 琼·弗郎克斯·拉瓦列, 拉宾达·N·赖 申请人:Iaf生物化学国际公司