用作药物的4-取代的呱啶类的制作方法

专利名称：用作药物的4-取代的呱啶类的制作方法技术领域：本发明涉及4-取代哌啶衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及它们的治疗上的作用。为此，本发明首先提供结构(Ⅰ)化合物及其盐 (Ⅰ)其中R是C1-8烷基(苯基)P，C2-8链烯基(苯基)P，C2-8炔基(苯基)P，C3-8环烷基或C1-8烷基C3-8环烷基;P是0至2;n是0至6;A是键，氧，硫或NR1;R1是氢，C1-8烷基或苯基C1-4烷基;m是0至3;Ar是芳基或杂芳基，其中每一个都可以任意地被取代。适宜地，R是C1-8烷基(苯基)P，C2-8链烯基(苯基)P，C2-8炔基(苯基)P，C3-8环烷基或C1-8烷基C3-8环烷基。当然，烷基环烷基，烷基苯基，链烯基苯基和炔基苯基基团分别通过烷基，链烯基，炔基部分与哌啶氮原子相连。优选R是C1-8烷基(苯基)P，其中P是0或1，即C1-8烷基，如n-戊基，或苯基C1-8烷基如苯基丙基，或R是C2-8链烯基(苯基)P，其中P是1，如肉桂基。适宜地，n是0至6，优选n是0至3;最优选n是2或3。适宜地，m是0至3，优选m是0或1，最优选m是0。适宜地，A是键，氧，硫或NR1;优选A是氧或硫;最优选A是氧。当A是氧时，优选n是2且m优选是0。适宜地，Ar是任意取代的芳基或杂芳基;优选Ar是任意取代的芳基。适当的芳基包括例如多至10个碳原子的不饱和单环和不饱和或部分饱和的双环体系，例如苯基，萘基和四氢合萘基。优选任意取代的苯基环。适当的取代苯基环包括被C1-2亚烷基二氧基如3，4-亚甲基二氧基所取代的苯基环，或被1至3个选自下述基团的取代基所取代的苯基环卤素，C1-4烷氧基，硝基，SC1-4烷基，NR2R2(其中每个R2基可以是H或C1-4烷基)，OCF3，C1-6烷基，三氟甲基，CN，任意取代的苯基，任意取代的苯基C1-4烷基和任意取代的苯基C1-4烷氧基。优选苯基环被一或二个取代基所取代，尤其被单卤，三氟甲基，未取代苯基或未取代苯基C1-4烷氧基所取代，或被两个氯原子所取代，特别在环的3和4位上。适当的任意取代苯基C1-4烷基包括例如苄基。适当的任意取代苯基C1-4烷氧基包括例如苄氧基。上述任意取代苯基，苯基C1-4烷基和苯基C1-4烷氧基的适当的取代基包括例如卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基和三氟甲基。适当的杂芳环包括例如含至少一个杂原子，多至10个碳原子的不饱和单环和不饱和或部分饱和双环体系，例如吡啶基，噻吩基，喹啉基，四氢喹啉基和咪唑基环。杂芳环通过碳原子或通过杂原子例如氮原子连到结构(Ⅰ)的剩余部位上。上述杂芳环的适当的取代基包括例如选自卤素，C1-4烷基和C1-4烷氧基的1至3个取代基。存在于结构式(Ⅰ)化合物中的烷基，单独或作为另一基团的一部分，可是直链或支链的。应该注意，化合物(Ⅰ)的盐用作医药时应是药用可接受的。药用可接受的盐的例子包括无机和有机酸加成盐加氢氯化物，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐，醋酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，草酸盐，或类似的药用可接受无机或有机酸加成盐。其他非药用可接受的盐例如可用作中间体，并包括在本发明范围内。本发明的特例化合物包括4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸盐，4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物，4-[2-(3，4-亚甲基二氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物，4-(2-苯氧基乙基)-1-戊基哌啶氢氯化物，4-[2-(4-苯基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物，4-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶草酸盐，4-(4-氟苄氧基)-1-戊基哌啶草酸盐，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物，4-[2-(4-苄基苯基氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸盐，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶草酸盐，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶氢氯化物，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-庚基哌啶氢氯化物，1-(3，3-二苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶草酸盐，4-[2-(3，4-二氯硫代苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物，4-[2-(4-叔丁基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物，4-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物，4-[2-(3，4-二氟苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶氢氯化物，1-环丙基甲基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶草酸盐。应该注意，结构式(Ⅰ)化合物可从含有一个或多个不对称中心。这样的化合物以光学异构体(对映体)形式存在。纯对映体，外消旋混合物(各对映体分别占50%)和两者的不等混合物均包括在本发明范围内。再者，所有可能的非对映形(纯对映体和其混合物)均包括在本发明范围内。本发明化合物可以用类似于本技术领域的已知方法制备。因而，本发明进一步提供了制备结构式(Ⅰ)化合物的方法，它包括(a)对式中A是O，S或NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅱ)的化合物 (Ⅱ)其中R和n如结构式(Ⅰ)所述，A1是O，S或NR1，与式L(CH2)mAr化合物反应，其中m和Ar如结构式(Ⅰ)所述，且L是离去基团;(b)对式中A是O，S或NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅲ)化合物 (Ⅲ)其中n和R如结构式(Ⅰ)所述，L1是亲核试剂可置换基团，与结构式HA1(CH2)mAr化合物反应，其中m和Ar如结构式(Ⅰ)所述，且A1如结构式(Ⅱ)所述;或(c)对式中A是NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅳ)的化合物还原 (Ⅳ) n，m，R和Ar如结构式(Ⅰ)所述;(d)对式中A是键的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅴ)化合物 (Ⅴ)(其中R，L1，n和m如上定义)与结构式X1Ar化合物反应，其中Ar如结构式(Ⅰ)所述，X1是碱金属;(e)将R基团引入式(Ⅵ)化合物 (Ⅵ)使用与RL2化合物反应的方法，其中L2是离去基团;(f)还原式(Ⅶ)化合物 (Ⅶ)其中R5是C1-7烷基(苯基)P，C2-7链烯基(苯基)P，C2-7炔基(苯基)P或1-7烷基C3-8环烷基;(g)还原结构式(Ⅷ)化合物 (Ⅷ)其中R，A，Ar，m和n如上文定义，X 是抗衡离子;并此后任意形成盐。在方法(a)中，结构式(Ⅱ)化合物与化合物L(CH2)mAr之间进行反应的条件取决于基团L的性质。例如，当L是卤素或磺酸(如甲苯磺酸或甲磺酸)残基时，反应于标准条件下在溶剂中，任意地在碱存在下进行。当氟代芳基F-Ar用于方法(a)时，反应在强碱如氢化钠存在下，在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中完成。优选芳基被活性基团如CF3或NO2取代。结构式(Ⅲ)化合物与结构式HA1(CH2)mAr化合物之间进行反应的条件取决于L1和A的性质。例如，当L1是羟基，m是O和A1是氧或硫时，反应在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦存在下进行。这样的反应被已知为Mitsunobu反应(如Synthesis1981，1，中所述)。另一方面，离去基团L1可以例如是卤原子或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或P-甲苯磺酰氧基。在这种情况下，反应可在溶剂存在或不存在下，在0至200℃温度范围下完成。结构式(Ⅳ)化合物的还原可用本技术领域已知的方法完成，例如使用还原剂如氢化铝锂。结构式(Ⅳ)化合物可方便地制备(例如如下所述)并在“一釜”反应中还原，不需分离化合物(Ⅳ)本身。结构式(Ⅴ)化合物和结构式X1Ar化合物之间的反应在本技术领域熟知的形成碳-碳键的标准条件下进行。按照方法(e)，结构式(Ⅵ)化合物与RL2之间的反应可用一般方法，如在有机溶剂如二甲基甲酰胺中进行。离去基团L2可以是例如卤化物，如溴化物或氯化物，酰氧基，如乙酰氧基或氯乙酰氧基或磺酰氧基，如甲磺酰氧基或P-甲苯磺酰氧基。当L2是卤化物时，反应优选在弱碱如碳酸钾存在下进行，当L2是磺酰氧基时，可使用强碱如氢化钠或t-丁醇钾。式(Ⅶ)化合物的还原可用标准还原剂如氢化铝锂来完成。式(Ⅷ)化合物例如可通过氢化来还原，使用贵金属催化剂，如铂、钯或氧化铂，反应适宜在溶剂例如醇，如乙醇中进行。结构式(Ⅱ)化合物可通过在标准条件下烷化式中R是氢的相应化合物来制备。例如式中R是n-戊基的结构式(Ⅱ)化合物可以从式中R是氢的相应前体制备，其方法是在适当的溶剂，如甲基乙基酮，或C1-4烷醇，如乙醇中，在碱，如碳酸钾，或二甲基甲酰胺存在下，在碘代烷烃存在下使前体与n-戊基卤，如n-戊基溴，进行反应。式中R是氢的相应结构式(Ⅱ)的化合物在文献中已知，可以商品获得，或者用标准工艺制备，例如还原相应的4-羟烷基哌啶。另一方面，式中A1是氧的结构式(Ⅱ)化合物可通过还原结构式(Ⅸ)化合物来制备 (Ⅸ)式中R和n如结构式(Ⅰ)所述，X 是抗衡离子。式中L1是OH的结构式(Ⅲ)化合物可通过如对结构式(Ⅱ)化合物所述来制备，式中L1是卤原子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的结构式(Ⅲ)化合物可用一般方法从相应的醇来制备。式中R4是 的结构式(Ⅳ)化合物可通过使式中A1代表NR1的结构式(Ⅱ)化合物与相应于-(CH2)mAr基的酰化剂，例如酰基氯ClOC(CH2)m-1Ar，反应来制备。式中R4是 基的结构式(Ⅳ)化合物例如可通过使式中R4代表-(CH2)n-1CO2H的相应化合物或其活化衍生物如酰基卤，酯或酐与式HN(R1)(CH2)mAr的胺反应来制备。应当注意，当使用酸本身时，与胺的反应应在偶合剂存在下完成。羧酸本身可以例如通过氧化相应的醇，即式中A1是氧的结构式(Ⅱ)化合物，来制备。结构式(Ⅴ)化合物可用类似结构式(Ⅲ)的化合物的方法制备，使用现有技术公知的方法时，可能要增加必要的链长。结构式(Ⅵ)化合物可以例如按照上述方法(a)至(d)中的任一方法制备，使用类似结构式(Ⅱ)至(Ⅳ)的中间体，其中R被N-保护基取代，接着用现有技术公知的方法将其除去。适当的保护基包括芳烷基，如苄基、二苯甲基或三苯甲基，酰基，如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基。芳烷基如苄基可氢解断开，酰基如苯甲酰基可水解断开。应当注意，当N-保护基是芳烷基时，化合物具有结构式(Ⅰ)，此反应顺序因而提供将一种式(Ⅰ)化合物转化为不同的式(Ⅰ)化合物的方法。式(Ⅶ)化合物可以通过使式(Ⅵ)化合物与一种合适的酸衍生物，例如酰基氯或酐，反应来制备。使用上述方法(a)至(e)中所述的一般方法可制备结构式(Ⅷ)化合物。此外，式中A代表键的结构式(Ⅷ)化合物可通过在强碱如氨基钠存在下在液氨或烷基锂中与式中L和Ar如上文定义而q是(m+n-1)的式L(CH2)qAr化合物反应从4-甲基吡啶(皮考啉)制备。然后，使所得取代吡啶与化合物RL2(如上文定义)反应，得到式(Ⅷ)季吡啶鎓化合物。按照方法(g)还原此化合物，提供一种简便的制备式中A代表键的结构式(Ⅰ)化合物的方法。业已发现，本发明化合物显示出高的钙注入阻滞活性，并期望在治疗涉及钙在哺乳动物，特别人，的脑细胞中累积所引起的症状和疾病中有治疗用途。例如，期望这些化合物用于治疗缺氧症，局部缺血，包括例如中风，偏头疼、癫痫、创伤性头损伤，与爱兹病有关的痴呆，神经变性疾病如老年性痴呆(阿尔茨海默氏病)和与年龄有关的记忆障碍，并用于药瘾脱瘾，如乙醇瘾脱瘾。本发明的进一步的目的因而是提供由哺乳动物脑细胞中的钙积累所引或加重的症状或疾病的治疗方法，它包括向受治者施以其所需的有效量结构式(Ⅰ)化合物或其药用可接受盐。此外，本发明也提供一种治疗下述疾病的方法缺氧症，局部缺血，包括例如中风，偏头疼，癫痫，创伤性头损伤，与爱兹病有关的痴呆，神经变性疾病如老年性痴呆和与年龄有关的记忆障碍，并提供药瘾脱瘾，如乙醇瘾脱瘾的方法，此方法包括向受治者施以其所需的有效量结构式(Ⅰ)化合物或其药用可接受盐。本发明也提供了用结构式(Ⅰ)化合物或其药用可接受的盐去制备用于治疗上面提及的症状或疾病的药物。为治疗用，本发明化合物通常以标准药物组合物方式给药。因而，本发明进一步的目的是提供含结构式(Ⅰ)化合物或其药用可接受盐和药用可接受载体或赋形剂的药物组合物。当口服给药时，具有活性的结构式(Ⅰ)化合物和它们的药用可接受盐能配制成为液体，例如糖浆，悬浮液或乳剂，片剂，胶囊和锭剂。液体剂形通常将包括本发明化合物或药用可接受盐在含有悬浮剂、保存剂、香料或着色剂的适当液体载体或水中的悬浮液或溶液，液体载体包括例如乙醇、甘油、非水溶剂(例如聚乙二醇，油)。片状组合物可使用任何适当的惯常用于制备固体剂形的药用载体来制备。这样载体的例子包括硬脂酸镁，淀粉，乳糖，蔗糖和纤维素。使用惯常的密封工艺可制得胶囊形态组合物。例如，使用标准的载体可制备含活性组分的小球，然后装入硬明胶囊中;另一方面，使用任何适当的药用载体，如水溶树胶，纤维素，硅酸盐或油可制备分散体或悬浮体，然后将此分散体或悬浮体装入软明胶囊中。本发明化合物也可使用浓缩注射或连续注入的方法肠胃外给药。典型的肠胃外组合物包括化合物或药用可接受盐在无菌含水载体或肠胃外可接受的油，例如聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液。另一方面，可将此溶液冻干，然后在给药前与适当的溶剂重新配制。优选此组合物是单位剂量形式例如片或胶囊。口服给药每剂量单位优选含1至250mg(对于肠胃外给药优选含0.1至60mg)按游离碱计算的式(Ⅰ)化合物或其药用可接受盐。成年患者日剂量范围可以是例如口服剂量1mg至500mg之间，优选1mg至250mg，例如5至200mg，或静脉内，皮下，或肌内剂量0.1mg至100mg之间，优选0.1mg至60mg例如1至40mg按游离碱计算的式(Ⅰ)化合物或其药用可接受盐，每日施用此化合物1至4次。另一方面，本发明化合物可通过连续静脉内注入的方式给药，优选每日达100mg剂量。本发明化合物宜于在连续治疗期间内，例如一周或更多，给药。Ca2+流的测定细胞的制备从1天令小鼠分离背根神经节敏感神经细胞(Forda等，Developmental Brain Research，22(1985)，55-65)。将细胞涂于条状盖板上并在3天内使用，容许Ca2+流有效电压夹。溶液吸管(内溶液)含有以mM计的CsCl，130;HEPES，10;EGTA，10;MgCl2，4;ATP，2，用CsOH缓冲至PH7.2。当浸泡液变得可分离Ca2+流时，在全部细胞复制建立之前，将细胞浸入标准Tyrode溶液中。记录Ca2+通道流的外溶液含有以mM计的BaCl2，10;TEA-Cl，130;葡萄糖，10;HEPES，10;MgCl2，1，用TEA-OH缓冲至PH7.3。将钡用作电荷载体，因为这有助流分离且可避免流的依赖于钙的失活。将化合物溶于DMSO中，制成20mM的储液。在药物的使用浓度时，载体(0.1%)不显著影响Ca2+流。全部试验在21至24℃下完成。使用List EPC-7放大机记录整个细胞流并储存，数字化，使用基于类似上述的方案的PC基软件在下面将其进行分析(Benham & Tsien，Journal of physiology(1988)，404，767-784)。结果Ca2+流使用10mMBa2+作电荷载体，记录背根神经节神经细胞的达10nA的Ca2+通道流控制的峰压。每15秒钟，使流的固定电压-80mv移至试验电压0或10mv。此试压电压是在流电压特性峰上，于此点评估阻断，减去固定压电飘移所致的任何误差。一些细胞显出流减弱，如在Ca2+流时通常见到的一样。在对照条件下测量减弱速率，通过施药之时推断得到与药剂受影响的流有关的对照值。施药后3分钟评估20μM药的阻断效果。本发明化合物对Ca2+流平台抑制率为30%至100%。毒物学当对大鼠以10mg/kg静脉内施药时，实施例9化合物未表现出任何有害的毒物学影响。实施例中间体制备(ⅰ)4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶将4-(2-羟乙基)哌啶(20g)，1-溴戊烷(19.2g)，碳酸钾(21.42g)和乙醇(400ml)的混合物于回流下加热3天。过滤该溶液并于减压下除去溶剂。用丙酮处理残余物，过滤，除去溶剂，得到油状标题化合物(30.2g)，不需进一步纯化就可使用。(ⅱ)4-(2-羟乙基)-1-肉桂基哌啶将4-(2-羟乙基)哌啶(16.4g)，肉桂基溴(25.0g)，碳酸钾(17.55g)和乙醇(350ml)的混合物于回流下加热3天。过滤该溶液并减压除去溶剂。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到纯净固体标题化合物(12.0g)，不需进一步纯化就可使用。(ⅲ)溴化4-(3-羟丙基)-1-戊基吡啶鎓将4-(3-羟丙基)吡啶(27.43g)，1-溴戊烷(37.76g)和丙酮(50ml)的溶液回流24小时，将其冷却并倾入乙醚(200ml)中。倾析收集沉淀出的油，然后用乙醚(5×100ml)进行倾析洗涤，于50℃0.1mmHg下干燥，得到标题化合物，不需进一步纯化就可使用。(ⅳ)4-(3-羟丙基)-1-戊基哌啶将溴化4-(3-羟丙基)-1-戊基吡啶鎓(8.65g)，氧化铂(0.5g)和乙醇(120ml)的混合物于氢气氛下搅拌3小时。过滤此混合物并除去溶剂。将残余物溶于稀氢氧化钠溶液(70ml)中并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并萃取液，在硫酸镁上干燥，除去溶剂，得到油状标题化合物(4.68g)。(ⅴ)溴化4-羟甲基-1-戊基吡啶鎓将4-羟甲基吡啶(25g)，1-溴戊烷(43.2g)和丙酮(50ml)的溶液回流24小时，冷却并倾入乙醚(200ml)中。倾析收集沉淀出的油，然后用戊烷(5×100ml)进行倾析洗涤，于50℃0.1mmHg下干燥，得到标题化合物，不需进一步纯化就可使用。(ⅵ)4-羟甲基-1-戊基哌啶将溴化4-(3-羟丙基)-1-戊基吡啶鎓(5.2g)，氧化铂(0.4g)和乙醇(100ml)的混合物于氢气氛下搅拌3小时。过滤此混合物并除去溶剂。将残余物溶于稀释的氢氧化钠溶液(70ml)中并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并萃取液，在硫酸镁上干燥并除去溶剂。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用甲醇/氨/二氯甲烷洗脱，得到油状标题化合物(1.35g)。(ⅶ)4-羟基-1-戊基哌啶将4-羟基哌啶(25g)，1-溴戊烷(37.33g)，碳酸钾(34.13g)和乙醇(400ml)的混合物回流加热3天。过滤此溶液并减压除去溶剂。用丙酮处理残余物，过滤，除去溶剂并减压蒸馏所得的油，得到油状标题化合物(18.00g，b.p.100℃@0.6mmHg)。(ⅷ)4-(2-羟乙基)-1-丙基哌啶将4-(2-羟乙基)哌啶(5g)，1-溴丙烷(4.87g)，碳酸钾(5.5g)和乙醇(100ml)的混合物回流加热1天。过滤此溶液，减压除去溶剂。用丙酮处理残余物，过滤，除去溶剂，得到油状标题化合物(5.1g)，不需进一步纯化就可使用。(ⅸ)4-(2-羟乙基)-1-(3-苯基)丙基哌啶将4-(2-羟乙基)哌啶(10g)，1-溴-3-(苯基)丙烷(15.8g)，碳酸钾(10.69g)和乙醇(200ml)的混合物回流加热24小时。过滤此溶液，减压除去溶剂。用丙酮处理残余物，过滤，除去溶剂并蒸馏残余物，得到油状标题化合物(14.52g)(b.p.141℃@0.2mmHg)。(ⅹ)4-(2-羟乙基)-1-庚基哌啶将4-(2-羟乙基)哌啶(20g)，1-溴庚烷(27.73g)，碳酸钾(21.39g)和乙醇(400ml)的混合物回流加热24小时。过滤溶液，减压除去溶剂。用丙酮处理残余物，过滤，除去溶剂并蒸馏残余物，得到油状标题化合物(10.01g)(b.p.110℃@0.1mmHg)。(ⅹⅰ)4-(2-羟乙基)-1-(2-乙基)丁基哌啶将4-(2-羟乙基)哌啶(20g)，1-溴-2-乙基丁烷(17.9g)碳酸钾(26g)和乙醇(400ml)的混合物加热回流4天。过滤溶液，减压除去溶剂。蒸馏残余物，得到油状标题化合物(29.61g)(b.p.102℃@0.3mmHg)。(ⅹⅱ)1-环己基甲基-4-(2-羟乙基)哌啶将4-(2-羟己基)哌啶(20g)，环己基甲基溴(27.41g)，碳酸钾(26g)和乙醇(400ml)的混合物加热回流4天。过滤溶液，减压除去溶剂。蒸馏残余物，得到油状标题化合物(27g)(b.p.165℃@0.5mmHg)。(ⅹⅲ)4-(2-羟乙基)-1-(3-甲基丁基)哌啶将4-(2-羟乙基)哌啶(20g)，1-溴-3-甲基丁烷(25.57g)，碳酸钾(26g)和乙醇(400ml)加热回流4天。过滤溶液，减压除去溶剂。蒸馏残余物得到油状标题化合物(23.21g)(b.p.98℃@0.1mmHg)。(ⅹⅳ)1-苄基-4-(2-羟乙基)哌啶将4-(2-羟乙基)哌啶(5g)，苄基溴(6.15g)，碳酸钾，(5.35g)和乙醇(50ml)的混合物加热回流24小时。将此混合物倾入水(200ml)中并用乙醚萃取。在硫酸钠上干燥有机相，过滤，减压除去溶剂。蒸馏残余物，得到油状标题化合物(5.13g)(b.p.120-130℃@0.1mmHg)。(ⅹⅴ)4-[2-(4-氟苯基)乙基]吡啶将4-甲基吡啶(30g)于30分钟加入到氨基钠(12.56g)在液氨(150ml)中的悬浮液中，将所得混合物搅拌1.5小时。然后将4-氟苄基氯(40ml)于15分钟加入，将此混合物搅拌3小时。加入氯化铵(50g)，并蒸发溶剂。将残余物溶于氯仿(300ml)和稀氢氧化钠(300ml)中，分离有机相，在硫酸镁上干燥并除去溶剂。将残余物从石油醚中重结晶，得到白色针状标题化合物(25.3g)，m.p.69-70.5℃。(ⅹⅵ)溴化4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-戊基吡啶鎓将4-[2-(4-氟苯基)乙基]吡啶(5g)，1-溴戊烷(7.0g)和丙酮(10ml)的混合物回流加热18小时。减压除去溶剂并将残余物从乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到标题化合物(7.32g)，m.p.130-131℃。(ⅹⅶ)4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶氢氯化物将1-苄基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶(1.50g)，10%钯/碳(0.6g)和乙醇(120ml)的混合物于氢气氛(50p.s.i)下振动24小时。过滤此混合物并用乙醇洗涤残余物。合并滤液，除去溶剂，并用在乙醚中的氯化氢处理残余物，得到固体。从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(0.45g)，m.p.122-123℃。C13H18FNO·HCl的实测值C，59.58;H，7.37;N，5.35;Cl，13.33%计算值C，60.11;H，7.37;N，5.39;Cl，13.65%实施例14-[2-4氟苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物将4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-氟苯酚(1.12g)和三苯基膦(2.62g)的四氢呋喃(40ml)溶液用在四氢呋喃(10ml)中的叠氮二羧酸二乙酯1.74g处理。室温下将所得溶液搅拌18小时，除去溶剂，将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷洗脱。将所得的油溶于乙酸乙酯(50ml)中并用乙醚氯化氢处理，过滤收集沉淀并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.1g)，m.p.167-169℃。C18H28FNO·HCl的实测值C，65.45;H，8.90;N，4.16;Cl，10.75;F，5.76%计算值C，65.54;H，8.86;N，4.25;Cl，10.75;F，5.77%实施例24-[2-(3，4-亚甲基二氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物将4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，芝麻酚(1.39g)和三苯基膦(2.62g)的四氢呋喃(40ml)溶液用在四氢呋喃(10ml)中的叠氮二羧酸二乙酯(1.74g)处理。室温下将所得溶液搅拌18小时，除去溶剂，将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷洗脱。将所得的油溶于乙酸乙酯(50ml)中并用乙醚氯化氢处理。过滤收集沉淀并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.45g)，m.p.134-136℃。C19H29NO3·HCl的实测值C，64.12;H8.52;N4.03;Cl，10.00%计算值C，64.12;H8.50;N3.93;Cl，9.96%实施例34-(2-苯氧乙基)-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法，从4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，苯酚(0.94g)，三苯基膦(2.62g)和叠氮二羧酸二乙酯(1.74g)制备标题化合物。用氯化氢处理此化合物，从甲醇/乙酸乙酯(0.88g)中重结晶，得到白色固体，m.p.158-159℃。C18H29NO·HCl的实测值C，69.10;H，9.80;N，4.61;Cl，11.34%计算值C，69.32;H，9.69;N，4.49;Cl，11.37%实施例44-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法，从4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，α，α，α-三氟-m-甲酚(1.62g)，三苯基膦(2.62g)和叠氮二羧酸二乙酯(1.74g)制备标题化合物。用氯化氢处理此产物，从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体(0.44g)，m.p.154℃。C19H28F3NO·HCl的实测值C，59.51;H，7.62;N，3.80;Cl，9.49%计算值C，60.07;H，7.69;N，3.69;Cl，9.33%实施例54-[2-(4-苯基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法，从4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-苯基苯酚(1.70g)，三苯基膦(2.62g)和叠氮二羧酸二乙酯(1.74g)制备标题化合物。用氯化氢处理此产物，从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体(0.4g)，m.p.205-206℃。C24H33NO·HCl的实测值C，73.77;H，8.88;N，3.66;Cl，9.14%计算值C，74.2;H，8.8;N，3.6;Cl，9.27%实施例64-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法，从4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(1.0g)，4-苄氧基苯酚(1.00g)，三苯基膦(1.31g)和叠氮二羧酸二乙酯(0.87g)制备标题化合物。用氯化氢处理此产物，从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体(0.1g)，m.p.168-169℃。C25H35NO2·HCl·0.5H2O的实测值C，70.42;H，8.59;N，3.50;Cl，8.29%计算值C，70.31;H，8.73;N，3.28;Cl，8.20%实施例74-[2-(3-二甲氨基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶二草酸盐用类似实施例1的方法制备标题化合物，m.p.128-130℃。C20H34N2O·2C2H2O4的实测值C，57.82;H，7.63;N，5.62%计算值C，57.83;H，7.63;N，5.62%实施例84-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸盐用类似实施例1的方法制备标题化合物，m.p.119-121℃。C19H31NO2·C2H2O4的实测值C，63.54;H，8.47;N，3.69%计算值C，63.79;H，8.35;N，3.54%实施例94-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法，从4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，3 4-二氯苯酚(1.63g)，三苯基膦(2.62g)和叠氮二羧酸二乙酯(1.76g)制备标题化合物。用氯化氢处理此产物，从甲醇/乙酸乙酯中得到白色棱晶标题化合物(1.02g)，m.p.177-178℃。C18H27Cl2NO·HCl的实测值C，57.05;N，7.43;N，3.85;Cl，27.93%计算值C，56.78;H，7.41;N，3.68;Cl，27.93%用类似实施例1的方法制得下列化合物实施例104-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.173-174℃C19H28N2O·HCl的实测值C，67.69;H，8.84;N，8.28;Cl，10.85%计算值C，67.74;H，8.68;N，8.31;Cl，10.52%实施例114-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.185-186℃C18H28ClNO·HCl的实测值C，62.14;H，8.48;N，4.44;Cl，20.63%计算值C，62.42;H，8.44;N，4.04;Cl，20.47%实施例124-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸盐m.p.147℃C22H35NO·C2H2O4的实测值C，68.88;H，9.07;N，3.40%计算值C，68.71;H，8.89;N，3.34%实施例134-[2-(5，6，7，8-四氢-1-萘氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸盐m.p.162℃C22H35NO·C2H2O4·0.25H2O的实测值C，68.03;H，8.73;N，3.40%计算值C，67.97;H，8.84;N，3.30%实施例144-[2-(4-硝基-3-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.139-141℃C19H27N2O3·HCl的实测值C，53.80;H，6.50;N，6.45;Cl，8.30%计算值C，53.71;H，6.64;N，6.59;Cl，8.34%实施例154-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.157-159℃C18H28FNO·HCl的实测值C，65.27;H，8.67;N，4.61;Cl，10.75%计算值C，65.54;H，8.86;N，4.25;Cl，10.75%实施例164-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.164-166℃C19H31NO·HCl的实测值C，70.00;H，9.69;N，4.15;Cl，10.82%计算值C，70.02;H，9.90;N，4.30;Cl，10.88%实施例174-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶草酸盐用类似实施例1的方法制备标题化合物，m.p.166-168℃。C25H35NO·C2H2O4的实测值C，70.86;H，8.02;N，3.07%计算值C，71.18;H，8.19;N，3.07%实施例184-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法制备标题化合物，m.p.151-153℃C18H28ClNO·HCl的实测值C，62.13;H，8.30;N，4.05;Cl-，10.20%计算值C，62.42;H，8.44;N，4.04;Cl-，10.23%实施例194-苄基-1-戊基哌啶氢氯化物将4-苄基哌啶(3.0g)，戊基溴(2.84g)，碳酸钾(4.72g)和乙醇(40ml)的混合物回流加热48小时。过滤溶液并减压除去溶剂。将残余物在Kugel rohr apparatusto蒸馏，得到一种油b.p.150℃@0.1mmHg，将其用氯化氢处理，从甲醇/乙酸乙酯中得到白色固体标题化合物(2.06g)。m.p.188-190℃C19H31NO·HCl的实测值C，70.00;H，9.69;N，4.15;Cl，10.82%计算值C，70.02;H，9.90;N，4.30;Cl，10.88%实施例204-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶草酸盐将4-(2-羟乙基)-1-肉桂基哌啶(2.94g)，4-氟苯酚(1.31g)和三苯基膦(3.15g)的四氢呋喃(50ml)溶液用叠氮二羧酸二乙酯(2.09g)处理。将所得溶液于室温搅拌18小时，除去溶剂，并将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷洗脱。将所得油溶于乙酸乙酯(50ml)中并用草酸(1.1摩尔当量)处理。过滤收集沉淀并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到标题化合物(1.10g)，m.p.180℃。C22H26FNO·C2H2O4的实测值C，67.14;H，6.60;N，3.56%计算值C，67.11;H，6.57;N，3.26%实施例214-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶草酸盐将4-(2-羟乙基)-1-肉桂基哌啶(2.02g)，3，4-二氯苯酚(1.34g)和三苯基膦(2.16g)的四氢呋喃(50ml)溶液用叠氮二羧酸二乙酯(1.44g)处理。室温下将所得溶液搅拌18小时，除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中，用稀盐酸萃取。碱化萃取水液并用乙酸乙酯萃取。将所得有机层在硫酸镁上干燥，过滤并除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用草酸(1.1摩尔当量)处理。过滤收集沉淀并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到标题化合物(0.3g)m.p.179-180℃。C22H25Cl2NO·C2H2O4的实测值C，60.07;H，5.67;N，2.92;Cl，14.79%计算值C，60.01;H，5.67;N，2.92;Cl，14.76%用类似实施例1的方法制备下列化合物实施例224-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.148-150℃C19H30FNO·HCl的实测值C，65.94;H，9.29;N，4.15;Cl，10.32%计算值C，66.36;H，9.09;N，4.07;Cl，10.31%实施例234-[3-(4-苄氧基苯氧基)丙基]-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.163-164℃C26H37NO2·HCl的实测值C，72.43;H，8.91;N，3.31;Cl，8.06%计算值C，72.28;H，8.86;N，3.24;Cl，8.21%实施例244-(4-氟苯氧基)甲基-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.111-112℃C17H26FNO·C2H2O4·0.5H2O的实测值C，60.25;H，7.56;N，3.88%计算值C，60.3;H，7.72;N，3.70%实施例254-(4-氟苄氧基)-1-戊基哌啶草酸盐将4-羟基-1-戊基哌啶(2.0g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液用氢化钠(0.012mole)处理，然后搅拌1小时，当4-氟苄基氯(1.43ml)加入时，将混合物搅拌3天。将水(100ml)和二氯甲烷(100ml)加入并分离有机层，用水(2×100ml)洗涤并在硫酸镁上干燥。除去溶剂并在硅胶柱上对残余物进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷洗脱。将所得的油溶于乙酸乙酯中并用草酸(1.1摩尔当量)处理。过滤收集沉淀物并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.2g)m.p.124-125℃。C17H26FNO·C2H2O4的实测值C，61.71;H，7.69;N，3.94%计算值C，61.77;H，7.64;N，3.79%实施例264-苄氧基-1-戊基哌啶草酸盐用苄基溴(2.0g)取代实施例25所述工艺过程中的4-氟苄基氯，从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体标题化合物(0.2g)，m.p.119-121℃。C17H27NO·C2H2O4的实测值C，64.63;H，8.11;N，4.14%计算值C，64.98;H，8.32;N，3.99%用类似实施例1的方法制备下列化合物实施例274-(4-氟苯氧基)-1-戊基哌啶草酸盐m.p.164℃C16H24FNO·C2H2O4的实测值C，60.91;H，7.56;N，4.06%计算值C，60.83;H，7.37;N，3.94%实施例284-(3，4-亚甲基二氧基苯氧基)-1-戊基哌啶草酸盐m.p.164℃C17H25NO3·C2H2O4的实测值C，59.76;H，7.22;N，3.72%计算值C，59.83;H，7.14;N，3.67%实施例294-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基哌啶草酸盐m.p.109-122℃C16H24FNO·C2H2O4.0.5H2O的实测值C，59.66;H，7.46;N，3.80%计算值C，59.50;H，7.43;N，3.86%实施例304-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法从4-(2-羟乙基)-1-(3-苯基丙基)哌啶(2.47g)，4-氟苯酚(1.12g)，三苯基膦(2.62g)和叠氮二羧酸二乙酯(1.74g)制备标题化合物。用氯化氢处理此产物，从甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体(0.65g)，m.p.111-113℃。C22H28FNO·HCl0.5H2O的实测值C，68.04;H，7.72;N，3.83;Cl，9.11%计算值C，68.23;H，7.75;N，3.60;Cl，9.04%实施例314-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-庚基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法，从4-(2-羟乙基)-1-庚基哌啶(2.27g)，4-氟苯酚(1.12g)，三苯基膦(2.62g)和叠氮二羧酸二乙酯(1.74g)制备标题化合物。用氯化氢处理此产物，从甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到白色固体(1.1g)，m.p.139-141℃。C20H32FNO·HCl的实测值C，66.71;H，9.32;N，4.05;Cl，10.08%计算值C，67.10;H，9.29;N，3.91;C19.90%;用类似实施例1的方法制备下列化合物实施例324-[2-(3，4-亚甲基二氧基苯氧基)乙基]-1-庚基哌啶氢氯化物m.p.129-131℃C21H33NO3·HCl的实测值C，65.61;H，8.85;N，3.71;Cl，9.26%计算值C，65.69;H，8.93;N，3.65;Cl，9.23%实施例334-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(2-乙基)丁基哌啶草酸盐m.p.137-138℃C19H30FNO·C2H2O4的实测值C，63.24;H，8.26;N，3.58%计算值C，63.46;H，8.11;N，3.52%实施例344-[2-(3，4-亚甲基二氧基苯氧基)乙基]-1-(2-乙基)丁基哌啶草酸盐m.p.133-134℃C20H31NO3·C2H2O4的实测值C，62.05;H，7.88;N，3.39%计算值C，62.39;H，7.85;N，3.31%实施例351-环己基甲基-4-[2-(3，4-亚甲基二氧基苯氧基)乙基]哌啶氢氯化物m.p.177-178℃C21H31NO3·HCl的实测值C，66.01;H，8.44;N，3.85;Cl，9.39%计算值C，66.04;H，8.44;N，3.67;Cl，9.28%实施例364-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-环己基甲基哌啶氢氯化物m.p.178-180℃C20H30FNO·HCl的实测值C，67.68;H，8.85;N，4.12;Cl，9.87%计算值C，67.68;H，8.78;N，3.94;Cl，9.96%实施例371-(3-甲基丁基)-4-[2-(3，4-亚甲基二氧基苯氧基)乙基]哌啶氢氯化物m.p.168-169℃C19H29NO3·HCl的实测值C，63.95;H，8.50;N，4.05;Cl，10.17%计算值C，64.12;H，8.50;N，3.94;Cl，9.96%实施例381-苄基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶氢氯化物m.p.175-176℃C20H26FNO·HCl的实测值C，68.48;H，7.22;N，3.92;Cl，10.07%计算值C，68.66;H，7.20;N，4.00;Cl，10.13%实施例394-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(2-苯基乙基)哌啶氢氯化物将4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶氢氯化物(0.57g)和在二甲基甲酰胺(10ml)中的氢化钠(80%，油中)(0.146g)的混合物在氮气中搅拌至起泡减退。加入2-苯基乙基溴(0.3ml)并将混合物搅拌48小时。将混合物倾入水(50ml)中并用乙醚萃取。用稀盐酸洗涤醚相，过滤收集所得沉淀。从水中重结晶得到标题化合物(0.228g)，m.p.210-212℃C21H26FNO·HCl的实测值C，69.61;H，7.48;N，3.96;Cl，9.77%计算值C，69.12;H，7.73;N，3.84;Cl，9.72%实施例404-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(4-苯基丁基)哌啶氢氯化物用类似实施例39的方法，从4-[2-(4-氟苯氧基)乙基哌啶氢氯化物(1.0g)，氢化钠(80%，在油中)(0.3g)和在二甲基甲酰胺(20ml)中的4-苯基丁基氯(0.649g)开始制备标题化合物，并将所得产品用乙酸乙酯/甲醇重结晶，产量(0.39g)，m.p.166-168℃C23H30FNO·HCl的实测值C，70.20;H，8.00;N，3.87;Cl，8.91%计算值C，70.48;H，7.97;N，3.57;Cl，9.05%实施例411-(3，3-二苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶草酸盐将4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶氢氯化物(2.0g)，甲实测值C，71.80;H，10.57;N，3.88;Cl-，9.67%计算值C，71.8;H，10.41;N，3.81;Cl，9.63%实施例534-[2-(2-苯基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.175-177℃实施例541-戊基-4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶草酸盐将4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(2.0g)，氢化钠(60%，于油中)(0.4g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物回流1.5小时。加入4-氟-三氟甲基苯(1.64g)并将混合物回流18小时。冷却此混合物，倾入水中并用醚萃取。将醚萃取液在硫酸镁上干燥并除去溶剂。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷作洗脱液，用草酸处理此产物，得到固体。将其从乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到标题化合物(0.5g)，m.p.101-103℃。C19H28F3NO.C2H2O40.1H2O的实测值C，57.76;H，7.00;N，3.27%计算值C，57.9;H，6.9;N，3.2%实施例554-[2-(3，5-二氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法制备标题化合物，m.p.168-170℃C18H27Cl2NO·HCl的实测值C，56.80;H，7.40;N，3.64;Cl-，9.33;Cl，27.92计算值C，56.78;H，7.41;N，3.68;Cl-，9.30;Cl，27.93%实施例564-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-庚基哌啶氢氯化物磺酸3，3-二苯基丙烷-1-基酯(2.23g)和在二甲基甲酰胺(40ml)中的氢化钠(80%，在油中)(0.58g)的混合物氮气氛下，于60℃搅拌48小时。将混合物倾入水(200ml)中并用乙醚萃取。用稀盐酸处理醚相并沉淀出油。分离油，并溶于二氯甲烷中。用稀氢氧化钠溶液洗涤二氯甲烷溶液，在硫酸钠上干燥并除去溶剂。当结晶标题化合物时将残余物溶于乙酸乙酯中并用草酸处理。产量0.963g，m.p.160-161℃C28H32FNO·C2H2O4的实测值C，70.96;H，6.75;N，2.83%计算值C，70.98;H，6.90;N，2.66%实施例424-[2-(4-氟硫代苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法制备标题化合物，m.p.164-165℃。C18H28FNS·HCl的实测值C，62.41;H，8.47;N，4.09;Cl，10.17%计算值C，62.49;H，8.45;N，4.05;Cl，10.25%实施例434-[2-(3，4-二氯硫代苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法，从4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(2.00g)，3，4-二氯硫代苯酚(1.79g)，三苯基膦(2.62g)和叠氮二羧酸二乙酯(1.74g)制备标题化合物。用氯化氢处理此产物，得到白色固体，将其从乙酸乙酯中重结晶，得到白色晶状固体标题化合物(0.77g)，m.p.158-159℃。C18H27cl2NS·HCl的在硫酸镁上干燥二氯甲烷萃取液并除去溶剂。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷作洗脱液，用氯化氢处理此产物得到黄色固体，将其从乙酸乙酯中重结晶得到黄色晶状固体标题化合物(0.937g)m.p.174-176℃。C18H28NO3·HCl的实测值C，60.35;H，8.15;N，7.85;Cl-，9.70%计算值C，60.58;H，8.19;N，7.85;Cl-，9.93%实施例474-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法制备标题化合物m.p.150-152℃。C18H28FNO·HCl的实测值C，65.14;H，8.87;N，4.30;Cl-，10.82%计算值C，65.54;H，8.86;N，4.25;Cl-，10.75%实施例484-[2-(4-叔丁基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法，从4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(1.5g)，4-叔丁基苯酚(1.127g)，三苯基膦(1.96g)和叠氮二羧酸二乙酯(1.19g)制备标题化合物。用氯化氢处理此产物得到白色固体，将其从乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到白色晶状固体标题化合物(1.23g)，m.p.189-191℃。C22H37NO·HCl的实测值C，71.67;H，10.50;N，3.88;Cl-，9.68%计算值C，71.8;H，10.41;N，3.81;Cl，9.63%实施例491-戊基-4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶氢氯化物实测值C，54.41;H，7.11;N，3.48;Cl-，8.89%计算值C，54.48;H，7.11;N，3.53;Cl-，8.93%实施例441-戊基-4-(3-苯基丙基)哌啶氢氯化物将4-(3-苯基丙基)哌啶(5g)，1-溴戊烷(7.42g)，碳酸钾(10g)和乙醇(125ml)的混合物加热回流18小时。过滤该溶液并减压除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并用稀氢氧化钠溶液洗涤此二氯甲烷溶液，在硫酸钠上干燥并除去溶剂。将残余物用在醚中的氯化氢处理，得到固体。从乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(4.19g)m.p.188-189℃。C19H31NCl·0.25H2O的实测值C，72.56;H，10.29;N，4.58;Cl，11.44%计算值C，72.56;H，10.36;N，4.45;Cl，11.27%实施例454-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-戊基哌啶氢溴化物将溴化4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-戊基哌啶鎓(3.0g)，氧化伯(0.6g)和乙醇(100ml)的混合物于氢气氛振动15分钟。过滤此混合物并将滤液蒸发至干。将残余物从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，m.p.173-174℃。实施例464-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物将4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(2.5g)，氢化钠(60%，在油中)(0.42g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物于50℃加热1.5小时。加入1-氟-4-硝基苯(2.14ml)并将此混合物于50℃搅拌5小时。冷却此混合物，倾入水中并用二氯甲烷萃取。用类似实施例1的方法制备标题化合物，m.p.154-156℃C19H28F3NO2·HCl的实测值C，57.29;H，7.31;N，3.52;Cl-，8.59%计算值C，57.64;H，7.38;N，3.54;Cl，8.96%实施例504-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法，从4-(2-羟乙基)-1-戊基哌啶(1.5g)，4-异丙基苯酚(1.02g)，三苯基膦(1.96g)和叠氮二羧酸二乙酯(1.19ml)制备标题化合物。用氯化氢处理此产物得到白色固体，将其从乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到白色晶状固体标题化合物(1.21g)，m.p.185-187℃。C21H35NO·HCl的实测值C，71.35;H，10.23;N，4.05;Cl-，10.08%计算值C，71.26;H，10.25;N，3.96;Cl，10.02%用类似实施例1的方法制备下列化合物实施例514-[2-(3-异丙基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.166-168℃C21H35NO·HCl的实测值C，71.40;H，10.30;N，3.97;Cl，10.00%计算值C，71.26;H，10.25;N，3.96;Cl，10.02%实施例524-[2-(3-叔丁基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物m.p.171-173℃C22H37NO·HCl的用类似实施例1的方法制备标题化合物，m.p.138-139℃C20H31Cl2NO·HCl的实测值C，58.87;H，7.88;N，3.50;Cl-，8.68;Cl，26.00%计算值C，58.76;H，7.89;N，3.43;Cl，8.68;Cl，26.01%实施例574-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法，从4-(2-羟乙基)-1-(3-苯基丙基)哌啶(2.47g)，3，4-二氯苯酚(1.63g)，三苯基膦(2.62g)和叠氮二羧酸二乙酯(1.74g)制备标题化合物。用氯化氢处理此产物得到白色固体，将其从乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到白色晶状固体标题化物(0.75g)，m.p.137-138℃。C22H27Cl2NO·HCl·0.1H2O的实测值C，61.24;H，6.45;N，3.36;Cl-，8.7%计算值C，61.56;H，6.34;N，3.27;Cl，8.30%实施例581-环丙基甲基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶草酸盐用类似实施例41的方法，从4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶氢氯化物(2.0g)，溴甲基环丙烷(2.0ml)和在二甲基甲酰胺(40ml)中的氢化钠(80%，于油中)(0.58g)制备标题化合物。在乙酸乙酯中用草酸处理此产物得到固体，将其从乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物。产量0.963gm.，m.p129-132℃。C17H24FNO·C2H2O4的实测值C，61.95;H，7.05;N，3.91%计算值C，62.11;H，7.13;N，3.81%实施例591-(3，3-二苯基丙-2-烯基)-4-[[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶草酸盐将甲磺酰氯(0.46ml)加入1，1-二苯基-2-羟甲基亚乙基(1.14g)的四氢呋喃(20ml)溶液中。当4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶(1.42g)和三乙胺(0.8ml)加入时，将混合物搅拌1小时。氮气氛下将混合物搅拌48小时，然后回流加热8小时。将混合物倾入水(200ml)中并用醚萃取。将醚相在硫酸镁上进行干燥，过滤并除去溶剂。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷作洗脱液，用草酸处理此产物，得到固体。将其从乙酸乙酯/甲醇中重结晶得到标题化合物(0.687g)，m.p.174-176℃。C28H30FNO·C2H2O4的实测值C，70.84;H，6.34;N，2.93%计算值C，71.27;H，6.38;N，2.77%实施例604-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶氢氯化物用类似实施例1的方法制备标题化合物，m.p.119-120℃。C25H35NO·HCl·0.3H2O的实测值C，73.32;H，8.94;N3.61;Cl，8.70%计算值C，73.59;H，8.89;N，3.43;Cl，8.69%权利要求1.制备结构式(Ⅰ)化合物或其盐的方法(Ⅰ)其中R是C1-8烷基(苯基)P，C2-8链烯基(苯基)P，C2-8炔基(苯基)P，C3-8环烷基或 C1-8烷基C3-8环烷基；P是0至2；n是0至6；A是键，氧，硫或NR1；R1是氢，C1-8烷基或苯基C1-4烷基；m是0至3；Ar是芳基或杂芳基，其中每一个可被任意取代，本方法包括(a)对式中A是O，S或NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅱ)化合物(Ⅱ)其中R和n如结构式(Ⅰ)所述，且A1是O，S或NR1，与结构式L(CH2)mAr化合物反应，其中m和Ar如结构式(Ⅰ)所述；(b)对式中A是O，S或NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅲ)化合物(Ⅲ)其中n和R如结构式(Ⅰ)所述且L1是能被亲核试剂置换的基团，与结构式HA1(CH2)mAr化合物反应，其中m和Ar如结构式(Ⅰ)所述，A1如结构式(Ⅱ)所述；或(c)对式中A是NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅳ)化合物进行还原(Ⅳ)基团，n，m，R和Ar如结构式(Ⅰ)所述；(d)对式中A是键的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅴ)化合物(Ⅴ)(其中R，L1，n和m如上文所定义)与结构式x1Ar化合物反应，其中Ar如结构式(Ⅰ)所述，x1是碱金属；(e)将R基团引入式(Ⅵ)化合物(Ⅵ)使用与RL2化合物反应的方法，其中L2是离去基团；(f)还原式(Ⅶ)化合物(Ⅶ)其中R5是C1-7烷基(苯基)P，C2-7链烯基(苯基)P，C2-7炔基(苯基)P或C1-7烷基C3-8环烷基；(g)还原结构式(Ⅷ)化合物(Ⅷ)其中R，A，Ar，m和n如上文定义，X是抗衡离子；并此后任意形成盐。2.按照权利要求1的方法，其中R是C1-8烷基，苯基(C1-8)烷其或苯基(C2-8)链烯基。3.按照权利要求1或权利要求2的方法，其中A是氧。4.按照权利要求1至3之一的方法，其中n是0至3。5.按照权利要求1至4之一的方法，其中m是0至3。6.按照权利要求1至5之一的方法，其中Ar是任意取代的苯基。7.按照权利要求1的方法制备选自下组的化合物或其药用可接受的盐4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(3，4-亚甲基二氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-(2-苯氧乙基)-1-戊基哌啶，4-[2-(4-苯基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶，4-(4-氟苄氧基)-1-戊基哌啶，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-肉桂基哌啶，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶，4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-庚基哌啶，1-(3，3-二苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(3，4-二氯硫代苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-叔丁基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-1-戊基哌啶，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-(3-苯基丙基)哌啶，或1-环丙基甲基-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶。8.制备含如权利要求1至7之一所定义的结构式(Ⅰ)化合物或其药用可接受盐的药物组合物的方法，包括将所说化合物与药用可接受的载体结合。9.将按照权利要求1至7之一的结构式(Ⅰ)化合物或其药用可接受的盐用于治疗。10.如权利要求1至7之一所定义的结构式(Ⅰ)化合物或其药用可接受的盐用于制备治疗哺乳动物脑细胞中钙积累所引起或加重的疾病的药物。全文摘要结构式(I)化合物及其盐，文档编号C07D211/22GK1061963SQ9110594公开日1992年6月17日 申请日期1991年8月5日 优先权日1990年8月6日发明者T·H·布朗, D·G·库珀 申请人:史密丝克莱恩及法国实验所