奎宁环衍生物的制作方法

专利名称：奎宁环衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及奎宁环衍生物。本发明化合物具有拮抗p物质的能力。因此，这些化合物可用于治疗下述疾病例如，肠道疾病、中枢神经系统疾病、炎症、疼痛和偏头痛。本发明还涉及含有上述化合物的药用组合物，以及这类化合物在治疗前述疾病中的应用。E.J.Warawa在美国专利3，560，510中提及了用作利尿剂的某些3-氨基-2-二苯甲基奎宁环类化合物，以及用于制备同类化合物的中间体的相应未取代的3-苄氨基化合物。另外，在<Jaurnal of Medicinal Chemistry，Vol.18，P.587(1975)>中，E.J.Warawa等人将这一研究扩展至该系列化合物的其他成员，其中，3-氨基部分既可以是乙氨基、β-苯基乙基氨基、β-异丙基氨基，也可以是2-糠基氨基，但是没有例举任何苯基本身取代的情况，而且2-二苯甲基也总是对称取代(或未取代)。前述文件既没有介绍也没有建议任何上述化合物可用作P物质拮抗剂。PCT专利申请PCT/US 89/05338(1989年11月20日提交，与本申请共同转让)提及了顺式-3-〔(环化)甲氨基〕-2-〔(α-取代的)芳甲基〕奎宁类化合物、3-〔(环化)甲基亚氨基〕-2-〔(α-取代的)芳甲基〕奎宁环类化合物和顺式-3-〔(环化)亚甲基氨基〕-2-〔(α-取代的)芳甲基〕奎宁环类化合物，并且指出它们可以用作P物质拮抗剂。美国专利申请619，361(1990年11月28日提交，与本申请共同转让)提及了三碳环体系，其中有一个环由氨基取代，有两个环中的每一个环上都有一个碳原子可由杂原子置换，该申请指出这类化合物可用作P物质拮抗剂(KD-引用PC 7797A)。P物质是天然存在的十一肽，属于肽类的速激肽家族，后者之所以如此命名是由于它们对平滑肌组织具有迅速的刺激作用。更具体地讲，P物质是产生于哺乳动物体内的药理活性的神经肽(最初从肠道内分离出)，具有D.F.Veber等人在美国专利4，680，283中所示出的特征氨基酸顺序。在本技术领域已详细地证实了P物质和其他速激肽广泛参与多种疾病的病理生理学。例如，最近的研究表明在疼痛或偏头痛的转移中涉及P物质〔参见B.E.B.Sandberg等，＜Journal of Medicinal Chemistry，Vol.25，P.1009(1982)〕，并且，在下述疾病中也涉及P物质中枢神经系统疾病，例如，焦虑和精神分裂症;呼吸道疾病和炎症，例如，哮喘和风湿性关节炎;胃肠疾病和胃肠道疾病，例如，溃疡性结肠炎和节段性回肠炎等(参见D.Regoli in“Trends in Cluster Headache”，Edited by F.Sicuteri et al.，Elsevier Scientific Publishers，Amsterdam，P.85-95，1987)。本发明涉及下述式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物及其可药用盐， 式中Y是(CH2)m，其中m是1至3的整数，或者Y是下式基团， (下文称之为式J基团);P是0至1的整数;Z是氧、硫、氨基、N-(C1-3)烷基氨基或(CH2)n，其中n是0、1或2;R1是含有5至7个碳原子的环烷基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯基、或取代苯基，其中所说取代苯基是由1至3个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基、含有1至3个碳原子的烷基、含有1至3个碳原子的烷氧基、羧基、在烷氧基部分含有1至3个碳原子的烷氧羰基和苄氧羰基;R2是呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基、苯基或取代苯基，其中所说取代苯基是由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基、含有1至3个碳原子的烷基、含有1至3个碳原子的烷氧基、羧基、在其烷氧基部分含有1至3个碳原子的烷氧羰基和苄氧羰基;R3是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基。式中Y是式J基团的式Ⅰ化合物如下式所示。 优选的本发明化合物是式Ⅱ化合物。更加优选的本发明化合物是式中R2和R3独立地选自苯基和对氟苯基，R1选自2-甲氧基苯基、苯基和2-氯苯基，Z是氧或(CH2)n(其中n是0或1)的式Ⅱ化合物。本发明的具体优选化合物是顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-氯苯基)甲基))-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基))-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;和顺式-9-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基-10-氮杂三环〔4.4.4.05，10〕十一烷-8-胺。本发明的其他化合物是9-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-3-硫杂-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;9-(二苯基甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-3-硫杂-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;3-甲基-9-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-3，10二氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;3-甲基-9-(二苯基甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-3，10-二氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;3-乙酰基-9-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯)甲基)-3，10-二氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;3-乙酰基-9-(二苯基甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-3，10-二氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;8-(二苯基甲基)-N-((5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;8-(二苯基甲基)-N-((5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;5，6-亚戊基-3-((5-氟，2-甲氧基)甲氨基)-2-二苯甲基奎宁环;5，6-亚戊基-3-((5-氯，2-甲氧基)甲氨基)-2-二苯甲基奎宁环;5，6-亚丙基-3-((5-氟、2-甲氧基)甲氨基)-2-二苯甲基奎宁环;5，6-亚丙基-3-((5-氯，2-甲氧基)甲氨基)-2-二苯甲基奎宁环;9-(二(4-氟苯基)甲基))-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;9-(二(4-氟苯基)甲基))-N-((5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;2-(二苯甲基)十二氢-N-(2-甲氧基苯基)甲基)-2H-1，4-亚甲基苯并〔h〕喹啉-3-胺;顺式-8-(二苯基甲基)-N-(苄基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-三氟甲基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-二苯基甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-9-胺;8-(二(4-氟苯基)甲基))-N-((2-氯苯基)甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;和5，6-亚戊基-3-((2-甲氧基)甲氨基)-2-(二(4-氟苯基)甲基))奎宁环。式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ化合物可以含有手性中心，因此，可以不同的异构体形式存在。本发明包括式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物的所有几何异构体和立体异构体以及它们的混合物。本发明还包括所有放射标记形式的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物。这类放射标记的化合物可用作药代动力学研究及动物和人体结合测定的研究和诊断工具。具体的研究应用包括放射性配体结合测定、放射自显影研究以及体内结合研究，而在诊断领域的具体应用包括研究人脑中的P物质受体，例如，疾病状态的正负调节，以及P物质受体在体内与炎症相关组织(例如，免疫细胞或与炎性肠疾病直接有关的细胞等等)的结合作用研究。本发明还涉及用于治疗需要进行这类治疗的哺乳动物(包括人)的下述某一疾病的药用组合物，即用于治疗胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、炎症、疼痛和偏头痛，所述组合物包括在P物质受体位点拮抗P物质作用有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物或其可药用盐，以及药物上可接受的载体。本发明还涉及治疗需要这类治疗的哺乳动物的下述某一疾病的方法，这些疾病是胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、炎症、疼痛和偏头痛，该方法包括给所述哺乳动物服用在P物质受体位点拮抗P物质作用有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物或它们的可药用盐。本发明还涉及在哺乳动物的P物质受体位点拮抗P物质作用的方法，该方法包括给这类哺乳动物服用在P物质受体位点拮抗P物质作用有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物或者它们的可药用盐。按下文所述反应式1-3所示方法可以制得式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物。除特别说明外，在下文反应式及讨论中，R1、R2、R3、Y、Z、m、n和p的定义如前文所述。反应式1 反应式2 反应式3 反应式1说明用于制备式Ⅱ化合物的方法。由已知化合物，按照反应式2及下文所述的方法，可以制得用于反应式1方法的起始物，即，式ⅩⅩ化合物。但是，式中Z是(CH2)n并且n为0的那些式ⅩⅩ化合物是本领域的已知化合物，也可按Schneider等人在<Arch.Pharm.，309，447(1976)>所述方法制得。按照反应式1，用式R3CHO化合物处理式ⅩⅩ化合物。该反应一般在反应惰性的含水或有机溶剂中进行。适宜的溶剂包括水、低级醇、乙醚、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、己烷、二氯甲烷和氯仿。乙醇是优选的溶剂。最好在碱性催化剂存在下进行该反应。氢氧化钠是优选的催化剂，但是，也可以采用其他的碱，例如，碱金属如碱土金属氢氧化物，碳酸盐和醇盐，以及有机胺碱类，例如，三烷胺类和吡啶。该反应时间一般为约10分钟至约24小时，反应温度可为约0℃至约200℃，最好采用溶剂的回流温度。上述反应得到式Ⅳ化合物，然后使其与式R2MgX(式中X是氯、氟、溴或碘)化合物反应，形成式Ⅴ化合物。该反应通常在下述反应惰性烃类、氯代烃类或醚类溶剂中进行，例如，苯、乙醚、甲苯、己烷、THF或乙酸乙酯。优选的溶剂是乙醚。该反应一般进行约1分钟至约10小时。适宜的反应温度范围是从约-70℃至约100℃，优选0℃左右。然后，通过由此形成的式Ⅴ化合物与式R1CH2NH2化合物反应，继之，用还原剂处理该反应混合物，将式Ⅴ化合物转化成所要的相应式Ⅱ化合物。一般在反应惰性烃类或氯代烃类溶剂中、在酸性催化剂存在下进行式Ⅴ化合物与R1CH2NH2的反应。可以采用的溶剂的实例包括己烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、THF和乙酸乙酯。可以采用的催化剂的实例包括无机酸类、三氯化钛、分子筛、和有机酸类，例如，樟脑磺酸。甲苯是优选的溶剂，而樟脑磺酸是优选的催化剂。该反应时间一般是约0.5小时至约24小时，反应温度为约室温至约220℃。优选的反应温度为约110℃。如上所述，然后用还原剂处理该反应混合物，得到所期式Ⅱ化合物。可以采用的还原剂包括9-硼双环壬烷(9-BBN)、三乙基硅烷和金属氢化物，例如，硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。优选的还原剂是9-BBN。一般在反应惰性的烃类、氯代烃类、羧基烃类、含水或醇性溶剂中进行该还原反应。适宜的溶剂包括水、低级醇类、三氟乙酸、苯、甲苯、乙醚、己烷、THF、乙酸乙酯和氯仿，当还原剂是9-BBN时，优选THF。优选的反应温度为室温左右，但是该还原反应可以在约室温至约200℃的范围内进行。反应式2示出了用于反应式1方法之起始物的式ⅩⅩ化合物的合成。按照反应式2，使式Ⅵ化合物在反应惰性溶剂(例如，水)中与1，3-丙酮二羧酸与苄胺反应。将pH调至5左右(例如，加入无机酸)，并将该pH值维持约0.5至24小时。一般在约室温至约溶剂的回流温度进行该反应，优选约室温。该反应产生式Ⅷ化合物，然后，在低级醇(如乙醇)和碱金属醇盐(如叔丁醇钾)存在下，在约0℃至约溶剂的回流温度(优选50℃左右)，使式Ⅶ化合物与对甲苯磺酰甲基异氰化物反应。该反应产生式Ⅷ化合物。适用于该反应的溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚、THF和甘醇二甲醚。然后使式Ⅷ化合物与用氯化氢气饱和过的低级醇反应。一般将反应混合物加热回流，在反应混合物中加入水，连续回流约0.5至约24小时。进行该反应的温度范围是约室温至约溶剂的回流温度，优选回流温度。然后在反应惰性溶剂(如低级醇，优选乙醇)中，在贵金属催化剂(如钯)存在下，用甲酸铵将反应产物式Ⅸ化合物还原，形成式Ⅹ化合物。进行该还原反应的温度是从约室温至约溶剂的回流温度，优选约回流温度。通过下述方法可以将由此形成的式Ⅹ化合物转化为式Ⅺ化合物，即，在反应惰性溶剂(如低级醇、丙醇、乙腈、THF、氯仿、己烷或甲苯)中，在约室温至约溶剂的回流温度下，使式Ⅹ化合物与卤代乙酸酯(如溴代乙酸乙酯)反应。优选在乙醇中采用溴代乙酸乙酯，在回流温度下进行该反应。按下述方法可以将式Ⅺ化合物转化成相应的所期式Ⅲ化合物。在反应惰性烃类溶剂(如甲苯、苯或己烷)中，在约室温至约溶剂的回流温度下(优选约回流温度)，先使式Ⅺ化合物与碱金属或碱土金属醇盐(优选乙醇钾)反应。然后将溶剂蒸发，并将残留物置于无机酸(如稀盐酸或稀硫酸)中。作为共溶剂可以选择加入醚类溶剂(如二噁烷)，这一最后步骤也最好在溶剂的回流温度下进行，适宜于该反应的温度范围是约室温至约回流温度。按类似于反应式Ⅰ及前述方法，可以制得式Ⅰ化合物，其不同之处是以反应式3所述的式ⅩⅨ化合物(而不是反应式1所述的式ⅩⅩ化合物)作为起始物。反应式3解释了由已知化合物制备式ⅩⅨ化合物的方法。在反应式3的反应顺序中用作起始物的式Ⅻ化合物，当Y是式J基团时具有下述结构 该化合物是本领域中公知的，并可从市场购得(Aldrich ，No.15，503-6(1990))。按照反应式3，在反应惰性溶剂(例如，水或低级醇，优选乙醇)中，在碱金属醇盐或氢氧化物(优选乙醇钠)存在下，在约0℃至约溶剂的回流温度(优选0℃左右)，使式Ⅻ化合物与草酸二乙酯反应。该反应形成式ⅩⅢ中间体，如有必要通过过滤可以分离该中间体。如果过滤分离，则将它再悬浮于相同的溶剂中。在约室温至约溶剂的回流温度(优选约回流温度)，用氰基乙酰胺处理式ⅩⅢ化合物，得到式ⅩⅣ化合物。通过下述两步反应，将该化合物转化为式ⅩⅤ化合物。首先使式ⅩⅣ化合物与强无机酸(例如，盐酸或硫酸，优选浓盐酸)反应。可选择乙酸作为共溶剂。一般在约室温至约溶剂的回流温度下，优选约回流温度进行该反应。经蒸发和过滤后，将所得残留物置于亚硫酰氯中，回流反应约0.5至约6.9小时。然后减压蒸发除去过量的亚硫酰氯，在约0℃至约溶剂的回流温度(优选约室温)用低级醇处理该残留物。在反应惰性溶剂(如乙腈、丙酮、二氯甲烷或低级醇或醚类溶剂)中，在碱(如碱金属氢氧化物或硅酸盐，或有机碱，如三乙胺)存在下，使前述反应形成的式Ⅴ化合物与5-氯-1-苯基四唑反应。一般在约室温至约溶剂的回流温度下进行该反应，优选回流温度。上述反应得到式ⅩⅥ化合物。如反应式3所示，按下述方法将该化合物转化为相应的式ⅩⅦ化合物，即，在低级醇中，在钯催化剂存在下，在约室温至约溶剂的回流温度下，优选约回流温度，使式ⅩⅥ化合物与甲酸铵反应。然后使式ⅩⅦ化合物与卤代乙酸酯(如溴代乙酸乙酯)反应。通常在反应惰性溶剂(如低级醇、丙酮、乙腈、THF、氯仿、苯或甲苯)中，在约室温至约溶剂的回流温度下进行该反应。最好在乙醇中采用溴代乙酸乙酯，在回流状态下进行该反应。然后将该反应混合物蒸发，将残留物置于例如水或低级醇溶剂中，使之与金属氢化物还原剂(如硼氢化钠)反应。然后将该反应混合物浓缩，并进行氢化。一般在贵金属催化剂(如铂或钯)存在下，在约0.5至约100个大气压的氢气压下进行该氢化反应。上述还原步骤均可在约室温至约溶剂的回流温度(优选约室温)下进行。根据需要可以去掉金属氢化物还原步骤。但它的确可以使产率提高。上述反应形成式ⅩⅧ化合物，按如下方法将式ⅩⅧ化合物转化为相应的所期式ⅩⅨ化合物。式ⅩⅧ化合物与碱金属或碱土金属醇盐(最好是乙醇钾)反应。适于该反应的反应惰性溶剂包括诸如己烷、苯和甲苯之类的烃类溶剂。适宜的反应温度范围是从约室温至约溶剂的回流温度，优选回流温度。然后蒸除溶剂，将残留物置于诸如稀盐酸或稀硫酸等无机酸中。可采用诸如二噁烷的醚类溶剂作为共溶剂。该反应最好在溶剂的回流温度下进行，但从约室温至约回流温度的温度范围也是适用的。按下述方法可以制得式Ⅲ化合物 在甲醛水溶液和低级烷酸(最好是乙酸)存在下，在约室温至约溶剂的回流温度(优选80℃)，使适宜的环酮(或者是环戊酮或者是环己酮)与苄胺反应10分钟至24小时(优选约2小时)。先进行适宜的后处理(将pH调至8，并将所期产物提入诸如乙酸乙酯、卤代烃或烃类的有机溶剂中)，然后，在烷酸酐和强酸(例如无机酸、硫酸或磷酸)存在下用醇处理所得残留物。最好在乙酸酐和盐酸存在下用乙醇处理残留物。该反应可以在室温至溶剂的回流温度下进行，优选室温，反应时间为10分钟至48小时，优选4小时。反应物在乙醇和乙酸酐中搅拌2小时后最好加入盐酸，然后将反应物再搅拌2小时。前述反应产生前述的式ⅩⅩⅢ化合物。然后，按照前文反应式1和2所述的将式Ⅶ化合物转化为式Ⅱ化合物的方法(即，反应式2中反应Ⅶ→Ⅷ→Ⅸ→Ⅹ→Ⅺ→ⅩⅩ，然后反应式1中的反应ⅩⅩ→Ⅳ→Ⅴ→Ⅱ)，可将式ⅩⅩⅢ化合物转化为式Ⅲ化合物。除非特别说明，前述反应物的反应压力是不严格的，例如，一般采用约0.5至约2.0个大气压的反应压力，通常优选常压或近似于常压(即，约1个大气压)。就大多数式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物而言，它们是碱性化合物，它们能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。尽管这些盐必须是供动物服用的可药用盐，但通常实际上都是先以非药用盐的形式从反应混合物中分离奎宁环碱化合物，然后通过用碱性试剂处理将后者转回到游离碱化合物，继之，再将后一游离碱转化成可药用的酸成盐。在含水溶剂介质或适宜的有机溶剂(如甲醇或乙醇)中，用基本上等当量的所选用的无机或有机酸处理该碱性化合物，可容易地制得本发明奎宁环碱化合物的酸成盐。通过小心地蒸发溶剂，即可很容易地获得所期望的固体盐。用于制备前文所述本发明奎宁环碱化合物之可药用酸成盐的酸是能形成无毒性酸成盐的酸，即，这些盐含有药物上可接受阴离子，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或柠檬酸氢盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和pamoate〔即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)〕。另外，本质上也为酸性的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物(例如，R2是羧基苯基)能够与各种药物上可以接受的阳离子形成盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均可由常规技术制得得。作为试剂用于制备本发明药物可接受碱式盐的碱性化学物质是能够与式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的酸性化合物形成无毒盐的那些碱。这类无毒盐包括由诸如钠、钾、钙和镁等药理上可接受的阳离子衍生而得的那些盐。用含有所期药理上可接受阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸干，(最好是在减压下)，可以容易地制得这些盐。另外，将酸性化合物的低级烷醇溶液与所期碱金属醇盐一起混合，然后以与前述相同的方法将所得溶液蒸干，也可以制得上述盐。无论采用何种方法，最好都使用化学计算量的试剂，以便保证反应完全，并尽可能提高所期最终产物的产率。式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物及其可药用盐(下文也称之为本发明活性化合物)呈现明显的P物质受体的结合活性，因此，可用于治疗以所述P物质活性过度为特征的各种临床病症。这类病症包括胃肠道疾病，例如，溃疡和结肠炎和其他类似的胃肠道疾病;中枢神经系统疾病，例如，焦虑和精神病;炎症，例如风湿性关节炎和肠炎;呼吸道疾病，例如哮喘，以及在所有前述病症中的疼痛，包括偏头痛。因此，这些化合物特别适合于作为P物质拮抗剂用于控制和/或治疗哺乳动物(包括人)的所有前述临床病症。本发明的活性化合物即可以通过口服、胃肠道外，也可以通过局部途径给药。尽管根据治疗对象的体重和病症及所选择的具体给药途径而对给药剂量作出必要的改变，一般这些化合物十分理想的给药剂量范围是从约50mg至约1500mg/天。但是，最为理想的是采用约0.07mg至约21ml/千克体重/天的剂量水平。尽管如此，给药剂量仍可根据下述因素变化所治疗动物的种属、治疗对象对所说药物的个体反应、以及所选择的药物制剂类型、给药的时间和间隔。在某些情况下，低于前述范围下限的剂量水平就足以奏效，而在另一些情况下，可以采用不引起任何有害副作用的更大的剂量，其前提是，首先要在一天当中将这一更大的剂量分成若干小剂量服用。在前述三种给药途径中无论采用哪一种，本发明活性化合物均可单独给药，或者是与药物上可接受的载体混合给药，并且，这种给药可采用单一或多重剂量进行。更具体地讲，可以各种各样的不同剂型服用本发明的新治疗剂，即，它们可以与各种药物上可以接受的惰性载体混合制成片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭、硬糖果、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏、栓剂、凝胶、凝胶糊、洗剂、软膏、水性悬液、注射溶液、酏剂、糖浆剂等等。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂等等。此外，口服药用组合物可以被适当地增甜和/或加入调味剂。一般在这类剂型中化合物的浓度范围是从约5.0%至约70%(重量)。就口服给药而言，可以采用的片剂除含有各种赋形剂外还可含有各种崩解剂和制粒粘合剂，所述赋形剂的实例有微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸;所述崩解剂包括例如淀粉(最好是玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸、和某些复合硅酸盐，所述制粒粘合剂包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，对制片来说常常很有用的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、月桂硫酸钠和滑石粉。相似类型的固体组合物还可作为填料用于明胶胶囊剂;用于该目的的优选材料还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当欲将水悬液和/或酏剂用于口服时，可以将活性成份与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料混合，并且，根据需要，还可混入乳化和/或悬浮剂，以及加入诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的各种混合物之类的稀释剂。用于胃肠道外给药时，可以采用本发明活性化合物的芝麻油或花生油溶液，或其丙二醇水溶液。如有必要，应适当地将水溶液缓冲(pH最好大于8)，而首先应使液体稀释剂等渗。这些水溶液适用于静脉注射。油性溶液适用于关节内、肌内和皮下注射。采用本技术领域技术人员周知的标准制药技术可以很方便地完成在无菌条件下制备所有这些溶液。另外，在治疗皮肤炎症时，也可以在局部施用本发明化合物，最好按照标准的制药实践，采用霜剂、凝胶剂、凝胶、糊剂、油膏等进行局部施药。根据本发明化合物在牛尾组织P物质受体位点抑制P物质结合的能力(即，通过放射自显影法，使用放射性配体使速激肽受体显影)，可以测得本发明化合物作为P物质拮抗剂的活性。采用M.A.Cascieri等人在<Journal of Biological Chemistry，Vol，258，P.5158(1983)>中描述的标准测试方法，评价化合物的P物质拮抗活性。这一方法主要包括测定在所说离体牛组织中的P物质受体位点减少50%量的放射标记P物质配位体所需的各个化合物的浓度，由此得到每一受试化合物的特征IC50值。在标准的角叉莱胶诱导的大鼠足水肿实验〔C.A.Winter等人在<Proceedings of the Society of Experimertal Biology and Medicine，Vol.111，P.544(1962)>中所述〕中证实了本发明化合物的抗炎活性。在该实验中，根据雄性白化大鼠(体重150-190g)后爪对足底注射角叉莱胶的反应，按照对形成水肿的百分抑制测定其抗炎活性。以1%的水溶液注射角叉莱胶，然后通过测量接受注射爪的最初体积的注射角叉莱胶后3小时的体积来测定水肿的形成。以注射角叉莱胶后3小时体积的增加作为个体反应。与口服标准化合物(如保泰松，33mg/kg)所得结果比较，如果接受药物治疗的动物(每组6只大鼠)与只接受载体的对照组之间的差别显著，则认为该化合物是有活性的。通过本发明化合物在豚鼠体内抑制P物质诱发的运动过强的能力，测定本发明化合物作为精神病治疗剂控制各种精神病的抗精神病活性。进行该实验的方法是先给豚鼠服用对照化合物或适宜的本发明试验化合物，然后通过插管大脑室内给药法给豚鼠注射P物质，继之测定它们对刺激的个体运动反应。下列实施例解释(但不限制)本发明的范围。实施例1顺式-(1，4-桥亚乙基)-3-(苯基甲基氨基)-2-二苯甲基十氢喹啉A.1-(乙氧羰基甲基)-4-(乙氧羰基)-3-十氢喹啉在装有冷凝器和N2通管的1升圆底烧瓶中加入16.38g(81.49mmol)喹啉-4-羧酸乙酯、27.22g(162.98mmol)溴乙酸乙酯和400ml乙醇。将该溶液加热回流5天，冷却，减压蒸除溶剂，残留物溶于500ml甲醇中，冷却至0℃，然后用6.19g(162.98mmol)硼氢化钠处理，并使其温热至室温，在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物浓缩，在二氯甲烷和水之间分配，分层，用水洗涤有机层，干燥，蒸发，残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到12.13g油状物(51%)，将后者直接还原，即，将该油状物与2.38ml(41.66mmol，1当量)乙酸及6g10%钯-碳一起置于200ml乙醇中，在45psi氢气压下还原4天，加入催化剂和乙酸使还原完全(一共加3ml乙酸和10g催化剂)。然后滤除催化剂，蒸掉溶剂，残留物在二氯甲烷和水之间分配，用水洗涤有机相，干燥，蒸发，残留物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到6.99g(56%)油状物。1H NMR(δ，CDCl3)9.9-2.0(多重峰系列10H)，1.14(重叠三重峰6H)，2.32(m，1H)，2.61(m，1H)，2.74(m，2H)，3.25(ddd，2H)，4.0(重迭四重峰m，5H).13C NMR(CDCl3)14.2，20.0，21.5，22.9，26.1，29.5，39.4，46.2，52.9，53.7，57.5，59.8，59.9，171.05，174.0.MS(%)297(分子离子峰3)，254(16)，225(21)，224(100)，150(16)，81(10)，67(11).B.(1，4-桥亚乙基)十氢喹啉-3-酮在装有冷凝器和通氮管的250ml三颈圆底烧瓶中加入60ml无水甲苯和2.29g(58.838mmol)金属钾。将该混合物加热回流，慢慢地加入2.71ml(58.838mmol)乙醇，连续回流，直到所有的钾反应为止，然后加入6.99g(23.535mmol)1-(2-氧羰基甲基)-4-乙氧羰基十氢喹啉在30ml甲苯中的溶液，将该反应混合物回流18小时，冷却，倾出溶于甲苯的部分，减压蒸发，合并残留物，在1N HCl中加热24小时，将该反应混合物冷却，用固体NaHCO3中和，用二氯甲烷提取，合并有机层，干燥，蒸发得到一油状物，后者经硅胶层析纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到一油状物，1.58g(37.5%)。1H NMR(δ，CDCl3)1.1-1.5(m，4H)，1.6-1.9(m，5H)，1.95(m，1H)，2.09(m，1H)，2.10(m，1H，桥头)，2.64(m，1H)，2.84(m，1H)，3.15(m，1H)，3.27(s，2H).MS(%)180(分子离子峰1，23)，179(分子离子峰1，20)，151(100)，136(33)，123(34)，122(38)，109(21)，108(35)，97(31)，96(30)，95(24)，82(27)，81(20)，70(37)，67(30)，55(24).C.(1，4-桥亚乙基)-2-苯亚甲基-十氢喹啉-3-酮在装有冷凝器和N2通管的25ml圆底烧瓶中加入1.58g(8.828mmol)(1，4-桥亚乙基)十氢喹啉-3-酮、1.404g(131.242mmol)苯甲醛、4.4ml乙醇和0.071g(1.765mmol)氢氧化钠。将该反应物回流1小时，冷却，过滤收集生成的黄色结晶，用乙醇洗涤，干燥，得到1.15g(49%)产物，m.p.69-73℃。将母液层析又得到一部分产物，即，先用亚硫酸氢钠溶液洗涤母液(二氯甲烷溶液)，再经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到848mg(36%，总收率85%)的产物。1H NMR(δ，CDCl3)1.1-1.9(m，9H)，1.9-2.2，m，2H)，2.35(m，1H，桥头)，2.6-2.7(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.2-3.3((m，1H)，6.89(s，1H)，7.23(m，3H)，7.94(m，2H).13C NMR(CDCl3)19.0，19.1，19.4，20.6，21.8，34.3，40.0，45.4，56.6，124.1，128.4，129.5，132.1，134.1，146.2，207.2(C＝O).IR(cm-1，KBr)1709(C＝O)，1629(C＝C).MS(%)268(分子离子峰+1，30)，267(分子离子峰95)，239(100)，238(82)，170(45)，157(94)，156(43)，148(39)，130(40)，117(44)，116(34)，91(31)，67(42)，55(37).D.(1，4-桥亚乙基)-2-二苯甲基-十氢喹啉-3-酮在装有氮气通管的50ml圆底烧瓶中加入3.3ml(10.044mmol)浓度为3M的苯基溴化镁的乙醚溶液和5ml无水甲苯。将该溶液冷却至0℃，滴加1.7878g(6.696mmol)(1，4-桥亚乙基)-2-苯亚甲基-十氢喹啉-3-酮的10ml甲苯溶液，将该反应混合物在0℃搅拌1.5小时，倒入饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷提取，干燥有机层，浓缩，残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.47g(63.6%)油状物，它是环己基环与二环核之间接合点的异构体混合物。1H NMR(δ，CDCl3)1.0-2.2(m，11H)，2.27 and 2.33(2个多重峰，1H，桥头)，2.4-3.4(m，3H)，4.04-4.1(m，1H)，4.58 and 4.75(2个双重峰，1H，二苯甲基)，7.1-7.6(m，10H).和13C NMR(CDCl3)18.6，19.2，19.3，19.4，19.6，20.6，21.1，21.7，22.0，34.8，35.5，36.8，42.7，45.9，46.1，49.3，50.9，51.5，59.4，73.7，74.8，126.3，126.5，127.9，128.0，128.2，128.3，128.5，128.8，128.9，142.5，142.6，143.4，144.2，220.0，220.7.MS(%)346(分子离子+1，2.5)，318(43)，317(96)，274(36)，180(71)，167(31)，165(37)，150(100，84(43)，49(34).E.顺式-(1，4-桥亚乙基)-3-(苯甲氨基)-2-二苯甲基-十氢喹啉在装有Dean-Stark分水器、冷凝器和氮气通管的25ml圆底烧瓶中加入702mg(2.035mmol)(1，4-桥亚乙基)-2-二苯甲基-十氢喹啉-3-酮、326.7mg(3.053mg)苄氨、20mg樟脑磺酸及10ml甲苯。将该反应混合物回流24小时，冷却，蒸发。将残留物溶于1.3ml四氢呋喃中，冷却至0℃，在搅拌该溶液的同时加入浓度为0.5M(4.071mmol)的9-硼双环壬烷的四氢呋喃溶液，将该反应物温热至室温，搅拌3天，将该反应物倒入1N HCl和二氯甲烷的混合物中，分层，用氢氧化钠固体将水层调至pH10，然后用二氯甲烷提取水层，干燥有机层并蒸发，残留物经异丙醇结晶，得到白色固体，431mg(49%)，m.p.125-145℃，它是相应于起始原料的异构体的混合物。1H NMR(δ，CDCl3)1.2-2.2(m，10H)，2.4-3.9(m，9H)，4.59(精细的双裂峰，1H，二苯甲基)，6.49(m，2H)，7.1-7.6(m，13H).13C NMR(CDCl3)15.4，19.7，20.0，20.2，20.9，21.9，22.0，22.2，22.6，22.7，28.7，29.7，31.1，35.5，36.6，43.7，49.1，49.2，49.7，52.2，52.3，56.1，56.7，59.8，63.8，64.0，125.6，125.8，126.5，126.7，127.9，128.1，128.3，129.3，139.9，140.0，143.1，143.7，145.2，145.3.MS(%)437(分子离子+1，1)，345(13)，270(23)，269(100).峰元素分析，理论值C31H36N2C 85.27，H 8.31，N 6.42.实验值C 84.94，H 8.16，N 6.35.实施例2顺式-(1，4-桥亚乙基)-3-((2-甲氧基苯基)甲氨基)-2-二苯甲基十氢喹啉在装有Dean-Stark分水器、冷凝器、通氮管的25ml圆底烧瓶中加入769mg(2.229mmol)(1，4-桥亚乙基)-2-二苯甲基-十氢喹啉-3-酮、458mg(3.343mmol)2-甲氧基苄胺、20mg樟脑磺酸和11ml甲苯。将该反应物回流24小时，冷却，蒸发。将残留物置于1.5ml四氢呋喃中，冷却至0℃，搅拌下向该反应物中加入0.5M(4.458mmol)9-硼双环壬烷的四氢呋喃溶液，使该反应物温热至室温，搅拌2天，将该反应物倒入1N HCl/二氯甲烷中，分层，用固体氢氧化钠将水层调至pH 10，用二氯甲烷提取水层，干燥有机层，蒸发，残留物在硅胶上进行层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到一油状物，463mg(44.5%)，仍是环己基环和双环核之间各异构体的混合物。1H NMR(δ，CDCl3)1.2-2.2(m，10H)，2.5-4.0(m，9H)，3.52和3.56(2个单峰，3H，OMe)，4.62(宽双峰，1H，二苯甲基)，6.6-6.8(m，2H)，7.0-7.4(m，12H).13C NMR(CDCl3)14.9，19.4，19.7，19.9，20.6，20.8，22.0，22.1，22.2，28.3，29.5，30.8，35.1，36.6，43.6，46.1，46.2，48.7，49.8，55.2，55.3，55.6，56.1，59.9，63.8，64.1，110.0，120.2，120.3，125.9，126.6，127.6，127.7，127.8，128.0，128.2，128.4，129.1，129.2，129.4，129.5，157.4，157.5.MS(%)467分子离子峰+1，7)，345(60)，300(61)，299(100)，290(26)，150(21)，121(72)，91(78)。将该油溶于乙醚，用由HCl气体饱和过的乙醚处理，滤出固体，用乙醚洗涤，干燥，得到340mg(26.8%)，m.p.176-180℃。元素分析，计算值C32H38N2O·2HCl·2.5H2OC 65.74，H 7.76，N 4.79.实验值C 65.82，H 7.81，N 4.66.实施例35，6-亚丙基-3-((2-甲氧基苯基)甲氨基)-2-二苯甲基-奎宁环A.5，6-(亚丙基)-吡啶-2-酮-4-羧酸在装有通氮管的250ml圆底烧瓶中加入75ml乙醇，然后加入2.37g(0.10克原子)钠。待反应完毕后，将该溶液冷却至0℃，向其中加入14.98g(0.101mol)草酸二乙酯，然后用10分钟滴加8.42g(0.10mol)环戊酮。在数分钟内，该反应混合物变成黄色固体状物质，在0℃，断断续续地用手旋转该反应瓶25分钟。过滤收集亮黄色固体，然后将其悬浮于100ml乙醇中，向其中加入溶有8.41g(0.10mol)氰乙酰胺的热乙醇(100ml)溶液，将该混合物回流3.5小时，冷却，滤出固体，用乙醇洗涤，然后将该固体置于水中，调至pH1.5，收集所得固体(并与从滤液中所得的第二批合并)，置于250ml浓盐酸中，回流12小时，将所得混合物蒸发至接近干燥，收集固体，用最少量的水洗涤，得到7.42g(41%)干燥产物。1H NMR(δ，DMSO-d6)1.97(m，2H)，2.71(t，2H)，2.86(t，2H)，6.60(s，1H).MS(%)179(79，分子离子)，151(63)，106(100).B.5，6-(亚丙基)-吡啶-2-酮-4-羧酸乙酯在装有回流冷凝器和氮气通管的250ml圆底烧瓶中加入6.42g5，6-(亚丙基)-吡啶-2-酮-4-羧酸和50ml亚硫酰氯。将该混合物回流1小时(得到一溶液)，减压除去过量的亚硫酰氯，在该残留物中加入过量的乙醇，将所得混合物在室温下搅拌5分钟后，补加乙醇，浓缩，收集所得固体，在硅胶上进行层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到7.173g(83.6%)固体。1H NMR(δ，CDCl3)1.26(t，3H)，2.02(m，2H)，2.84(t，2H)，2.91(t，2H)，4.22(q，2H)，6.86(s，1H).IR(cm-1，KBr)1722和1654(C＝0).13C NMR(CDCl3)14.1，22.5，20.4，30.9，61.5，118.0，119.5，140.5，152.1，165.1，166.1.MS(%)207(69，分子离子)，178(100)，106(37).元素分析，计算值C11H13NO3C 63.76，H 6.32，N 6.76.实验值C 63.85，H 6.34，N 6.65.C.5，6-(亚丙基)-2-(1-苯基-5-四唑基氧)吡啶-4-羧酸乙酯在装有冷凝器和氮气通管的500ml圆底烧瓶中加入6.97g(33.67mmol)5，6-(亚丙基)吡啶-2-酮-4-羧酸乙酯、7.30g(40.41mmol)5-氯-1-苯基四唑、9.29g(67.34mmol)碳酸钾和170ml乙腈。将该混合物回流18小时，冷却，减压除去大部分溶剂。将残留物置于二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一油状物，后者经乙醚/己烷结晶，得到7.42g(63%)产物，m.p.83-86℃。1H NMR(δ，CDCl3)1.38(t，3H)，2.14(m，2H)，2.95(t，2H)，3.25(t，2H)，4.39(q，2H)，7.4-7.8(m，6H).IR(cm-1，KBr)1726(C＝O).13C NMR(CDCl3)14.2，22.7，31.1，33.6，61.8，109.6，109.7，122.5，129.7，132.9，137..6，158.2，159.3，164.5，167.5.MS(%)351(7，分子离子)，323(100，295(33)，178(50)，132(38)，118(47)，117(79)，77(50)，65(57).元素分析，计算值C18H17N5O3C 61.53，H 4.88，N 19.93.实验值C 61.50，H 4.68，N 19.71.D.2，3-亚丙基-吡啶-4-羧酸乙酯在装有冷凝器和氮气通管的250ml圆底烧瓶中加入12.77g(36.38mmol)5，6-(亚丙基)-2-(1-苯基-5-四唑基氧)-吡啶-4-羧酸乙酯、13.75g(218.3mmol)甲酸铵和182ml乙醇，通过搅拌加热一旦形成溶液，便加入12.77g10%的钯-碳，继续加热至回流，将该混合物加热回流10分钟，然后冷却，通过硅藻土(Celite，商标)垫过滤除去钯。将滤液蒸发，将残留物置于二氯甲烷中，用1N的NaOH水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到3.07g(44%)油。1H NMR(δ，CDCl3)1.24(t，3H)，1.96(m，2H)，2.89(t，2H)，3.12(t，2H)，4.22(q，2H)，7.37(d，1H)，8.26(d，1H).IR(cm-1，KBr)1712(C＝O).13CNMR(CDCl3)14.2，22.5，31.6，34.0，61.2，120.2，120.3，121.0，130.0，133.6，137.6，147.8，165.8，167.8.MS(%)191(89，分子离子，162(100)，118(76)，117(71)，116(52)，91(55)，63(49).精确质量计算值C11H13NO2191.0947.实验值191.0928.E.乙基-2-乙氧羰基甲基-2-氮杂-〔4.3.0〕-二环壬烷在装有冷凝器和氮气通管的250ml圆底烧瓶中加入3.07g(16.07mmol)2，3-亚丙基-吡啶-4-羧酸乙酯、5.37g(32.15mmol)溴代乙酸乙酯和80ml乙醇。将该反应混合物回流4天，冷却，减压蒸除大部分溶剂，将残留物置于80ml甲醇中，在室温下用1.22g(32.15mmol)硼氢化钠处理14小时，将该反应混合物浓缩，残留物置于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。用氧化铂在40psi氢气压下，加入1ml乙酸将残留物氢化2天，然后过滤并浓缩。残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到173g(38%)油。1H NMR(δ，CDCl3)1.18(m，6H)，1.3-1.9(m，8H)，2.2-2.9(多重峰，5H)，3.20(dd，2H)，4.07(m，4H).IR(cm-1，KBr);1720(C＝O).13C NMR(CDCl3)14.1，21.6，22.8，23.0，30.2，41.7，41.9，52.3，55.3，59.89，59.94，63.0，170.9，174.1.MS(%)284(45，分子离子+1)，283(16，分子离子，210(100)，136(48).峰元素分析，计算值C15H25NO4C 63.58，H 8.89，N 4.94.实验值C 63.43，H 8.94，N 5.29.F.5，6-亚丙基-2-苯亚甲基-3-奎宁环酮在装有冷凝器和氮气通管的125ml圆底烧瓶中加入20ml无水甲苯和0.705g(18.07克原子)钾。将该混合物回流，同时加入1.06ml(18.07mmol)乙醇，继续回流，直到反应完全为止。在该回流溶液中加入溶有2.05g(7.23mmol)乙基-2-乙氧羰基甲基-2-氮杂-〔4.3.0〕二环壬烷的20ml甲苯溶液，连续回流14小时，然后将该反应混合物冷却，倾出甲苯，得到棕色油，蒸发，将有机残留物与50ml 1N HCl混合，回流20小时，将该反应混合物冷却，用固体碳酸氢钠中和，用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥有机层，蒸发，得到一油状物。将该油溶解在3ml乙醇中，用1.1ml(10.84mmol)苯甲醛和60mg(1.44mmol)氢氧化钠处理，回流5分钟，然后将该反应混合物冷却，置于二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.245g(68%)产物，m.p.85-95℃。1H NMR(δ，CDCl3)1.6-2.8(系列多重峰 11H)，3.3-3.5(m，2H)，7.02(s，1H)，7.3-7.4(m，3H)，8.03(m，2H).IR(cm-1，KBr)1690(C＝O).13C NMR(CDCl3)19.2，26.4，28.1，29.4，37.7，37.8，39.7，44.7，61.7，124.1，128.4，129.4，132.1，134.1，145.7，206.9.MS(%)253(100，分子离子，224(52)，157，(55).元素分析，计算值C17H19NOC 80.60，H 7.56，N 5.53.实验值C 80.64，H 7.45，N 5.40.G.5，6-亚丙基-2-二苯甲基-3-奎宁环在装有氮气通管的50ml圆底烧瓶中加入2.4ml(7.11mmol)3.0M的苯基溴化镁乙醚溶液，将该溶液冷却至0℃，加入溶有1.2g(4.74mmol)5，6-亚丙基-2-苯亚甲基-3-奎宁环酮的10ml甲苯溶液。将该反应物在室温下搅拌10分钟，倒入饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥有机层，蒸发，得到一油状物，将该油在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.054g(67%)油状物，它是外向和内向产物的混合物。1H NMR(δ，CDCl3)1.3-2.6(m，8H)，2.8-2.9(m，2H)，3.1-3.6(系列三重峰，各代表1H)，4.00和4.08(多个2重峰1H，外向和内向异构体混合物)，4.59和4.65(2重峰，1H，两个异构体)7.1-7.5 9m，10H).IR(cm-1，KBr)1/15(C＝O).13C NMR(CDCl3)18.9，19.4，26.2，26.3，27.7，28.1，29.0，29.2，34.6，38.0，39.3，42.3，45.1，50.1，51.2，56.0，64.7，72.7，73.8，126.3，126.4，128.3，128.4，142.5，142.6，143.3，143.9，220.1，220.6.MS(%)303(41)，180(28)，136(100).精确质量计算值C23H26NO332.2015.实验值332.2014.H.5，6-亚丙基-3-((2-甲氧基苯基)甲氨基)-2-二苯甲基-奎宁环在装有Dean-Stark分水器、冷凝器和氮气通管的50ml圆底烧瓶中加入0.996g(3.01mmol)5，6-亚丙基-2-二苯甲基-3-奎宁环酮、0.618g(4.51mmol)2-甲氧基苄胺、3mg樟脑磺酸和15ml甲苯。将该反应混合物回流3天，冷却，浓缩。将残留物溶于2ml无水四氢呋喃中，在0℃用12ml(6.0mmol)0.5M9-硼双环壬烷的四氢呋喃溶液处理，然后使该反应混合物温热至室温，搅拌4天。然后将其倒入1N HCl中，用二氯甲烷洗涤，将水层调至pH12，用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥有机层，蒸发得到一油状物。该油在硅胶上进行层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到一油状物，通过在无水乙醚中用HCl气体处理，使该油转化成其盐酸盐，得到773mg(47%)白色固体，m.p.207-212℃。1H NMR(δ，CDCl3，游离碱)1.2-2.5(m，8H)，2.7-3.8(m，7H)，3.52 and 3.55(多个单峰，3H，代表外向和内向异构体两者)，4.6-4.7(m，1H)，6.6-6.8(m，3H)，7.07-7.4(m，10H).13C NMR(CDCl3，游离碱)14.3，21.0，25.4，28.0，28.1，28.3，28.9，39.0，30.7，33.4，35.8，37.5，43.0，46.1，46.3，48.7，49.3，53.6，54.3，54.9，55.3，63.5，64.5，110.0，120.1，120.2，125.8，126.5，127.7，127.8，127.9，128.0，128.1，128.3，129.1，129.2，143.5，157.4.MS(%)453(1.5分子离子+1)，286(36)，285(100)，121(70)，91(65).精确质量计算值C31H37N2O453.2906.实测值453.2903.分析计算值C31H37N2O·2HCl·H2OC 68.50，H 7.42，N 5.15.实测值C 68.59，H 7.80，N 5.08.实施例45，6-亚丙基-3-苄氨基-2-二苯甲基-奎宁环按实施例3的方法，以48.9%的收率制得了题目化合物的盐酸盐，m.p.185-189℃。分析计算值C30H34N2·2HCl·5/4H2OC 69.55，H 7.49，N 5.41.实测值C 69137，H 7.55，N 5.23.实施例58-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺A.8-苯亚甲基-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-酮在装有冷凝器和氮气通管的100ml圆底烧瓶中加入1.34g(8.87mmol)9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-酮(按照W.Schneider，B.Lang和F.Schumann在<Arch.Pharm.，309，447(1976)>中所述方法制得)、0.90ml(8.87mmol)苯甲醛、30ml乙醇和5粒氢氧化钠。将该混合物加热回流2小时，冷却，蒸发，将残留物溶于乙酸乙酯中，依次用水、饱和亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色油状物，2.07g(100%)，经乙醇结晶，得到黄色固体，m.p.96-98℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.6-1.8(m，4H)，2.2-2.3(m，4H)，2.40(m，1H)，3.46(m，2H)，7.10(s，1H)，7.3-7.4(m，2H)，8.0(m，2H).IR(cm-1，纯)1700，1615(C＝O，C＝C).MS(%)239(58，分子离子)，211(72)，210(100)，117(43)，116(43)，84(49).分析计算值C16H17NOC 80.30，H 7.16，N 5.85.实测值C 80.37，H 7.18，N 5.88.B.8-(二苯甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-酮在装有橡皮塞和氮气通管的100ml三颈圆底烧瓶中加入5ml无水甲苯和4.43ml(13.3mmol)3.0M的苯基溴化镁乙醚溶液。将该溶液冷却至0℃，用5分钟加入溶有2.07g(8.87mmol)8-苯亚甲基-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-酮的20ml甲苯溶液，将该反应物在0℃搅拌1小时，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，合并产物级份，得到1.47g(53%)白色固体，m.p.137-138℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.3-2.4(多重峰，10H)，2.23(m，1H，桥头)，3.54(m，1H)，4.11(d，J＝4，1H)，4.86(d，J＝4，1H)，7.1-7.3(m，8H)，7.5(m，2H).IR(cm-1，CDCl3)1712(C＝O).MS(%)317(1，分子离子，289(99)，248(66)，198(66)，180(100)，179(45)，167(42)，165(59)，122(56)，91(34)，69(56)，54(60).分析计算值C22H23NOC 83.24，H 7.30，N 4.41.实测值C 83.40，H 7.41，N 4.42.C.顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺在装有Dean-Stark分水器、冷凝器和氮气通管的100ml圆底烧瓶中加入1.47g(4.71mmol)8-(二苯甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-酮、0.92ml(7.07mmol)2-甲氧基苄胺、2mg樟脑磺酸和15ml甲苯。将该反应物回流24小时，冷却，蒸除甲苯。于0℃下在该残留物中加入18.8ml(9.42mmol)0.5M9-硼双环〔3.3.1〕壬烷的四氢呋喃溶液，使该反应物温热至室温，搅拌2.5天。将该反应物蒸发至原体积的一半，在室温下搅拌2.5天。然后将反应物蒸发，将残留物置于数毫升二氯甲烷、50ml甲醇和1.5ml 6N盐酸中，搅拌14小时。然后将反应物蒸发，将残留物置于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物在硅胶上进行层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱，合并产物级份，用异丙醇结晶，得到540mg(26%)白色固体，m.p.116-117℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.3-2.0(多组多重峰，8H)，2.20(m，1H)，2.72(m，1H)，3.00(m，1H)，3.40(dd，J＝13，96，2H，苄基CH2)，3.34(m，1H)，3.51(s，3H)，3.80(dd，J＝8.2，12，1H，C-8H，8.2Hz，与邻近C-7位偶合，符合顺式立体化学关系)，4.46(d，J＝12，1H)，6.5-6.8(m，3H)，7.0-7.3(m，11H).IR(cm-1，KBr)3257(N-H1)，1600(C＝C).MS(%)438(1，分子离子，317(34)，272(33)，271(100)，176(19)，167(10)，122(24)，121(80)，91(59).分析计算值C30H34N2OC 82.15，H 7.81，N 6.39.实测值C 82.08，H 7.75，N 6.39.采用类似于实施例5的方法制得了实施例6-8的题目化合物。实施例6顺式-8-(二苯甲基)-N-(苯基甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺M.p.147-148℃，收率5%。1H-NMR(δ，CDCl3)0.76(m，1H)，1.1-2.0(m，7H)，2.17(m，1H)，2.67(m，1H)，2.99(m，1H)，3.32(m，1H)，3.34(AB，J＝13，112，2H)，3.81(dd，J＝8.2，12.2，1H)，4.38(d，J＝12.2，1H)，6.58(m，2H)，7.0-7.4(m，13H).MS(%)408(3.6，分子离子，407(5)，318(17)，317(70)，242(18)，241(100)，91(34).分析计算值C29H32N2C 85.25，H 7.89，N 6.86.实测值C 85.12，H 7.77，N 6.80.实施例7顺式-8-(二苯甲基)-N-((2-氯苯基)甲基))-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺M.p.159-160℃，收率12%1H-NMR(δ，CDCl3)0.76(m，1H)，1.1-2.0(m，7H)，2.17(m，1H)，2.67(m，1H)，2.99(m，1H)，3.3(m，1H)，3.43(AB，J＝13，90，2H)，3.83(m，1H)，4.38(d，J＝12.2，1H)，6.54(m，1H)，7.0-7.4(13H).MS(%)317(37)，277(34)，275(100)，127(23)，125(75).分析计算值C29H31N2ClC 78.62，H 7.05，N 6.32.实测值C 78.45，H 7.16，N 6.28.实施例8顺式-8-(二苯甲基)-N-((4-三氟甲基苯基)甲基))-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺M.p.162-163.5℃，收率25%1H-NMR(δ，CDCl3)0.76(m，1H)，1.1-2.0(m，7H)，2.15(m，1H)，2.65(m，1H)，3.00(m，1H)，3.32(m，1H)，3.40(AB，J＝13.5，108.7，2H)，3.82(dd，J＝8.2，12.2，1H)，4.35(d，J＝12.2，1H)，6.69(d，J＝8，2H)，7.0-7.4(m，12H).MS(%)476(2，分子离子，475(3.5)，474(5.5)，318(16)，317(65)，310(19)，309(100)，159(21).分析计算值C30H31N2F3C 75.61，H 6.56，N 5.88.实测值C 75.38，H 6.55，N 5.87.实施例9顺式-9-(二苯基甲基)-N-(苯基甲基)-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺A.N-苄基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-酮在装有冷凝器和氮气通管的1升圆底烧瓶中加入80g(0.2mol)浓度为25%的戊二醛水溶液、29.2g(0.2mol)1，3-丙酮二羧酸和11.4g(0.2mol)苄胺。在初反应减退后，将pH调至5并维持14小时。然后将该反应物置于6N HCl中，用乙酸乙酯洗涤，用6N氢氧化钠溶液碱化，用二氯甲烷提取水层，有机层通过硅藻土(Celite〔商标〕)过滤，蒸发。残留物在硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到15.034g.(33%)淡橙色固体，m.p.70-73℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.48(m，4H)，1.90(m，2H)，2.20(m，2H)，2.68(m，2H)，3.26(m，2H)，3.86(s，2H)，7.1-7.4(m，5H).IR(cm-1，KBr)1690(C＝O).MS(%)229(27，分子离子分析计算值C15H19NOC 78.56，H 8.35，N 6.11.实测值C 78.61，H 8.36，N 5.95.B.N-苄基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-腈在装有冷凝器和氮气通管的500ml圆底烧瓶中加入185ml二甲氧基乙烷、5.00g(27.62mmol)N-苄基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-酮和9.70g(49.72mmol)对甲苯磺酰甲基异氰化物。将该溶液冷却至0℃，加入2.92ml(63.53mmol)乙醇，然后分4次加入10.83g(96.68mmol)叔丁醇钾。将该反应物在50℃加热10小时，倒入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯提取，通过硅藻土(Celite〔商标〕)过滤有机层，蒸发。残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.85g(35%)油状物。1H-NMR(δ，CDCl3)1.45(m，2H)，1.68(m，2H)，1.84(m，2H)，2.03(m，2H)，2.25(m，2H)，2.87(m，2H)，3.33(m，1H)，3.83(s，2H)，7.2-7.4(m，5H).13C-NMR(CDCl3)20.4，23.6，26.0，30.4，49.3，56.6，123.1，127.0，128.3，139.5.IR(cm-1，KBr)2220(CN).MS(%)240(77，分子离子，172(50)，91(100).高分辨质谱(HRMS)计算值C16H20N2240.1622.实测值240.1628.C.N-苄基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-羧酸乙酯在装有冷凝器和氮气通管的125ml圆底烧瓶中加入1.85g(7.72mmol)N-苄基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-腈和51ml乙醇。将该溶液加热至回流，加入0.9ml水，连续回流14小时，将反应物冷却，浓缩，并使之在二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液之间分配，分离有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，该油无须进一步纯化即可直接使用，收率80.4%。1H-NMR(δ，CDCl31.12(t，J＝7，3H)，1.48(m，3H)，1.65(m，3H)，1.88(m，1H)，2.0-2.2(m，4H)，2.92(m，1H)，3.12(m，1H)，3.85(s，2H)，4.10(q，J＝7，2H)，7.1-7.5(m，5H).MS(%)287(24，分子离子，229(25)，214(54)，186(45)，173(42)，172(65)，170(21)，92(20)，91(100)，65(22).D.9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-羧酸乙酯在装有冷凝器和氮气通管的125ml圆底烧瓶中加入8.14g(28.36mmol)N-苄基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-羧酸乙酯、60ml乙醇、8.93g(141.8mmol〕甲酸铵和5g10%钯-碳。将该反应物回流，加入新鲜的催化剂和甲酸铵，直到起始原料消失为止(约4小时，总共8g催化剂)。将反应物冷却，通过硅藻土(Celite〔商标〕)过滤，蒸发，残留物在二氯甲烷和氢氧化钠水溶液之间分配，分离有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，所得油直接用于下一步反应。MS(%)198(92)，197(71，分子离子，168(63)，152(61)，140(67)，139(79)，124(91)，97(50)，96(100)，83(51)，82(96)，81(50)，80(52)，69(50)，68(61)，55(53)，54(43).E.N-乙氧羰基甲基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-4-羧酸乙酯在装有冷凝器和氮气通管的250ml圆底烧瓶中加入5.59g(28.36mmol)9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-羧酸乙酯、142ml乙醇和9.47g(56.72mmol)溴代乙酸乙酯。将该反应物回流3天，冷却，蒸发。残留物在二氯甲烷和氢氧化钠水溶液之间分配，用硫酸钠干燥有机层，蒸发，残留物经硅胶过滤，用乙酸乙酯洗脱，得到4.835g(粗品收率100%)油状物，它是非对映异构体的混合物。1H-NMR(δ，CDCl3)1.18(三重峰，6H)，1.2-2.4(多重峰，7H)，2.6-3.8(m，6H)，3.39，3.47，3.75，and 3.98(单峰，2H)，4.0-4.2(四重峰，4H).MS(%)283(15，分子离子，21(49)，210(100)，182(36)，168(30)，152(71).F.9-苯亚甲基-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-酮在装有冷凝器和氮气通管的250ml三口圆底烧瓶中加入45ml甲苯和1.66g(42.72毫克原子)钾。将该反应物加热至回流，缓慢地加入1.96ml(42.72mmol)乙醇，继续回流直到钾消失为止。然后在该回流的反应物中加入溶有4.84g(17.09mmol)N-乙氧羰基甲基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-羧酸乙酯的20ml甲苯溶液，并将该反应物回流16小时，然后将反应物冷却，蒸发，将残留物置于85ml 1N盐酸中，加热回流24小时。然后将该反应物冷却，用二氯甲烷提取，并用氢氧化钠将pH调至14。用二氯甲烷提取水层，用硫酸钠干燥有机层，蒸发。将所得棕色固体(1.34g，粗品收率47.5%)置于10ml乙醇中，并用1.29g(12.18mmol)苯甲醛和0.065g(1.62mmol)氢氧化钠处理之。将该溶液回流15分钟，冷却，浓缩，残留物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.23g(60%)固体，m.p.109-112℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.55(m，3H)，1.8-2.2(多重峰7H)，2.54(m，1H)，3.18(m，2H)，6.96(s，1H)，7.32(m，3H)，8.07(m，2H).13C-NMR(CDCl3)12.5，29.6，30.0，40.8，50.2，124.6，128.4，129.5，132.3，134.2，145.1，207.2.IR(cm-1，KBr)1700(C＝O)，1625(C＝C).MS(%)254(12)，253(36，分子离子，224(100)，117(19)，116(22)，55(20).分析计算值C17H19NOC 80.60，H 7.56，N 5.53.实测值C 80.64，H 7.64，N 5.48.G.9-二苯甲基-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-酮在装有氮气通管的50ml圆底烧瓶中加入2.5ml(7.64mmol)3M的苯基溴化镁的乙醚溶液和10ml甲苯。将该溶液冷却至0℃，滴加溶有1.21g(4.78mmol)9-苯亚甲基-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-酮的6ml甲苯溶液。将该反应物在室温下搅拌15分钟，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机层，蒸发。残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.028g(65%)无色油。1H-NMR(δ，CDCl3)1.1-2.1(多重峰，10H)，2.37(m，1H)，2.75(m，1H)，3.23(m，1H)，3.77(d，J＝7，1H)，4.63(d，J＝7，1H)，7.1-7.5(m，10H).13C-NMR(CDCl3)13.2，29.0，29.7.30.4，30.8，41.5，45.0，49.7，53.1，74.2，126.2，126.4，128.0，128.4，128.7，128.8，142.6，143.8.IR(cm-1，KBr)1702(C＝O).MS(%)331(1，分子离子，304(41)，303(100)，262(72)，212(71)，180(60)，165(54)，136(64)，117(66)，83(94)，67(43).HRMS，计算值C23H25NO331.2064.实测值331.2000.H.顺式-9-(二苯甲基-N-(苯甲基)-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺在装有冷凝器、Dean-Stark分水器和氮气通管的25ml圆底烧瓶中加入514mg(1.55mmol)9-二苯甲基-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-酮、10ml甲苯、249mg(2.33mmol)苄胺和2mg樟脑磺酸。将该反应物回流24小时，冷却，蒸除甲苯。将残留物置于1.2ml四氢呋喃中，冷却至0℃，用6.22ml(3.11mmol)0.5M9-硼双环〔3.3.1〕壬烷的四氢呋喃溶液处理。将该溶液在室温下搅拌5天，在HCl水溶液和二氯甲烷之间分配，分离水层，用氢氧化钠调至pH14，用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥有机层，蒸发。残留物经异丙醇结晶，得到144mg(22%)白色固体，m.p.137-140℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.0-1.8(多重峰，10H)，2.03(m，2H)，2.82(m，2H)，3.43(AB，J＝12，85，2H)，3.55(dd，J-9，121H)，4.55(d，J＝12，1H)，6.67(m，2H)，7.1-7.4(13H).13C-NMR(CDCl3)13.9，23.3，25.8，29.9，30.1，30.7，43.7，48.8，52.1，53.5，54.2，65.2，125.3，126.5，126.6，127.7，127.8，128.0，128.2，129.2，140.1，143.7，145.5.MS(%)421(1，分子离子1)，331(13)，256(28)，255(100)，167(12)，163(11)，136(12)，91(90).分析计算值C30H34N2C 85.26，H 8.11，N 6.63.实测值C 84.89，H 8.03，N 6.52.实施例10顺式-9-(二苯甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺采用类似于实施例9的方法，制得了标题化合物，经在硅胶上进行层析纯化(用二氯甲烷/甲醇作洗脱剂)后，得到油状物，收率16%。1H-NMR(δ，CDCl3)1.0-1.8(多重峰，10H)，2.1(m，2H)，2.84(m，2H)，3.33(m，2H)，3.48(s，3H)，3.62(m，1H)，4.69(m，1H)，6.69(m，2H)，6.78(m，1H)，7.0-7.4(m，11H).13C-NMR(CDCl3)13.7，23.0，25.38，25.42，29.8，29.9，30.5，43.7，46.0，48.6，53.9，55.3，110.0，120.2，125.3，126.5，127.7，128.0，128.2，128.3，128.4，129.1，129.2，129.5，129.59，129.63，129.7，157.5.MS(%)452(1，分子离子，331(21)，286(29)，285(100)，167(11)，165(14)，136(13)，122(12)，121(84)，91(63).在乙醚中与HCl作用生成固体盐酸盐，m.p.219-223℃。分析计算值C31H36N2O·2HCl·3H2OC 64.24，H 7.65，N 4.83.实测值C 64.61，H 7.28，N 4.86.实施例11顺式-9-(二苯甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺按类似于实施例9A的方法制备，收率37%，m.p.142-147℃。1H-NMR(δ，CDCl3)2.26(m，2H)，2.66(m，2H)，3.11(m，2H)，3.71(dd，J＝12，42，4H)，3.86(s，2H)，7.1-7.4(m，5H).13C-NMR(CDCl3)40.4，40.5，55.4，56.8，71.9，127.5，128.6，137.9，207.4.IR(KBr，cm-1)1695(C＝O).MS(%)231(65，分子离子，186(82)，91(100)，65(22).分析计算值C14H17NO2C 72.70，H 7.41，N 6.06.实测值C 72.65，H 7.39，N 6.03.B.N-苄基-7-氧杂-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-腈按类似于实施例9B的方法制备，收率35%(油状物)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.87(m，2H)，2.24(m，2H)，2.63(宽s，2H)，3.82(dd，J＝12，48，4H)，3.84(s，2H)，3.9-4.0(m，1H)，7.2-7.4(m，5H).13C-NMR(CDCl3)23.4，27.0，50.6，50.7，55.9，70.6，122.8，127.3，128.5，138.2IR(KBr，cm-1)2165(CN).MS(%)243(67)，242(80，分子离子，212(53)，211(84)，198(36)，197(96)，151(70)，133(45)，132(39)，121(37)，117(38)，92(46)，91(100)，65(56).HRMS，计算值C15H18N2O242.1417.实验值242.1427.C.N-苄基-7-氧杂-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-羧酸乙酯按类似于实施例9C的方法制备，收率83%(油状物)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.24(t，J＝8，3H)，1.71(m，2H)，2.15(m，2H)，2.65(broad s，2H)，3.65(m，1H)，3.84(s，2H)，3.85(dd，J＝12，42，4H)，4.13(g，J＝8，2H)，7.1-7.4(m，5H).13C-NMR(CDCl3)14.3，25.6，37.4，51.5，55.9，60.2，71.3，127.0，128.3，128.5，138.9，176.0.IR(KBr，cm-1)1737(C＝O).MS(%)289(20)，244(53)，186(61)，133(21)，94(22)，93(27)，91(100)，65(33)，57(41).分析计算值C17H23NO3C 70.56，H 8.01，N 4.84.实测值C 70.61，H 8.07，N 5.01.D.7-氮杂-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-羧酸乙酯按类似于实施例9D的方法制备，收率34%(油状物)，该产物直接用于下一步反应。E.N-乙氧羰基甲基-7-氧杂-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-3-羧酸乙酯按类似于实施例9E的方法制备，收率60%(油状物)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.14(重叠三重峰，6H)，1.65(m，2H)，1.97(m，2H)，2.72(宽 s，2H)，3.39(s，2H)，3.54(m，1H)，3.80(dd，J＝12，55，4H)，4.03(重叠四重峰，2H).13C-NMR(CDCl3)14.1，14.2，25.3，36.9，52.3，53.4，60.1，60.5，71.1，170.7，175.5.IR(KBr，cm-1)1725-1745(C＝O′s).MS(%)286(39)，285(27，分子离子，240(43)，212(100)，182(80)，166(39)，129(22)，110(35)，108(40)，96(22)，94(29)，82(25)，81(31)，80(24)，70(20)，68(31)，67(36)，56(45)，55(38)，54(37)，53(22).分析计算值C14H23NO5·1/4H2OC 58.02，H 8.17，N 4.83，实测值C 57.99，H 8.29，N 5.02.F.9-苯亚甲基-3-氧杂-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-酮按类似于实施例9F的方法，由3-氧杂-10-氮杂双环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-酮(以79%收率制得的油状物，并直接使用之)制备，收率89%，m.p.124-125℃。1H-NMR(δ，CDCl3)2.12(m，4H)，2.58(m，1H)，2.98(m，2H)，3.85(dd，J＝12，42，4H)，7.00(s，1H)，7.2-7.4(m，3H)，8.0-8.1(m，2H).13C-NMR(CDCl3)29.1，40.6，50.7，71.0，126.1，128.5，129.9，132.2，133.7，143.3，205.8.IR(KBr，cm-1)1740(C＝O)，1625(C＝C).MS(%)255(100，分子离子，227(61)，226(95)，198(58)，197(92)，196(81)，155(67)，129(51)，128(64)，117(61)，116(73)，91(58)，89(64)，77(60)，55(61).G.9-(二苯基甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-酮按类似于实施例9G的方法制备，收率36%，m.p.140-147℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.8-2.1(m，4H)，2.29(m，1H)，2.42(m，1)，2.99(m，1H)，3.30(s，2H)，3.5-3.7(m，3H)，4.70(d，J＝6，1H)，7.0-7.5(m，10H).13C-NMR(CDCl3)28.3，29.9，41.2，46.6，48.9，53.1，70.8，71.4，73.7，126.5，128.2，128.4，128.7，128.8，142.0，143.4，219.9.H.顺式-9-(二苯甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺按类似于实施例9H的方法制备，收率15%，m.p.55-60℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.4(m，1H)，1.5-1.8(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.31(m，1H)，2.84(m，1H)，3.02(m，1H)，3.14(m，1H)，3.3-3.5(m，3H)，3.67(dd，J＝12，90，2H)，3.51(s，3H)，4.58(d，J＝12，1H)，5.6-6.8(m，2H)，7.0-7.4(m，12H).13C-NMR(CDCl3)22.3，25.7，29.4，45.3，46.1，48.5，52.3，54.1，55.2，64.4，71.3，109.9，120.1，125.3，126.5，127.8，127.9，129.0，129.4，143.2，145.6，157.5.IR(KBr，cm-1)1603(aromatic C＝C).分析计算值C30H34N2O2·1/4H2OC 78.48，H 7.57，N 6.10.实测值C 78.67，H 7.72，N 5.83.实施例122-(二苯甲基)十二氢-N-(2-甲氧基苯基)甲基)-2H-1，4-桥亚甲基苯并〔h〕喹啉-3-胺A.3-氰基-5，6-(八氢化萘并)吡啶-2-酮-4-羧酸乙酯以46%的收率制得，为饱和环接点的顺式和反式异构体的混合物，m.p.233-237℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.1-2.1(m，10H)，1.47(t，J＝7，3H)，2.37(m，1H)，2.5-2.6(m，2H)，2.75(m，1H)，4.51(由环接点异构体混合物引起的紧密重叠四重峰，2H).IR(cm-1，KBr)2220(CN)，1740和1648(C＝O).MS(%)300(43，分子离子，272(56)，255(100)，203(21)，67(20).分析计算值C17H20N2O3C 67.98，H 6.71，N 9.33.实测值C 67.62，H 6.70，N 9.37.B.5，6-(八氢化萘并)吡啶-2-酮-4-羧酸乙酯制备收率为23%，为异构体混合物(如前文A部分所述)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.0-2.0(m，10H)，1.30(t，J＝7，3H)，2.19(m，1H)，2.5-2.7(m，3H)，4.27(q，J＝7，2H)，6.66(精细分裂的单峰，1H).MS(%)276(45)，275(90)，274(27，分子离子，247(33)，246(100)，220(57)，178(39).C.5，6-(八氢化萘并)-2-(1-苯基四唑-5-基)氧)吡啶-4-羧酸乙酯以88%的收率制得了异构体的混合物，m.p.85-98℃。1H-NMR(δ，CDCl3)0.8-2.3(多重峰，10H)，1.31(t，J＝7，3H)，2.64(m，1H)，2.8-2.9(m，2H)，3.0(m，1H)，4.30(q，J＝7，2H)，5.22(s，1H)，7.3-7.7(m，5H).13C-NMR(CDCl3)14.2，21.9，23.5，25.1，25.8，26.0，26.47，26.52，29.3，29.5，29.6，29.9，32.8，33.7，39.4，42.6，47.2，61.8，109.2，109.57，109.63，122.4，129.6，129.7，129.8，129.9，133.0，142.17，142.21，157.4，157.6，160.7，162.2，165.4，165.46，165.49.IR(cm-1，KBr)1720(C＝O).MS(%)420(46)，419(19，分子离子，391(56)，275(54)，274(100)，118(36)，117(63)，65(48)，41(33)。HRMS，计算值C23H25N5O3419.1958.实测值419.2006.分析计算值C23H25N5O3C 65.86，H 6.01，N 16.70.实测值C 65.58，H 5.97，N 16.76.D.5，6-(八氢化萘并)吡啶-4-羧酸乙酯所制得的两个异构体的合并收率为67%，经硅胶层析分离这两个异构体;两个产物均为油。1H-NMR(δ，CDCl3)(异构体1)1.0-2.0(m，10H)，1.34(t，J＝7，3H)，2.32(m，1)，2.78(m，1H)，3.0-3.1(m，2H)，4.32(q，J＝7，2H)，7.35(d，J＝4，1H)8.44(d，J＝4，1H);(异构体2)1.0-2.0(m，10H)，1.30(t，J＝6，3H)，2.06(m，1)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，1H)，4.27(q，J＝6，2H)，7.32(d，J＝5，1H)，8.38(d，J＝5，1H).13C-NMR(CDCl3)(异构体1)14.2，26.2，26.8，27.1，29.7，30.3，34.0，39.9，47.8，61.3，120.4，131.3，137.7，146.4，146.5，161.4，166.9;(异构体2)14.2，21.6，233.2，25.8，26.5，29.9，30.5，33.1，43.4，61.3，120.47，120.51，130.9，137.7，146.8，162.9，166.8.IR(cm-1，KBr)1690(C＝O).MS(%)259(62，分子离子，230(68)，204(100)，186(38)，176(31).E.1-乙氧羰基甲基-(1-氮杂十四氢化菲)-4-羧酸乙酯制备收率为14.5%，产物为异构体的混合物(油状物)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.0-2.0(m，10H)，1.18 and 1.21(三重峰，6H)，2.2-2.9(多重峰，4H)，3.28(s，2H)，4.1(四重峰 4H).13C-NMR(CDCl3)14.2，14.3，20.5，21.5，24.7，26.6，29.2，30.5，32.2，36.3，36.6，38.2，49.2，52.6，53.5，60.0，60.05，60.1，60.15，65.6，171.0，175.3)F.2-(苯基亚甲基)十二氢-2H-1，4-桥亚甲基苯并〔h〕喹啉-3-酮以17%的收率制得一油状物，为异构体的混合物。1H-NMR(δ，CDCl3)0.7-2.2(m，17H)，2.37(精细分裂双重峰，J＝2，1H))2.6(m，1H)，3.1-3.2(m，2H)，6.96(s，1H)，7.2-7.3(m，3H)，8.0-8.1(m，2H).13C-NMR(CDCl3)19.5，19.6，19.9，20.2，20.7，20.9，25.4，26.3，26.5，26.6，26.7，27.5，28.3，29.2，30.0，30.8，31.6，32.4，32.8，34.2，34.5，35.1，35.4，35.9，36.0，39.5，39.7，40.1，42.3，45.3，45.6，46.1，53.0，59.5，62.7，123.9，128.3，129.5，132.2，134.2，146.5，207.0.IR(cm-1，KBr)1702(C＝O)，1642(C＝C).MS(%)321(56，parent)，293(88)，202(55)，172(73)，159(74)，157(100)，135(48)，130(44)，95(63)，91(69)，81(62)，79(56)，77(47)，67(90)，55(57).HRMS，计算值C22H27NO321.2088.实测值321.2063.G.2-(二苯甲基)十二氢-2H-1，4-桥亚甲基苯并〔h〕喹啉-3-酮以91%的收率制得了油状异构体混合物。1H-NMR(δ，CDCl3)0.7-2.0(m，17H)，2.05(m，1H)，2.19(m，1H)，2.49(m，1H)，3.12，(m，1H)，3.86(d，J＝8，1H)，4.49(d，J＝8，1H)，7.0-7.4(m，10H).13C-NMR(CDCl3)16.9，19.4，20.3，21.0，21.1，26.0，26.1，26.3，26.6，27.7，29.0，30.1，31.0，32.0，32.2，33.0，36.2，40.6，42.3，42.8，44.7，45.2，46.3，47.2，51.0，53.4，60.5，73.7，126.1，126.3，127.1，127.8，128.0，128.2，128.4，128.58，128.61，128.7，128.8，142.4，143.8(羰基碳太弱)。IR(cm-1，KBr)1762(C＝O).MS(%)399(3，分子离子，371(36)，204(100，180(68)，91(44)，68(32)，67(39).HRMS，计算值C28H33NO399.2556.实测值399.2532.H.2-(二苯甲基)十二氢-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-2H-1，4-桥亚甲基苯并〔h〕喹啉-3-胺以13%的收率制得了异构体的混合物，m.p.145-156℃。1H-NMR(δ，CDCl3)0.7-2.0(m，18H)，2.46(m，1H)，2.77(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.53(dd，J＝14，96，2H)，3.55(s，3H)，3.6-3.7(m，1H)，4.60(d，J＝12，1H)，6.6-7.4(m，14H).13C-NMR(CDCl3)15.3，20.1，21.5，26.1，26.3，29.9，30.0，30.1，31.1，32.1，32.65，32.75，34.6，36.2，46.3，48.7，48.9，55.2，55.6，55.7，55.8，64.5，65.1，109.9，120.1，125.1，126.3，126.4，127.4，127.6，127.9，128.18，128.24，128.3，128.37，128.44，128.8，129.0，129.18，129.26，129.35，129.47，129.51，143.2，145.7，157.4.IR(cm-1，KBr)1599(C＝C).MS(%)399(34)，354(36)，353(98)，344(36)，218(42)，204(39)，135(51)，122(41)，121(100)，92(86)，91(89)，81(50)，79(50)，77(34)，70(46)，69(43)，68(37)，67(70)，65(32)，56(36)，55(50)，77(34)，70(46)，69(43)，68(37)，67(70)，65(32)，56(36)，55(55).HRMS，计算值C36H45N2O521.3528.实测值521.3493.分析计算值C36H45N2O·5/4H2OC79.59，H 8.63，N5.16.实测值C，79.74，H 8.41，N 4.95实施例13顺式-8-(二苯甲基)-N-(苯甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺A.N-苄基-3-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-9-酮在装有冷凝器和氮气通管的2升圆底烧瓶中加入69ml(0.638mol)苄胺，并滴加53ml浓盐酸。经搅拌后向该混合物加入53ml(0.510mol)环己酮、125ml(0.620mol)37%的甲苯水溶液和730ml乙酸。将该溶液在80℃加热2小时，然后减压浓缩。残留物在乙醚和水之间分配，用乙醚洗涤水层，用固体碳酸钠调至pH8，用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥有机层，蒸发。残留物置于150ml乙醇中，用50ml(0.530mol)乙酸酐处理，搅拌2小时后，用53ml浓盐酸处理该溶液，再搅拌2小时。然后浓缩，置于水中，用二氯甲烷提取，用碳酸钠调至pH8。然后用二氯甲烷提取水层，用硫酸钠干燥有机层，蒸发，残留物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到8.84g(7.6%)固体产物，m.p.47-51℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.48(m，1H)，2.0(m，2H)，2.1(m，2H)，2.31(宽s，2H)，2.51(m，2H)，2.94(m，1H)，3.13(m，2H)，3.43(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)13C-NMR(CDCl3)21.4，34.7，47.8，60.3，62.2，127.1，128.4，128.6，138.6，218.2.IR(KBr，cm-1)1720(C＝O).MS(%)230(34)，229(80，分子离子，228(49)，138(55)，132(32)，120(73)，119(37)，106(37)，92(51)，91(100)，65(52)，55(47).HRMS，计算值C15H19NO229.1467.实测值229.1465.分析计算值C15H19NOC 78.56，H 8.35，N 6.11.实测值C 78.54，H 8.29，N 6.13.B.N-苄基-3-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-9-腈按类似于实施例9B的方法制得了标题化合物，收率80%，为低熔点固体，它是腈立体异构体的混合物。1H-NMR(δ，CDCl3)1.2-1.9(m，5H)，2.04(m，2H)，2.11(双重峰，J＝2，1H)，2.6-2.8(m，4H)，2.96(双重峰，J＝2，1H)，3.38 and 3.43(单峰，2H)，7.2-7.4(m，5H).13C-NMR(CDCl3)21.18，21.22，26.8，30.9，31.7，31.8，31.9，34.4，34.8，54.9，58.8，63.4，63.5，121.5，126.9，127.0，128.3，128.7，138.5，138.9.IR(KBr，cm-1)2218(CN).MS(%)240(48，分子离子，239(43)，163(35)，149(66)，120(33)，91(100)，65(38).分析计算值C16H20N2C 79.96，H 8.39，N 11.66.实测值C 79.87，H 8.27，N 11.50.C.N-苄基-3-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-9-羧酸乙酯采用类似于实施例9C的方法，以33%的收率制得了标题化合物的立体异构体混合物(油状物)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.26(重叠三重峰，3H)，1.3-1.9(m，5H)，2.2-2.4(m，5H)，2.6-2.8(m，2H)，2.92(m，1H)，3.33和3.40(单峰，2H)，4.17(重叠四重峰，2H)，7.1-7.3(m，5H).IR(KBr，cm-1)1730(C＝O).MS(%)287(26，分子离子)，196(82)，134(30)，91，(100).HRMS计算值C18H25NO2287.1883.实测值287.1872.D.3-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-9-羧酸乙酯采用类似于实施例9D的方法制得了油状标题化合物，并直接用于下一步反应。E.N-乙氧羰基甲基-3-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷-9-羧酸乙酯采用类似于实施例9E的方法，制得了标题化合物。1H-NMR(δ，CDCl3)1.1(重叠三重峰6H)，1.4-1.8(m，5H)，2.0-2.2(m，3H)，2.4-2.6(m，4H)，2.82(m，1H)，2.88和2.98(单峰，2H)，4.0(重叠四重峰2H).13C-NMR(CDCl3)14.1，20.8，21.0，26.7，30.6，30.8，32.4，45.6，46.1，54.7，59.2，59.6，59.7，59.8，59.9，60.0，60.1，170.7，170.8，173.4，173.5.IR(KBr，cm-1)1735(C＝O).MS(%)283(7，分子离子，211(33)，210(100)95(17)，93(17)，58(46).HRMS计算值C15H25NO4283.1785.实测值283.1764.F.7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-酮采用类似于实施例3F的方法，制得了标题化合物(收率83%，油状物)，并直接用于下一步反应。G.8-苯亚甲基-7-氮杂三环〔4.4.15，10〕十一烷-9-酮采用类似于实施例3F的方法制得了标题化合物，收率75%，m.p.133-137℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.3-1.6(m，5H)，1.9-2.0(m，1H)，2.25(m，1H)，2.34(m，1H)，2.8-3.1(m，4H)，6.99(2，1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.99(m，2H).13C-NMR(CDCl3)14.2，27.8，29.0，49.0，51.9，124.9，128.4，129.5，132.1，134.0，144.4，206.1.IR(KBr，cm-1)1700(C＝O)，1621(C＝C).MS(%)254(32)，253(100分子离子，225(76)，224(94)，130(33)，103(30)，77(43)，67(41).分析计算值C17H19NOC 80.60，H 7.56，N 5.53.实测值C 80.57，H 7.67，N 5.49.H.8-(二苯甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-酮采用类似于实施例3G的方法制得了标题化合物，收率72%(油状物)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.2-1.6(m，4H)，1.82(m，1H)，2.12(m，1H)，2.20(m，1H)，2.28(m，1H)，2.37(dd，J＝4，14，1H)，2.70(m，1H)，2.92(dd，J＝4，16，1H)，3.15(m，1H)，3.85(d，J＝8，1H)，4.53(d，J＝8，1H)，7.1-7.5(m，10H).13C-NMR(CDCl3)14.3，27.6，27.7，28.8，30.0，46.1，49.6，50.3，54.6，71.5，126.5，126.6，128.4，128.5，142.3，143.3，219.4.IR(KBr，cm-1)1710(C＝O).MS(%)331(2，分子离子，304(48)，303(100)302(39)，223(38)，222(100)，180(75)，179(35)，167(52)，165(57)，136(71)，91(74).分析计算值C23H25NOC 83.35，H 7.60，N 4.23.实测值C 83.89，H 7.71，N 4.27.I.顺式-8-(二苯甲基)-N-(苯甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺采用类似于实施例3H的方法，制得了标题化合物的盐酸盐，收率28%，m.p.218-222℃。1H-NMR(δ，CDCl3)(游离碱)1.3-1.9(m，9H)，2.2-2.4(m，2H)，2.76(m，2H)，2.92(dd，J＝4，10，1H)，3.38(dd，J＝12，102，2H)，3.64(dd，J＝9，12，1H)，4.46(d，J＝12，1H)，6.64(m，2H)，7.0-7.4(m，13H).13C-NMR(CDCl3)15.4，15.8，23.3，29.3，29.7，29.9，34.2，36.4，45.7，49.7，52.0，55.2，55.6，62.6，65.9，126.0，126.5，126.6，126.7，127.5，127.8，127.9，128.0，128.2，128.4，129.3，139.9，143.8，145.4.IR(KBr，cm-1)1561(C＝C).MS(%)422(＜1，分子离子，331(24)，256(29)255(100)，136(922)，90(68).分析计算值C30H34N2·2HCl·9/4H2OC 67.22，H 7.61，N 5.23.实测值C 67.00，H 7.42，N 5.13.实施例14顺式-8-(二苯甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺用类似于实施例3H的方法，以36%的收率制得了标题化合物，m.p.97-102℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.3-1.8(m，8H)，2.30(m，2H)，2.55(m，2H)，2.93(dd，J＝3，10，1H)，3.24(m，1H)，3.44(dd，J＝13，84，2H)，3.54(s，3H)，3.65(dd，J＝8，12，1H)，4.53(d，J＝12，1H)，6.6-6.8(m，3H)，7.0-7.4(m，11H).13C-NMR(CDCl3)15.8，23.1，29.3，29.7，29.9，34.1，45.6，45.9，49.5，55.0，55.1，55.2，62.6，109.9，120.1，126.0，126.4，127.6，127.7，127.8，127.9，128.4，129.1，129.3，143.6，145.6，157.4.IR(KBr，cm-1)1600(C＝C).MS(%)452(3，分子离子，331(52)，285(100)136(38)，121(54)，91(51).分析计算值C31H36N2O·1/2H2OC 80.66，H 8.08，N 6.07.实测值C 80.43，H 7.89，N 5.89.实施例15顺式-8-(二苯甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺采用类似于实施例3H的方法，以67%的收率制得了标题化合物，m.p.115-118℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.3-1.6(m，5H)，1.7-1.9(m，3H)，2.29(m，2H)，2.76(m，2H)，2.93(dd，J＝3，10，1H)，3.12(m，1H)，3.34(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，4.48(d，J＝12，1H)，6.63(m，1H)，7.0-7.4(m，13H).13C-NMR(CDCl3)15.8，23.3，29.5，29.7，29.9，34.5，45.6，48.9，55.2，55.6，62.6，126.0，126.5，127.5，128.0，128.4，129.2，129.8，133.8，137.5，143.7，145.5.IR(cm-1)1599和1571(C＝C).MS(%)456(＜1，分子离子Cl35)，331(31)，291(33)289(100)，136(949)，127(32)，125(86)，91(63).分析计算值C30H33N2ClC 78.84，H 7.28，N 6.13.实测值C 78.58，H 7.19，N 6.05.实施例16顺式-8-(二苯甲基)-N-((4-三氟甲基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺采用类似于实施例3H的方法，以40%的收率制得了标题化合物，m.p.131-135℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.3-2.1(m，8H)，2.24(m，1H)，2.34(dd，J＝2，14，1H)，2.76(m，2H)，2.91(dd，J＝2，10，1H)，3.24(m，1H)，3.41(dd，J＝13，102，2H)，3.73(dd，J＝8，12，1H)，4.43(d，J＝12，1H)，6.74(m，2H)，7.1-7.5(m，12H).13C-NMR(CDCl3)15.7，23.2，29.1，29.5，29.8，34.2，45.6，49.7，51.4，55.1，55.5，62.6，125.1，126.2，126.6，127.5，128.0，128.6，128.7，129.4，143.6，144.0，144.8.IR(KBr，cm-1)1620，1600(C＝C).MS(%)490(＜2，分子离子，332(24)，331(66)，324(37)，323(100)，180(22)，159(53)，136(21).分析计算值C31H33N2F3C 75.89，H 6.78，N 5.71.实测值C 75.75，H 6.69，N 5.58.实施例17顺式-8-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-9-胺A.N-苄基-3-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-8-酮采用类似于实施例13A的方法，制得了标题化合物，收率4%，油状物。1H-NMR(δ，CDCl3)1.82(m，2H)，2.04(m，2H)，2.13(m，2H)，2.51(d，J＝12，2H)，2.94(dd，J＝3，12，2H)，3.57(s，2H)，7.2-7.4(m，5H).13C-NMR(δ CDCl3)22.8，45.4，60.2，61.7，127.2，128.3，128.6，138.8，220.1.MS(%)215(30，分子离子，124(17)，91(100)，65(14)，55(16)，42(15)，41(17).HRMS，计算值C14H17NO215.1254.实测值215.1316.B.N-苄基-3-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-8-腈采用类似于实施例9B的方法制得了标题化合物，收率99%，油状物。1H-NMR(δ，CDCl3)1.63(m，1H)，1.8-2.0(m，3H)，2.05(d，J＝11，1H)，2.35(m，1H)，2.4-2.8(m，3H)，2.71(dd，J＝3，11，1H)，3.46和3.53(单峰，2H)，7.2-7.4(m，5H).IR(cm-1，纯品)2220(CN).MS(%)226(41，分子离子，225(31)，149(37)，135(59)，91(100)，65(34).C.N-苄基-3-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-8-腈乙酯采用类似于实施例9C的方法以定量的收率制得了标题化合物，产物为8位异构体的油状混合物1H-NMR(δ，CDCl3)1.25(三重峰，3H)，1.6-1.8(m，4H)，2.02(s，1H)，2.10(d，J＝8.5，2H)，2.3-2.5(m，4H)，2.72(dd，J＝4，11，2H)，3.43 and 3.48(单峰，2H)，4.17(四重峰，2H)，7.1-7.4(m，5H).13C-NMR(δ，CDCl3)14.2，14.4，27.4，28.5，36.7，38.3，49/4，54.4，55.2，59.8，60.1，61.9，62.3，126.7，126.8，128.1，128.6，139.3，139.5，172.7，174.0.IR(cm-1，纯品)1740(C＝O).MS(%)273(62，分子离子，272(43)，200(37)，182(91)，134(62)，92(31)，91(100).D.N-乙氧羰基甲基-3-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-8-羧酸乙酯采用类似于实施例9E的方法制得了标题化合物，总收率为75%，该产物为8-位异构体的油状混合物1H-NMR(δ，CDCl3)1.10(三重峰，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.19(s，1H)，2.3-2.5(m，4H)，2.6(m，2H)，3.00 and 3.09(单峰，2H)，4.0(四重峰，4H).13C-NMR(δ，CDCl3)14.08，14.15，14.19，27.0，28.1，36.3，38.0，48.6，53.6，54.5，58.1，58.7，59.1，59.7，60.0，170.6，172.3，173.7.IR(cm-1，纯品)1737(C＝O).MS(%)269(15，分子离子，196(100)，81(34)，79(36)，58(55)，57(37).分析计算值C14H23NO4·1/4H2OC 61.41，H 8.65，N 5.11.实测值C 61.53，H 8.69，N 5.07.E.7-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-9-酮采用类似于实施例13F的方法制得了作为中间体的标题化合物，收率为74%，无须进一步鉴定即可使用。F.8-苯亚甲基-7-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-9-酮采用类似于实施例3F的方法，以87%的收率制得了标题化合物，m.p.134-140℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.67(m，2H)，1.95(m，2H)，2.42(m，1H)，2.49(m，2H)，2.69(m，2H)，3.17(m，2H)，6.93(s，1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.98(m，2H).13C-NMR(δ，CDCl3)32.8，38.9，52.3，58.5，123.1，128.4，129.5，132.3，133.9，144.3，205.6.IR(cm-1，KBr)1700(C＝O)，1630(C＝C).MS(%)239(100，分子离子，211(75)，210(96)，182(32)，156(30)，130(33)，116(31)，77(33).分析计算值C16H17NOC 80.30，H 7.16，N 5.85.实测值C 80.36，H 6.91，N 5.58.G.8-二苯甲基-7-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-9-酮采用类似于实施例3G的方法，制得了标题化合物，收率38%(油状物)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.55(m，1H)，1.65(m，1H)，1.89(m，2H)，2.11(m，1H)，2.25(m，1H)，2.43(m，1H)，2.51(m，1H)，2.65(m，1H)，2.92(m，1H)，3.30(m，1H)，3.81(d，J＝8，1H)，4.50(d，J＝8，1H)，7.1-7.5(m，10H).13C-NMR(δ，CDCl3)32.7，38.5，40.2，50.3，52.3，52.6，60.8，71.2，126.47，126.52，128.4，128.5，128.6，142.2，143.2，219.3.IR(cm-1，纯品)1715(C＝O).MS(%)317(6，分子离子，289(96)，222(100)，213(56)，184(54)，180(53)，167(50)，165(55)，152(59)，122(62)，91(91)，79(55)，67(53)，55(52).分析计算值 C22H23NO317.1812.实测值317.1764.H.顺式-8-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-9-胺采用类似于实施例3H的方法制得了标题化合物，收率33%，m.p.147-151℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.3-1.6(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，2.02(m，3H)，2.1-2.4(m，3H)，2.98(m，1H)，3.13(m，1H)，3.5(dd，2H)，3.57(s，3H)，3.6(m，1H)，4.52(d，J＝12，1H)，6.6-6.8和7.1-7.4(m，14H).13C-NMR(δ，CDCl3)30.7，31.5，32.7，34.5，38.6，46.4，49.4，49.6，53.0，55.2，60.4，62.8，110.0，120.1，125.8 126.3，127.7，128.2，128.3，129.0，129.4，143.5，145.5，145.7，157.4.IR(cm-1，KBr)1602(C＝C).MS(%)438(1，分子离子，317(46)，272(30)，271(100)，121(62)，91(61).分析计算值C30H34N2O·1/2H2OC 80.50，H 7.88，N 6.26.实测值C 80.86，H 7.77，N 6.18.权利要求1.制备下述式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物之一或其可药用盐的方法，式中Y是(CH2)m，其中m是1至3的整数，或者Y是下式基团P是0至1的整数；Z是氧、硫、氨基、N-(C1-3)烷基氨基或-(CH2)n，n是0、1或2；Ar是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；R1是含有5至7个碳原子的环烷基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯基或取代苯基，其中所说取代苯基是由1至3个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基、含有1至3个碳原子的烷基、含有1至3个碳原子的烷氧基、羧基、在烷氧基部分含有1至3个碳原子的烷氧羰基和苄氧基羰基；R2是呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基、苯基或取代苯基，其中所说取代苯基是由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基、含有1至3个碳原子的烷基、含有1至3个碳原子的烷氧基、羧基、在烷氧基部分含有1至3个碳原子的烷氧羰基和苄氧羰基；R3是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；该方法包括(a)使式R1CH2NH2化合物(式中R1如前文限定)分别与下述式Ⅰ′、Ⅴ或Ⅲ′化合物反应，然后(b)将在步骤(a)中形成的产物还原，式Ⅰ′为式中Y、R2和R3如前文所限定，式Ⅴ为式中Z、R2和R3如前文所限定，式Ⅲ′为式中P、R2和R3如前文所限定。2.按照权利要求1的方法，其中，通过式R2MgX化合物(式中R2如权利要求1中限定，而X是氯、氟、溴或碘)分别与(ⅰ)下式Ⅰ″化合物、(ⅱ)式Ⅳ化合物或(ⅲ)式Ⅲ″化合物反应，得到如权利要求1中引述并限定的所说式Ⅰ′、Ⅴ或Ⅲ′化合物，式Ⅰ″为式中Y和R3如权利要求1中所限定;式Ⅳ为式中Z和R3如权利要求1中所限定;式Ⅲ″为式中P和R3如前文所限定。3.按照权利要求1或2的方法，其中，所说方法得到如权利要求1引述并限定的式Ⅰ化合物。4.按照权利要求1或2的方法，其中，所述方法得到如权利要求1中引述并限定的式Ⅱ化合物。5.按照权利要求1或2的方法，其中，所述方法得到如权利要求1中引述并限定的式Ⅲ化合物。6.按照权利要求1或2的方法，其中，所述方法得到如权利要求1中引述并限定的顺式构型的式Ⅰ或Ⅱ化合物。7.按照权利要求1-3中任一项的方法，其中，所述方法得到式中Y是(CH2)m，m是1或2的式Ⅰ化合物。8.按照权利要求1、2和4中任一项的方法，其中，所述方法得到式中X是氧，n是零的式Ⅱ化合物。9.按照权利要求1或2的方法，其中，所述方法得到选自下述化合物的某一化合物顺式-(1，4-桥亚乙基)-3-(苯基甲基氨基)-2-二苯甲基十氢喹啉;顺式-(1，4-桥亚乙基)-3-((2-甲氧基苯基)甲基氨基)-2-二苯甲基十氢喹啉;5，6-亚丙基-3-((2-甲氧基苯基)甲基氨基)-2-二苯甲基奎宁环;5，6-亚丙基-3-苄氨基-2-二苯甲基-奎宁环;8-(二苯甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;8-(二苯甲基)-N-(苯基甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9 〕癸烷-7-胺8-(二苯甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;8-(二苯甲基)-N-((4-三氟甲基苯基)甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;顺式-8-(苯基甲基)氨基-9-二苯甲基-10-氮杂三环〔4.4.1.05，9〕十一烷;2-(二苯甲基)十二氢-N-(2-甲氧基苯基)甲基)-2H-1，4-桥亚甲基苯并〔h〕喹啉-3-胺;顺式-8-(二苯甲基)-N-(苯基甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-(二苯甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-(二苯甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-(二苯甲基)-N-((4-三氟甲基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-9-胺;顺式-8-((2-甲氧基苯基)甲基)氨基-9-二苯甲基-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷;和顺式-9-(二苯甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺。全文摘要式中m、p、Z、Y、R文档编号C07B59/00GK1058405SQ9110496公开日1992年2月5日 申请日期1991年7月22日 优先权日1990年7月23日发明者约翰·A·洛·三世 申请人:美国辉瑞有限公司